Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno II numero 4 - ottobre 2010 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
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Ipereosinofilia aspetti clinici, genetici ed immunologici
Valeria Ferraù, Sara Manti, Laura Colavita, Grosso Caterina, Marvaso Stefania, Claudio Romano
UOC di Genetica ed Immunologia Pediatrica Università di Messina
Abstract
Hypereosinophilic syndromes (HES) constitute a rare and heterogeneous
group of disorders, defined as persistent and marked blood eosinophilia (> 1.5
× 109/L for more than six consecutive months) associated with evidence of
eosinophil-induced organ damage, where other causes of hypereosinophilia
such as allergic, parasitic, and malignant disorders have been excluded.
Prevalence is unknown. HES occur most frequently in young to middle-aged
patients, but may concern any age group. Male predominance (4–9:1 ratio) has
been reported in several studies. Target-organ damage mediated by
eosinophils is highly variable among patients, with involvement of skin, heart,
lungs, and central and peripheral nervous systems in more than 50% of cases.
The application of a complex diagnostic algorithm lead to disease
characterization and therapeutic options are –to date- tailored on different
clinical pictures and disease molecular background.
Riassunto
Le sindromi ipereosinofile (Hypereosinophilic syndromes, HES) costituiscono
un raro ed eterogeneo gruppo di disordini caratterizzati da persistente e
marcata ipereosinofilia (>1.5x109/L per più di 6 mesi consecutivi) associati a
evidenza di danno d’organo indotto dalle cellule eosinofile (EO) laddove siano
state escluse altre cause di ipereosinofilia, quali diatesi allergica o parassitosi.
La prevalenza di queste forme è sconosciuta. Le HES insorgono più
frequentemente nell’età giovane adulta con una predominanza per i maschi .
Non tutti i pazienti sviluppano, comunque, alterazione degli organi
caratteristiche della HES. L’esordio, spesso insidioso, può essere
contrassegnato da improvvise complicazioni cardiache o neurologiche. Esiste
un’ eosinofilia primitiva che può essere di natura idiopatica o clonale, mentre l’
incremento secondario può essere determinato da svariate condizioni
patologiche: infezioni (specie parassitarie), allergie, connettivopatie, neoplasie
(solide e/o linfoproliferative), malattie polmonari, disordini emocoagulativi etc.
etc. La diagnosi di HES richiede l’ applicazione di un preciso e complesso
algoritmo diagnostico. Le opzioni terapeutiche a disposizione per i pazienti
con HES sono incrementate negli ultimi decenni, diversificandosi a seconda
dei quadri clinici e delle caratteristiche molecolari di malattia.
Fisiopatologia della proliferazione eosinofila
La serie eosinofila origina da cellule staminali pluripotenti e da un progenitore a
essa orientato (Cfu-Eos), che prolifera e si differenzia per effetto di fattori di crescita
pluripotenti (IL-3, Gm-Csf) o specifici (IL-5). Gli eosinofili maturi migrano nei tessuti
periferici della mucosa bronchiale, della mucosa gastrointestinale e della cute. Essi
possiedono recettori per la porzione Fc delle IgG, per IgM e IgE, per le frazioni del
complemento e per l’istamina; sono, inoltre, la fonte di numerose citochine e
contengono granuli specifici in cui sono presenti proteine cationiche che
contribuiscono alla risposta immunitaria contro gli agenti infettivi e al danno tissutale
nelle malattie allergiche e autoimmuni. Gli eosinofili mostrano un’attività
chemiotattica in risposta a stimoli derivanti da prodotti batterici, frazioni del
complemento, prodotti derivati dalle mastcellule e dall’istamina; manifestano attività
citotossica per gli elminti, mediata da anticorpi e dal complemento; infine, inibiscono
le reazioni di ipersensibilità con la liberazione di prodotti che bloccano l’istamina.
L’ipereosinofilia secondaria è un fenomeno reattivo alla liberazione di citochine
eosinofilopoietiche rilasciate da cellule non mieloidi in maniera non regolata, come
nel caso di neoplasie (linfoma di Hodgkin, carcinoma a cellule transizionali della
vescica, adenocarcinoma di stomaco, colon e utero, carcinoma polmonare a larghe
cellule indifferenziate), reazioni allergiche, infestazioni parassitarie. Le granulazioni
dei granulociti eosinofili furono osservate per la prima volta nel 1846 da Wharton, in
preparazioni di cellule di sangue periferico non sottoposte a colorazione. Il termine
“eosinofilo” fu introdotto successivamente da Paul Elrich (1879) che ne descrisse
l’intensa colorazione dei granuli indotta dall’eosina . Il coinvolgimento degli eosinofili
in alcune condizioni cliniche come le malattie parassitarie, le malattie allergiche e
l’asma, le alterazioni cutanee e alcune malattie neoplastiche, fu messa in luce verso
la fine del secolo scorso. La maturazione dell’eosinofilo avviene nel midollo osseo
attraverso sei diversi stadi: mieloblasto, promielocita, mielocita, metamielocita,
cellula a bastoncello. Tutte le cellule mieloidi e linfoidi immature, e quindi anche gli
eosinofili, appartengono alla popolazione di cellule CD 34+ . La molecola CD 34, che
non è espressa sugli eosinofili maturi , è una glicoproteina di 115-kDa provvista di tre
domini intracellulari , dalla funzione sconosciuta. Una delle sue glicoforme è il
ligando per la L-selectina. L’esposizione continuata di cellule CD 34+ all’IL-3 e
GM-CSF, isolate o in combinazione, determina il progressivo sviluppo della linea
mieloide. La maturazione in senso eosinofilico è invece promossa dall’IL-5 . Studi
condotti in vitro sui precursori cellulari esposti a IL-3 e IL-5 hanno evidenziato lo
sviluppo di cellule ibride con caratteristiche comuni sia ai basofili che agli eosinofili .
Cellule progenitrici di basofili e eosinofili sono state identificate nel sangue circolante
di pazienti con rinite allergica e in soggetti asmatici con sintomi in atto . In vivo, il
senso della differenziazione verso una o l’altra linea cellulare avviene in maniera
stocastica . Alcune citochine sono in grado di inibire la crescita e la differenziazione
dei precursori degli eosinofili. Il trasforming growth factor
ad esempio favorisce la
differenziazione dei basofili umani, ma inibisce la differenziazione IL-3 dipendente
degli eosinofili . Il ciclo vitale dell’eosinofilo è ripartito in tre fasi: midollare, ematica e
tessutale. Sebbene sia un elemento pienamente formato nel sangue periferico,
l’eosinofilo è una cellula che dimora nei tessuti. In condizioni normali, è in atto un
equilibrio tra produzione midollare, rilascio, circolazione ed entrata nei tessuti degli
eosinofili. Modificazioni a carico di uno o più compartimenti funzionali possono
determinare un aumento o una diminuzione degli eosinofili circolanti. Il rapido
incremento degli eosinofili circolanti come si osserva in alcune infezioni parassitarie
o in malattie acute da ipersensibilità, può essere la conseguenza di una
redistribuzione di eosinofili marginati verso la circolazione o da un accorciamento del
tempo di dismissione della riserva midollare, e non già una accelerata proliferazione
dei precursori midollari . In condizioni normali il numero degli eosinofili è inferiore a
0.4 x 109/l. Esistono tuttavia situazioni patologiche in cui l’eosinofilia tissutale è
prominente mentre è trascurabile o assente a livello del sangue. L’eosinofilia si
accompagna a quelle situazioni patologiche in cui è in atto una risposta polarizzata
di tipo TH2 spesso accompagnata da iper-IgE, anche se l’eosinofilia può
manifestarsi anche in maniera isolata. L’eosinofilia è comunque presente anche in
diverse situazioni patologiche a patogenesi ancora incerta .
Eosinofilia e apoptosi
Le malattie accompagnate da ipereosinofilia sono dovute essenzialmente ad una
prolungata sopravvivenza degli eosinofili. Alcuni studi in vitro hanno dimostrato che
citochine come l’IL-3, l’IL-5 è il GM-CSF prolungano la sopravvivenza degli eosinofili
impedendo l’apoptosi e la morte cellulare programmata. L’effetto antiapoptotico di
queste citochine sembra essere legato all’interazione del loro
recettore con le
tirosino-chinasi, in particolare attraverso l’attivazione sequenziale delle tirosinochinasi Lyn and Syk. Recentemente è stato dimostrato che il Cross-linking di CD95
(antigene Fas) e CD69 porta all’apoptosi degli eosinofili . La stimolazione di Fas da
parte del suo ligando (Fas L) non è sempre in grado di indurre apoptosi . Fas L è
una proteina di membrana di tipo 11 di 40 kDa, appartenente alla famiglia di TNF.
Sebbene inizialmente si credesse che l’espressione di Fas L fosse ristretta ai linfociti
T attivati, successivamente è stato dimostrato anche in altri tipi cellulari (neutrofili,
eritroblasti, tireociti etc.) o in cellule sottoposte a stimolo. Due distinti meccanismi
possono generare la ipereosinofilia patognomonica della HES: il verificarsi di una
mutazione sporadica della HSC che comporterebbe un’espansione clonale primitiva
di cellule orientate in senso mieloide a potenziale differenziativo prevalentemente
eosinofilo e la sovraproduzione di citochine responsabili della proliferazione degli
EO, come IL-5, da parte di una popolazione attivata di linfociti T (tipica della L-HES).
Recentemente è stata dimostrata in un gruppo di pazienti con HES una delezione
interstiziale sul braccio corto del cromosoma 4 in posizione 4q12 che dà origine alla
fusione di 2 geni: FIP1L1 e PDGFRA. Il nuovo gene di fusione FIP1LI-PDGFRA
(F/P) codifica per una proteina con attività tirosin-kinasica costitutiva, il cui ruolo
nella patogenesi della malattia è confermato dalla risoluzione del quadro patologico
in soggetti affetti da F/P+HES e trattati con inibitori delle tirosin-kinasi, quali
l’imatinib. Una percentuale consistente dei pazienti con HES non mostra
caratteristiche riconducibili a nessuna delle categorie sopradescritte ed è perciò
inquadrabile nell’ ambito della HES idiopatica.
Quadri clinici
Le manifestazioni cliniche della HES sono piuttosto variabili (Tabella I). Il danno e/o
la disfunzione d’organo sono il risultato della liberazione da parte degli EO di
numerose sostanze citotossiche quali: enzimi (elastasi e collagenasi), le molecole
altamente cationiche del tipo ECP (eosinophil cationic protein) e MBP (major basic
protein), sostanze neurotossiche quali le EDN (ribonuclease eosinophil
derived neurotoxin), molecole ossidanti quali le EPOx (eosinophil peroxidase),
nonché radicali liberi.
Tabella 1 Cause di eosinofilia (modificata da Oxford Medical 2007)
Infezione da parassiti
L’eosinofilia presente nelle infezioni parassitarie sembra avere alla base un
meccanismo fisiopatologico molto simile alle patologie allergiche. L’anchilostomiasi è
una parassitosi causata da Ancylostoma duodenale o da Necator americanus, due
nematodi (vermi cilindrici) parassiti obbligati dell’uomo. È un’infezione
particolarmente diffusa nei Paesi tropicali a clima caldo-umido, ma anche in ambienti
temperati. L’uomo viene contagiato per via transcutanea: la larva penetra, dal suolo
contaminato da materiale fecale, attraverso i follicoli piliferi o piccole soluzioni di
continuo della cute
(in genere a livello di piedi e mani). Tra la penetrazione della larva e l’inizio della
deposizione delle uova intercorrono circa 40 giorni. La sintomatologia clinica è
strettamente condizionata dal numero di parassiti presenti nell’ospite e dalla fase
della malattia. Nella prima fase, in cui avviene l’infestazione, il quadro clinico può
essere quello di una penetrazione transcutanea asintomatica o di una dermatosi,
dovuta all’irritazione locale provocata dall’invasione delle larve. La seconda fase
(7-10 giorni dopo il contagio) corrisponde al passaggio delle larve a livello
polmonare, che si può complicare con tosse secca, nelle forme più lievi, fino a
emorragia e interessamento del tipo della sindrome di Loeffler (febbre, tosse,
accessi asmatiformi, eruzioni orticarioidi, leucocitosi ed eosinofilia). La fase
successiva è quella dell’anchilostomiasi propriamente detta, caratterizzata da
sintomi digestivi (dolori addominali intermittenti, dolori epigastrici, anoressia, disturbi
dispeptici, nausea, alternanza dell’ alvo). L’accertamento diagnostico che conferma il
sospetto di tale infezione consiste nell’esame parassitologico delle feci, con la
ricerca delle larve e delle uova caratteristiche: è buona norma che vengano sempre
eseguiti anche le prove di arricchimento e il conteggio delle uova per valutare l’entità
dell’infestazione. La terapia che viene intrapresa nei casi di parassitosi intestinali si
basa sull’uso di antielmintici.
Patologie cutanee o del connettivo
Gli eosinofili partecipano all’infiltrato flogistico in numerose condizioni
dermatologiche. Eosinofilia ematica e tissutale sono ad esempio riscontro comune
nella dermatite atopica e nelle dermatiti bollose, e in diverse forme di orticaria . Nella
pannicolite eosinofilica è costante una prominente infiltrazione
eosinofila del grasso sottocutaneo . Altre malattie associate a pannicolite
eosinofilica comprendono la cellulite eosinofilica, la toxocariasi e la poliarterite
nodosa. Sebbene l’eosinofilia non accompagni generalmente l’angioedema, è stata
identificata un’entità distinta di angioedema episodico associato a eosinofilia e
caratterizzato da prurito, febbre, aumento ponderale, elevate IgM sieriche. Nella
sindrome di Shulman (fascite eosinofila) è presente una notevole eosinofilia ematica
accompagnata da eritema, rigonfiamento e indurimento delle estremità spesso
conseguenti ad esercizio fisico.
Malattie allergiche
Nella rinite allergica gli eosinofili presenti nelle secrezioni rappresentano il 20-25%
delle cellule, con incrementi stagionali nei soggetti pollinosici. Eosinofilia nasale, e a
volte ematica, è caratteristico anche nella rinite non allergica associata a sindrome
ipereosinofilica. Questi pazienti hanno una marcata eosinofilia nasale, una
predisposizione alla poliposi, anamnesi allergologica negativa, livelli di IgE normali,
tests cutanei negativi, normoreattività bronchiale. Nell’asma, sia quando venga
riconosciuta una causa allergica, sia nei casi in cui non è possibile dimostrare un
fattore allergico, gli eosinofili dei tessuti dell’apparato respiratorio sono aumentati .
Un reperto analogo è dimostrabile nelle forme di bronchite accompagnate da tosse
cronica. Nei pazienti con asma allergico di grado moderato, la provocazione
bronchiale con allergene determina un significativo aumento di eosinofili nel sangue
periferico, positivi per l’IL -5.
Neoplasie
Il 15% circa di pazienti con linfoma di Hodgkin e il 5% circa dei pazienti con linfoma
non-Hodgkin presentano una modesta eosinofilia periferica. Nella varietà istologica a
sclerosi nodulare l’infiltrazione degli eosinofili si associa ad una prognosi peggiore .
Nel morbo di Hodgkin l’eosinofilia è correlata con l’espressione di RNA messaggero
per l’IL-5 da parte delle cellule di Reed-Sternberg . L’eosinofilia può accompagnare
anche alcuni linfomi a cellule B . Nella sindrome di Sezary, l’alterata produzione di
citochine da linfociti TH2 si associa a un incremento dei livelli di IgE e eosinofilia.
Malattie del sistema immunitario
Alcune immunodeficienze primarie sono associate a eosinofilia. La sindrome da
iper-IgE (HIES) caratterizzata da : elevati valori di Immunoglobuline E, gravi infezioni
ricorrenti a carico della cute e dei polmoni (con formazione di pneumatoceli),
dermatite atopica ed eosinofilia , ne è un classico esempio . La malattia è nota
anche come sindrome di Giobbe in riferimento al personaggio della Bibbia afflitto da
“pustole urenti”. Colpisce circa un bambino su 100.000 nati vivi, senza differenze
signifi cative tra i due sessi ed è presente con frequenza simile in tutte le popolazioni
del mondo. E’ una malattia multisistemica, che coinvolge, oltre al sistema
immunitario, anche il tessuto connettivo e lo scheletro. È presente una iperlassità
legamentosa e possono verificarsi craniosinostosi, e piccole malformazioni della
linea mediana del corpo. L’aumento delle IgE è il dato più evidente di una complessa
disfunzione immunologica che interessa anche i linfociti T e la loro differenziazione
Th1/TH2. Eosinofilia è presente anche nella sindrome di Ommen, una variante
dell’immunodeficienza combinata grave, caratterizzata, poco dopo la nascita, da
difficoltà dell’accrescimento, eritrodermia, desquamazione, diarrea, epatosplenomegalia, iper-IgE. Nella patogenesi di questa sindrome, iI ruolo svolto dai
linfociti TH2 sembra essere di primaria importanza.
Malattie polmonari
Le malattie polmonari in cui vengono coinvolti gli eosinofili sono un gruppo di
patologie eterogenee che hanno in comune la massiva presenza di eosinofili
nell’infiltrato cellulare infiammatorio delle vie aeree e del parenchima polmonare .
Nella sindrome di Löffler , come già accennato, il passaggio transpolmonare di larve
di elminti (Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercolaris) che invadono gli alveoli
polmonari, può determinare eosinofilia polmonare transitoria . Risposte
immunologiche indotte dall’Aspergillus fumigatus (elevate IgE e IgG antigene
specifiche e eosinofilia), spesso a carico di vie aree già danneggiate , sono
responsabili dell’aspergillosi brancopolmonare allergica . Eosinofilia polmonare può
accompagnare anche neoplasie polmonari primarie o metastatiche . Più raramente
l’eosinofilia polmonare è presente nella tubercolosi . In pazienti con malattie
polmonari interstiziali, eosinofilia nel liquido di lavaggio broncoalveolare è stata
documentata nella fibrosi polmonare idiopatica, nella sarcoidosi, nel lupus
eritematoso sistemico e nella polmonite da ipersensibilità .
Altre manifestazioni cliniche della HES possono essere:
- Alterazioni cardiache generalmente di tipo evolutivo di cui si riconoscono tre stadi.
Il primo asintomatico di tipo endo-miocardico. Il secondo trombotico con pericolo di
embolia e morte improvvisa. Il terzo ed ultimo stadio di tipo fibrotico, con fibrosi
endomiocardica che comporta una cardiomiopatia restrittiva irreversibile nonché
valvulopatia atrioventricolare che può esitare in quadri di scompenso congestizio
acuto.
- Manifestazioni Neurologiche possono interessare sia il SNC (encefalopatia diffusa)
che quello periferico (polineuropatia). I quadri centrali sono caratterizzati da
alterazioni del comportamento e delle normali funzioni cognitive, confusione e
perdita di memoria. Le neuropatie periferiche si manifestano con alterazioni
sensoriali simmetriche o asimmetriche. Sono possibili anche manifestazioni
neurologiche secondarie a complicanze emboliche. L’interessamento neurologico
sembrerebbe appannaggio delle sole forme F/P+HES ed idiopatiche.
- Alterazioni Ematologiche sono caratteristiche delle forme F/P+HES e includono
anemia,
trombocitopenia (talora trombocitosi), epatomegalia e splenomegalia. La conta
leucocitaria
totale può essere normale o incrementata con EO spesso ben oltre 1.5x109/L.
Occasionalmente
presente modesta adenomegalia riferibile a proliferazione T linfocitaria .
- Disordini della Coagulazione possono comparire in conseguenza del danno
endovasale indotto dalla ipereosinofilia cronica.
Storia naturale della malattia
Esiste un’enorme eterogeneità clinica ed una prognosi estremamente variabile tra le
diverse forme di HES. Sono possibili forme paucisintomatiche che non richiedono
trattamento e si associano ad una lunga sopravvivenza cosi come malattie con
quadri fatalmente evolutivi in cui l’exitus sopraggiunge per insufficienza cardiaca
congestizia o leucemia acuta. Sebbene la prognosi della HES fosse molto severa
allorquando fu descritta per la prima volta, in questi ultimi anni si è assistito ad un
notevole miglioramento in termini di sopravvivenza e qualità di vita. Un sempre più
preciso inquadramento diagnostico ed una sempre maggiore capacità di terapie
mirate alla correzione del difetto molecolare causa della malattia, potranno
assicurare una prognosi sempre migliore in un prossimo futuro.
Diagnosi
La diagnosi di HES richiede la rigida applicazione di un preciso algoritmo
diagnostico.
Di fronte ad una ipereosinofilia innanzitutto sono da escludere tutte le cause di
ipereosinofilia secondaria. In seconda istanza occorrerà valutare la sede e la
tipologia delle possibili complicanze d’organo. Infine si potrà passare alla fase di
determinazione per cercare di capire se la HES sia insorta nel contesto di una
variante mieloide o linfoide. Oltre alle valutazioni di laboratorio e strumentali per la
caratterizzazione sindromica, le procedure diagnostiche comprendono: la ricerca su
sangue periferico e/o midollare del gene di fusione F/P attraverso una RT-PCR
(reverse transcription polymerase chain reaction) e una FISH (fluorescent in situ
hybridisation) per il locus CHIC2, la immunofenotipizzazione linfocitaria, ed infine
l’analisi dei pattern di riarrangiamento del gene del T cell receptor (TCR). La
fenotipizzazione linfocitaria per identificare sottopopolazioni T linfocitarie
(CD3–CD4+, CD3+CD4–CD8–, e CD4+CD7–), e l’analisi del pattern di
riarrangiamento del gene TCR (Southern Blot e PCR per le regioni variabili del TCR
gene) per l’identificazione di una clonalità linfocitaria T, sono generalmente sufficienti
per accertare la presenza di un disordine linfoproliferativo a cellule T. Altri
accertamenti utili per distinguere forme mieolidi e linfoidi includono: citochine
eosinofilopoietiche (IL-3 e GM-CSF) e/o tipo Th2 (IL-4, IL-13), dosaggio della tritasi
serica e livelli di TARC, nonché analisi citogenetiche per la dimostrazione di bersagli
molecolari di tipo tirosin-chinasico imatinib responsivo.
Tabella 2 Indagini utili per la diagnosi di HES
Terapia
Tutta la terapia ha l'obiettivo di ridurre il numero degli eosinofili secondo il principio
che le manifestazioni cliniche possono derivare dall'infiltrazione del tessuto da parte
degli stessi o al rilascio del loro contenuto. Le opzioni terapeutiche a disposizione
per i pazienti con HES sono incrementate negli ultimi decenni, diversificandosi a
seconda dei quadri clinici e delle caratteristiche molecolari di malattia. La terapia è
necessaria solo quando si manifesta la progressione del danno a carico di organi
critici; altrimenti il paziente va semplicemente tenuto in stretto follow-up clinico. I
corticosteroidi e l'idrossiurea rappresentano ancora ad oggi le pietre miliari del
trattamento. Con l’ utilizzo dell’interferone alfa (IFN- ), introdotto agli inizi degli
anni ’90, si sono ottenuti incoraggianti risultati nel breve-medio termine, ma mai un
reale controllo della malattia.La recente descrizione di forme con presenza della
proteina di fusione F/P con costitutiva attività tirosin-chinasica, e la dimostrazione di
una iperproduzione di IL-5 anche da parte di linfociti T anomali ha comportato
enormi cambiamenti nella strategia terapeutica di queste forme . In questi casi infatti
vi è indicazione ad utilizzare come farmaco di prima scelta l’imatinib . La risposta a
questo tipo di trattamento è estremamente rapida in termini di riduzione della
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ipereosinofilia con risoluzione delle complicanze d’organo, reversibili in poche
settimane. Anticorpi monoclonali contro IL-5 (mepolizumab, reslizumab) sono stati
testati in pazienti con HES con buoni risultati in termini di efficacia e tollerabilità. I
dati relativi a farmaci citotossici come ciclofosfamide o metotrexate non sono
incoraggianti ed il loro uso è attualmente sconsigliato nelle HES. La vincristina
agente citotossico raramente utilizzato per le HES può avere un ruolo in caso di
valori di EO >100x109/L per il rapido effetto di riduzione numerica degli EO ed è
stata proposta in alcuni casi pediatrici refrattari ai regimi terapeutici classici. Il
trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT), infine, può
rappresentare una opzione terapeutica curativa per i pazienti con HES; tuttavia esso
viene riservato solo ai pazienti refrattari alle altre terapie. Rimangono , ad oggi,
ancora diversi aspetti da chiarire sulla patogenesi delle HES che potrebbero
consentire in futuro lo sviluppo di terapie mirate appropriate.
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Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica
Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009
Carmelo Salpietro - Direttore responsabile
Giuseppe Micali - Segreteria redazione
Basilia Piraino - Piera Vicchio
Direzione-Redazione: UOC Genetica e Immunologia Pediatrica - AOU Policlicnico Messina
