Lezione 6_biomateriali polimerici

Polimeri e Biopolimeri di interesse
farmaceutico
Stefano Piotto – [email protected]
Simona Concilio – [email protected]
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Biomateriali polimerici
2
Mercato della Plastica in
medicina

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
I materiali termoplastici dominano il mercato con un po’
meno del 50% del volume totale.
Quasi l'80% dei polimeri utilizzati nel settore medico è
rappresentato da PVC, polipropilene e polistirene.
Principali prodotti di mercato non monouso
includono apparecchiature diagnostiche, strumenti
chirurgici e relative attrezzature,
protesi/impianti, dispositivi dentali/oftalmici.
Prodotti monouso sono: siringhe, kit, tubi da
laboratorio, sacche per sangue, utensili, guanti,
vassoi, cateteri, termometri, ecc.
Biomateriali polimerici
Sono molto usati in bioingegneria perché:
 è facile ottenere manufatti in molte forme quali fibre,
tessuti, pellicole, barre, liquidi viscosi, inoltre si possono
fabbricare materiali compositi di cui possono costituire
sia la matrice sia il riempitivo.
 I polimeri sintetici hanno una struttura molto simile a
quella dei polimeri naturali contenuti nei tessuti biologici
(collagene).
 In alcuni casi è possibile ottenere legami chimici tra le
catene dei polimeri naturali e quelle dei polimeri sintetici
(es. fissaggio delle protesi)
 Possono avere quindi una buona biocompatibilità e in
alcuni casi il polimero può essere metabolizzato,
degradato ed eliminato (polimeri bioassorbibili).
Biomateriali polimerici

I polimeri per uso biomedico devono contenere una quantità
molto limitata, se non addirittura assente, di additivi e di residui
monomerici, in quanto questi risultano solitamente tossici e in
alcuni casi anche cancerogeni.
Biodegradazione

La biodegradazione consiste essenzialmente
nell'alterazione chimica e fisica che un materiale
subisce in ambiente biologico.

E' un fenomeno molto vasto che va dalla
biodegradazione dei materiali di scarto operata dai
microrganismi nelle discariche, alle modificazioni che i
biomateriali, utilizzati per costruire gli impianti
medicali, subiscono in vivo.

La biodegradazione interessa, in modo più o meno
importante, tutti i materiali impiantati nell'organismo e
quindi anche i biomateriali di natura polimerica.
Biodegradazione


La biodegradazione può essere voluta, come
nel caso dei polimeri utilizzati per il rilascio
controllato dei farmaci e per le protesi
riassorbibili,
oppure può essere del tutto indesiderata,
come nel caso di protesi programmate per
durare per molti anni o, addirittura, per tutta
la vita del paziente.
Biodegradazione dei polimeri




Il processo può essere artificialmente indotto ad un
tempo specifico dopo l'inserimento dell'impianto oppure
può scatenarsi inaspettatamente.
I materiali impiantati, nel tempo, possono solubilizzarsi,
sbriciolarsi, assumere indesiderate caratteristiche di
deformabilità o di fragilità.
I prodotti di degradazione possono risultare tossici per
l'organismo oppure possono essere ben tollerati e/o
svolgere un'azione farmacologica specifica.
In applicazioni recenti, la degradazione di membrane
polimeriche viene telecomandata e controllata da
sistemi computerizzati esterni all'organismo,
permettendo il rilascio di reagenti o di molecole
bioattive nella successione e nella quantità richiesta.
Biodegradazione dei polimeri
I principali tipi di biodegradazione (e di degradazione) che
presentano i materiali polimerici sono i seguenti:


Biodegradazione chimica e biochimica;
Biodegradazione idrolitica;


Biodegradazione ossidativa;





Processi idrolitici indotti dall'organismo ospite;
Ossidazione diretta da parte dell’organismo;
Ossidazione indotta da ioni metallici;
Ossidazione mediata dall’ambiente esterno;
Rottura per sollecitazione meccanica;
Sterilizzazione.
Classi di polimeri e loro
applicazioni in campo
biomedico
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Poliammidi sintetiche
Nylon
Nylon



I Nylon hanno una grande tendenza a formare
fibre, sono dotati di elevata cristallinità e hanno
elevata resistenza in direzione della fibra.
I nylon e le poliammidi in generale sono considerati
materiali biocompatibili anche se non va mai
dimenticato che essi perdono molta della loro
resistenza quando vengono impiantati in vivo a
causa della loro igroscopicità (è noto che le
molecole d’acqua adsorbite da questi polimeri
tendono a plasticizzarli).
Il Nylon viene attaccato dagli enzimi proteolitici.
Kevlar



Altro rappresentante delle
poliammidi sintetiche è il poli(p-fenilen tereftalato), meglio
conosciuto come Kevlar,
polimero fabbricato dalla
Dupont®.
E’ una poliammide aromatica;
viene facilmente trasformato in
fibre che presentano una
resistenza anche di cinque
volte maggiore rispetto
all’acciaio.
Il Kevlar trova largo sbocco di
applicazione nella realizzazione
di materiali compositi.
Poliesteri
Poliesteri

I poliesteri maggiormente utilizzati per applicazioni
biomediche sono polimeri termoplastici lineari aromatici o
alifatici quali il polietilentereftalato (PET o Dacron), l’acido
poliglicolico (PGA), l’acido polilattico (PLA).

Il campo di applicazione
principale di questi materiali è
quello delle suture che
possono essere:
bioassorbibili, realizzate con
poliesteri lineari alifatici o loro
copolimeri (PLA, PLGA);
non bioassorbibili, realizzate
in PET, Nylon 66 o Nylon 6


Poliammidi e Poliesteri:
applicazioni

In ortopedia sono utilizzati
tessuti o fibre in Dacron o
Kevlar impregnati con
gomme siliconiche per la
sostituzione di tendini e
legamenti.

I tessuti di Dacron (PET)
trovano interessanti
applicazioni quando è
necessario rinforzare tessuti
danneggiati come nelle
ernie addominali e inguinali
Poliammidi e Poliesteri:
applicazioni ortopediche

In ortopedia si usano polimeri biodegradabili
(PGA, PLA e loro copolimeri) per placche,
viti, chiodi intramidollari che, quando hanno
esaurito la loro funzione stabilizzante di ossa
fratturate, vengono riassorbiti ed eliminati
dall’organismo ospite.

Il processo di degradazione deve però
essere controllato ed adeguato alla velocità
di guarigione dell’osso, infatti, durante la
degradazione, le proprietà meccaniche del
polimero peggiorano, e ciò deve avvenire
contemporaneamente alla mineralizzazione
dell’osso.
Poliammidi e Poliesteri:
applicazioni cardiovascolari



Nel settore cardiovascolare si
usa il Dacron o il Mylar per
fabbricare protesi vascolari e
anelli di sutura per protesi
valvolari cardiache.
Questi materiali vengono
prodotti in fibre e poi
successivamente tessuti.
La coagulazione del sangue
sulla loro superficie consente
una progressiva crescita del
neoendotelio che li riveste e li
rende emocompatibili.
Poliammidi e Poliesteri:
applicazioni estetiche
Recenti utilizzi dell’acido polilattico (PLA) riguardano le
applicazioni estetiche.
 Tale materiale viene infatti utilizzato sia in chirurgia plastica
(seno) sia per correggere gli inestetismi della pelle: tramite
iniezioni di idrogel di acido lattico è possibile eliminare rughe,
correggere o aumentare il volume delle labbra, zigomi, mento,
guance e fianchi.
 E’ inoltre possibile correggere le cicatrici post acne e post
operatorie.
Polisilossani
I polisilossani sono polimeri a base di silicio la cui catena
è del tipo seguente :



Sono molto usati in quanto hanno eccellenti proprietà
chimico-fisiche, di biocompatibilità (sono altamente
emocompatibili) e di affidabilità nel tempo in ambiente
biologico.
Comprendono materiali quali elastomeri, gel, fluidi
lubrificanti e adesivi, antischiumanti.
Sono chimicamente stabili e non reagiscono con altri
materiali come farmaci, tessuti o fluidi biologici.
Polisilossani



Non subiscono alterazioni
durante l’uso clinico di
ultrasuoni e si sterilizzano sia
in autoclave sia con ossido di
etilene sia con radiazioni
gamma.
Il più comune tipo di
polisilossani è il SILASTIC
(elastomero biomedico).
Si usano per la fabbricazione
di cateteri e tubi per condurre
fluidi biologici (sangue) o altre
sostanze fluide all’interno
dell’organismo.
Poliolefine
Poliolefine
Per il polietilene, all’aumentare del grado di polimerizzazione (e
quindi della densità), aumentano sia la temperatura di
rammollimento che la viscosità. Migliorano inoltre le proprietà
meccaniche, in particolare la resistenza ad usura.
Polietilene: applicazioni
Oggetti in polietilene con massa molecolare e con cristallinità
molto diverse e quindi con proprietà meccaniche molto diverse:

il guanto e i sacchetti
sono in Low Density
Polyethylene (LDPE)

i contenitori di liquidi sono
in High Density
Polyethylene (HDPE)

il piatto tibiale e la protesi
di rotula sono in Ultra
High Molecular Weight
Polyethylene (UHMWPE)
Polietilene: reticolazione

E’ possibile reticolare il polietilene e
le sue caratteristiche meccaniche
sono funzione del grado di
reticolazione. In particolare
aumenta la sua resistenza
(aumenta il carico di rottura e di
snervamento), ma diventa più
fragile (aumenta il modulo elastico).

Esistono diversi modi per
incrementare il cross-link del
polietilene, sia per via chimica che
per irraggiamento.
Polietilene reticolato
Attenzione il comportamento del polietilene crosslinked è
buono anche se:
 Non esistono allo stato attuale informazioni di nessun
tipo riguardo al comportamento clinico a lungo termine
di componenti protesiche in polietilene reticolato;
 L’utilizzo di tali dispositivi deve pertanto avvenire con
cautela e si consiglia il monitoraggio continuo del
paziente;
 I dati clinici ottenuti dal follow-up di protesi in UHMWPE
non reticolato non possono essere utilizzati
congiuntamente a risultati delle sperimentazioni in vitro
per prevederne realisticamente il comportamento.
Poliuretani e Poliuree
Es. Struttura
Poliuretani




Sono polimeri molto usati per applicazioni
biomediche, in quanto hanno eccellenti proprietà
chimico fisiche, di biocompatibilità e di
affidabilità nel tempo in ambiente biologico.
I poliuretani sono in genere copolimeri a blocchi
o a segmenti costituiti da due fasi. Una meno
rigida (soft segment) dell’altra (hard segment).
Il rapporto in peso tra le due fasi determina le
caratteristiche meccaniche del polimero.
In funzione della struttura può essere rigido,
elastico, adesivo, schiumoso, ecc.
Poliuretani

In genere, per le applicazioni
biomediche si usano
poliuretani che hanno
proprietà di elastomeri. Fra
questi, i più usati sono quelli
noti come Biomer,
Pellethane, Corethane e
Tecoflex.

Le loro applicazioni
riguardano la realizzazione
di camere di pompaggio dei
cuori artificiali e dei
ventricoli di assistenza per la
circolazione assistita e
protesi vascolari di piccolo
calibro che presentano
un’elasticità radiale simile a
quella delle arterie naturali.
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Poliuretani


Altre loro applicazioni riguardano la realizzazione di
guanti chirurgici
Sono realizzati in poliuretano i rivestimenti delle protesi
di arto superiore sia passive che attive.
Poliacrilati
Poliacrilati: Struttura
PMA
PMMA
Poliacrilati


Data la presenza di gruppi metilici,
PMA e PMMA si presentano come
materiali amorfi. Essi sono di solito
trasparenti; in particolare il PMMA
presenta una trasmissione della luce
pari al 92% ed ha un alto indice di
rifrazione (1,49).
La presenza di gruppi più ingombranti
nella catena laterale rende, a parità di
peso molecolare, il PMMA più
resistente allo stiramento del PMA
(carico di rottura di 60 contro 7 MPa) e
ne aumenta anche la temperatura di
rammollimento (125° contro 33°C).
PMA
PMMA
Poliacrilati: applicazioni


PMMA è un materiale
altamente biocompatibile in
forma pura, che possiede
eccellenti proprietà di
resistenza chimica alle
condizioni ambientali ed è
molto duro rispetto agli altri
polimeri, ma presenta una
certa fragilità.
Può essere stampato, fuso
o lavorato con le macchine
tradizionali. Allo stato puro
ha eccellenti caratteristiche
di stabilità.

È molto usato nella
fabbricazione di: lenti a contatto
rigide, lenti impiantabili,
cementi ossei per la fissazione
di protesi delle giunture, protesi
dentali e maxillo-facciali.
Adesivi cutanei:
polialchilcianoacrilati

Le ferite cutanee caratterizzate da una tensione non
eccessiva (i bordi sono ravvicinati senza bisogno di forti
trazioni) possono essere riparate congiungendo i lembi
mediante un adesivo cutaneo.

Il cianoacrilato è il componente di base, ma le proprietà
fisiche di ogni prodotto variano considerevolmente in
ragione della catena chimica del polimero.
Polialchilcianoacrilati
Dermabond: 2-Octyl-cianoacrilato



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
La resistenza e l’elevata flessibilità lo rendono adatto all'impiego su
ferite di notevole lunghezza (fino a 70 cm), senza necessità di punti
La polimerizzazione dell'adesivo avviene attraverso l'attivatore
presente nel tampone di applicazione
E’ possibile applicare più strati del prodotto per ottenere una
pellicola flessibile e resistente ai movimenti.
La pellicola formata da Dermabond* è una barriera
antimicrobica per le prime 72 ore dall'applicazione,
efficace contro Gram positivi e Gram negativi : S.
epidermidis, S. aureus, E. coli, P. aeruginosa e
Enterococcus Faecium.
Crea uno strato protettivo per la ferita ed un ambiente
umido, favorendo così una più veloce riepitelizzazione.
Idrogeli acrilici
Sono dei poliacrilati contenenti gruppi ossidrilici nella
loro struttura.


Gli idrogeli possono assorbire dal 30
al 60% di acqua rispetto al loro peso.
Per questa caratteristica, oltre che per
la loro buona permeabilità
all'ossigeno, vengono impiegati per
fabbricare le lenti a contatto morbide.
Per questo impiego costituiscono una
valida alternativa alle gomme
siliconiche, che possiedono pure
elevata trasparenza e ottima
permeabilità all'ossigeno.
Polimeri fluorurati
PTFE



Il polimero è altamente cristallino e possiede
eccellenti caratteristiche fisiche e meccaniche.
Il PTFE ha buone proprietà antiattrito ma
basso limite elastico. Per ottenere un
materiale con migliori proprietà meccaniche
può essere caricato con altre sostanze
realizzando un composito a matrice di PTFE
La temperatura di fusione è di 600 K e anche a
questa temperatura è molto viscoso, e quindi
difficile da stampare e da estrudere e non può
essere plastificato.
PTFE espanso



Una peculiare proprietà del PTFE è
la possibilità di espansione su scala
microscopica, con formazione di un
materiale microporoso che ha
notevoli proprietà di isolamento
termico: GORETEX (microfibrille
orientate di PFTE tenute insieme da
nodi solidi, anch’essi in PTFE.)
Per la produzione di impianti, la
polvere viene generalmente
sinterizzata sotto pressione a circa
50 MPa.
Tessuti di Gore-Tex sono impiegati
per la fabbricazione di protesi
vascolari e protesi di legamenti
Gomme naturali e sintetiche
Gomme sintetiche
Polimeri termoplastici ad
elevata resistenza
Udel Polisulfone

UDEL ® offre una maggiore
resistenza al calore e una
migliore stabilità idrolitica del
PC. Mantiene le sue buone
proprietà meccaniche
quando esposto a vapore e
altre tecniche di
sterilizzazione. Usato per
Membrane di emodialisi,
trattamento acque, Food and
beverage, Gas separation.
Hemodialysis
Membranes
Heart Valve Holders
Water Treatment Membranes
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Polimeri biodegradabili
o
Polimeri biodegradabili
Policaprolattone (PCL)
Ingegneria dei tessuti
Uno scaffold ideale per applicazioni nell’ambito dell’ingegneria
del tessuto osseo dovrebbe:
 possedere una struttura tridimensionale altamente
porosa e dotata di pori interconnessi,
 essere biocompatibile e biodegradabile, con velocità di
degradazione coordinata con quella di formazione del nuovo
tessuto in vitro o in vivo,
 possedere proprietà meccaniche compatibili a quelle del
tessuto osseo,
 promuovere e guidare la rigenerazione del tessuto
attraverso il controllo locale del microambiente, rilasciando
opportuni segnali al sito di interesse in maniera controllata
nel tempo.
Rigenerazione di tessuti



Affinché si possa rigenerare il tessuto naturale si devono
realizzare strutture tridimensionali in cui indurre stimoli
adeguati alla ricrescita tessutale.
Recenti studi dimostrano, infatti, che cellule isolate sono
difficilmente in grado di organizzarsi spontaneamente per
formare tessuti complessi in assenza di strutture
tridimensionali che le guidino e ne stimolino le attività.
Nella quasi totalità dei casi esaminati le cellule in coltura
tendono a moltiplicarsi e proliferare soltanto in due
dimensioni.
4/5/2017
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Requisiti dello scaffold



Biocompatibilità: il materiale utilizzato non deve
determinare alcun tipo di alterazione nei tessuti con cui viene
a contatto
Bioattività: I materiali bioattivi favoriscono le interazioni
dirette di tipo biochimico con il tessuto biologico, che può
crescere sulla superficie del materiale stesso. Tutto ciò
permette l’instaurarsi di un solido legame tra il tessuto
naturale e l’impianto protesico (Osteocunduzione e
osteoinduzione)
Bioassorbibilità: il tempo di degradazione dei materiali che
costituiscono l’impalcatura deve essere strettamente
coordinato a quello della formazione del nuovo tessuto: la
degradazione troppo rapida della matrice non permette la
formazione di un tessuto completo e robusto. Tempi troppo
lunghi, al contrario inducono invece la formazione di tessuto
attorno allo scaffold in modo imperfetto o incompleto.




Compatibilità meccanica: i materiali impiegati devono
mostrare caratteristiche meccaniche (moduli elastici,
risposte a tensioni applicate) compatibili con quelle del
tessuto sostituito.
Chimica di superficie: la funzionalità chimica della
superficie (proprietà che dipende dal materiale) è un fattore
importante che influenza sia l’adesione delle cellule, la loro
migrazione e la segnalazione intracellulare in vitro, che il
reclutamento cellulare e la cicatrizzazione dell’interfaccia
tessuto-scaffold in vivo.
Lavorabilità: in fase di costruzione e di impianto i materiali
impiegati devono essere facilmente modellabili in modo da
permettere il loro completo adattamento in funzione del tipo
di impiego.
Indeformabilità post-impianto: Il materiale, una volta
impiantato, deve risultare indeformabile per guidare
l’avanzamento del tessuto in crescita garantendone il
corretto sviluppo all’interno della matrice tridimensionale.
Materiali polimerici usati


I materiali naturali in uso presentano il vantaggio di
possedere specifiche interazioni cellulari
(“riconoscimento cellulare”). Tuttavia, tali materiali
vengono prelevati da tessuti umani o animali e, quindi,
non sono sempre disponibili in grandi quantità e
possono essere portatori di agenti patogeni.
I materiali sintetici possono essere industrialmente
riproducibili su larga scala e possono essere
trasformati in una matrice tridimensionale nella quale
la struttura principale, le proprietà meccaniche e la
velocità di degradazione possono essere controllate e
manipolate. Il principale svantaggio dei materiali
sintetici consiste nella mancanza di segnali specifici
per il riconoscimento cellulare.
Materiali naturali e sintetici

I materiali naturali più
ampiamente utilizzati
nell’ambito
dell’ingegneria dei tessuti
sono il collagene, gli
alginati, il chitosano e
l’acido ialuronico.

I polimeri sintetici più
ampiamente utilizzati
nell’ambito
dell’ingegneria dei
tessuti sono:
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


i poliesteri
biodegradabili.
Acido poliglicolico
(PGA)
Acido Polilattico (PLA)
Policaprolattone (PCL)