Sindrome X fragile
Definizione:
Ritardo mentale legato ad una mutazione dei siti fragili del cromosoma X.
Approfondimento
MUTAZIONE GENETICA:
All'inizio degli anni '40, furono due studiosi, Martin e Bell, che individuarono l'esistenza di una
grave forma familiare di ritardo mentale presente nei maschi. Da allora, fino agli anni '90, tale
sindrome sembrava confinata in un numero molto limitato di soggetti. Dal 1991 in poi, la ricerca
genetica si e’ accorta che, a fianco alla classica sindrome descritta dal 1943 dai suddetti
studiosi, esistono tutte una serie di altre gradazioni di ritardo mentale di livello variabile a
seconda della entità del difetto genetico.
Per comprendere come tale processo si realizzi, si deve tener presente che alla base di una
ottimale organizzazione delle proteine che compongono importanti strutture cerebrali (come
l'ippocampo, il verme cerebellare ed il sistema ventricolare), presiede una serie di geni che si
localizzano sul cromosoma X. Essi presentano normalmente, lungo la loro struttura, alcuni siti
detti "fragili", costituiti da triplette di aminoacidi (chiamati CGG) che si ripetono diverse volte
lungo il braccio del cromosoma.
Tutti possediamo questi piccoli siti, ma in numero modesto, solitamente inferiore a 50. Se il
numero di tali siti supera un certo valore (oltre 200) inizia a comparire un ritardo mentale che
diviene sempre più rilevante in proporzione all'aumentare del numero delle ripetizioni e del sito
genetico mutato.
Per comprendere bene tale meccanismo bisogna intanto familiarizzare con alcune definizioni:
I portatori della premutazione (coloro che presentano da 50 a 200 triplette CGG). Questi
possono trasferire il gene ai loro figli, amplificando il difetto genetico nel processo di
generazione e producendo cos“ una prole affetta dalla mutazione franca.
1/4
Sindrome X fragile
Gli affetti dalla sindrome, detti anche soggetti mutati (coloro che presentano oltre 200/250
triplette CGG) il cui grado di deficit intellettivo, dipende dal numero delle triplette e dall'esatta
localizzazione del gene.
Cosa avviene nel passaggio tra una generazione e le successive ?
Ammettiamo che esista un soggetto maschile portatore. Esso trasmetterà la premutazione alla
prole di sesso femminile ma non a quella di sesso maschile, giacchè il gene difettoso si alloca
solo sui cromosomi femminili (X).
La premutazione può essere trasmessa di generazione in generazione silenziosamente prima
che un bambino sia influenzato dalla Sindrome. Ad un certo punto, non si conoscono bene i
meccanismi perchè ciò avvenga, ma il soggetto premutato trasferisce al figlio un gene
totalmente mutato, secondo lo schema generazionale del quale si è già detto e che di seguito si
esemplifica:
1. Il gene FMR1
Il gene FMR1 è situato sul cromosoma di X.
Questo gene è responsabile di insegnare alla cellula come generare FMRP, ovvero la
proteina presupposta al funzionamento normale del cervello.
2. Il codice genetico normale
Il gene FMR1 contiene solitamente una ripetizione limitata delle sequenze di CGG (la
gamma normale è dalle 5 alle 50 ripetizioni).
3. Il codice genetico della premutazione
Alcuni soggetti presentano un numero maggiore di ripetizioni di CGG.
Quando esso varia fra le 50 e le 200 ripetizioni allora l'individuo è un elemento portatore di
premutazione della Sindrome di X Fragile.
Solitamente questi soggetti non vengono influenzati dagli effetti della Sindrome, ma
rischiano di trasmetterla alla prole.
4. Il codice genetico della mutazione completa (full mutation)
Se il numero di ripetizioni eccede e supera le 200, il codice genetico viene interrotto
2/4
Sindrome X fragile
impedendo la produzione della proteina regolatrice (chiamata aFMR) e causando di
conseguenza la cosiddetta Full Mutation o mutazione completa. Questo è il caso di individui
affetti dalla sindrome.
Cosa accade a chi ha la mutazione completa (oltre 200 triplette)?
Come si è detto, gli effetti di tale sindrome sono molto variabili e vanno dai casi più gravi di
autismo e ritardo mentale, fino alle condizioni più sfumate nelle quali i bambini sembrano
soltanto più "irrequieti", mentre poi, arrivati nell'età scolare vanno incontro a gravi difficoltà di
apprendimento.
I più frequenti difetti neuro-comportamentali provocati da questa patologia sono:
-
RITARDO PSICOMOTORIO
DIFFICOLTA' DI APPRENDIMENTO
DIFFICOLTA' LINGUISTICHE
DIFFICOLTA' DI LETTURA E SCRITTURA
IRREQUIETEZZA
AUTISMO
IPERATTIVITA'
AVVERSIONE AL CONTATTO FISICO
EPISODI CONVULSIVI
Oltre a questa serie di anomalie vi sono tratti somatici tipici come il viso stretto ed allungato, le
orecchie grandi e più basse della media, ingrossamento testicolare, piede piatto,
iperestensibilità delle articolazioni.
Allo stato attuale non esistono terapie farmacologiche per il trattamento dell'X-fragile anche se
gli psicofarmaci possono essere talvolta utilizzati per migliorare alcuni aspetti comportamentali.
Qual'è il rischio di avere un feto con ritardo mentale?
3/4
Sindrome X fragile
Per quanto oggi si conosce ben una donna su sole 259 è portatrice sana del gene!
Di conseguenza un individuo di sesso maschile su 1500 presenterà la sindrome mentre per le
femmine l'incidenza è di un caso su 2500. Secondo l'Associazione Italiana Sindrome
dell'X-fragile tale sindrome si avvia a divenire un vero flagello, in considerazione del fatto che la
problematica si sta amplificando una generazione dietro l'altra esponenzialmente.
Tale continua e lenta progressione deve il suo incrementarsi anche a causa dell'assoluta
mancanza di informazione sul fatto che le attuali tecniche di biologia molecolare siano in grado
di poter riconoscere tale patologia.
COSA SI PUO’ FARE OGGI:
Durante la vita prenatale, in utero. attraverso indagini di genetica molecolare sul liquido
amniotico (o sui villi coriali si possono individuarei soggetti affetti dalla mutazione completa (Full
Mutation) non solo per il gene più noto (FRAX-A) ma anche per altri siti genetici recentemente
scoperti e più rari (FRAX-E e FRAX-F).
Prima di concepire. Laddove vi fosse un dubbio o una familiarità con la sindrome, il laboratorio
di genetica molecolare, può fare ancora di più: valutare l'eventuale presenza di una
premutazione, nelle donne, allertando pertanto i soggetti premutati sul loro rischio di avere figli
affetti.
4/4
