donepezil contro la neurodegenerazione

DONEPEZIL CONTRO LA NEURODEGENERAZIONE E A
DIFESA DELLE FUNZIONI COGNITIVE
06 dicembre 2013
Il trattamento con donepezil esercita effetti benefici sulle alterazioni comportamentali indotte
dalla deplezione colinergica (componente-chiave dei deficit cognitivi associati
all'invecchiamento e alla demenza), attenuando la concomitante degenerazione a livello
ippocampale e neocorticale. Pubblicata su Alzheimer's Research & Therapy, tale evidenza,
ottenuta su modello animale da un team di studiosi italiani, può portare allo sviluppo di nuove
strategie per la prevenzione e la terapia delle patologie neurodegenerative.
Lo studio è stato condotto interamente a Roma, da un team di ricercatori - coordinati da Debora
Cutuli – operanti nel Dipartimento di Psicologia dell'Università La Sapienza e presso l'IRCCS
Fondazione Santa Lucia, con il contributo di studiosi dell'Istituto di Biologia cellulare e
Neurobiologia del CNR e dell'Unità di Neuroscienze molecolari del Campus Bio-Medico
Universitario.
«Evidenze cliniche e sperimentali corroborano l'ipotesi che la perdita di neuroni colinergici del
proencefalo basale e la conseguente riduzione di sintesi e rilascio di acetilcolina (ACh)
contribuiscano significativamente ai deficit cognitivi dei disturbi dell'invecchiamento, quali il
decadimento cognitivo di grado lieve (mild cognitive impairment, MCI) o la malattia di
Alzheimer (AD)» ricordano Cutuli e colleghi. Controprova evidente è data dal fatto che «gli
inibitori dell'aceticolinesterasi (AChE-Is) come donepezil prevengono l'idrolisi dell'ACh
cerebrale residua e rappresentano il migliore strumento farmacologico per attenuare i disturbi
cognitivi nei pazienti con AD di grado da lieve a moderato».
Inoltre «vi sono crescenti evidenze che gli AChE-Is, oltre ad alleviare i sintomi cognitivi,
svolgano un efficace ruolo neuroprotettivo» sottolineano gli autori. «È stato infatti dimostrato
che questi farmaci contrastano l'eccitotossicità del glutamato, la neurotossicità della betaamiloide e prevengono il danno neuronale. Inoltre stimolano una sovraregolazione dei recettori
nicotinici, e alcuni di questi (alfa-4 e alfa-7) giocano anch'essi un ruolo cruciale nella
neuroprotezione tramite il coinvolgimento della via della fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K)».
Finora però – notano i ricercatori – sono stati compiuti pochi studi volti a distinguere gli effetti
sintomatici da quelli neuroprotettivi derivanti dalla somministrazione di donepezil effettuata
solo prima (e non durante) l'esecuzione di test comportamentali. Le sperimentazioni precliniche
già pubblicate, anche dagli stessi autori di questo studio, hanno comunque offerto tutte
informazioni utili e indicazioni positive.
«Alla luce dei dati disponibili» affermano gli autori «abbiamo ritenuto interessante valutare le
proprietà neuroprotettive derivanti da un pretrattamento con donepezil rispetto alla comparsa
dei disturbi impiegando un modello animale efficace nel mimare la componente-chiave dei
deficit associati all'invecchiamento e alla demenza, ossia la deplezione colinergica
proencefalica».
In particolare, spiegano gli autori, ciò è stato ottenuto in ratti mediante iniezioni
intraparenchimali di immunotossina 192-IgG-saporina (192-IgG-SAP) nel setto mediale (MS) e
nel nucleo basale magnocellulare (NBM). La SAP, ricordano i componenti del team, quando
viene legata da cellule che esprimono bassa affinità per i recettori p75 per le neurotrofine causa
la morte selettiva delle cellule colinergiche inibendone la sintesi ribosomiale, e nelle ultime 2
decadi ha consentito lo studio del ruolo del sistema colinergico proencefalico nella
fisiopatologia delle funzioni cognitive.
«Abbiamo quindi valutato le performance cognitive e i livelli di attività della caspasi-3
(principale effettrice del programma apoptotico) dei ratti depleti in caso di pretrattamento con
donepezil o con salina, messi a confronto con animali pretrattati ma con lesione fittizia (sham)».
Ed eccoci ai risultati.
«La deplezione colinergica» riferiscono gli autori «ha aumentato l'attività della caspasi-3 a
livello ippocampale e neocorticale - aree di proiezione dei siti lesionati – è ha diminuito la
memoria di lavoro, la discriminazione spaziale, la preferenza per la novità sociale e le
vocalizzazioni a ultrasuoni» tutti elementi direttamente connessi alla funzione dopaminergica,
«senza incidere sui livelli di ansia o sul condizionamento alla paura».
Il pretrattamento con donepezil però ha fatto cambiare profondamente il quadro. «Negli animali
lesionati» evidenziano infatti Cutuli e colleghi, la pregressa somministrazione
dell'anticolinesterasico «ha diminuito l'attività della caspasi-3 nell'ippocampo e nella
neocorteccia e ha migliorato le performance della memoria di lavoro e della discriminazione
spaziale, oltre a far parzialmente recuperare le vocalizzazioni ultrasoniche, senza prevenire le
alterazioni circa le novità sociali».
«Questi risultati» ricapitolano i ricercatori «dimostrano per la prima volta che il pretrattamento
con donepezil è in grado di rallentare i deficit di memoria indotti dalla deplezione colinergica e
di ridurre l'accumulo di caspasi-3 nell'ippocampo e nelle aree neocorticali».
L'ipotesi circa il meccanismo d'azione di donepezil proposta dagli autori è la seguente. «La
deplezione colinergica indotta dalla SAP mima l'interferenza da beta-amiloide e provoca
un'alterazione dell'equilibrio eccitazione/inibizione, causando un danno eccitotossico
nell'ippocampo e nei neuroni corticali, i quali a loro volta accumulano caspasi-3 attiva».
«Inibendo l'attività dell'AChE» concludono «il pretrattamento con donepezil potrebbe ridurre le
alterazioni GABAergiche e prevenire sia l'eccitotossicità glutamatergica sia il disequilibrio
eccitazione/inibizione. Di conseguenza si ridurrebbe l'accumulo di caspasi-3, contribuendo al
mantenimento della funzionalità ippocampale e neocorticale».
Arturo Zenorini