Supplemento (Giugno 2004) a Veterinaria, Anno 18, n. 2, Aprile 2004
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IL LINFOSARCOMA NEL CANE:
CARATTERISTICHE CLINICHE1*
RAVINDER S. DHALIWAL, DVM, MS, DACVIM (Oncology), DABVP (Canine and Feline)
South Bay Veterinary Specialists - San Jose, California
BARBARA E. KITCHELL, DVM, PhD, DACVIM (Internal/Oncology)
JOANNE B. MESSICK, VMD, PhD, DACVP
University of Illinois
Riassunto
Il linfosarcoma (LSA) del cane è una delle neoplasie maligne disseminate più comunemente trattate negli animali da compagnia. Anche se esiste un certo grado di uniformità nella presentazione clinica dei cani con LSA, è stata rilevata una notevole
eterogeneità per quanto riguarda il comportamento biologico, il sottotipo istologico, l’immunofenotipo, la risposta alla terapia
e l’esito. Nel presente lavoro vengono passati in rassegna la biologia, la classificazione, i fattori prognostici, l’eziopatogenesi e
le caratteristiche cliniche del linfosarcoma.
Summary
Canine lymphosarcoma (LSA) is among the most commonly treated disseminated malignant diseases in companion animals. Although there is a level of uniformity in the clinical presentation among dogs with LSA, there is a great deal of heterogeneity noted in the biologic behaviour, histologic subtype, immunophenotype, therapeutic response, and outcome. This article reviews the biology, classification, prognostic factors, etiopathogenesis, and clinical features of LSA.
Oggi, sia nell’uomo che negli animali da compagnia esiste la possibilità di una guarigione completa del linfosarcoma (LSA). Quest’ultimo rappresenta una proliferazione
clonale di linfociti maligni in tessuti solidi, come i linfonodi, il midollo osseo e gli organi viscerali. Il linfosarcoma
del cane è una neoplasia ad insorgenza spontanea simile al
linfoma non Hodking (NHL) dell’uomo. La malattia risponde bene al trattamento, ma è raramente guaribile.
L’associazione di chemioterapia ed antineoplastici consente di ottenere elevati tassi di remissione iniziale e nella
maggior parte dei casi si può prevedere una sopravvivenza
mediana di 8-12 mesi. Le massime difficoltà cliniche sono
rappresentate dalla reinduzione della remissione nei pazienti che hanno presentato delle recidive dopo una remissione completa e dall’induzione della remissione in quelli
con linfosarcoma primario refrattario. Nel presente lavoro
vengono illustrati l’incidenza, la causa, la fisiopatologia e
le caratteristiche cliniche delle varie forme anatomiche di
1
A pag. 49 è pubblicato un articolo correlato a questo, sulla diagnosi ed il
trattamento.
*Da “The Compendium on Continuing Education for the Practicing
Veterinarian”, Vol. 25, N. 8, agosto 2003, 572. Con l’autorizzazione
dell’Editore.
questa neoplasia nel cane. Vengono anche presentati il
comportamento biologico e la patogenesi molecolare ed i
fattori prognostici, con una breve discussione delle opzioni terapeutiche a disposizione dei clinici.
INCIDENZA
Il linfoma costituisce il 7-24% circa della totalità delle
neoplasie del cane1 ed è al terzo posto in ordine di frequenza fra le neoplasie maligne di questa specie animale.2
Si tratta del tumore emopoietico osservato più comunemente nel cane: l’83% della totalità dei tumori maligni
emopoietici di questi animali è costituito da linfomi.1 È
stato stimato che l’incidenza annuale sia compresa fra 13 e
24 su 100.000 cani a rischio.2 Una rassegna dei dati archiviati nel programma di database veterinario attivato presso
la Purdue University ha indicato un aumento dallo 0,75%
al 2% dei pazienti canini con linfosarcoma presentati a 20
istituti veterinari dal 1987 al 1997.3 Non è stata segnalata
alcuna predilezione di razza; tuttavia, sono risultati colpiti
con maggiore frequenza il golden retriever, il pastore tedesco, il Labrador retriever, il cocker spaniel, il rottweiler ed
il pastore delle Shetland.
40
Il linfosarcoma nel cane: caratteristiche cliniche
CAUSA
Aspetti genetici
La causa esatta del linfosarcoma è sconosciuta praticamente in tutti i casi. Le eziologie ipotizzate sono rappresentate da infezione virale,6 esposizione ad erbicidi,7 aberrazioni cromosomiche,8 predisposizione genetica9 ed esposizione a radiazioni elettromagnetiche.10
Anche l’esistenza di una possibile predisposizione genetica come causa del linfoma maligno del cane è stata suggerita da Teske et al.,22 che descrissero un raggruppamento
di linfomi maligni generalizzati in un singolo nucleo familiare di rottweiler (ed in particolare nei due genitori e in
tre soggetti su quattro di una loro cucciolata). Inoltre, in
tre otterhound direttamente correlati da parentela (il padre e due figli gemelli) è stato riscontrato un linfoma maligno del miocardio.22 Il raggruppamento nei nuclei familiari potrebbe, naturalmente, essere confuso da fattori ambientali, come l’esposizione a virus ed agenti carcinogeni.
Anche la predisposizione di razza è ampiamente riconosciuta dagli oncologi veterinari.
Virus
I retrovirus sono stati descritti come fattore eziologico del
linfosarcoma del cane sulla base del riscontro di particelle
virali con morfologia dei retrovirus di tipo C nelle sezioni
ultrasottili della linea cellulare DLC 01 e dei pellet cellulari
DLC 02 del linfoma canino.11,12 Tuttavia, non è stata ancora
dimostrata in modo conclusivo la presenza di infezioni da
retrovirus nei casi spontanei di linfosarcoma del cane.
Agenti chimici
È stata riferita un’associazione fra il rischio di linfoma
maligno nel cane e l’esposizione agli erbicidi a base di acido 2,4-diclorofenossiacetico (2,4-D).7,13-17 Altri studi non
hanno confermato una relazione dose-risposta fra l’esposizione a questo agente ed il linfosarcoma del cane e l’associazione fra la malattia e l’uso di 2,4 D è stata messa in discussione.18,19 È stata stabilita un’associazione positiva fra
la neoplasia e la residenza nelle aree industriali e l’esposizione alle polluzioni ambientali come le vernici ed i solventi.19 I campioni di linfoma maligno nell’uomo presentano una mutazione rilevabile dell’oncogene c-N-ras. È stata
valutata la frequenza della mutazione del gene nei linfosarcomi ad insorgenza spontanea derivati da 20 cani per i
quali era nota l’esposizione al 2,4-D e da 8 cani senza
esposizione nota all’erbicida.20 Questo studio ha dimostrato che, a differenza di quanto avviene nell’uomo, nei cani
con linfoma maligno le mutazioni geniche sono poco comuni e non c’è associazione fra l’esposizione al 2,4-D e
l’attivazione dell’oncogene c-N-ras.20
Aberrazioni molecolari
Aberrazioni cromosomiche sono state identificate in cani con LSA maligno. Nel 1994, Hahn et al.8 hanno segnalato che i cani con trisomia del cromosoma 13 come aberrazione cromosomica primaria presentavano una prima remissione significativamente più prolungata di quelli con
altre aberrazioni cromosomiche primarie. Teske et al.21
hanno studiato la ploidia del DNA e le caratteristiche della cinetica cellulare del linfoma maligno del cane mediante
flussocitometria e sono giunti alla conclusione che i tessuti
non neoplastici erano diploidi, mentre 74 linfomi su 94 valutati erano diploidi o quasi diploidi e 20 erano aneuploidi. La frequenza dell’aneuploidia del DNA nel linfoma
maligno del cane è quindi risultata simile a quella osservata nel NHL dell’uomo. In contrasto con i riscontri dell’NHL dell’uomo, tuttavia, non era presente alcuna relazione fra la ploidia del DNA o le caratteristiche di cinetica
cellulare e l’istomorfologia o la prognosi.21
Fattori vari
Lantinga van Leewen et al. hanno dimostrato che il tessuto linfoide del cane è una sede extraipofisaria di espressione del gene dell’ormone della crescita. Tuttavia, tale
espressione nelle cellule del linfoma canino sembra essere
bassa, il che indica che l’ormone della crescita linfoide
probabilmente non è uno dei principali fattori dello sviluppo o della progressione del linfoma nel cane.23 L’infiammazione linfoplasmocitaria enterica è stata suggerita
come probabile alterazione prelinfomatosa del tratto gastroenterico (GI). Questo tipo di infiammazione si può osservare sia in sedi adiacenti al linfosarcoma primario che
distanti da esso.24,25
Ruolo del sistema immunitario
L’aumento delle informazioni relative ai processi immunomediati ed alle malattie maligne ha rivelato una potenziale associazione fra autoimmunità o sistema immunitario
e neoplasia emopoietica nel cane. Le malattie autoimmuni
e la neoplasia sono state riscontrate simultaneamente in
singoli individui. Keller26 ha dimostrato che i cani con
trombocitopenia immunomediata presentavano una maggiore occorrenza di linfoma rispetto a quelli non colpiti da
questo disordine. In una segnalazione, un cane ha sviluppato un linfosarcoma multicentrico 7 mesi dopo la diagnosi
iniziale di pemfigo foliaceo cutaneo.27 Day et al.28 hanno
descritto la presenza di materiale cristallino birifrangente
come silicone, zolfo, rame, calcio ed alluminio all’interno
dei linfonodi di cani colpiti da una gamma di malattie sistemiche e linfoadenopatia granulomatosa. Un analogo materiale cristallino è stato riscontrato nei linfonodi dei cani con
linfosarcoma. Gli autori di questo studio hanno suggerito
che la risposta infiammatoria indotta dalla presenza di questi minerali all’interno del tessuto linfoide possa scatenare
un’alterazione dell’immunoregolazione, che condurrebbe
allo sviluppo del linfosarcoma o di altre malattie.28 Nell’uomo, è stata ipotizzata un’associazione fra anemia emolitica
autoimmune e successiva comparsa di disordini linfoproliferativi.29 In un altro studio, il 4,3% dei pazienti umani con
leucemia linfocitaria cronica ha sviluppato un’anemia emolitica autoimmune e una simile occorrenza non è parsa avere un effetto negativo sulla sopravvivenza.30
Supplemento (Giugno 2004) a Veterinaria, Anno 18, n. 2, Aprile 2004
CLASSIFICAZIONE
Esistono diversi schemi di classificazione per il linfosarcoma del cane. Quello più vecchio suddivide queste neoplasie in base alla sede anatomica. Con questo sistema il
tumore viene distinto in multicentrico (80-85% dei casi),
alimentare (7%), cutaneo (6%), mediastinico o timico
(3%) o extranodale (sistema nervoso centrale, spinale e,
raramente, scheletrico).31-38 Il coinvolgimento del midollo
osseo o del sangue periferico da parte delle cellule linfoidi
neoplastiche viene detto leucemia. Le forme anatomiche
del linfosarcoma verranno discusse in dettaglio più oltre
(si veda la sezione relativa ai Segni Clinici). In generale, il
linfosarcoma del cane è simile al NHL dell’uomo. In
Giappone è stato segnalato un caso isolato di linfoma
Hodgkin-simile nel cane; è stata rilevata l’infiltrazione tumorale dei linfonodi e di molteplici organi viscerali.39 L’esame istopatologico ha evidenziato un gran numero di cellule tipiche di Reed-Sternberg con nuclei disposti simmetricamente, le cosiddette cellule a immagine a specchio,
miste ad un numero variabile di elementi infiammatori e
leucociti globulari.39
Il linfoma è oggi classificato sulla base di tre sistemi di
nomenclatura istologica: quello di Rappaport,32 quello del
National Cancer Institute Working Formulation (NCIWF), e la classificazione di Kiel.33-35 Il NCI-WF distingue
il linfosarcoma in tre gradi (basso, intermedio ed elevato)
ed è lo schema più comunemente accettato per la classificazione nella pratica clinica veterinaria.33,35-37 Indipendentemente dal sistema di nomenclatura istologico utilizzato,
la maggior parte dei cani presenta il linfosarcoma di grado
intermedio o elevato. Sia nello schema NCI-WF che nella
classificazione di Kiel, solo una minoranza dei linfomi (rispettivamente il 16,4% ed il 12,0%) sono stati identificati
come neoplasie maligne di basso grado. I linfomi a cellule
grandi e quelli centroblastici erano quelli più frequentemente riscontrati nello schema NCI-WF e nella classificazione di Kiel, rispettivamente.37
La classificazione del tipo morfologico cellulare utilizzata nello schema NCI-WF distingue un linfosarcoma di
grado basso (piccole cellule clivate, follicolari e linfocitarie
e piccole cellule clivate follicolari miste), uno di grado intermedio (grandi cellule follicolari, diffuse piccole cellule
clivate, diffuse cellule miste grandi e piccole e diffuse cellule grandi) ed uno di grado elevato (diffuse cellule immunoblastiche, diffuse cellule linfoblastiche, diffuse cellule
non clivate).34 Analogamente, il sistema di classificazione
di Kiel distingue il linfosarcoma canino in basso grado
(linfocitario, linfoplasmocitario, centrocitario, centroblastico-centrocitario) e di grado elevato (centroblastico,
linfoblastico T, linfoblastico B, immunoblastico).33,36 La
minore incidenza della malignità di basso grado nel cane è
una delle caratteristiche più appariscenti quando si confronta la classificazione in questa specie animale con quella dell’uomo.31 Alcuni istopatologi hanno riconosciuto una
forma istiocitaria di linfosarcoma.1
Il linfosarcoma non Hodking viene distinto nella classificazione di Rappaport in linfocitario ben differenziato,
linfocitario scarsamente differenziato, misto linfocitarioistiocitario, istiocitario o indifferenziato.37 L’attuale sistema
di classificazione definisce il linfosarcoma istiocitario come
linfosarcoma a cellule grandi.1
41
L’analisi genetica ha dimostrato che l’immunofenotipo a
cellule B è quello osservato con maggiore frequenza nel
cane; solo il 20-30% dei linfosarcomi ha origine da cellule
T.33,37,38,40 Teske et al.,17 hanno riferito che, a differenza del
quadro di distribuzione del NHL dell’uomo nei Paesi occidentali, nella popolazione canina esiste un’elevata percentuale di linfomi delle cellule T (37,9%).
BIOLOGIA
Questa sezione è focalizzata sulla patogenesi molecolare
del linfosarcoma e sul significato clinico dei linfonodi periferici. La patologia ed il comportamento naturale di questa
neoplasia del cane per ciascuna sede anatomica sono descritti dettagliatamente più oltre (si veda la sezione relativa
ai Segni Clinici); anche i marcatori molecolari che sono stati studiati nel linfosarcoma canino sono discussi più oltre
(si veda la sezione relativa a fattori prognostici). L’eziopatogenesi molecolare della malattia è ancora in gran parte sconosciuta. Tuttavia, l’istogenesi del linfoma nell’uomo è stata
considerevolmente chiarita nel caso dei linfomi derivati
dalle cellule B, mentre è ancora scarsamente compresa per
quelli che derivano dalle cellule T.41 I linfociti B originano
dalle cellule staminali pluripotenti del midollo osseo come
conseguenza di un processo di differenziazione in più fasi e
poi migrano verso organi linfoidi secondari, come i follicoli
dei linfonodi e le placche di Peyer nel tratto
gastroenterico.42-45 La trasformazione maligna di queste cellule coinvolge una complessa cascata di eventi molecolari,
che comprendono alterazioni geniche. La discussione completa di queste vie molecolari esula dagli scopi del presente
lavoro. Tuttavia, la teoria fondamentale della neoplasia
linfoide è che i disordini delle cellule linfoidi rappresentano un arresto della maturazione a vari stadi del normale
schema di differenziazione.42-45 Per informazioni più approfondite, si rimandano i lettori alla consultazione di un
trattato di oncologia molecolare (ad es., The Molecular Basis of Cancer, edited by Mendelsohn et al.; The Basic Science
of Oncology, edited by Tannock and Hill).
È possibile identificare una varietà di antigeni cellulari a
differenti stadi di sviluppo delle cellule B o T e la maggior
parte viene indicata come valori di CD (cluster of differentiation, o cluster designation). In termini semplici, la CD
può essere definita come un sistema di nomenclatura
uniforme che identifica un particolare lignaggio o stadio di
differenziazione di un linfocita. Un particolare stadio di
differenziazione ha una struttura ben definita ed è riconosciuta da un gruppo (cluster) di anticorpi monoclonali.
Come per la maggior parte dei tipi neoplastici, la patogenesi del linfoma rappresenta un processo multifasico che
coinvolge l’accumulo progressivo e clonale di molteplici
lesioni genetiche che colpiscono i protoncogeni e i geni
soppressori tumorali.46,47
Vari tumori a sviluppo naturale del cane presentano spesso un’inattivazione del gene soppressore tumorale p53, che
può essere una delle molteplici modificazioni genetiche per
fasi durante la genesi tumorale.48 Le aberrazioni del gene
p53 e la perdita dell’eterozigosità cromosomiale sono state
dimostrate nel cane con linfoma maligno, leucemia monocitaria, rabdomiosarcoma, neoplasia del colon e osteomiosarcoma.48,49 Tuttavia, analogamente alla situazione che si os-
42
Il linfosarcoma nel cane: caratteristiche cliniche
serva nella malattia dell’uomo, le mutazioni del gene p53 si
trovano soltanto in un piccolo numero di casi nel cane.41,50,51
È oggi evidente che l’eterogeneità clinica del linfosarcoma a
cellule B può essere correlata a quella dell’istogenesi del
linfosarcoma stesso. Recenti progressi nella biologia molecolare e nella immunologia cellulare hanno portato allo sviluppo di profili completi delle alterazioni del DNA riscontrate in molte forme di neoplasia nell’uomo.52 Ci si augura
che questi profili forniscano un aiuto inestimabile per la
comprensione della patogenesi di specifici tipi tumorali ed
infine ci consentano di portare i pazienti alla guarigione.52,53
Il linfoma a cellule mantellari è un linfoma di basso grado che è oggi riconosciuto nel cane. Questa neoplasia è un
linfoma a cellule B relativamente raro nell’uomo.54 Origina
dalla zona del mantello che circonda i centri follicolari del
linfonodo.54 In letteratura veterinaria, al momento attuale
manca qualsiasi segnalazione di questa categoria istologica
di linfosarcoma.
Un altro termine che oggi viene comunemente usato dai
patologi veterinari è quello di leucemia a grandi linfociti
granulari (LGL, large granular lymphocyte). La leucemia a
LGL coinvolge un sottogruppo linfoide che forma fino al
10% degli elementi mononucleati del sangue periferico ed
è costituito da cellule caratterizzate da abbondante citoplasma basofilo contenente granuli distinti di dimensioni e
numero variabili.12,55 Il decorso clinico della leucemia a
LGL è stato valutato in tre cani.56 Analogamente a quanto
avviene nei pazienti umani colpiti dalla malattia, i cani con
leucemia a LGL mostrano una progressione clinica eterogenea. Uno dei soggetti di questa segnalazione presentava
una remissione a lungo termine mentre gli altri due hanno
mostrato un decorso clinico più progressivo.56
Un’altra condizione patogena che si osserva spesso nella
pratica clinica di routine è la progressione del linfosarcoma dalla localizzazione a livello di un sito isolato alla forma multicentrica generalizzata della neoplasia. Nei pazienti umani è stata dimostrata una progressione da linfosarcoma locale a malattia clinicamente diffusa. Questo quadro è
stato segnalato in un cane in cui un linfoma orbitale a cellule B ricco di cellule T ha manifestato una progressione a
linfoma a cellule B diffuso.57
SEGNI CLINICI
In genere, al momento della diagnosi il linfosarcoma
viene caratterizzato clinicamente come una malattia disseminata.58 Raramente nel cane viene diagnosticato il coinvolgimento di un singolo linfonodo, il che indica una malattia clinica in stadio I. Il tumore può essere classificato su
base anatomica come multicentrico, gastroenterico, del sistema nervoso centrale, cutaneo, epatico, splenico, mediastinico o polmonare e oculare. Inoltre, specifici segni clinici possono essere correlati alla disfunzione di un apparato
non linfoide coinvolto dalla malattia.
con o senza epatosplenomegalia.3,58 I linfonodi sono una
delle principali sedi di riconoscimento immunologico in un
ospite e rispondono a vari processi patologici, quali infezioni, infiammazioni, neoplasie e disordini immunitari. La
linfoadenopatia viene definita clinicamente come un aumento di dimensioni dei linfonodi. Questo ingrossamento
è primariamente dovuto ad iperplasia o infiltrazione linfonodale ad opera di elementi infiammatori o neoplastici.59
L’iperplasia linfonodale reattiva è spesso causata da stimolazione antigenica ed è caratterizzata citologicamente da
proliferazione di linfociti (dei sottotipi B e T), cellule reticoloendoteliali (macrofagi) e plasmacellule.60 La linfoadenopatia neoplastica nel linfoma è dovuta alla sostituzione
parziale o completa della normale architettura del linfonodo da parte dei linfociti maligni. Nel cane, i linfonodi periferici ingrossati che possono essere facilmente identificati
con la palpazione nel corso dell’esame clinico sono quelli
mandibolari, prescapolari, poplitei ed inguinali.
L’infiltrazione del midollo osseo può essere presente
con o senza segni associati di disfunzione midollare.61-63
Queste manifestazioni possono comprendere disordini
mieloproliferativi, come la leucemia, che si distinguono
per la marcata infiltrazione linfoide neoplastica, il ridotto
numero di precursori eritroidi e la ridotta attività mieloide
con la normale maturazione; inoltre, nei cani con linfosarcoma si può avere una riduzione del numero dei megacariociti, ma questo segno si osserva più spesso nei soggetti
con leucemia.62,63 Raskin e Krehbiel62 hanno riferito che il
28% dei casi è stato diagnosticato come leucemico sulla
base della valutazione di uno striscio di sangue periferico,
mentre l’esame del midollo osseo ha indicato che i soggetti
leucemici erano il 57%.
I segni clinici aspecifici sono rappresentati da letargia,
febbre, anoressia, perdita di peso, distensione addominale
e poliuria-polidipsia3,60 nonché da altre manifestazioni correlate alla disfunzione di apparati non linfoidi.
Apparato digerente
La forma gastroenterica del linfosarcoma costituisce
una presentazione clinica poco comune nel cane, dove di
solito rappresenta il 5%-7% della totalità dei linfomi.64 I
cani con linfosarcoma gastroenterico possono presentare
manifestazioni quali vomito, diarrea, perdita di peso e malassorbimento. Si può identificare un’enterite linfoplasmocitaria localizzata in posizione adiacente o distante rispetto
al tumore primario. Può essere difficile per l’istopatologo
differenziare il linfosarcoma gastroenterico di basso grado
dall’enterite linfoplasmocitaria.24 Una sindrome di malattia
intestinale immunoproliferativa clinicamente simile a quest’ultima è stata descritta in cani basenji che in seguito
hanno sviluppato il linfosarcoma gastroenterico.25 I cani
che presentano linfoadenopatia mesenterica e linfosarcoma primario epatico, splenico o gastrico vengono spesso
classificati come affetti da linfosarcoma alimentare.
Malattia multicentrica
Mediastino
Le caratteristiche cliniche del linfoma multicentrico sono
solitamente rappresentate da assenza di dolore, linfoadenopatia periferica generalizzata non accompagnata da dolore,
I cani colpiti dalla forma mediastinica di linfosarcoma
possono essere portati alla visita con dispnea, tosse, perdi-
Supplemento (Giugno 2004) a Veterinaria, Anno 18, n. 2, Aprile 2004
ta di peso, poliuria-polidipsia o ipercalcemia. Il linfosarcoma mediastinico si può anche manifestare clinicamente come sindrome precava, caratterizzata da edema depressibile
delle regioni cervicale anteriore e facciale e dell’area dell’arto toracico.3
43
completi, esoftalmo e glaucoma secondario57,80,81 (Fig. 1).
Le lesioni oculari possono essere primarie oppure rappresentare l’estensione di un coinvolgimento sistemico in stadio avanzato.
Altre sedi anatomiche
Cute
Il linfosarcoma cutaneo può essere generalizzato o multifocale.65,66 Le lesioni si possono presentare sotto forma di
noduli, placche, ulcere, dermatite erosiva eritematosa generalizzata, desquamazione, alopecia, croste e prurito. La
diagnosi differenziale del linfoma cutaneo deve prendere
in considerazione l’istiocitosi cutanea, la dermatite allergica, il lupus eritematoso discoide e la dermatofibrosi nodulare.67,68 Nella maggior parte dei casi, il linfosarcoma cutaneo del cane appartiene al sottotipo delle cellule T e risponde male alla chemioterapia.3,68 Il tumore può essere
classificato come non epiteliotropo oppure epiteliotropo.69
A livello delle giunzioni mucocutanee si possono anche rilevare lesioni come eritema, placche e noduli.70 La progressione della malattia può essere particolarmente rapida
nelle forme boccali.3 Le adenopatie notate al momento
della diagnosi o durante il decorso della progressione sono
spesso accompagnate da linfocitosi periferica (sindrome di
Sézary) e infiltrazione organica. In un pastore tedesco sono state descritte metastasi al sistema nervoso centrale a
partire da un linfosarcoma a cellule T epiteliotropo cutaneo primario.71
Nel cane, il linfoma a cellule T epiteliotropo e la micosi
fungoide (MF) sono neoplasie spontanee della cute e delle
mucose che colpiscono i soggetti anziani (età media 11 anni) e non mostrano alcuna predilezione di razza. In questa
specie animale, la micosi fungoide è stata documentata come un linfoma a cellule T in cui i linfociti epiteliotropi
esprimevano costantemente CD3 e CD8.72,73 La patogenesi
della micosi fungoide del cane non è ancora stata completamente compresa. Nell’uomo, sembra essere significativa
l’adesione dei linfociti ai cheratinociti; tuttavia, nella micosi fungoide del cane l’analoga correlazione fra infiltrazione
linfocitaria epiteliale e cheratinociti non sembra essere significativa.72,74-76
In rari casi, le lesioni del linfoma sono state documentate a livello di altre sedi anatomiche nel cane: muscolatura
scheletrica,82, pene,83 vescica,84 coinvolgimento scheletrico
in più localizzazioni,85 ed area nasale.86
SINDROMI PARANEOPLASTICHE
I tumori possono determinare la comparsa di segni clinici in sedi distanti sia dalle forme primarie che dalle loro
metastasi; queste condizioni vengono indicate come sindromi paraneoplastiche.87 Queste possono essere dovute
alla produzione da parte del tumore di determinate sostanze, che provocano direttamente o indirettamente la
comparsa di effetti a distanza, alla deplezione di sostanze
normali che conducono ad una manifestazione paraneoplastica o ad una risposta dell’ospite al tumore che esita
nella sindrome.87 Le proteine di derivazione tumorale responsabili delle sindromi paraneoplastiche sono state
identificate e comprendono vari fattori della crescita e citochine come l’interleuchina-1 ed il fattore di necrosi tumorale.87,88 Le sindromi paraneoplastiche che sono state
comunemente segnalate in associazione con il linfosarcoma del cane sono rappresentate da ipercalcemia, anemia
normocitica normocromica non rigenerativa, anemia emolitica, trombocitopenia, gammopatia monoclonale, neuropatia, myasthenia gravis e cachessia neoplastica.61,89-92
L’ipercalcemia da neoplasia maligna è la sindrome paraneoplastica segnalata con maggiore frequenza in associazione con il linfosarcoma. Anche altri tumori maligni, sia
di origine epiteliale che mesenchimale, possono indurre
Sistema nervoso
I cani con linfosarcoma primario del sistema nervoso
centrale possono essere portati alla visita con manifestazioni neurologiche quali crisi convulsive, paresi, paralisi, neuropatia locoregionale, alterazione del comportamento e
maneggio. Il tumore può mostrare un coinvolgimento locale isolato, un interessamento primario del sistema nervoso centrale o un coinvolgimento multifocale. Il linfosarcoma del sistema nervoso può anche essere di origine metastatica a partire da altre sedi primarie.77-79
Occhi
Il linfosarcoma oculare è caratterizzato da uveite bilaterale, ifema, ipopion, sinechie, distacchi retinici bollosi
FIGURA 1 - Una femmina ovariectomizzata di rottweiler di 4 anni nella
quale era stato diagnosticato un linfosarcoma a cellule T congiuntivale
ricorrente. Si noti la intensa chemosi iperemica. Circa 14 settimane prima, la massa era stata sottoposta ad escissione chirurgica (per cortese
concessione della Dr.ssa Kristina Burling, staff ophthalmologist, Animal
Eye Specialists of San Jose, CA).
44
Il linfosarcoma nel cane: caratteristiche cliniche
ipercalcemia. Nel linfosarcoma, quest’ultima è probabilmente dovuta ad un’ipercalcemia umorale da neoplasia
maligna, oppure all’induzione da parte del tumore di un
riassorbimento locale dell’osso.93 Nella maggior parte dei
casi, come causa di ipercalcemia da neoplasia maligna è
stato identificato un peptide correlato all’ormone paratiroideo.94 Per diagnosticare la causa di questo disordine, è
possibile ricorrere alla determinazione dei livelli sierici di
paratormone, peptide paratormone correlato e calcio ionizzato. Nella maggior parte dei cani che presentano un’ipercalcemia dovuta a meccanismi umorali, il linfosarcoma
è caratterizzato da un fenotipo a cellule T.33
Nei pazienti che presentano un coinvolgimento osseo,
come un’estesa osteolisi, l’ipercalcemia può essere dovuta alla distruzione diretta dell’osso da parte degli elementi neoplastici (ipercalcemia osteolitica locale).95 È oggi
evidente che l’aumento dei livelli ematici del calcio, anche nei pazienti con osteolisi estesa, è mediato da fattori
rilasciati dalle cellule maligne in maniera autocrina,96 come il fattore di attivazione degli osteoclasti, le interleuchine e le prostaglandine, che in ultima analisi agiscono
inducendo il riassorbimento di calcio dall’osso.92,95 Questi fattori di attivazione degli osteoclasti solubili stimolano il riassorbimento del calcio dal tubulo renale, ma que-
sto effetto ha un’importanza secondaria rispetto all’accelerazione del riassorbimento osseo osteoclastico.95 Nei
pazienti umani con morbo di Hodking, NHL, mieloma e,
occasionalmente, tumori solidi, sono stati segnalati elevati livelli sierici di 1,25-diidrossivitamina D3. Non è ancora chiaro se questa vitamina svolga un ruolo fisiopatologico critico nell’ipercalcemia.97 Le prostaglandine sono
state a lungo implicate come mediatori circolanti dell’ipercalcemia correlata alla neoplasia.98 Anche altre citochine, come l’interleuchina-1, l’interleuchina-6 ed il fattore di necrosi tumorale sono potenti induttori del riassorbimento osseo in vitro.99-101
FATTORI PROGNOSTICI
I fattori prognostici nel linfosarcoma del cane sono rappresentati da età, sesso, stadio tumorale, grado istomorfologico (classificazione di Kiel, NCI-WF), immunofenotipo
(marcatori CD3 e CD79a) ed indici di proliferazione cellulare come Ki-67, antigene nucleare di cellule proliferanti,
indice mitotico e regioni organizzatrici nucleolari argirofile.102-115 Tuttavia, alcuni oncologi ritengono che l’età non
sia significativa dal punto di vista prognostico (Tab. 1).
Tabella 1
Riassunto dei fattori prognostici del linfosarcoma del cane
Fattore prognostico
Influenza sulla sopravvivenza
Età115
Alcuni oncologi veterinari ritengono che la giovane età sia un fattore prognostico negativo.
109,112
Sesso
Nelle femmine ovariectomizzate la prognosi è più favorevole.
Stadio clinico 33,37,107,109,113,116,117
I cani con malattia in stadio IV o V hanno una DOR più breve. Il substadio b indica un esito
prognostico negativo.
Sede anatomica3
Nel linfosarcoma mediastinico craniale la remissione e la sopravvivenza sono più brevi.
Grado istologico33,37,118
I cani con malattia di grado più basso hanno una sopravvivenza più prolungata, a meno che
la malattia di grado elevato non venga trattata con un protocollo aggressivo a base di
antraciclina.
Immunofenotipo 33,37,92,102,104
All’immunofenotipo a cellule B è correlata una sopravvivenza più prolungata.
Ki-67
104
Il Ki-67 consente di prevedere la durata del primo intervallo senza recidiva, ma non quella
della sopravvivenza complessiva.
AgNOR102,110,111
Indice apoptosico
Le AgNOR hanno un’influenza equivoca.
104
Questo indice consente di prevedere la durata del primo intervallo senza recidiva, ma non
quello della sopravvivenza complessiva.
Tempo di raddoppiamento potenziale (Tpot) 105,111
I cani con valori più prolungati della mediana hanno una DOR di maggior durata dopo il
trattamento.
Indice di marcatura (LI)105
I cani con valore inferiore alla mediana hanno una DOR più prolungata dopo il trattamento.
Durata della fase S (Ts) 105
I cani con valore inferiore alla mediana hanno una DOR più prolungata dopo il trattamento.
Ipercalcemia
33,90,114,119
Fattore prognostico negativo. Tuttavia, uno studio ha dimostrato che l’ipercalcemia non era
un fattore prognostico significativo.
Albumina107
Precedente esposizione a steroidi
I cani con ipoalbuminemia pretrattamento hanno una DOR più breve.
107
L’esposizione a steroidi ha un’influenza negativa sulla sopravvivenza e sulla durata della
remissione.
AgNOR = regioni organizzatrici nucleolari argirofile; DOR = durata della remissione.
Supplemento (Giugno 2004) a Veterinaria, Anno 18, n. 2, Aprile 2004
Nei cani con linfoma sono stati valutati i test di proliferazione delle cellule tumorali mediante impiego di misure
quantitative, come l’indice mitotico, l’immunoreattività
per l’antigene nucleare delle cellule proliferanti ed il Ki67, insieme all’indice apoptosico. Fra i marcatori della
proliferazione, solo i risultati dell’analisi di Ki-67 sono
stati in grado di prevedere la durata del primo intervallo
senza recidive, ma non di predire la sopravvivenza complessiva. Anche l’indice apoptosico pretrattamento ha
predetto la durata del primo intervallo senza recidive, ma
non della sopravvivenza complessiva.104 Altri parametri
cinetici studiati nel linfosarcoma del cane sono rappresentati dal tempo di raddoppiamento potenziale (Tpot), dalla
durata della fase S (Ts), dall’indice di marcatura (LI, labeling index) e dall’indice di DNA (DI) misurati mediante
tecniche flussocitometriche.
In questo studio, i cani con valori di Tpot e di Ts più
prolungati della mediana e valori di LI inferiori alla mediana hanno presentato una remissione significativamente più prolungata dopo il trattamento rispetto a tutti gli altri cani presi in esame. I meccanismi con cui le
cinetiche sono associate alla risposta alla chemioterapia
non sono ancora chiari.105 Hahn et al.106 hanno dimostrato che le concentrazioni plasmatiche medie della
glutatione S-transferasi erano marcatamente aumentate
(P < 0,05) al momento della recidiva nei cani con linfosarcoma. È auspicabile che la determinazione di questi
marcatori molecolari venga offerta dai laboratori di
analisi privati, per aiutare i clinici a prendere decisioni
terapeutiche e prognostiche.
In uno studio su 28 cani con linfosarcoma, la durata
della remissione è stata più breve nei soggetti con malattia
in stadio IV o V, in quelli con ipoalbuminemia pretrattamento ed in quelli che erano stati trattati con glucocorticoidi prima dell’inizio della terapia.107
Un altro studio retrospettivo su 145 cani nei quali era
stato diagnosticato un linfoma ha dimostrato che i soggetti
in cui l’anamnesi riferiva di malattie infiammatorie croniche avevano una probabilità 3,23 volte maggiore di presentare una recidiva rispetto alla popolazione complessiva
dei pazienti con linfosarcoma.
Nei casi di insuccesso dell’induzione della chemioterapia, è stata stabilita un’associazione fra il valore più
elevato del rischio relativo di morte e la tossicità gastroenterica da induzione ed il substadio b clinico. Mediante analisi univariata, Keller et al.109 hanno identificato sesso, substadio della classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità e livelli sierici di calcio come variabili prognostiche statisticamente significative sia
per la sopravvivenza che per la durata della remissione.
Con l’analisi multivariata, solo il substadio era un fattore
prognostico significativo per la durata della remissione,
mentre per la sopravvivenza erano fattori prognostici significativi sia il substadio che il sesso.109 L’immunofenotipo è risultato utile per prevedere la durata della prima
remissione, l’intervallo senza malattia e la sopravvivenza
complessiva. 33,37,38,102-104 In una segnalazione, cani con
linfosarcoma a cellule T sono risultati esposti ad un rischio di recidiva e morte precoce dopo la terapia significativamente più elevato rispetto ai cani con linfosarcoma
a cellule B (52 giorni contro 160 e 153 giorni con 330,
rispettivamente).38
45
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