Aging of the Immune System as a Prognostic Factor for Human Longevity
L'immunosenescenza è un termine utilizzato per descrivere la progressiva perdita di competenza
immunologica che rende i soggetti più suscettibili alle malattie ed aumenta la morbilità e la
mortalità dovuta alle infezioni nell'età anziana rispetto a quella dei giovani. Si osserva, pertanto, un
progressivo decremento della immunità adattativa, associata alla presenza di uno stato
infiammatorio cronico di basso grado. Tale processo è stato nominato "inflammaging", che
coinvolge la composizione interna dell'organismo, sia negli elementi cellulari che per quanto
riguarda il loro microambiente. Le caratteristiche principali dell'"inflammaging" sono costituite
dall'attivazione macrofagica e dall'espansione di specifici cloni di T linfociti (megacloni) diretti nei
confronti di comuni virus quali l'EBV e il CMV. All'interno di questo scenario contribuiscono alla
fragilità e alle principali malattie età-associate i cambiamenti della struttura corporea - aumento
della massa grassa a discapito di quella muscolare e ossea -, i meccanismi associati all'insulinoresistenza ed i processi infiammatori a carico del sistema nervoso centrale.
Effect of the genetic background and aging on the immune system
Reciprocal age related change in natural killer cell receptors for MHC class I
Gli NK sono linfociti non antigene specifico che rispondono alle cellule infette o aberranti e di
conseguenza partecipano alla risposta adattativa insieme alle cellule B e T. La loro attività è
regolata da una serie di recettori stimolatori e recettori inibitori specifici per l'MHC di classe I.
La diminuzione dell'espressione di molecole dell'MHC sulle cellule infette o tumorali comporta
uno sbilanciamento nella regolazione dell'attività citotossica delle NK che favorisce l'attivazione
da parte dei recettori stimolatori.
I recettori più importanti specifici per l'MHC di classe I sono il CD94/NKG2 e il KIR. Il
CD94/NKG2 è associato con molecole quali l'NKG2C e l'NKG2E che hanno un'attività
stimolatoria e l'NKG2A che presenta invece una proprietà inibitoria. Anche il recettore KIR
sembra essere dotato di capacità inibitorie e stimolatorie anche se quella stimolatoria è ancora
discussa. Le persone con deficit nella popolazione NK sono suscettibili a infezioni frequenti e ad
alcuni tumori; dato che anche il fenomeno dell'aging mostra tali caratteristiche è probabile
associare all'età una diminuita capacità funzionale delle NK. Il numero delle NK aumenta in caso
di una vecchiaia fisiologica, poco si sa ancora però per quanto riguarda la funzionalità di tali
cellule. La vecchiaia sembra associarsi con un maggiore numero di cellule NK CD56dim e
CD56+. Un fattore certo è invece un decremento dell'attività e del numero dei linfociti T. Durante
l'invecchiamento questa classe di linfociti acquisisce una serie di molecole che
contraddistinguono fenotipicamente le NK quali il CD16, il CD56, il CD57 e il CD94. Si possono
studiare in tal modo le seguenti classi di popolazioni linfocitarie:
NK convenzionali
CD3-CD56+
T convenzionali
CD3+CD56T con markers NK
CD3+CD56+
Si evidenzia come nell'aging vi sia un progressivo aumento dell'espressione di KIR associato ad
una diminuizione dell'espressione del CD94/NKG2. Per quanto riguarda le cellule T che sprimono
recettori NK queste diminuiscono l'espressione del CD94/NKG2 ma non aumentano l'espressione
del KIR.
Impaired function of innate immunity in aged individuals
Only dysregulated functions discussed in this review are displayed. Broken lines indicate a decrease in the
function, whereas solid lines indicate an over-activation of the function. NK, natural killer cells; TLR, tolllike receptors; GM-CSF, granulocyte macrophage-colony stimulator factor; TREM-1, triggering receptor
expressed on myeloid cells-1; ROS, reactive oxygen species; PGE2, prostaglandin-E2; DC, dendritic cells;
PI3K, phosphoinositide-3 kinase; MHC, major histocompatibility complex.
Neutrofili
Il numero e la capacità fagocitica dei neutrofili nell'invecchiamento sembrano essere adeguatamente
conservati, tuttavia, la produzione di anione superossido, la chemiotassi e l'apoptosi sembrano
essere, al contrario, ridotte. Sono supposti meccanismi di alterazione della trasduzione del segnale,
particolarmente a carico della via associata al TLR4 e a quella della stimolazione mediata dal GMCSF.
Linea Monocito-Macrofagica
Per ciò che riguarda la fagocitosi, la produzione di metaboliti reattivi dell'ossigeno, la chemiotassi e
la risposta agli stimoli mediati dal TLR si osserva un progressivo declino correlato alla vecchiaia.
La riduzione dell'espressione di molecole di classe due del complesso maggiore di istocompatibilità
sembra poi associrsi con una ridotta capacità di presentazione dell'antigene.
DC
Si osserva una diminuzione della capacità di presentazione dell'antigene, un'acquisizione di un
fenotipo più maturo e una diminuità capacità di secernere IL-12.
Senescenza linfocitaria
L'IRP è stato definito come un aumento dei linfociti CD8+, una diminuzione dei linfociti CD4+ e
CD19+, un sovvertimento della ratio CD4/CD8 e una scarsa risposta proliferativa alla concavalina
A. Successivamente sono state identificate espansioni a carico della quota CD8+CD28- (cellule
effettrici o di memoria) e diminuzione a carico della componente naive, abile a riconoscere nuovi
antigeni. Tali parametri correlano con una infezione persistente da CMV. La presenza di
un'espansione oligoclonale di linfociti CD8+ mette in correlazione il CMV con il processo
dell'immunosenescenza e impedisce una ottimale circolazione di cellule T naive in periferia.
Inoltre l'aumento di citochine quali il TNF-alpha e l'IL-6 comportano uno stato di lieve
infiammazione cronica, che si è rilevato un altro importante indice di morbilità e mortalità. Il
processo nel suo divenire comprenderebbe quindi una prima infezione in età giovanile del CMV,
un cambiamento omeostatico nel comparto T linfocitario con un aumento dei linfociti
CD8+CD28- (cellule effettrici o di memoria) e una diminuzione dei CD4; a tali fenomeni si
associa una esposizione cronica al CMV che contribuisce allo stato di lieve infiammazione
cronica.
Wikby A, Ferguson F, Forsey R, Thompson J,Strindhall J, Löfgren S, Nilsson BO, Ernerudh J,Pawelec G, Johansson B. An immune risk phenotype,
cognitive impairment and survival in very late life: impact of allostatic load in Swedish octogenarian and nonagenarian humans. J Gerontol Biol Sci 60: 556–
565, 2005.
Wikby A, Johansson B, Olsson J, Löfgren S,Nilsson BO, Ferguson F. Expansions of peripheral blood CD8 T-lymphocyte subpopulations and an association
with cytomegalovirus seropositivity in the elderly: the Swedish NONA immune study. Exp Gerontol 37: 445–453, 2002.
Wikby A, Maxson P, Olsson J, Johansson B,Ferguson FG. Changes in CD8 and CD4 lymphocyte subsets, T cell proliferation responses and non-survival in
the very old: the Swedish longitudinal OCTO-immune study. Mech Ageing Dev 102: 187–198, 1998.
Wikby A, Nilsson BO, Forsey R, Thompson J,Strindhall J, Löfgren S, Ernerudh J, Pawelec G, Ferguson F, Johansson B. The immune risk phenotype is
associated with IL-6 in the terminal decline stage: findings from the Swedish NONA immune longitudinal study of very late life functioning.Mech Ageing
Dev 127: 695–704, 2006.
Interplay between the IRP, low grade inflammation, and cognitive impairment in mortality
B cells and Aging
I compartimenti B cellulari subiscono con l'età sostanziali cambiamenti che si riflettano in una
alterazione della funzione immunitaria umorale. I cambiamenti riguardano le modificazioni della
specificità del repertorio molecolare, le dinamiche delle cellule B periferiche e l'indebolimento delle
risposte umorali. Le cellule B originano dal midollo osseo e attraverso una seri di passaggi
transizionali esprimono i geni atti all'espressione dei recettori per l'antigene.
Nella fase pro-B le cellule riarrangiano i geni delle catene pesanti. L'espressione sulla superficie
delle catene pesanti associate a catene leggere provvisorie delineano l'inizio dello stadio pre-B. In
questo stadio, dopo un'accelerazione della fase proliferativa, vengono riarrangiati i geni delle catene
leggere. L'espressione delle catene leggere appaiate con le catene pesanti sancisce la formazione
della cellula B immatura che a questo punto deve acquisire la propria maturità migrando verso la
periferia. Questa maturazione è suddivisa in tre stadi (T1, T2 e T3). Le cellule che completano
questa "differenziazione transizionale" entrano a far parte del pool delle cellule B mature. Le cellule
B follicolari mature, chiamate anche B-2 o cellule B convenzionali, rappresentano la maggior parte
delle cellule B periferiche (>80%) e sono i progenitori sia delle cellule di memoria sia di quelle che
formano gli anticorpi primari. Le cellule B marginali svolgono una funzione invece nella risposta
antigenica T dipendente o T indipendente. Vi è un ultimo subset B1 che compare per primo durante
l'ontogenesi e si autorinnova.
Più del 95% delle cellule B vanno in apoptosi per la selezione negativa o positiva. La maggior parte
delle cellule entrano nel pool delle cellule follicolari mentre le rimanenti in quello delle marginali.
Meccanismi omeostatici controllano che il numero delle cellule B sia regolato dal processo di
selezione associato al BCR. Tale meccanismo sfrutta un meccanismo di competizione fra le cellule
maturanti e quelle follicolari o marginali in modo da mantenere le proporzioni fra le tre popolazioni.
Uno dei fattori principali è il BAFF (o BLyS) - membro della famiglia del TNF - che limita la
competizione fra le tre popolazioni.
I cambiamenti associati all'età nel compartimento midollare includono un declino della frequenza
dei progenitori, una diminuita espressione dei geni chiave, una riduzione nel compartimento pro e
pre-B e una responsività attenuata nei confronti di fattori di differenziazione. La maturazione dallo
stadio pro-B a quello pre-B è ridotta di circa 4 volte. Al tempo stesso, tuttavia, aumenta la frazione
che dal compartimento pre-B passa nello stadio di cellule B immature. Questo meccanismo
potrebbe essere alla base della comparsa di anticorpi autoreattivi o polireattivi con l'età.
Numbers of cells in each B cell subset in young and aged mice. These numbers represent samples of >18
mice in each case with c.v.≤ 10%.
Table 1
Magnitude and kinetics of developing and primary B cell subsets
B cell subset
Bone Marrow
Progenitors
Transitional
Mature
Primary
Pool Size
Turnover Rate Production rate
(millions of cells)
(%/day)
(106/day)
pro-B
5
30
1.5
pre-B
50
30
15
Immature
35
30
10-15
T1
1.5
30
T2
2.0
30
T3
1.0
30
Follicular
~ 45
<2
0.5
Marginal
Zone
5-7
~4
varies
B1
1.5
?
?
>1.5
overall
An Immune Risk Phenotype
I tratti caratteristici di tale profilo sono un'espansione dei CD8 e un calo del numero dei CD4, una
scarsa risposta dei linfociti alla concavalina A e un'inversione della ratio CD4/CD8. La
sieropositività al citomegalovirus può essere un altro tratto distintivo così come un aumento della
popolazione CD8 pos CD28 neg.
From the clinical perspective, the percentage of the cytotoxic CD8+ CD28– T cells reflected a
more severe course of disease, as it correlated with distinct movement restrictions, as well as the
metrology score summarizing cervical rotation (in sitting position), chin-to-jugulum distance,
thoracic Schober, chest expansion, and fingers-to-floor distance (P = 0.032).
Schirmer M, Goldberger C, Würzner R, Duftner C, Pfeiffer KP, Clausen J,Neumayr G, Falkenbach A. Circulating cytotoxic CD8(+) CD28(-) T cells in
ankylosing spondylitis. Arthritis Res. 2002;4(1):71-6. Epub 2001 Oct 16. PubMed
L'EBV e il CMV si possono infatti riattivare in seguito a deficit dell'immunità. Le popolazioni
linfocitarie si possono differenziare in cellule effettrici differenziate precoci o complete sulla base
del CD45R0 e dei CD27 e CD28, molecole costimolatorie che si perdono in seguito al
raggiungimento della completa maturazione. A tale processo si associa un progressivo
accorciamento dei telomeri.
Alcuni studi correlano la produzione di alcune citochine al deterioramento delle funzioni cognitive.
Aumentati livelli delle citochine pro-infiammatorie IL-1 e IL-6 sembrano essere associati con un
decremento delle funzioni cognitive. In patologie, come ad esempio l'Alzheimer, le cellule della
microglia sembrano produrre queste citochine e altri fattori citotossici.
Popolazioni statisticamente significative per quanto riguarda la mortalità e la morbilità sono
pertanto costituite dalle cellule CD3 pos/CD8 pos/CD28 pos e neg e CD8/CD27neg/CD45RA oltre
che dalla ratio CD4/CD8 e l'interleuchina IL-6.
Inflamm-aging
è stata dimostrata un'alterazione della funzione T cellulare che coinvolge un'alterata proliferazione,
una diminuita produzione di IL-2 e una diminuzione dell'espressione del CD25. La diminuzione dei
funzionalità da parte del compartimento monocito-macrofagico e sul versante B cellulare correlano
con la perdita di funzionalità delle cellule T. Inoltre sembrerebbe che vi sia uno shift collegato
all'età in senso Th2.
Immunologiacal biomarkers of aging in man
Sottolinea un deterioramento dell'immunità adattativa correlato con l'età. La fagocitosi e l'attività
citotossica svolta dalle NK rimangono relativamente conservate nella popolazione anziana.
Diminuisce invece il numero delle cellule T naive associato a un'inversione della ratio CD4/CD8 e a
una bassa risposta linfoproliferativa.
Immunological biomarkers of ageing in man changes in both innate and adaptive immunity are associated
with health and longevity
Immune-risk phenotype (IRP) and potential predictive markers of immune status
Immune-risk phenotype (IRP) definition:
Low levels of B cells
Increased levels of CD8+/CD28-/CD57+cells
Poor T cell proliferative response
CD4/CD8 ratio < 1
CMV seropositivity
Potential predictive markers:
TNF-a: increased level seen in Alzheimer’s disease, diabetes mellitus, and atherosclerosis
Predictor of mortality in the frail and elderly population
IL-6: Increased level is a strong independent risk marker for death,especially in healthy elderly
population
Telomerase induction in T cell
La progressiva proliferazione monoclonale dei linfociti CD8 comporta un progressivo
accorciamento dei telomeri. Tuttavia a tale processo si accompagna una diminuzione
dell'abbassamento del CD28 - ligando del B7 - che una volta attivato elude in parte l'accorciamento
dei telomeri. L'espressione poi del CD57 sulle cellule CD28 neg costituisce l'ultima tappa del
processo di senescenza del sistema immunitario. L'espansione di cellule clonali CD8 costituisce un
fattore di mortalità significativo e correla in alcune malattie autoimmuni quali la spondilite
anchilosante. Nell'artrite reumatoide invece l'incremento di cellule CD4 , CD28 negative, sembra
correlare con le manifestazioni extra-articolari ed il rischio cardiovascolare.
Aging of the immune system
La diminuzione della quota delle cellule T naive è controbilanciata da uno sviluppo dell'immunità
adattativa. I cambiamenti principali associati alla senescenza sono un progressivo accumulo di
linfociti CD8 pos CD28 neg - assenti nei neonati - e una diminuzione della quota B linfocitaria. Il
mantenimento a lungo termine di linfociti CD4 operato da alcune citochine sembra secondo alcuni
studi comportare alcuni difetti nella loro funzionalità, come ad esempio la loro capacità replicativa.
I potenziali di risposta delle cellule CD4 di memoria generate in giovane età sono più alti di quelle
generate in vecchiaia. Altri fattori che si osservano sono la presenza di linfociti CD8 pos CD28
negativi - che compaiono anche in infezioni da CMV o nella malattia di Alzheimer -, una ridotta
risposta linfoproliferativa e un decremento del compartimento B cellulare e dell'immunità umorale.
In realtà l'espansione clonale dei linfociti CD8 CD28 neg sembra causare l'aumento del numero di
infezioni nella vecchiaia e la mancata risposta alle vaccinazioni.
Inflamm-aging: autoimmunity, and the immune-risk phenotype
