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Capitolo 1. Proprietà delle risposte immunitarie
1.1
Immunità innata e adattativa
Le cellule e le molecole responsabili dell’immunità costituiscono il sistema immunitario e la loro
risposta collettiva e coordinata all’introduzione di sostanze estranee è detta risposta immunitaria.
Una definizione più precisa di risposta immunitaria è reazione a componenti microbiche così come
a macromolecole (proteine/polisaccaridi) e piccole molecole che vengono riconosciute come estranee,
senza tener conto delle conseguenze fisiopatologiche di tale reazione.
L’immunità innata fornisce la prima linea di difesa contro i microbi. Questi meccanismi reagiscono solamente ai microbi e rispondono essenzialmente nello stesso modo alle infezioni ripetute. I
principali componenti dell’immunità innata sono:
1. Barriere fisiche e chimiche
2. Cellule fagocitiche, cioè neutrofili e macrofagi, e natural killer
3. Proteine plasmatiche, tra le quali quelle del complemento
4. Citochine, che regolano e coordinano molte delle attività delle cellule dell’immunità innata
Esistono risposte immunitarie che sono stimolate invece dall’esposizione ad agenti infettivi e che aumentano in grandezza ed efficacia ad ogni successiva esposizione: si tratta dell’immunità acquisita/adattativa. L’immunità acquisita è in grado di riconoscere un grande numero di sostanze microbiche e non, e la capacità di riconoscimento è talmente alta da giustificare il titolo di immunità
specifica. I principali agenti dell’immunità acquisita sono i linfociti e i loro prodotti di secrezione,
come gli anticorpi. Le sostanze estranee in grado di indurre risposte immunitarie specifiche sono dette
antigeni.
Evoluzione del sistema immunitario
I meccanismi specializzati di difesa che costituiscono la risposta adattativa sono esclusivi dei
vertebrati.
• Diverse cellule degli invertebrati rispondono ai microbi circondandoli e distruggendoli;
queste cellule ricordano i fagociti e, a seconda della specie, sono state chiamate fagociti ameboidi,
emociti, coelomociti o leucociti del sangue.
• Gli invertebrati non contengono linfociti antigene-specifici e non producono immunoglobuline o proteine del complemento: contengono tuttavia molecole solubili che legano e lisano i
microbi.
• I fagociti in alcuni invertebrati possono secernere citochine che somigliano a quelle derivanti
dai macrofagi nei vertebrati.
• Tutti gli organismi pluricellulari esprimono i toll-like receptor, responsabili dell’avvio delle
reazioni di difesa
• Gli invertebrati sono in grado di riconoscere trapianti di tessuto estraneo, attività che nei
vertebrati è dipendente dalla risposta immunitaria adattativa. Negli invertebrati queste reazioni
sono mediate da cellule di tipo fagocitico che però non sono in grado di generare una memoria
per il tes- suto trapiantato. Queste evidenze indicano che anche gli invertebrati sono in grado di
esprimere molecole (forse precursori del MHC) per distinguere il self dal non self.
La svolta nell’evoluzione immunitaria si ha con la comparsa di recettori antigenici riarrangiati somaticamente, evento che accade con i pesci più evoluti. Buona parte dei componenti del sistema
immunitario adattativo sembra essere apparsa in un tempo breve e in maniera coordinata nei vertebrati dotati di mandibola. Dal momento della comparsa degli antigeni generati per ricombinazione
genica il sistema immunitario si è evoluto costantemente: si passa da un singolo tipo di anticorpo
nei pesci fino agli otto dei mammiferi.
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1.2
Tipologie di risposta adattativa
Immunità umorale L’immunità umorale è mediata da molecole presenti nel sangue e nelle secrezioni
dette anticorpi, prodotte da cellule dette linfociti B. L’immunità umorale è la principale difesa contro
microbi extracellulari e le loro tossine in quanto gli anticorpi secreti possono legare e assistere nell’eliminazione di queste molecole tossiche. Gli anticorpi di loro sono specializzati e differenti tipi di anticorpi
possono attivare diversi meccanismi.
Immunità cellulo-mediata L’immunità cellulo-mediata è legata ai linfociti T. Microbi intracellulari
che sopravvivono e proliferano all’interno di fagociti o altre cellule sono inaccessibili per gli anticorpi:
per queste infezioni la difesa è legata all’immunità cellulo mediata che ne promuove la distruzione.
Immunizzazione L’immunità protettiva nei confronti di un microbo può essere indotta dalla risposta dell’ospite o dal trasferimento di anticorpi/linfociti specifici. L’immunità indotta dall’esposizione
diretta all’antigene è detta immunità attiva in quanto l’individuo immunizzato gioca un ruolo attivo; l’inoculazione di anticorpi/linfociti specifici crea invece un tipo di immunità che non prevede
l’esposizione dell’immunizzato all’antigene: si parla di immunità passiva. Un esempio di immunità
passiva naturale è il trasferimento di anticorpi materni al feto. In ambito clinico l’immunità ad un
microbo viene sempre misurata in maniera indiretta, cercando la presenza dei prodotti dell’immunità
o amministrando derivati purificati del microbo e misurando la reazione indotta.
1.3
Elementi comuni delle risposte adattative
• Specificità e diversità. Le risposte sono specifiche per i diversi antigeni; le parti degli antigeni
che vengono specificamente riconosciute dai singoli linfociti sono dette determinanti od epitopi.
I singoli linfociti esprimono sulle loro membrane recettori che sono in grado di riconoscere le sottili
differenze tra gli antigeni. Il numero totale di epitopi riconoscibili, detto repertorio linfocitario, è
enorme: si stima tra 107 e 109 .
• Memoria. L’esposizione ad un antigene migliora la capacità di risposta del sistema: le risposte alle
infezioni successive sono solitamente più rapide, ampie e spesso qualitativamente diverse dalla
risposta primaria. La memoria immunologica è in parte dovuta all’espansione dei cloni linfocitari
specifici per quell’antigene e in parte alla produzione delle cellule della memoria.
• Espansione clonale. I linfociti proliferano molto dopo esposizione ad un antigene. Il termine espansione clonale indica che la crescita è limitata alle cellule che esprimono recettori per l’antigene.
• Specializzazione. Immunità umorale e cellulo-mediata sono stimolate da classi microbiche diverse (o diverse fasi dell’infezione).
• Contrazione ed omeostasi. Tutte le risposte immunitarie devono svanire nel tempo, facendo
ritornare il sistema immunitario allo stato basale, cioè alla sua condizione di omeostasi. La
riduzione/contrazione della reazione è dovuta soprattutto al fatto che le risposte innescate dagli
antigeni distruggono gli antigeni stessi, eliminando dunque lo stimolo.
• Non reattività al self. I linfociti non reagiscono a molecole self grazie alla proprietà della tolleranza. La tolleranza viene mantenuta eliminando i linfociti autoreattivi: riduzioni di questa capacità
sono alla base delle malattie autoimmuni.
1.4
Componenti cellulari della risposta adattativa
Le cellule principali del sistema immunitario sono i linfociti, le APC e le cellule effettrici.
I linfociti sono cellule che riconoscono gli antigeni estranei e mediano quindi l’immunità innata e
quella umorale. Esistono diverse popolazioni linfocitarie che differiscono nel modo in cui riconoscono
il non-self:
• Linfociti B. Questi linfociti sono gli unici in grado di produrre anticorpi. Riconoscono gli
antigeni extracellulari e si differenziano in plasmacellule secernenti gli anticorpi: mediano dunque
l’immunità umorale.
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• Linfociti T. Questi linfociti mediano la risposta cellulo-mediata in quanto riconoscono antigeni
intracellulari e si attivano per distruggere microbi e cellule infettate. I linfociti T non producono
anticorpi e hanno una specificità ristretta per gli antigeni: riconoscono solo antigeni peptidici
attaccati a proteine codificate dall’MHC. I linfociti T consistono di popolazioni funzionalmente
distinte, tra le quali quelle codificate meglio sono le cellule T-Helper e le cellule T-Citotossiche.
– Le cellule T-Helper in risposta ad un’infezione secernono citochine che servono a stimolare
la proliferazione e la differenziazione delle cellule T stesse e l’attivazione di altre cellule tra cui
cellule B, macrofagi ed altri leucociti.
– I linfociti T citotossici agiscono uccidendo le cellule che producono antigeni non-self.
L’avvio e lo sviluppo dell’immunità adattativa richiede il sequestro e la presentazione degli antigeni
ai linfociti da parte delle APC. Le APC più specializzate sono le cellule dendritiche, che catturano gli
antigeni in arrivo dall’ambiente esterno e lo trasportano agli organi linfoidi per presentarlo ai linfociti
T naive (vergini ed aspecifici) per iniziare la risposta immunitaria.
L’attivazione dei linfociti da parte degli antigeni porta all’attivazione di vari meccanismi. L’eliminazione dell’antigene richiede spesso la partecipazione di cellule dette effettrici in quanto mediatrici
dell’effetto finale della risposta immunitaria. Linfociti T attivati, fagociti mononucleati e altri leucociti
funzionano da cellule effettrici in differenti risposte immunitarie.
1.5
Riassunto delle risposte immunitarie ai microbi
Risposta precoce dell’immunità innata L’immunità innata blocca l’ingresso di microbi e ne limita
l’espansione qualora riuscissero a passare. I principali tratti a rischio sono la cute, il tratto GI e
quello respiratorio: sono tutti ricoperti di epitelio continuo che fornisce una barriera efficace. Se il
microbo sfonda la barriera trova i macrofagi che esprimono sulle loro membrane recettori che legano e
fagocitano il microbo o attivano altre cellule. I macrofagi attivati producono ROS e enzimi lisosomiali
per distruggere il microbo, ma secernono anche citochine che promuovono il reclutamento di altri
leucociti. Le citochine sono responsabili di molti aspetti delle reazioni immunitarie e sono quindi
molecole messaggere. L’accumulo locale di leucociti e la loro attivazione per distruggere i microbi è
parte di ciò che causa l’infiammazione. La risposta innata ad alcuni virus consiste nella produzione
di citochine antivirali dette interferoni e nell’attivazione di cellule NK.
I microbi che resistono a questo primo intervento possono entrare nel sangue dove vengono riconosciuti dalle proteine circolanti dell’immunità innata: tra di esse le più importanti sono quelle
facenti parte del sistema del complemento. Il complemento può essere attivato direttamente dai
microbi (via alternativa) con il risultato dello stimolo infiammatorio e della fagocitosi del patogeno,
oppure può essere attivato dagli anticorpi (via classica).
Risposta adattativa La risposta adattativa ruota intorno a tre strategie:
1. Anticorpi. Gli anticorpi secreti legano i microbi extracellulari, bloccandone la capacità infettiva e
promuovendone la distruzione.
2. Fagociti. I fagociti digeriscono e uccidono i microbi e le cellule T-Helper li favoriscono in questo.
3. Linfociti T-Citotossici. I linfociti T-Citotossici uccidono le cellule infette inaccessibili agli anticorpi.
L’immunità adattativa produce un grande numero di linfociti durante la maturazione e, a seguito
di stimolo antigenico, seleziona i più utili per combattere il microbo: questo aumenta l’efficacia del
sistema.
Il numero di linfociti naive per ogni antigene è basso (uno per milione) e la quantità di antigene è
spesso anch’essa limitata: esistono meccanismi specializzati nel catturare e concentrare microbi nella giusta posizione per una stimolazione ottimale. Le cellule dendritiche sono le APC che portano gli
antigeni ai linfociti naive CD4+ e CD8+ e quindi fanno iniziare la risposta adattativa. Queste cellule catturano i microbi, ne digeriscono le proteine in peptidi e li esprimono sulla loro superficie in associazione
a molecole MHC: si dirigono poi ai linfonodi dove stazionano.
I linfociti specifici per un gran numero di antigeni esistono già prima dell’esposizione e, quando entra
l’antigene, questo seleziona e attiva cellule specifiche: questa è la base dell’ipotesi della selezione
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clonale. L’attivazione dei linfociti T-Naive richiede il riconoscimento del complesso antigene-MHC delle
cellule dendritiche: questo passaggio garantisce specificità all’immunità e non autoreattività.
I linfociti CD4+ attivati proliferano e si differenziano i cellule effettrici le cui funzioni sono mediate
dalle citochine secrete. Una delle prime azioni è la secrezione di interleuchina-2 (IL-2), un fattore
di crescita che agisce sui linfociti antigene-attivati e ne stimola l’espansione clonale. Queste cellule effettrici lasciano l’organo linfoide dove sono state generate e migrano ai siti di infezione e
infiammazione. Ai siti di infiammazione le cellule effettrici compiono vari atti: alcune secernono
interferon-γ, un potente attivatore macrofagico. Altri CD4+ attivati secernono citochine che stimolano la produzione di IgE e attivano gli eosinofili, cioè leucociti in grado di uccidere parassiti
troppo grandi per essere fagocitati.
I linfociti CD8+ attivati proliferano e differenziano in linfociti T-Citotossici che uccidono le cellule
infette nel citoplasma.
I linfociti B attivati proliferano e si differenziano in cellule che secernono diverse classi di anticorpi
con diverse funzioni. La risposta dei linfociti B agli antigeni proteici richiede segnali di attivazione
dai linfociti T CD4+ Helper. Parte della progenie dei cloni di cellule B si differenzia in plasmacellule
che producono anticorpi; gli antigeni polisaccaridici e lipidici stimolano soprattutto la produzione di
IgM, mentre quelli proteici, grazie all’interazione delle cellule helper, inducono la produzione di IgG,
IgA ed IgE. La risposta umorale agisce su vari fronti. Gli anticorpi si legano ai microbi impedendo loro
di infettare cellule sane. Le IgG avvolgono i microbi e li destinano alla fagocitosi, in quanto i fagociti
(neutrofili e macrofili) riconoscono le code delle IgG. IgG e IgM attivano il complemento lungo la via
classica, e il complemento promuove la fagocitosi e la distruzione dei microbi. Le IgG sono trasportate
attivamente attraverso la placenta e proteggono i neonati fino alla maturazione del sistema. La maggior
parte degli anticorpi ha emivita intorno alle tre settimane, anche se le cellule della memoria vivono per
anni.
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