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ORLISTAT
Farmaco per l’obesità, non anoressante. Il suo meccanismo d’azione rappresenta una nuova strategia per la cura dell’obesità. Può risultare moderatamente efficace in pazienti obesi potenziando il
beneficio di una corretta dieta ipocalorica.
Orlistat appartiene a una nuova classe di farmaci
per l’obesità, in quanto agisce non sopprimendo l’appetito, ma riducendo l’assorbimento dei grassi a livello del tratto intestinale. L’azione farmacologica
non si manifesta pertanto per via sistemica, bensì a livello locale nel tratto gastrointestinale. Il farmaco
trova indicazione nel trattamento di pazienti obesi in
associazione a una dieta ipocalorica.
Chimica
Orlistat (tetraidrolipstatina, Ro 18-0647) è un derivato di un prodotto naturale, la lipstatina, un inibitore delle lipasi prodotto dallo Streptomyces
toxytricini. È commercializzato in una delle sue 16
forme stereoisomeriche (per la presenza di 4 centri
chirali), la forma polimorfa B.
Meccanismo d’azione
Orlistat è un potente inibitore irreversibile di una
vasta gamma di tri- e diacilglicerol-lipasi, ed esplica
la sua attività farmacologica nel lume dello stomaco
e dell’intestino formando un legame covalente con il
centro attivo serinico delle lipasi gastriche e pancreatiche; di conseguenza, tali enzimi non risultano più
capaci di idrolizzare il grasso presente negli alimenti sotto forma di trigliceridi (con cui orlistat ha somiglianza strutturali e come essi agisce da substrato per
le lipasi) in acidi grassi liberi e monogliceridi assorbibili (1). La lipasi pancreatica è il principale enzima
che permette la digestione dei trigliceridi a lunga catena - alimenti che rappresentano più del 95% dei 50120 grammi di lipidi assunti mediamente ogni giorno da un soggetto adulto - separando gli acidi grassi
dalla molecola di glicerolo. Bloccando la lipasi, si riduce l’idrolisi dei trigliceridi e il successivo assorbimento degli acidi grassi liberi. In conclusione, orlistat aumenta l’escrezione di grasso con le feci.
Il farmaco è dotato di effetto inibitorio estremamente modesto nei confronti di alfa-amilasi pancreatica, tripsina, chimotripsina, fosfolipasi, acetilcolinesterasi o carbossilesterasi epatica (1).
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Studi pre-clinici e studi clinici iniziali
La IC50 di inibizione dell’assorbimento dei trigliceridi dopo assorbimento è compresa tra 1,4 (cane) 67 (topo) mg/kg e 0,8 (cane) - 2,9 (topo) mg/kg di
grasso presente nella dieta.
Due metaboliti, M1 e M3, sono praticamente inattivi (in particolare 1000 e 2500 volte meno potenti
sulla lipasi). L’orlistat è anche in grado di inattivare
il sito attivo della lipoproteinlipasi a basse concentrazioni (2).
Studi su modelli di obesità in animali hanno fatto
rilevare diminuzioni del 17% del peso e del 21% del
grasso corporeo dopo 143 giorni di somministrazione di orlistat alla dose di 114 mg/kg/die, del 15%
(peso) e del 24% (grasso corporeo) dopo 42
mg/kg/die per 27 giorni. Gli animali tendono a compensare perdite di grassi presenti nella dieta con una
maggiore ingestione di cibo; nei ratti, peraltro, sembra che orlistat riduca anche l’attrazione per le sostanze grasse (3).
Soggetti sani e obesi assumenti diete contenenti
45-130 g di grassi al giorno trattati in fase II - III di
sperimentazione clinica con orlistat alla dose di 12,5400 mg 3 volte al giorno (t.i.d.) ai pasti (4) eliminarono, rispetto a soggetti trattati con placebo, dal 5 al
35,8% in più di grassi. Le quantità di grassi eliminate non sono state trovate in rapporto a quelle ingerite. Invero, indipendentemente dalle quantità assunte
con la dieta, circa un terzo di tali quantità sono eliminate da soggetti assumenti orlistat.
Il dosaggio ottimale del farmaco, sperimentato da
10 fino a 400 mg t.i.d., dopo diversi tentativi (4-8) è
stato definitivamente stabilito in 120 mg t.i.d., a colazione, pranzo e cena. Questa posologia riduce del
30% circa l’assorbimento intestinale dei grassi
(9,10), con una perdita giornaliera di circa 200 Kcal.
L’orlistat non influenza il rilascio di colecistochinina (CCK), di peptide pancreatico e di gastrina e
non riduce la motilità della vescichetta biliare dopo
ingestione di pasti con differente contenuto in grasso (11).
Sia il contenuto di fibre nella dieta che l’accessibilità del grasso nei cibi non influenzano l’azione
dell’orlistat (12).
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Farmacocinetica
L’assorbimento del tutto trascurabile di orlistat, in
uno con il verificarsi di un effetto di primo passaggio,
comporta una biodisponibilità per somministrazione
orale trascurabile (< 1%; Cmax < 5 ng/mL), in quanto solo quantità minime di farmaco raggiungono la
circolazione sistemica (13).
Il legame alle albumine ed alle lipoproteine è elevato (> 99%) in tutte le specie, compresi i soggetti
umani.
L’escrezione urinaria è minima (1,1-4,1% della
dose), laddove è rimarchevole quella attraverso le
feci (> 96% della dose totale e 83% della dose immodificata). L’emivita nel plasma è inferiore a 2 h
ed il 95% della dose è eliminata in 2-3 giorni. Le
concentrazioni nella bile di orlistat sono 43 ng/mL,
circa 10 volte superiori a quelle presenti nel plasma, il che sta ad indicare un possibile circolo enteroepatico. I due principali metaboliti identificati
nel plasma, M1 e M3, sono, come detto, praticamente inefficaci sulle lipasi. M1 ha emivita di circa 2 h, l’altro metabolita più prolungata (13,14).
Concentrazioni ematiche superiori a 10 ng/ml
(0,02 microM), senza documentazione di accumulo per somministrazione ripetuta, sono indicate da
Zhi et al. (15). Secondo tali autori, le dosi abitualmente utilizzate di orlistat non modificano le lipasi extra tubo digerente.
Tossicologia
Nel ratto e nel cane la dose considerabile non tossica dopo 12 mesi di somministrazione orale è compresa tra 125 e 300 mg/kg/die rispettivamente. Nei
ratti, 25 mg/kg/die per 12 mesi non modificano il metabolismo glicidico (15).
Valutazione clinica
Nei numerosi studi clinici compiuti (4-10; 15-27),
sono stati considerati criteri di inclusione valori di
BMI (Body mass index) tra 28 e 43 kg/m2, e come criteri di efficacia la riduzione di peso dopo un anno di
trattamento e la prevenzione del riaumento di peso dopo il secondo anno durante il quale la dieta era libera.
Criteri di efficacia secondaria sono stati correlati a fattori di rischio della obesità: lipidi totali, LDL, HDL,
VDL, colesterolo, trigliceridi a livello plasmatico.
Come criteri di sicurezza sono stati adottati diminuzione dell’assorbimento di sostanze lipofiliche, ad
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es. vitamine liposolubili, disturbi nel metabolismo
del calcio e delle ossa, aumentata escrezione di grasso fecale con aumentate quantità di grasso nel colon
e controlli ematochimici urinari.
La dieta è stata come detto nel primo anno lievemente ipocalorica (< 1500 kcal/al giorno), contenente approssimativamente 30% di calorie sotto forma di
grassi, mentre una dieta eucalorica è stata assunta nel
secondo anno.
Dopo randomizzazione i pazienti trattati con orlistat perdettero in media 6,1 kg rispetto a 2,6 con placebo. La differenza media statisticamente calcolata
fu di 3,2 kg.
Dopo un anno di trattamento con orlistat (120 mg
t.i.d.) e con dieta lievemente ipocalorica si è rilevato
un modesto, ma indubbio effetto sul peso corporeo;
infatti, escludendo le 4 settimane di run-in, il 20,2%
dei pazienti riceventi orlistat e solo l’8,3% di quelli
riceventi il placebo ebbero una perdita di peso >
10%, statisticamente significativa per l’orlistat rispetto al placebo. Orlistat soddisfa pienamente le linee guida europee per la registrazione di un farmaco
antiobesità, che richiedono una perdita di peso superiore al 10% (28).
Una metanalisi condotta su 3132 obesi (BMI 2843 Kg/ m2) derivante da 5 studi randomizzati, doppio
cieco, controllati con placebo ha documentato che,
dopo un anno, l’orlistat alla dose di 120 mg 3 volte al
dì ha prodotto (pazienti a dieta ipocalorica) perdita di
peso maggiore del placebo (9,2 rispetto a 5,8%,
p<0,001). Inoltre la percentuale di pazienti trattati
con orlistat che perdette più del 5-10% del peso in
confronto con il placebo è stata parecchio superiore
a quella relativa al placebo (5%: 69,6% rispetto a
51,9%, p<0,001; 10%: 42,1% rispetto a 22,7%,
p<0,001) (27).
Una analisi delle modifiche medie del peso in
1187 soggetti trattati per un anno con Orlistat, nell’anno successivo al trattamento ha mostrato un guadagno di peso pari a 5,63±0,62 Kg nei pazienti trattati con placebo, + 4,26±0,57 Kg in quelli riceventi
Orlistat 60 mg t.i.d. e + 3,2±0,45 Kg in quelli trattati con 120 mg t.i.d. (26).
In diabetici di tipo II obesi la percentuale di risposta (> 10% perdita di peso in aggiunta al periodo di
run in) fu 9% con orlistat e 4,1% con placebo. In questi soggetti la differenza di peso medio fu -2,1 Kg.
Effetti abbastanza favorevoli anche sotto il profilo
metabolico (riduzione dell’emoglobina glicosilata)
sono segnalati nei pazienti detti da Rissanen (29) e
Hollander (24). I diabetici di tipo II obesi sono
senz’altro candidati ad una terapia con orlistat
(30,31).
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In tutti gli studi di fase II-III compiuti la dose di
orlistat ottimale è parsa quella di 120 mg t.i.d., comportando una perdita di peso del 10% circa contro il
9% per la dose di 60 mg t.i.d. e circa 6% per quella
di 30 mg t.i.d., valore quest’ultimo vicino a quello rilevato nei soggetti riceventi placebo.
Non sono stati rilevati effetti specifici sui fattori di
rischio avanti ricordati diversi da quelli modestamente favorevoli legati alla perdita di peso (32).
È stato peraltro evidenziato che il trattamento
con orlistat, oltre a determinare riduzione del peso
corporeo (anche se limitata), induce significativi
miglioramenti di fattori di rischio cardiovascolare
(27) e metabolico, quali colesterolo ematico totale e
legato alle LDL, trigliceridi, apolipoproteina B 2,
pressione arteriosa, insulinemia a digiuno e test di
tolleranza al glucosio. Secondo Uusitupa (10), l’abbassamento del tasso di colesterolo ematico sarebbe indipendente dalla dieta. In definitiva, la perdita
di peso prodotta dall’orlistat è relativamente modesta. Il differenziale della riduzione del peso corporeo tra soggetti obesi trattati con orlistat o placebo è
solo del 3-4% dopo un anno. Il miglioramento del
profilo lipidemico è modesto (riduzione di circa
l’8% delle LDL). Tutte le anzidette modifiche sono
state rilevate con dieta ipocalorica e modifiche
comportamentali in programmi di studio controllati anche non esenti da “bias” statistici (33,34). L’ipotesi che il farmaco possa influenzare favorevolmente il profilo di rischio cardiovascolare aumentato, associato all’obesità, necessita di conferme mediante studi finalizzati (34).
Indicazioni e posologia
L’orlistat è consigliato, in uno con una dieta lievemente ipocalorica, per la perdita ed il mantenimento
del peso, in pazienti obesi con un indice di massa corporea superiore o corrispondente a 30 kg/m2 o pazienti
in sovrappeso (BMI > 28 kg/m2) associati a fattori di rischio quali ipertensione, diabete o dislipidemia.
La somministrazione di orlistat dovrebbe essere
consigliata se la sola dieta abbia precedentemente
determinato una perdita di peso di almeno 2,5 kg in
un periodo di 4 settimane e sospesa dopo 12 settimane se non si sia verificata una perdita di almeno il
5% rispetto all’inizio. Il trattamento dovrebbe protrarsi per 2 anni al massimo (16).
La dose consigliata è di 120 mg (una capsula)
t.i.d. prima, durante o fino ad un’ora dopo il termine
di un pasto.
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Effetti collaterali
Questi riguardano principalmente il tubo digerente con feci poltacee, oleose, crampi addominali,
flatulenza (circa 40%), aumento della frequenza di
defecazione (circa 30%), incontinenza fecale (circa 12%) e nausea, disturbi tutti rilevati 10-20 volte
più frequentemente nei pazienti trattati con orlistat
che in quelli riceventi placebo. La percentuale si riduce nettamente nel secondo anno di trattamento
(da circa 20 a circa 4%) e nei pazienti che assumono una dieta ad alto contenuto di fibre e riducono le
quantità di grassi nella dieta. I disturbi gastrointestinali di regola si attenuano entro qualche settimana. Tuttavia, il 30% circa dei soggetti lascia il trattamento (33).
Nel corso delle prove cliniche randomizzate e
controllate pochi pazienti rifiutarono il trattamento
per disturbi gastrointestinali intollerabili, come incontinenza fecale.
Gli effetti collaterali non sono stati correlati alle
dosi utilizzate, bensì alla quantità di grassi eliminati
con le feci. I disturbi avanti indicati si hanno per
quantità di grassi eliminati superiori a 30 g/die.
La somministrazione orale di orlistat comporta
una fase non fisiologica di lipidi inassorbiti nell’intestino. Di conseguenza si riduce l’assorbimento di lipidi apolari (vitamine liposolubili: non in maniera
statisticamente significativa, carotenoidi e colesterolo), mentre non sono interessati lipidi polari (acidi
grassi, acidi biliari, fosfolipidi e retinolo).
In particolare, relativamente all’assorbimento di
vitamine liposolubili D, E, ß-carotene (35) è stata notata una diminuzione statisticamente significativa dei
livelli ematici delle vitamine dette nel mentre i pazienti assumevano orlistat particolarmente alle dosi
(poi ridotte) di 180-360 mg tre volte al giorno. La diminuzione di 25-idrossivitamina D non ha comportato effetti sfavorevoli sul metabolismo del calcio e sulle ossa (contenuto minerale e densità). Si tenga presente che una diminuzione anche lieve delle emoconcentrazioni di vit. K, anch’essa liposolubile, possibile in alcuni pazienti, può ripercuotersi sul tempo di
protrombina. Un supplemento con vitamine liposolubili dovrebbe essere dato circa due ore prima o dopo
l’ultima somministrazione serale di orlistat (33).
Il trattamento per lungo tempo con orlistat riduce
del 9-13% la percentuale di acido linoleico nei trigliceridi, esteri del colesterolo e fosfolipidi. La diminuzione è reale, pur tenendo in giusta considerazione
altri fattori, quali la riduzione da ridotto apporto con
le modifiche del peso ed il sesso (36).
Non è stato rilevato aumento della proliferazione
cellulare della mucosa del lume del colon. Non vi è
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DA RICORDARE
➢ Orlistat agisce non sopprimendo l’appetito, bensì riducendo l’assorbimento dei grassi a livello del tratto
intestinale
➢ E un prodotto interessante, rappresentando una nuova strategia per la cura della obesità, ma è necessario
il controllo dietetico e consigliabile la sorveglianza degli obesi da parte di dietologi ed eventualmente psicologi
➢ È indicato, assieme ad una dieta ipocalorica, in pazienti obesi con indice di massa corporea > a 30 kg/m2
oppure in pazienti in sovrappeso (> 28 kg/m2) associati a fattori di rischio
➢ Il trattamento deve essere iniziato solamente se una dieta precedente, attuata per un periodo di 4 settimane consecutive, ha prodotto un calo ponderale di almeno 2,5 kg.
➢ L’assunzione di orlistat deve essere sospesa se, dopo 12 settimane di trattamento, il paziente non è diminuito di almeno il 5% il suo peso iniziale
➢ Dopo un anno di trattamento la perdita media di peso attribuibile al solo orlistat si aggira intorno a 3,5 kg
➢ L’assunzione del farmaco senza una decisa modifica dello stile di vita (dieta, esercizio) ha un’efficacia assai modesta nel ridurre il peso in modo effettivo, così come si può assistere a un notevole recupero di peso
dopo la sospensione del trattamento
➢ Non vi sono ancora dati probanti che l’orlistat possa influenzare favorevolmente il profilo di aumentato rischio cardiovascolare associato all’obesità, anche se sembra esistere una tendenza positiva in tal senso
➢ Il farmaco va somministrato 3 volte al giorno, prima, durante o anche dopo i pasti, preferibilmente non oltre un’ora
➢ I pazienti dovrebbero assumere una dieta ricca in frutta e vegetali; può esser consigliato un supplemento
multivitaminico, specie contenente vit. D, E, K, ß-carotene, da assumere almeno 2 ore prima o dopo l’ultima somministrazione serale di orlistat
➢ Poichè intensità e frequenza di effetti sfavorevoli sono correlati alle quantità di grassi assunte con la dieta
(ad es. per una dieta di 2000 kcal, < 30% delle calorie corrispondono a 67 g di grasso), è opportuno che
l’apporto di grassi sia equamente distribuito sui tre pasti; infatti anche se l’orlistat è assunto con un sol pasto ricco in grassi possono seguirne sfavorevoli effetti gastro-intestinali
➢ Le azioni sfavorevoli di orlistat sono spesso effetti collaterali legati alla riduzione dell’assorbimento di
grassi e, più che pericolose, risultano fastidiose e potenzialmente disturbanti
➢ Il rapporto di orlistat con una aumentata incidenza di tumori mammari è messo in discussione e comunque,
a riguardo, sono in corso adeguati studi prospettici
➢ Rimangono da valutare problematiche relative al diminuito assorbimento di grassi per (praticamente) tutta la vita; per il momento, tuttavia, il trattamento con orlistat è consigliato per non oltre 2 anni (mancanza
di dati che consentano di garantire efficacia e sicurezza oltre tale periodo)
➢ Essendo un farmaco dal profilo efficacia/sicurezza del tutto non ancora ben definito, si raccomanda molta
attenzione ai prescrittori segnalando eventuali effetti indesiderati ai centri di farmacovigilanza delle Aziende sanitarie o del Ministero della Sanità
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pertanto alcuna base per poter sostenere un effetto favorente del trattamento con orlistat sulla incidenza
del cancro del colon.
Dieci casi di carcinoma del seno sono stati rilevati in prove cliniche controllate in donne trattate con
orlistat (60 e 120 mg t.i.d.) rispetto al gruppo ricevente placebo. Vi sono buoni elementi (tempo di
comparsa delle neoplasie nei primi sei mesi del trattamento, distribuzione negli studi, metodi di individuazione etc.) che fanno ritenere discutibile il rapporto orlistat - cancro del seno (37).
Sono in atto studi di approfondimento condotti
in Svezia su 3350 pazienti alle quali viene effettuata mammografia all’ingresso, ad un anno ed alla fine dello studio (durata due anni; termine nel 2000).
L’orlistat è controindicato o da usare con cautela
in caso di iperossaluria o nefrolitiasi da ossalato di
calcio, dato che può comportare un’aumentata eliminazione di ossalato urinario (33).
Resta da stabilire la sicurezza di trattamenti a lungo termine con orlistat sulla formazione di calcoli biliari dato che il rilascio di colecistochinina è inibito
dal farmaco (11).
Interazioni farmacologiche
Non sono descritte interazioni sfavorevoli con alcool etilico assunto alla dose di 40 g al giorno (38),
atenololo, captopril, digossina (39,40), fenitoina
(41), gliburide (42), nifedipina (40,43) vitamine A ed
E (35,46), warfarin (44), furosemide (40) e contraccettivi orali (45). L’orlistat aumenta di circa 1/3 la
Cmax e l’AUC della pravastatina contemporaneamente somministrata (16). Sconsigliabili, perchè non
condotti studi a riguardo, associazioni con acarbosio,
fibrati e anoressanti.
Per la riduzione possibile dell’assorbimento della
vitamina K da orlistat precedentemente segnalato, i pazienti in corso di trattamento contemporaneo con warfarin dovrebbero essere attentamente controllati (33).
Nome commerciale, forma farmaceutica, costo
Xenical 84 capsule 120 mg, lire 189.000
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