DONEPEZIL CONTRO LA NEURODEGENERAZIONE E A DIFESA DELLE FUNZIONI COGNITIVE 06 dicembre 2013 Il trattamento con donepezil esercita effetti benefici sulle alterazioni comportamentali indotte dalla deplezione colinergica (componente-chiave dei deficit cognitivi associati all'invecchiamento e alla demenza), attenuando la concomitante degenerazione a livello ippocampale e neocorticale. Pubblicata su Alzheimer's Research & Therapy, tale evidenza, ottenuta su modello animale da un team di studiosi italiani, può portare allo sviluppo di nuove strategie per la prevenzione e la terapia delle patologie neurodegenerative. Lo studio è stato condotto interamente a Roma, da un team di ricercatori - coordinati da Debora Cutuli – operanti nel Dipartimento di Psicologia dell'Università La Sapienza e presso l'IRCCS Fondazione Santa Lucia, con il contributo di studiosi dell'Istituto di Biologia cellulare e Neurobiologia del CNR e dell'Unità di Neuroscienze molecolari del Campus Bio-Medico Universitario. «Evidenze cliniche e sperimentali corroborano l'ipotesi che la perdita di neuroni colinergici del proencefalo basale e la conseguente riduzione di sintesi e rilascio di acetilcolina (ACh) contribuiscano significativamente ai deficit cognitivi dei disturbi dell'invecchiamento, quali il decadimento cognitivo di grado lieve (mild cognitive impairment, MCI) o la malattia di Alzheimer (AD)» ricordano Cutuli e colleghi. Controprova evidente è data dal fatto che «gli inibitori dell'aceticolinesterasi (AChE-Is) come donepezil prevengono l'idrolisi dell'ACh cerebrale residua e rappresentano il migliore strumento farmacologico per attenuare i disturbi cognitivi nei pazienti con AD di grado da lieve a moderato». Inoltre «vi sono crescenti evidenze che gli AChE-Is, oltre ad alleviare i sintomi cognitivi, svolgano un efficace ruolo neuroprotettivo» sottolineano gli autori. «È stato infatti dimostrato che questi farmaci contrastano l'eccitotossicità del glutamato, la neurotossicità della betaamiloide e prevengono il danno neuronale. Inoltre stimolano una sovraregolazione dei recettori nicotinici, e alcuni di questi (alfa-4 e alfa-7) giocano anch'essi un ruolo cruciale nella neuroprotezione tramite il coinvolgimento della via della fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K)». Finora però – notano i ricercatori – sono stati compiuti pochi studi volti a distinguere gli effetti sintomatici da quelli neuroprotettivi derivanti dalla somministrazione di donepezil effettuata solo prima (e non durante) l'esecuzione di test comportamentali. Le sperimentazioni precliniche già pubblicate, anche dagli stessi autori di questo studio, hanno comunque offerto tutte informazioni utili e indicazioni positive. «Alla luce dei dati disponibili» affermano gli autori «abbiamo ritenuto interessante valutare le proprietà neuroprotettive derivanti da un pretrattamento con donepezil rispetto alla comparsa dei disturbi impiegando un modello animale efficace nel mimare la componente-chiave dei deficit associati all'invecchiamento e alla demenza, ossia la deplezione colinergica proencefalica». In particolare, spiegano gli autori, ciò è stato ottenuto in ratti mediante iniezioni intraparenchimali di immunotossina 192-IgG-saporina (192-IgG-SAP) nel setto mediale (MS) e nel nucleo basale magnocellulare (NBM). La SAP, ricordano i componenti del team, quando viene legata da cellule che esprimono bassa affinità per i recettori p75 per le neurotrofine causa la morte selettiva delle cellule colinergiche inibendone la sintesi ribosomiale, e nelle ultime 2 decadi ha consentito lo studio del ruolo del sistema colinergico proencefalico nella fisiopatologia delle funzioni cognitive. «Abbiamo quindi valutato le performance cognitive e i livelli di attività della caspasi-3 (principale effettrice del programma apoptotico) dei ratti depleti in caso di pretrattamento con donepezil o con salina, messi a confronto con animali pretrattati ma con lesione fittizia (sham)». Ed eccoci ai risultati. «La deplezione colinergica» riferiscono gli autori «ha aumentato l'attività della caspasi-3 a livello ippocampale e neocorticale - aree di proiezione dei siti lesionati – è ha diminuito la memoria di lavoro, la discriminazione spaziale, la preferenza per la novità sociale e le vocalizzazioni a ultrasuoni» tutti elementi direttamente connessi alla funzione dopaminergica, «senza incidere sui livelli di ansia o sul condizionamento alla paura». Il pretrattamento con donepezil però ha fatto cambiare profondamente il quadro. «Negli animali lesionati» evidenziano infatti Cutuli e colleghi, la pregressa somministrazione dell'anticolinesterasico «ha diminuito l'attività della caspasi-3 nell'ippocampo e nella neocorteccia e ha migliorato le performance della memoria di lavoro e della discriminazione spaziale, oltre a far parzialmente recuperare le vocalizzazioni ultrasoniche, senza prevenire le alterazioni circa le novità sociali». «Questi risultati» ricapitolano i ricercatori «dimostrano per la prima volta che il pretrattamento con donepezil è in grado di rallentare i deficit di memoria indotti dalla deplezione colinergica e di ridurre l'accumulo di caspasi-3 nell'ippocampo e nelle aree neocorticali». L'ipotesi circa il meccanismo d'azione di donepezil proposta dagli autori è la seguente. «La deplezione colinergica indotta dalla SAP mima l'interferenza da beta-amiloide e provoca un'alterazione dell'equilibrio eccitazione/inibizione, causando un danno eccitotossico nell'ippocampo e nei neuroni corticali, i quali a loro volta accumulano caspasi-3 attiva». «Inibendo l'attività dell'AChE» concludono «il pretrattamento con donepezil potrebbe ridurre le alterazioni GABAergiche e prevenire sia l'eccitotossicità glutamatergica sia il disequilibrio eccitazione/inibizione. Di conseguenza si ridurrebbe l'accumulo di caspasi-3, contribuendo al mantenimento della funzionalità ippocampale e neocorticale». Arturo Zenorini