Editoriale
Vol. 95, N. 10, Ottobre 2004
Reazioni da ipersensibilità a chemioterapici antitumorali
Francesco Rossi 1, Cristoforo Incorvaia 2, Marina Mauro 3
Riassunto. Le reazioni da ipersensibilità da agenti chemioterapici antineoplastici costituiscono un aspetto medico solitamente considerato di scarsa importanza. In realtà, se
nella maggior parte dei casi la probabilità di una reazione allergica è molto bassa, per alcuni farmaci, e in particolare per L-asparaginasi, taxani e derivati del platino, la possibile insorgenza di reazioni anche gravi, con interessamento respiratorio e cardiovascolare, può precludere la prosecuzione della chemioterapia con ovvie conseguenze negative
per il paziente. Per impedire tale evenienza si dispone di una serie di provvedimenti, rappresentati in primo luogo dalla sostituzione del farmaco con molecole analoghe ottenute
con procedure biotecnologiche, oppure con altri agenti della stessa classe, peraltro con
cautela, dato che la possibilità di una reazione non può essere esclusa. Sono inoltre attuabili protocolli di prevenzione delle reazioni basati su steroidi ad alta dose e antistaminici e, per quanto riguarda taxani e derivati del platino, può essere eseguita con successo la desensibilizzazione.
Parole chiave. Chemioterapici antineoplastici, reazioni da ipersensibilità.
Summary. Hypersensitivity reactions to chemotherapeutic antineoplastic agents.
Hypersensitivity reactions to chemotherapeutic antineoplastic agents represent a
medical issue commonly considered of little importance. However, if in most courses of
treatment the likelihood of an allergic reaction is very low, for some drugs, particularly
L-asparaginase, taxans and platinum salts, the possible occurrence of hypersensitivity,
not rarely clinically severe, with respiratory and cardiovascular involvement, may require the discontinuation of chemotherapy with obvious negative consequences for the patient. To prevent such event a number of measures are available, first represented by the
change of the drug with similar molecules obtained by biotechnology (this is true for Lasparaginase), or with another agent of the same class, though with caution especially
with platinum salts because the possibility of an allergic reaction cannot be excluded. Preventive protocols mainly based on high dose corticosteroids and antihistamines are also
available and, concerning taxans and platinum salts, desensitization may be successfully managed.
Key words. Chemotherapeutic antineoplastic drugs, hypersensitivity reactions.
Introduzione
La chemioterapia antitumorale si basa attualmente su più di 60 agenti appartenenti a varie
classi 1, riportate nella tabella 1. Le reazioni avverse costituiscono un problema di questi farmaci,
a causa della loro tossicità verso le cellule normali oltre che verso quelle neoplastiche, ma tra i vari
effetti collaterali le reazioni di tipo allergico non
vengono generalmente considerate importanti,
tanto che nei testi di oncologia a esse vengono so-
litamente dedicati solo brevi cenni. In realtà, le
reazioni allergiche, soprattutto per alcuni agenti
particolarmente coinvolti, possono rappresentare
un ostacolo al trattamento e non si può trascurare
la possibilità di reazioni particolarmente gravi ad
esito a volte fatale, come sottolineato in una recente rassegna sulla tossicità acuta della terapia
antitumorale 2.
Nell’analisi delle reazioni allergiche non dovrebbero essere più utilizzati termini quali “pseudoallergica”, “anafilattoide”, eccetera.
1
Medicina Generale, Ospedale Predabissi, Melegnano; 2 Unità di Allergologia/Reumatologia, Istituti Clinici di
Perfezionamento, Milano; 3 Ambulatorio di Allergologia, Ospedale Sant’Anna, Como.
Pervenuto il 5 aprile 2004.
F. Rossi, C. Incorvaia, M. Mauro: Reazioni da ipersensibilità a chemioterapici antitumorali
È stata, infatti, recentemente introdotta una
nuova terminologia semplificata che definisce tutte le reazioni come “reazioni da ipersensibilità”, distinguendo semplicemente le reazioni IgE-mediate (in cui viene identificato tale meccanismo) da
quelle non IgE-mediate 3. I quadri clinici possono
essere sovrapponibili, dato che i mediatori liberati sembrano essere gli stessi. In particolare, è stato dimostrato che una serie di antineoplastici è in
grado di suscitare, analogamente a quanto avviene ad esempio con i mezzi di contrasto iodati, il rilascio di istamina da parte dei mastociti 4.
L’autore che si è maggiormente interessato alle reazioni da ipersensibilità agli antineoplastici è
Weiss, che già nel 1981 5 notava la scarsa attenzione dedicata a questo aspetto e rilevava come alcuni farmaci, quali L-asparaginasi, melfalan e cisplatino, costituissero invece un problema a causa
della frequenza di reazioni e altri, sebbene coinvolti raramente, potessero associarsi a reazioni anche gravi; tra questi: methotrexate, ciclofosfamide,
antracicline, bleomicina. Dopo circa 10 anni lo
stesso autore precisava che tutti i farmaci antitumorali, salvo rare eccezioni quali nitrosouree e altretamina, risultavano descritti in letteratura come causa di reazioni allergiche, che per la maggior
parte di essi risultavano rare ma per alcuni, ad
esempio L-asparaginasi e mitomicina C (quest’ultima per infusione vescicale), si poteva stimare
un’incidenza di reazioni allergiche di circa il 10% 6.
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Negli anni più recenti, alcuni dei nuovi agenti
antineoplastici introdotti, e in particolare i taxani
e i derivati del platino, si sono rilevati particolarmente coinvolti in reazioni da ipersensibilità e
sembra oggi opportuno revisionare la letteratura
al fine di delineare il possibile rischio connesso alle diverse classi di farmaci e fornire elementi utili
all’impiego di chemioterapie antitumorali.
Alchilanti
Tutta la classe risulta scarsamente coinvolta in
reazioni da ipersensibilità, che per alcuni farmaci,
e specialmente per ciclofosfamide, possono avere i
caratteri dell’anafilassi 7,8, mentre, come accennato
in precedenza, le nitrosouree sono particolarmente
sicure. Clorambucil è in grado, con conferma anche
di test in vitro, di provocare reazioni allergiche di
tipo ritardato 9.
Antimetaboliti
Il farmaco maggiormente responsabile di reazioni allergiche è L-asparaginasi, che si associa a
fenomeni da ipersensibilità in circa il 10% dei pazienti trattati 6. Ciò non sorprende, se si considera
la sua natura enzimatica, che sembra esprimere
caratteristiche ideali per la stimolazione della risposta IgE (la maggior parte degli allergeni sono
enzimi).
Tabella 1. - Classi di chemioterapici antitumorali (modificata da Bonadonna G et al 1).
Alchilanti
Antimetaboliti
Alcaloidi di origine vegetale
Antibiotici antitumorali
Complessi di coordinazione del platino
Miscellanea
Ormoni e antiormoni
Mostarde azotate: ciclofosfamide, ifosfamide, mecloretamina, clorambucil,
melfalan, prednimustina, estramustina
Alcansolfonati: busulfan
Nitrosouree: carmustina, lomustina, fotemustina
Aziridine: tiotepa
Procarbazina
Dialchiltriazeni: dacarbazina, temozolamide
Metilmelamine: esametilmelamina
Antagonisti dell’acido folico: methotrexate, raltitrexate, pemetrexed.
Analoghi delle purine: 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, 2-desossicoformicina, 2-clorodesossiadenosina
Analoghi delle pirimidine: 5-fluorouracile, 5-fluorodesossiuridina, UFT,
citosina arabinoside, gemcitabina, capecitabina
L-asparaginasi
Alcaloidi della vinca: vincristina, vinblastina, vinorelbina
Epipodofillotossine: etoposide, teniposide
Taxani: paclitaxel, docetaxel
Camptotecine: tepotecan, irinotecan
Antracicline: daunomicina, adriamicina, epirubicina, idarubicina
Antracenedioni: mitoxantrone
Antrapirazoli
Antibiotici non antraciclinici: actinomicina D, bleomicina, mitomicina-C
Cisplatino, carboplatino, oxaliplatino
Idrossiurea, mitotane, gallio nitrato, suramina, amifostine
Androgeni, estrogeni, progestinici, corticosteroidi, ormoni tiroidei
Antiandrogeni: ciproterone, flutamide, bicalutamide, nilutamide Antiestrogeni: tamoxifene, toremifene
Inibitori dell’aromatasi: aminoglutetimide, anastrozolo, letrozolo, formestane, examestane
LH-RH analoghi: goserelin, buserelin, triptorelina, leuprolide
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Recenti Progressi in Medicina, 95, 10, 2004
Una simile frequenza può rappresentare un
ostacolo alla effettuazione della chemioterapia e sono stati quindi recentemente proposti protocolli per
prevenire o minimizzare le reazioni 10,11. Inoltre,
nei pazienti sensibilizzati possono essere utilizzate
asparaginasi alternative, ad esempio di Escherichia coli o di Erwinia carotovora 11. È stato ipotizzato che le asparaginasi alternative potessero essere inattivate da parte del sistema immunitario
dei soggetti ipersensibili, pregiudicando in tal modo l’efficacia del trattamento, ma uno studio condotto su pazienti con leucemia linfoblastica acuta
non ha rilevato differenze nella durata delle remissioni tra gruppi trattati con diverse asparaginasi 12.
Tra gli altri agenti, si segnala methotrexate
non tanto per la frequenza quanto per la gravità;
infatti, se il numero di segnalazioni in circa 50
anni di utilizzazione rimane basso, i quadri clinici riportati sono spesso minacciosi per la sopravvivenza, con anafilassi, sindrome di Lyell, vasculiti gravi; inoltre, sono state segnalate reazioni
anafilattiche anche alla somministrazione iniziale del farmaco 13.
Gemcitabina si associa invece a una frequenza
non trascurabile di reazioni allergiche, pari al
4,3% in una casistica di pazienti trattati in monoterapia per tumore polmonare non a piccole cellule, reazioni rappresentate da rash cutaneo e quindi senza carattere di gravità 14.
Alcaloidi di origine vegetale
Gli alcaloidi della vinca sono segnalati solo raramente come causa di allergia, mentre etoposide risulta coinvolto principalmente in reazioni cutanee e
respiratorie; le prime sembrano essere non IgE-mediate e possono essere prevenute rallentando la velocità dell’infusione e effettuando una premedicazione con antistaminici e corticosteroidi 15; le reazioni
respiratorie si sono osservate in uno studio in circa
il 50% di pazienti trattati per m. di Hodgkin, ma
l’80% ha tollerato un successivo rechallenge potendo
completare la terapia 16. È stato inoltre segnalato recentemente che soggetti con reazioni da ipersensibilità a etoposide per via venosa hanno tollerato il farmaco somministrato per os 17.
I taxani costituiscono attualmente una delle
maggiori cause di ipersensibilità durante chemioterapia. Una revisione eseguita nel 1990 sul paclitaxel (taxolo) rilevava una frequenza di reazioni
superiore al 10%, con quadri che comprendevano
dispnea, ipotensione, orticaria e rash, insorgenza
alla prima o seconda esposizione e scarsa efficacia
della prevenzione farmacologica 18. Il problema era
stato in seguito parzialmente ridimensionato da
uno studio in cui la premedicazione con dosi elevate e ripetute di steroidi e antistaminici anti-H1
e anti-H2 aveva permesso, in soggetti con precedenti reazioni gravi al paclitaxel, di essere trattati senza problemi 19, ma studi successivi hanno riportato casi di mancata protezione dall’anafilassi
anche con tali protocolli 20.
Un recente confronto tra due protocolli, rispettivamente a basso e alto dosaggio di steroidi, ha
permesso di stabilire che con il primo si verificavano reazioni allergiche nel 17% dei trattati con
paclitaxel (gravi nel 7%) mentre con le dosi alte di
steroidi vi erano reazioni nel 7% dei trattati, reazioni di cui meno dell’1% avevano carattere di gravità 21.
Un’ulteriore possibilità di intervento sui soggetti con reazioni allergiche a paclitaxel consiste
nella desensibilizzazione: in una casistica di pazienti trattate per neoplasie ginecologiche, il 9%
aveva presentato ipersensibilità e di queste l’11%
non era risultata protetta dai protocolli preventivi,
ma la desensibilizzazione aveva permesso la riassunzione del farmaco 22.
In ogni caso, le reazioni da ipersensibilità a paclitaxel costituiscono un problema soprattutto per
la loro frequenza, come confermato anche da studi
condotti in Italia, studi che hanno riportato percentuali molto simili, corrispondenti rispettivamente al 14% 23 e al 15% 24.
Sarebbe di notevole utilità l’individuazione di
fattori di rischio per le reazioni allergiche a questo farmaco; lo sviluppo di ipersensibilità appare
influenzato da fattori genetici legati all’etnia, come suggerito ad esempio da una frequenza di reazioni inferiore all’1% in una casistica di soggetti
tailandesi 25 e del 3% in una casistica di soggetti
svedesi 26. L’atopia non risulta essere un fattore di
rischio, mentre uno studio ha riportato una maggior frequenza di reazioni a paclitaxel in soggetti
con allergia al veleno di imenotteri 27; tuttavia,
considerando la bassa prevalenza di tale allergia
(circa il 2%), questo elemento non può assumere
rilievo significativo.
L’altro diterpene del tasso, docetaxel o taxotere,
appare meno interessato dall’ipersensibilità. In
uno studio di fase II del 1996 su pazienti con cancro polmonare si sono osservate reazioni allergiche
nel 4% dei soggetti trattati 28 e percentuali simili
sono state riportate in altri studi: rispettivamente
5,8% 29 e 3,9% 30 in pazienti con carcinoma mammario, e 9%, ma con reazioni lievi, in pazienti con
carcinoma polmonare 31; peraltro gli stessi autori
non hanno riportato alcuna reazione allergica in
un successivo studio sullo stesso tipo di pazienti 32.
È interessante notare che pazienti con ipersensibilità a paclitaxel hanno tollerato il trattamento
con docetaxel, a indicazione di un’assenza di crossreattività tra le due molecole 33.
Epipodofillotossine e camptotecine risultano invece molto sicure sotto il profilo allergologico.
Antibiotici antitumorali
L’agente più coinvolto è mitomicina C che,
quando usata per terapia topica in pazienti con
carcinoma vescicale, si associa a una frequenza di
reazioni allergiche, senza peraltro carattere di gravità, nel 10% dei soggetti trattati 6.
F. Rossi, C. Incorvaia, M. Mauro: Reazioni da ipersensibilità a chemioterapici antitumorali
Per gli altri antibiotici, l’ipersensibilità appare
occasionale, con un maggior numero di segnalazioni per le antracicline: in particolare epirubicina
può causare reazioni allergiche rare ma gravi 34,
mentre doxorubicina è associata a reazioni in più
del 10% dei trattati, reazioni che consistevano peraltro in semplici rash cutanei 35. Bleomicina si segnala per la possibilità, pur molto rara, di reazioni a esito fatale 36.
Anche mitoxantrone può essere coinvolto in
reazioni da ipersensibilità 37; la capacità sensibilizzante di questo agente è stata recentemente
confermata da uno studio che ha riportato l’insorgenza di asma occupazionale negli addetti alla lavorazione farmaceutica di questa molecola 38.
Complessi di coordinazione del platino
Questa classe è la maggiore responsabile, insieme ai taxani, di ipersensibilità. Cisplatino è
meno frequentemente coinvolto rispetto a carboplatino: una recente revisione di reazioni allergiche in pazienti con neoplasie ginecologiche ha
identificato come responsabile cisplatino nel
12,5% dei casi e carboplatino nel 50% dei casi,
mentre paclitaxel era in causa nel 31% dei casi 39.
In una casistica di pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, cisplatino ha provocato
reazioni allergiche lievi nel 7,5% dei soggetti 31 e
in uno studio sullo stesso tipo di pazienti si sono
osservate reazioni di tipo respiratorio nell’8% dei
casi 40. Le reazioni gravi riguardano tuttavia anche cisplatino: in uno studio su pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e collo l’8%
dei soggetti ha presentato quadri severi di ipersensibilità 41 e sono stati riportati anche casi a
esito fatale 42,43. Deve essere notato che le reazioni possono presentarsi anche dopo vari cicli di
chemioterapia con cisplatino 44 e riguardano non
solo la via endovenosa ma anche quella intraperitoneale 45 e intravescicale 46.
Come già detto, carboplatino è la causa principale di ipersensibilità a chemioterapici antineoplastici e alcuni studi hanno esaminato in dettaglio le caratteristiche delle reazioni allergiche, che
generalmente si verificano non prima di 3-4 cicli di
terapia. In una casistica di pazienti con neoplasie
ginecologiche, carboplatino ha provocato reazioni
nel 12% dei soggetti: in più della metà dei casi le
reazioni avevano carattere di gravità, con ipotensione e dispnea 47; Polyzos e coll. 48 hanno revisionato una casistica di 240 pazienti in 10 anni, riportando 32 casi di ipersensibilità (16%), di cui 20
lievi e 12 gravi, tutti da somministrazione endovenosa; nel 6% dei casi il trattamento ha dovuto essere interrotto, mentre in un terzo dei pazienti con
reazioni gravi la sostituzione di carboplatino con
cisplatino ha consentito la prosecuzione della chemioterapia, a indicazione di una assenza di crossreattività; sono state peraltro riportate reazioni
anche dopo la sostituzione, in un caso a esito fatale 43. Le reazioni possono essere osservate anche
durante chemioterapia combinata: ad esempio, in
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uno studio di fase II con carboplatino, docetaxel e
gemcitabicina, l’ipersensibilità ha interessato circa il 17% dei trattati 49. L’identificazione di carboplatino come responsabile può essere ottenuta eseguendo test cutanei, che si sono inoltre dimostrati
in grado di riconoscere i soggetti a rischio. Infatti
è stato riportato un valore predittivo negativo del
96%, dato che solo il 4% dei soggetti con test cutaneo negativo ha successivamente presentato reazioni allergiche 50. Anche con carboplatino sono
state riportate reazioni fatali 51,52, che a volte si sono verificate nonostante l’applicazione di tutte le
misure rianimatorie 52.
L’agente di più recente introduzione è oxaliplatino, che tuttavia risulta già segnalato come causa
di anafilassi anche grave 53 e sembra quindi avere
caratteristiche simili dal punto di vista allergologico, caratteristiche che comprendono una possibile cross-reattività 54.
Analogamente ai taxani, per i sali di platino può
essere eseguita una desensibilizzazione 39,54, che
tuttavia ha minori percentuali di successo. Rimane
attuabile la prevenzione delle reazioni mediante
premedicazione con steroidi e antistaminici 11.
Ormoni
Androgeni, estrogeni e progestinici risultano
interessati del tutto marginalmente da fenomeni
di ipersensibilità, mentre è ben noto che i corticosteroidi possono essere causa di reazioni allergiche. Tuttavia, la maggior parte delle segnalazioni
si riferiscono a soggetti con asma bronchiale o trapianto di rene 55, con un coinvolgimento trascurabile di pazienti affetti da neoplasie trattati con polichemioterapia che comprenda corticosteroidi.
Anche gli antiormoni hanno scarso rilievo, con
segnalazioni isolate di ipersensibilità per antiandrogeni 56,57 e LH-RH analoghi 58.
Considerazioni conclusive
Le reazioni da ipersensibilità da agenti chemioterapici antineoplastici costituiscono un problema medico solitamente considerato di scarsa
importanza. In realtà, se nella maggior parte dei
casi la probabilità di una reazione allergica è molto bassa, per alcuni farmaci, e in particolare per Lasparaginasi, taxani e derivati del platino, è opportuno considerare con attenzione la possibile insorgenza di una reazione da ipersensibilità, che
non raramente può essere grave.
È quindi consigliabile durante chemioterapia
con questi agenti non trascurare la comparsa di
reazioni anche minori, reazioni che possono preludere a manifestazioni più severe (in particolare
per i derivati del platino l’anafilassi compare solitamente dopo almeno 3-4 cicli di trattamento).
Lo sviluppo di allergia grave, con interessamento respiratorio e cardiovascolare, può precludere la prosecuzione della chemioterapia con ovvie
conseguenze negative per il paziente.
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Recenti Progressi in Medicina, 95, 10, 2004
Per impedire tale evenienza si dispone di una
serie di provvedimenti, rappresentati in primo luogo dalla sostituzione del farmaco; ad esempio, asparaginasi può essere sostituita da molecole ottenute
con procedure biotecnologiche (per esempio da E.
coli), paclitaxel può essere sostituito da docetaxel e
un derivato del platino da altro agente della stessa
classe, impiegando peraltro cautela (specialmente
nell’ultimo caso) perché la possibilità di una reazione non può essere esclusa. Sono inoltre attuabili protocolli di prevenzione delle reazioni basati su
steroidi (preferibilmente ad alta dose in caso di reazioni gravi) e su antistaminici e, per quanto riguarda taxani e derivati del platino, può essere eseguita con successo la desensibilizzazione.
Bibliografia
1. Bonadonna G, Robustelli della Cuna G, Valagussa P.
Medicina oncologica. Milano: Masson 2003.
2. Shanholtz C. Acute life-threatening toxicity of cancer treatment. Crit Care Clin 2001; 17: 483-502.
3. Johansson SGO, Hourihane JO’B, Bousquet J. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position
statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001; 56: 813-24.
4. Botana LM, Arnaez E, Vieytes MR, et al. Non-immunological release of histamine from mast cells elicited by antineoplastic agents. Cancer Chemoter
Pharmacol 1992; 29: 495-498.
5. Weiss RB, Bruno S. Hypersensitivity reactions to
cancer chemotherapeutic agents. Ann Intern Med
1981; 94: 66-72.
6. Weiss RB. Hypersensitivity reactions. Semin Oncol
1992; 19: 458-77.
7. Aulbert E, Schmidt CG. Anaphylactic reaction in cyclophosphamide infusion. Onkologie 1983; 6: 82-3.
8. Minami R, Hirase N, Motomura S, et al. Anaphylactoid reaction to cyclophosphamide in a patient
with T cell lymphoma and hemophagocytic syndrome. Int J Hematol 1999; 69: 57-8.
9. Torricelli R, Kurer SB, Kroner T, Wutrich B. Delayed allergic reaction to Chlorambucil (Leukeran).
Case report and literature review. Schweiz Med Wochenschr 1995; 125: 1870-3.
10. Bryant R. Use of a protocol to minimize hypersensitivity reactions with asparaginase administration. J
Intraven Nurs 2001; 24: 169-73.
11. Zanotti KM, Markman M. Prevention and management of antineoplastic-induced hypersensitivity
reactions. Drug Saf 2001; 24: 767-79.
12. Larson RA, Fretzin MH, Dodge RK, Schiffer CA. Hypersensitivity reactions to L-asparaginase do not impact on the remission duration of adults with acute
lymphoblastic leukemia. Leukemia 1998; 12: 660-5.
13. Alkins SA, Byrd JC, Morgan SK, et al. Anaphylactoid reactions to methotrexate. Cancer 1996; 77:
2123-6.
14. Ricci S, Antonuzzo A, Galli L, et al. Gemcitabicine
monotherapy in elderly patients with advanced nonsmall cell lung cancer: a multicenter phase II study.
Lung Cancer 2000; 27: 75-80.
15. Hoetelmans RM, Schornagel JH, ten Bokkel Huinink WW, Beijnen JH. Hypersensitivity reactions to
etoposide. Ann Pharmacoter 1996; 30: 367-71.
16. Hudson MM, Weinstein HJ, Donaldson SS, et al.
Acute hypersensitivity reactions to etoposide in a
VEPA regimen for Hodgkin’s disease. J Clin Oncol
1993; 11: 1080-4.
17. Siderov J, Prased P, De Boer R, Desai J. Safe administration of etoposide phosphate after hypersensitivity reaction to intravenous etoposide. Br J Cancer
2002; 86: 12-3.
18. Weiss RB, Donehower RC, Wiernik PH, et al. Hypersensitivity reactions from taxol. J Clin Oncol
1990; 8: 1263-8.
19. Peereboom DM, Donehower RC, Eisenhower EA, et
al. Successful re-treatment with taxol after major
hypersensitivity reactions. J Clin Oncol 1993; 11:
885-90.
20. Del Priore G, Smith P, Warshal DP, et al. Paclitaxelassociated hypersensitivity reactions despite highdose steroids and prolonged infusions. Gynecol Oncol 1995; 56 :316-8.
21. Kwon JS, Elit L, Finn M, et al. A comparison of two
prophylactic regimens for hypersensitivity reactions
to paclitaxel. Gynecol Oncol 2002; 84: 420-5.
22. Markman M, Kennedy A, Webster K, et al. Paclitaxel-associated hypersensitivity reactions: experience of the gynecologic oncology program of the
Cleveland Clinic Cancer Center. J Clin Oncol 2000;
18: 102-5.
23. Cormio G, Di Vagno G, Melilli GA, et al. Hypersensitivity reactions in ovarian cancer patients receiving paclitaxel. J Chemoter 1999; 11: 407-9.
24. Cantu MG, Buda A, Parma G, et al. Randomized
controlled trial of single-agent paclitaxel versus cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in patients with recurrent ovarian cancer who responded
to first-line platinum-based regimens. J Clin Oncol
2002; 20:1232-7.
25. Laohavinij S, Maoleekoonpairoj S, Cheirsilpa A, et
al. Phase II study of paclitaxel and carboplatin for
advanced non-small-cell lung cancer. Lung Cancer
1999; 26: 175-85.
26. Helsing M, Thaning L, Sederholm C, et al. Treatment with paclitaxel 1-h infusion and carboplatin of
patients with advanced non-small-cell lung cancer:
a phase II multicentre trial. Joint Lung Cancer
Study Group. Lung Cancer 1999; 24: 107-13.
27. Grosen E, Siitari E, Larrison E, et al. Paclitaxel hypersensitivity reactions related to bee-sting allergy.
Lancet 2000; 355: 288-9.
28. Kunitoh H, Watanabe K, Onoshi T, et al. Phase II
trial of docetaxel in previously untreated advanced
non-small-cell lung cancer: a Japanese cooperative
study. J Clin Oncol 1996; 14: 1649-55.
29. Cardoso F, Ferreira Filho AF, Crown J, et al. Doxorubicin followed by docetaxel versus docetaxel followed by doxorubicin in the adjuvant treatment of
node positive breast cancer: results of a feasibility
study. Anticancer Res 2001; 21: 789-95.
30. Kornek GV, Haider K, Kwasny W, et al. Treatment
of advanced breast cancer with docetaxel and gemcitabicine with and without human granulocyte colony-stimulating factor. Clin Cancer Res 2002; 8:
1051-6.
31. Georgoulias V, Androulakis N, Dimopoulos AM, et
al. First-line treatment of advanced non-small-cell
lung cancer with docetaxel and cisplatin: a multicenter phase II study. Ann Oncol 1998; 9: 331-4.
32. Georgoulias V, Kouroussis C, Androulakis N, et al.
Front-line treatment of advanced non-small-cell
lung cancer with docetaxel and gemcitabicine: a
multicenter phase II trial. J Clin Oncol 1999; 17:
914-20.
33. Moon C, Verschraegen CV, Bevers M, et al. Use of
docetaxel (Taxotere) in patients with paclitaxel
(Taxol) hypersensitivity. Anticancer Drugs 2000; 11:
565-8.
F. Rossi, C. Incorvaia, M. Mauro: Reazioni da ipersensibilità a chemioterapici antitumorali
34. Mackay HJ, McInnes A, Paul J, et al. A phase II
study of epirubicin, cisplatin and raltitrexed combination chemotherapy (ECT) in patients with advanced oesophageal and gastric adenocarcinoma.
Ann Oncol 2001; 12: 1407-10.
35. Lotem M, Hubert A, Lyass O, et al. Skin toxic effects
of polyethylene glycol-coated liposomal doxorubicin.
Arch Dermatol 2000; 136: 1475-80.
36. Khansur T, Little D, Tavassoli M. Fulminant and fatal angioedema caused by bleomycin treatment. Arch Intern Med 1984; 133: 2267.
37. Taylor WB, Cantwell BM, Roberts JT, Harris AL. Allergic reactions to mitoxantrone. Lancet 1986; 1:
1439.
38. Walusiak J, Wittczek T, Ruta V, et al. Occupational
asthma due to mitoxantrone. Allergy 2002; 57: 461.
39. Robinson JB, Singh D, Bodurka-Bevers DC, et al.
Hypersensitivity reactions and the utility of oral
and intravenous desensitization in patients with gynecologic malignancies. Gynecol Oncol 2001; 82:
550-8.
40. Kim ES, Lu C, Khuri FR, et al. A phase II study of
STEALTH cisplatin (SPI-77. in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Lung Cancer
2001; 34: 427-32.
41. Glisson BS, Murphy BA, Frenette G, et al. Phase II
trial of docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 2002; 20:
1593-9.
42. Zweizig S, Roman LD, Muderspach LI. Death from
anaphylaxis to cisplatin: a case report. Gynecol Oncol 1994; 53: 121-2.
43. Dizon DS, Sabbatini PJ, Aghajanian C, et al. Analysis of patients with ovarian cancer or fallopian tube
carcinoma retreated with cisplatin after the development of a carboplatin allergy. Gynecol Oncol
2002; 84: 378-82.
44. Onoyama Y, Umezu T, Kuriaki Y, Honda N. Hypersensitivity reactions to cisplatin following multiple
uncomplicated courses: a report on two cases. J Obstet Gynaecol Res 1997 ; 23: 347-52.
45. Hebert ME, Blivin JL, Kessler J, et al. Anaphylactoid reactions with intraperitoneal cisplatin. Ann
Pharmacother 1995; 29: 260-3.
Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Cristoforo Incorvaia
Viale Molise, 69
20137 Milano
E-mail: [email protected]
481
46. Denis L. Anaphylactic reactions to repeated intravesical instillation with cisplatin. Lancet 1983; 1:
1378-9.
47. Markman M, Kennedy A, Webster K, et al. Clinical
features of hypersensitivity reactions to carboplatin. J Clin Oncol 1999; 17: 1141-4.
48. Polyzos A, Tsavaris N, Kosmas C, et al. Hypersensitivity reactions to carboplatin administration are
common but not always severe: a 10-year experience. Oncology 2001; 61: 129-33.
49. Pectasides D, Aspropotamidis A, Halikia A, et al.
Combination chemotherapy with carboplatin, docetaxel, and gemcitabicine in advanced non-small-cell
lung cancer: a phase II study. J Clin Oncol 1999; 17:
3816-21.
50. Zanotti KM, Rybicki LA, Kennedy AW, et al. Carboplatin skin testing: a skin-testing protocol for predicting hypersensitivity to carboplatin chemotherapy. J Clin Oncol 2001; 19: 3126-9.
51. Kosmidis P, Mylonakis N, Fountzilas G, et al. Paclitaxel and carboplatin in nonoperable non-small-cell
lung cancer. Semin Oncol 1996; 23: 16-8.
52. Shin DM, Glisson BS, Khuri FR, et al. Phase II
study of induction chemotherapy with paclitaxel,
ifosfamide, and carboplatin (TIC) for patients with
locally advanced squamous cell carcinoma of the
head and neck. Cancer 2002; 95: 322-30.
53. Tournigand C, Maindrault-Goebel F, Louvet C, et
al. Severe anaphylactic reactions to oxaliplatin. Eur
J Cancer 1998 ; 34: 1297-8.
54. Meyer L, Zuberbier T, Worm M, et al. Hypersensitivity reactions to oxaliplatin: cross-reactivity to carboplatin and the introduction of a desensitization
schedule. J Clin Oncol 2002; 20: 1146-7.
55. Kamm GL, Hagmeyer KO. Allergic-type reactions to
corticosteroids. Ann Pharmacoter 1999; 33: 451-60.
56. Galindo PA, Borja J, Feo F. Fixed drug eruption caused by cyproterone acetate. Allergy 1998; 53: 813.
57. Akoun GM, Liote HA, Gauthier-Rahman S, Kuntz
D. Provocation test coupled with bronchoalveolar lavage in diagnosis of drug (nilutamide)-induced hypersensitivity pneumonitis. Chest 1990; 97: 495-8.
58. Raj SG, Karadsheh AJ, Guillot RJ, Raj MH, Kumar
P. Case report: systemic hypersensitivity reaction to
goserelin acetate. Am J Med Sci 1996; 312: 187-90.
