L. Boglione - G. Cariti - G. Di Perri
Le coinfezioni
in epatologia
EDIZIONI MINERVA MEDICA
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Autori
Lucio Boglione
Unità di Malattie Infettive, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi di Torino, Ospedale
Amedeo di Savoia, Torino
Giuseppe Cariti
Unità di Malattie Infettive, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi di Torino, Ospedale
Amedeo di Savoia, Torino
Giovanni Di Perri
Unità di Malattie Infettive, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi di Torino, Ospedale
Amedeo di Savoia, Torino
ISBN: 978-88-7711-866-0
© 2016 – EDIZIONI MINERVA MEDICA S.p.A. – Corso Bramante 83/85 – 10126 Torino
Sito Internet: www.minervamedica.it / e-mail: [email protected]
I diritti di traduzione, memorizzazione elettronica, riproduzione e adattamento totale o parziale, con qualsiasi mezzo (compresi microfilm e copie fotostatiche), sono riservati per tutti i Paesi.
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Presentazione
Lo scopo di questo libro è di riassumere lo stato delle conoscenze attuali su un argomento
molto eterogeneo che riguarda le coinfezioni in epatologia.
Classicamente intese facendo riferimento quasi esclusivo alle coinfezioni tra virus epatotropi, con rilevanza sia dal punto di vista epidemiologico che terapeutico; negli ultimi anni
hanno però acquisito rilevanza in ambito clinico altre coinfezioni “atipiche” in quanto osservate molto raramente in precedenza e inerenti infezioni batteriche o parassitarie presenti
in particolari popolazioni di nuovo riscontro come quella dei migranti provenienti dai paesi
dell’Africa occidentale. In questi casi i dati disponibili sono ovviamente ancora molto limitati
e i suggerimenti che vengono qui riassunti non hanno la pretesa di raggiungere l’evidenza
possibile solo con i grandi studi clinici, tuttavia si è voluto dare conoscenza di un fenomeno
in crescente ascesa di incidenza che pone i clinici internisti e infettivologi di fronte a complicate gestioni integrate fra patologie virali epatiche e concomitanti infezioni batteriche, parassitarie o infestazioni.
L’articolazione dei temi trattati presuppone un approccio generale epidemiologico per
ognuna delle coinfezioni trattate, con un approfondimento virologico sulle interazioni documentate fra diversi patogeni virali e successivamente un’analisi delle implicazioni sulla storia
naturale della malattia, sulla clinica e sugli approcci terapeutici.
Viene anche approfondito il tema delle nuove terapie antivirali per quanto riguarda specificamente la coinfezione HCV/HIV.
Gli Autori
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Indice
Presentazione
1.
V
Coinfezione HBV/HCV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.1
1.2
1.3
1.4
2.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Interazioni virologiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Caratteristiche virologiche e cliniche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Approccio terapeutico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
3
5
6
Coinfezione HBV/HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
2.1 Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
2.2 Caratteristiche virologiche e cliniche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
2.3 Approccio terapeutico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
3.
Coinfezione HCV/HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
3.1 Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
3.2 Caratteristiche virologiche e cliniche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
3.3 Nuove prospettive di trattamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
4.
Coinfezione HBV/HDV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
4.1 Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
4.2 Caratteristiche virologiche e cliniche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
4.3 Terapia attuale e nuove prospettive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
5.
Coinfezione HCV/HGV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
6.
Altre coinfezioni clinicamente rilevanti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
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Coinfezione HBV/HCV
1
1.1 EPIDEMIOLOGIA
Sia l’epatite cronica da HBV che da HCV rappresentano un rilevante problema della sanità a livello mondiale.
Il WHO ha stimato più di 350 portatori di HBV e 170 milioni di HCV nel mondo; la
coinfezione dei due virus è frequente nelle aree ad alta endemia in considerazione della via di
trasmissione simile 1.
La prevalenza globale della coinfezione HBV/HCV non è esattamente conosciuta per la
mancanza di studi su grandi popolazioni 2.
Poiché è stata descritta la presenza di coinfezione HBV/HCV anche nei portatori occulti
di HBV, il solo test HBsAg nei pazienti con HCV porta a una sottostima della reale prevalenza di coinfezione 3.
In generale si stima che circa il 2-10% dei pazienti anti-HCV positivi siano anche HBsAg
positivi.
La prevalenza di anti-HCV positivi tra i pazienti con HBsAg+ è riportata fra 5-20%; la variabilità della prevalenza è dovuta alla maggiore frequenza di coinfezione in popolazioni a rischio 4, 5.
La prevalenza dell’infezione da HBV si suddivide in aree ad alta, media e bassa prevalenza.
Le aree ad alta prevalenza di coinfezione HBV/HCV sono sovrapponibili a questa distribuzione per via delle modalità di trasmissione similari (Fig. 1.1, 1.2).
FIGURA 1.1 Prevalenza di infezione da HBV.
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2
LE COINFEZIONI IN EPATOLOGIA
FIGURA 1.2 Prevalenza di infezione da HBV.
Tabella 1-I Studi epidemiologici sulle popolazioni a rischio di coinfezione HBV/HCV.
Popolazioni ad alto rischio di coinfezione
Tossicodipendenza per via endovenosa
Pallas JR. Eur J Epidemiol; 1999
Pazienti emodializzati
Reddy GA. Indian J Med Microb; 2005
Pazienti trapiantati
Aroldi A. Transplantation; 2005
HIV positivi
Kalinowska-Nowak A. Acta Virologica; 2000
B-talassemici e politrasfusi
Irshad M. Indian J Gastroenterol; 2002
Tabella 1-II Principali studi di prevalenza sulla coinfezione HBV/HCV.
Nazione
Italia
Spagna
Taiwan
Giappone
Cina
Anno
Autori
N° pazienti
Prevalenza (%)
1991
Fattovich et al. Infect Dis
184
15
1999
Di Marco et al. Hepatology
302
14
2003
Gaeta et al. J Hepatol
837
7
1994
Crespo et al. Gastroenterol
132
13
1991
Chan et al. Scand J Infect Dis
1994
Liaw et al. Hepatology
2001
Dai et al. Gastroenterol Hepatol
1994
Sato et al. Gastroenterol Hepatol
1994
Ohkawa et al. J Hepatol
323
12
1498
12
100
18
82
22
156
13
1994
Li et al. Zhonghua Liu Xing Bing
193
11
1999
Chen et al. Zhonghua Liu Xing Bing
103
15
India
2001
Xess et al. Indian J Pathol Microbiol
493
3
Thailandia
1999
Pramoolsinsap et al. SAJTMPH
296
2,7
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1. Coinfezione HBV/HCV
Le popolazioni maggiormente esposte al rischio di coinfezione sono quelle, come anticipato, che presentano fattori di rischio di trasmissione per le singole infezioni; nella tabella 1-I
vengono riportati i principali studi epidemiologici in tal senso.
Nella tabella 1-II sono invece riportati i principali studi di prevalenza disponibili sulla
coinfezione HBV/HCV.
Particolare importanza nei pazienti delle categorie a rischio è l’effettuazione corretta dello
screening sia per HCV che per HBV, anche nell’epatite acuta sintomatica o nelle riacutizzazioni in pazienti con infezione cronica conosciuta 6. È inoltre possibile il riscontro di infezione da HBV latente/occulta in pazienti con HCV cronica, in aree ad alta endemia per HBV 7.
1.2 INTERAZIONI VIROLOGICHE HBV/HCV
Un aspetto molto studiato e dibattuto è quello dell’interazione diretta fa i due virus epatotropi HBV ed HCV dal punto di vista molecolare e biologico intracellulare.
In particolare la replicazione dei due virus sembra dipendere da un rapporto di dominanza
che deriva sia dalle caratteristiche intrinseche virologiche che da altri aspetti legati all’ospite 8.
Nella superinfezione acuta ad esempio, il virus super-infettante inibisce la replicazione,
temporaneamente, del virus preesistente; alcuni studi hanno evidenziato che anche il virus
preesistente può modulare l’azione replicativa del virus super-infettante 9.
La superinfezione di HCV su HBV si associa con la comparsa di mutazioni di HBVDNA che comportano un’alterazione, generalmente difettiva, della replicazione virale; l’effetto complessivo e più comune pertanto della interazione tra HCV e HBV è quello di una
soppressione della replicazione virale di HBV 10.
È stato osservato come in
vitro le proteine del core di
HCV interferiscano direttamente con la proteina X di
HBV (HBx) impedendone di
conseguenza la trascrizione.
L’influenza di HBV su
HCV è al contrario meno
studiata e conosciuta; è stato
osservato in uno studio giapponese che pazienti HCV con
genotipo 1b che avevano contratto successivamente il virus
HBV presentavano livelli di
HCV-RNA più alti rispetto
alla sola infezione da HCV 11.
Altro aspetto fondamentale nell’interazione fra i due
virus a livello replicativo è il
ruolo svolto dalle citochine
della risposta immunitaria
FIGURA 1.3 Interazione fra immunità cellulare e citochine nella coinfezione
del­l’ospite. In linea generale
HBV/HCV.
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LE COINFEZIONI IN EPATOLOGIA
FIGURA 1.4 Schema di ipotesi di meccanismo di interazione diretta tra HCV ed HBV: le proteine del core di HCV
(a) interagiscono con recettori nucleari (NR) implicati nella risposta regolatoria citoplasmatica nel ciclo re plicativo di
HBV(b e c) (Li L et al. Eur J Gastr Hepatol 2006).
FIGURA 1.5 Coinfezione di HCV su HBV.
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1. Coinfezione HBV/HCV
Tabella 1-III Interazioni virologiche nella confezione HBV/HCV.
Infezione
HBV
HCV
Aspetti clinici
Riferimento
Acuta simultanea HBV/HCV
HCV
dominante
Comparsa tardiva,
Precoce comparsa di Cronicizzazione
breve durata e basso HCV-RNA
titolo di HBsAg
Brotman J Med Virol;
1983
HBV
dominante
Comparsa di HBVDNA e HBsAg
all’esordio
Comparsa tardiva di Cronicizzazione
HCV-RNA e
antiHCV
Coppola Clin Infect
Dis; 2003
HCV
dominante
HBsAg e HBV-DNA
riduzione o negativizzazione 38-100%
Rapida comparsa di
HCV-RNA
Sviluppo di infezione Sheen J Infect Dis;
cronica da HCV
1992
con HBV occulta o
simultanea
HBV/HCV
HBV
dominante
Riduzione transitoria di HBV-DNA;
sieroconversione
transitoria di HBeAg
Comparsa
transitoria
di HCV-RNA
Clearance
spontanea HCV
Chu Gut; 2002
Akuta Dig Dis Sci;
2004
Acuta HBV
Rapida clearance di
HBsAg
Riduzione transitoria
di HCV-RNA
Cronicizzazione
Clearance di HBV e
HCV
Sagnelli
Hepatology; 2002
HBV/HCV
cronica
Bassi livelli di HBVDNA
Alti livelli di
HCV-RNA
Evoluzione in cirrosi, Sagnelli
HCC, scompenso
Hepatology; 2000
Zarski J Hepatol;
1998
HBV
occulta
HBsAg negativo
Bassi livelli di HBVDNA
Livelli di HCV-RNA
come nella
monoinfezione
Acuta HCV
Squadrito Am J Gastroenterol; 2002
è stato osservato un incremento della produzione di IFNα/β e TNF-α che hanno un’azione
principalmente di soppressione della replicazione di HBV 12. La complessa interazione fra attivazione di citochine e immunità cellulo-mediata comporta un’attivazione a livello tessutale
con danno epatico (Fig. 1.3, 1.4).
Nella coinfezione di HCV su HBV occulta le proteine del core di HCV inibiscono i geni
regolatori della replicazione di HBV interagendo direttamente con le HBx proteins (Fig. 1.5).
Sono documentate condizioni più rare in particolari casistiche di pazienti in cui in presenza
di confezione HBV/HCV è HBV ad essere il virus dominante: genotipi asiatici (B, C) o HBeAg positivi con infezione recente. Nella tabella 1-III sono riassunte in modo schematico tutte
le principali condizioni di interazione virologica documentate nella confezione HBV/HCV.
1.3 CARATTERISTICHE VIROLOGICHE E CLINICHE
È descritta la condizione di epatite acuta simultanea HBV/HCV come conseguenza di punture accidentali con aspetto e caratteristiche cliniche non differenti dalle singole infezioni acute 13.
La superinfezione di HCV su HBV cronica è la condizione più frequente nelle aree ad
alta endemia per HBV (Sud-Est asiatico, Cina). È associata con sintomatologia molto severa
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LE COINFEZIONI IN EPATOLOGIA
Tabella 1-IV Rischio di HCC nella coinfezione HBV/HCV.
HCC
HBV
Incidenza (100/anno)
HCV
2
Rischio cumulativo a 10 anni
3,7
16%
HBV/HCV
6,4
28%
45%
nella fase acuta (rischio epatite fulminante >20%) e alta percentuale di cronicizzazione 14; il
rischio a 10 anni di cirrosi è del 48%, di HCC a 20 anni del 32% 15.
La superinfezione di HBV su HCV cronica è una condizione di più raro riscontro; alcuni
case-report evidenziano un aumento del rischio di epatite fulminante (29%) 16.
Sia lo sviluppo della fibrosi che della cirrosi risulta in molti studi più alto e rapido nella
coinfezione rispetto alle singole infezioni croniche.
In alcuni studi caso-controllo è risultato inoltre un significativo aumento del rischio di
incidenza di HCC rispetto alla monoinfezione (Tab. 1-IV).
Questo aspetto è stato anche confermato in una metanalisi sul rischio di sviluppo di
HCC tra pazienti coinfetti e monoinfetti 17: HBV/HCV OR=165; HBV OR=22,5, HCV
OR=17,3.
1.4 APPROCCIO TERAPEUTICO
Non esistono attualmente linee guida specifiche per la coinfezione HBV/HCV; si utilizzano pertanto indicazioni dalle principali linee guida delle singole infezioni contenute nelle
voci relative alle “popolazioni speciali”, ma si tratta di dati raccolti da studi sparsi senza studi
randomizzati e grandi numeri.
Il primo passo consiste comunque nell’individuare l’infezione dominante al momento di
decidere se intraprendere il trattamento. Successivamente si utilizza un indirizzo specifico per
la singola infezione dominante secondo le correnti indicazioni cliniche aggiornate 18.
I risultati dei primi studi effettuati utilizzando IFN standard sono schematizzati nella tabella 1-V.
Nella tabella 1-VI sono invece riassunti I principali studi di trattamento con IFN+ ribavirina.
Per quanto riguarda il trattamento con PEG-IFN e ribavirina si è osservato che la risposta
virologica sostenuta (SVR) per HCV è dipendente da genotipo ma non differisce in modo
significativo rispetto alla monoinfezione (73% nel G1, 86% G2-3) 19.
Tabella 1-V Trattamento con IFN della coinfezione HBV/HCV.
Anno
Autore
2003
Liu et al.
2005
Hung et al.
2005
Chuang et al.
1
2
3
N° pazienti
Perdita HBeAg (%)
SVR per HBV (%)
SVR per HCV (%)
21
100
35,3
43
36
0
11
56
42
50
31
69
1. Hepatology 2003; 2. J Gastroenterol Hepatol 2005; 3. Antivir Ther 2005.
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1. Coinfezione HBV/HCV
Tabella 1-VI Trattamento della coinfezione con IFN+ribavirina.
Anno
Autore
1997
Liaw et al.
1999
Guptan et al.
N° pazienti
Perdita HBeAg (%)
15
6,7
1
7
100
1999
3
Utili et al.
16
15
2000
Villa et al.
30
2
4
SVR per HBV
SVR per HCV (%)
6,7
100
29
–
–
0
100
44
31
1. J Interf Cytok Res 1997; 2. J Gastroenterol Hepatol 1999; 3. Blood 1999; 4. Am J Gastroenterol 2001.
FIGURA 1.6 Coinfezioni osservate nei pazienti con
tossicodipendenza per via endovenosa attiva (tratto da J
Reimer et al. J Gastr Hepatol; 2007).
Tra i pazienti con HBV-DNA positivo,
il 69% ha raggiunto la negativizzazione alla
fine del trattamento e il 56% a 6 mesi. La
perdita di HBsAg è stata osservata nel 10%
dei casi. Nei pazienti con HBV-DNA negativo al baseline, si è verificata positivizzazione nel 36% dei casi al termine della
terapia 23.
Dalle più recenti esperienze di trattamento della coinfezione è possibile individuare un approccio ragionato partendo
dalla definizione di infezione dominante
(Fig. 1.6). Nella tabella 1-VII sono riassunte le indicazioni per il trattamento della
coinfezione HBV/HCV.
Tabella 1-VII Indicazioni per il trattamento della coinfezione HBV/HCV.
HCV
HBV
Attiva
Attiva
Attiva
Inattiva
Inattiva
Attiva
Inattiva
Inattiva
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Raccomandazioni
PEG-IFN+RBV 48 settimane
PEG-IFN+RBV secondo genotipo HCV
Trattare come HBV cronica
Monitoraggio periodico
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