ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
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1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zerit 15 mg capsule rigide
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascuna capsula rigida contiene 15 mg di stavudina.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Capsule rigide.
Le capsule rigide sono di colore rosso e giallo, opache e presentano impresso “BMS” su un
codice BMS “1964” su un lato e “15” sull’altro.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento per pazienti HIV-1 positivi in combinazione con altri antivirali Zerit non è
raccomandato per l'uso in monoterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
La terapia deve essere instaurata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.
Adulti: il dosaggio raccomandato è:
Peso del Paziente
< 60 kg
≥ 60 kg
Dosaggio dello Zerit
30 mg due volte al giorno (ogni
12 ore)
40 mg due volte al giorno
Adolescenti e bambini al di sopra dei 3 mesi di eta’: il dosaggio raccomandato è:
Peso del paziente
Dosaggio dello Zerit
< 30 kg
1 mg/kg 2 volte al giorno (ogni
≥ 30 kg
12 ore)
dosaggio per adulti
Per un assorbimento ottimale, Zerit deve essere assunto a stomaco vuoto (i.e. almeno 1 ora
prima dei pasti), ma se ciò non fosse possibile, può essere assunto con un pasto leggero. Zerit
può anche essere somministrato aprendo con attenzione la capsula rigida e mescolandone il
contenuto con il cibo.
Riduzioni di dosaggio
Neuropatia periferica: il trattamento con Zerit deve essere interrotto nel caso si evidenzino
sintomi di neuropatia periferica (generalmente caratterizzata da parestesia persistente,
formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani). La neuropatia periferica stavudina-correlata
dovrebbe regredire se la terapia viene interrotta prontamente, sebbene alcuni pazienti
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potrebbero avere un temporaneo peggioramento dei sintomi subito dopo l'interruzione del
farmaco. Se i sintomi regrediscono soddisfacentemente, può essere considerata la ripresa del
trattamento con Zerit con un dosaggio inferiore del 50% rispetto al precedente.
Insufficienza Epatica: non è necessario alcun iniziale aggiustamento di dosaggio.
Insufficienza Renale: sono raccomandati i seguenti dosaggi:
Dosaggio di Zerit
(secondo la clearance della creatinina)
Peso del
26-50 ml/min
≤ 25 ml/min
Paziente
(compresi i pazienti in dialisi*)
< 60 kg
15 mg due volte al giorno
15 mg ogni 24 ore
≥ 60 kg
20 mg due volte al giorno
20 mg ogni 24 ore
* I pazienti in emodialisi devono assumere Zerit al termine della seduta di emodialisi, ed alla
stessa ora nei giorni di non dialisi.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità alla stavudina o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedi 6.1).
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Pazienti con precedenti di neuropatia periferica presentano un aumentato rischio per lo
sviluppo della neuropatia. Se Zerit deve essere somministrato a questi pazienti, è essenziale
un attento monitoraggio.
Pazienti con precedenti di pancreatite presentavano un'incidenza di circa il 5% di ricomparsa
della malattia durante il trattamento con Zerit, comparata a circa il 2% nei pazienti senza tali
precedenti. Pazienti con elevato rischio di pancreatite o quelli che ricevono prodotti noti
causare pancreatite devono essere attentamente seguiti per i sintomi di tale condizione.
Acidosi lattica: con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica (in
assenza di ipossiemia) talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi
epatica. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di rapido
innalzamento dei valori di aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi
metabolico/lattica ad etiologia sconosciuta. Sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente
come nausea, vomito e dolore addominale, sintomi respiratori o neurologici potrebbero essere
indicativi di sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta ad esito fatale, sono stati associati
a pancreatiti, insufficienza/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli più elevati di lattato
sierico.
Deve porsi attenzione nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (specialmente se
donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di patologia epatica. Tali
pazienti devono essere seguiti assiduamente. L’acidosi lattica si manifesta generalmente dopo
alcuni o molti mesi di trattamento (vedi anche Gravidanza e allattamento).
Epatiti: sono stati riportati casi di epatite o insufficienza epatica, talora fatali. In pazienti con
disfunzione epatica preesistente, in caso di peggioramento della malattia epatica, deve essere
presa in considerazione l'interruzione della terapia con Zerit e qualunque medicinale
potenzialmente epatotossico.
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Aumenti clinicamente significativi delle transaminasi epatiche (ALT/AST, aumenti superiori a
5 volte i limiti normali): nel caso di rapido aumento dei livelli delle transaminasi, dovrà essere
presa in considerazione l'interruzione della terapia con Zerit e qualunque medicinale
potenzialmente epatotossico.
Anziani: Zerit non è stato specificamente studiato in pazienti con più di 65 anni di età.
Bambini al di sotto dei 3 mesi di età: vi è documentazione insufficiente sull’uso di Zerit in
bambini al di sotto dei 3 mesi di età.
Intolleranza al lattosio: le capsule rigide contengono lattosio (120 mg). Questa quantità
probabilmente non è sufficiente a causare sintomi specifici di intolleranza.
Profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP): nello studio clinico principale,
l’incidenza della PCP tra i pazienti che non avevano ricevuto la profilassi con
sulfametoxazolo-trimetoprim, è stata maggiore nel gruppo trattato con stavudina che non nel
gruppo trattato con zidovudina. Per i pazienti in terapia con stavudina, il sulfametoxazolotrimetoprim è l’agente di scelta quando è richiesta la profilassi della PCP.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Dal momento che la stavudina è attivamente escreta dai tubuli renali, sono possibili
interazioni con altri farmaci attivamente escreti per la stessa via, ad es. con trimetoprim.
Tuttavia, non si è osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con
lamivudina.
La zidovudina può inibire la fosforilazione intracellulare della stavudina. Perciò la zidovudina
non è raccomandata per l’uso in combinazione con la stavudina. L’attivazione della stavudina
é inibita dalla doxorubicina ma non da altri farmaci usati nell’infezione da HIV che sono
similarmente fosforilati, p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet. L’influenza della
stavudina sulla cinetica della fosforilazione degli analoghi nucleosidici diversi dalla
zidovudina non sono stati studiati.
Non si sono osservate interazioni significative della stavudina o della stavudina più la
didanosina con il nelfinavir.
Non ci sono stati studi specifici di interazione con altri medicinali.
4.6
Gravidanza ed allattamento
Tossicità embrio-fetale è stata osservata solo negli animali esposti ad alti dosaggi.
Non ci sono studi clinici adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza ma sono stati
riportate anomalie congenite e aborti. In donne in gravidanza in trattamento con una
combinazione di dinanosina e stavudina con o senza altra terapia anti-retrovirale è stata
riportata acidosi lattica, talvolta fatale (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d’impiego). Finchè non siano disponibili dati ulteriori, Zerit deve essere usato in gravidanza
solo dopo opportune considerazioni (see 5.3). Uno studio ex vivo eseguito usando un modello
di placenta umana ha dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per
semplice diffusione. Uno studio sui ratti ha anche mostrato il passaggio placentare della
stavudina, con una concentrazione nel tessuto fetale di circa il 50% della concentrazione del
plasma materno.
I dati disponibili sulla presenza di stavudina nel latte materno non sono sufficienti per
determinare il rischio nel bambino. Studi sui ratti in allattamento hanno mostrato che la
stavudina è escreta nel latte materno. Perciò, le madri devono essere avvisate di interrompere
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l'allattamento al seno prima di assumere Zerit. Si raccomanda che donne infette dal virus HIV
non allattino al seno in alcun caso onde evitare la trasmissione dell'HIV.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Sulla base delle proprietà farmacodinamiche della stavudina è improbabile che Zerit abbia
effetti sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Adulti: molti degli effetti indesiderati gravi riportati negli studi clinici con Zerit sono riferibili
al decorso dell'infezione da HIV o agli effetti indesiderati di terapie concomitanti.
La maggiore tossicità clinica negli studi in monoterapia è la neuropatia periferica dosecorrelata che richiede modifiche del dosaggio (vedi 4.2). La quota annuale di casi di
neuropatia in un programma (expanded access programme) comprendente
circa 12.000 pazienti, con infezione da HIV in fase -avanzata (mediana
dei CD4: 44 cellule/mm3) e con precedente prolungato trattamento con altri nucleosidi
antiretrovirali, è stata del 24% e 19% per i pazienti che ricevevano rispettivamente
40 o 20 mg due volte al giorno. L'intensità di questa reazione di norma era moderata e di
solito i sintomi regredivano dopo la riduzione o l’interruzione della terapia. La percentuale di
interruzioni di terapia dovuta a neuropatie a 24 settimane è stata nei due dosaggi
rispettivamente del 13% e del 10%. In uno studio comparativo in monoterapia che ha
coinvolto pazienti con infezione da HIV in fase meno avanzata (mediana
dei CD4: 250 cellule/mm3), dopo un trattamento medio di 79 settimane con Zerit in confronto
ad uno di 53 settimane con zidovudina, il tasso annuo di neuropatia periferica è stato del 12%
con Zerit e del 4% con zidovudina.
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E’ stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3% dei pazienti coinvolti in studi clinici
in monoterapia. Effetti indesiderati di qualsiasi severità, riportati sulla base di 412 pazienti
trattati con Zerit nel principale studio in monoterapia, riscontrati in più del 5% dei pazienti e
considerati reazioni avverse potenziali:
Generali
molto comuni:
cefalea, brividi/febbre, dolore addominale, astenia, dolore,
malessere, rachialgia, sindrome influenzale
comuni:
reazioni allergiche, neoplasie
Apparato digerente
molto comuni:
diarrea, nausea e vomito, anoressia, dispepsia
comuni:
costipazione
Apparato respiratorio
molto comuni:
dispnea
comuni:
polmonite
Sistema nervoso
molto comuni:
insonnia, depressione, ansia, vertigine
Cute e annessi
molto comuni:
arrossamenti, sudorazione, prurito
comuni:
neoplasie cutanee benigne
Sistema muscoloscheletrico
molto comuni:
mialgia, artralgia
Sistema cardiovascolare
molto comuni:
dolore toracico
Sangue e sistema linfatico
comuni:
linfoadenopatia
Anomalie dei test di laboratorio sono state infrequenti. Nello studio comparativo in
monoterapia che ha coinvolto pazienti con infezione da HIV in fase meno avanzata, sono stati
riportati rialzi sia asintomatici sia clinicamente significativi delle ALT e AST rispettivamente
nel 13% e 11% dei pazienti trattati con Zerit e nell'11% e 10% rispettivamente dei trattati con
zidovudina. La fosfatasi alcalina > 5 volte i limiti superiori della norma e la bilirubina > 2,5
volte i limiti superiori della norma sono stati riscontrati nell'1% dei pazienti trattati con Zerit e
rispettivamente nello 0% e 3% dei pazienti trattati con zidovudina. Neutropenia
(< 750 cellule/mm3) è stata osservata nel 5% e 9%, trombocitopenia (piastrine < 50.000/mm3)
nel 3% dei pazienti trattati con Zerit e con zidovudina, amilasi (> 1,0 volte i limiti superiori
della norma) nel 23% e 22% dei trattati con Zerit e zidovudina, rispettivamente.
La stavudina è stata studiata in regime di associazione, principalmente nelle popolazioni non
trattate precedentemente con antiretrovirali e in una fase meno avanzata della malattia. Nel
confronto con quanto osservato in monoterapia, non sono stati riportati nuovi o evidenti
problemi di sicurezza per la combinazione. In generale, gli effetti indesiderati segnalati per le
combinazioni hanno avuto un’incidenza minore (es. neuropatia periferica grave < 2%) in
confronto a quelli riportati nei pazienti in una fase più avanzata della malattia, trattati in
monoterapia.
Con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di
solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedi 4.4).
Sono stati riportati casi di epatiti o insufficienza epatica, talora fatali (vedi 4.4).
Adolescenti e bambini: gli effetti indesiderati e le anormalità gravi di laboratorio sono
generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati negli adulti. Comunque una
neuropatia periferica clinicamente rilevante è meno frequente.
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4.9
Sovradosaggio
Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera raccomandata non hanno
dimostrato tossicità acuta. Complicazioni del sovradosaggio cronico potrebbero includere
neuropatia periferica e disfunzione epatica. L’eliminazione media della stavudina per
emodialisi è di 120 ml/min. Il contributo di ciò all’eliminazione totale in caso di
sovradosaggio non è noto. Non è noto se la stavudina sia eliminata per dialisi peritoneale.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutico: agente antivirale, codice ATC: J05AF04.
La stavudina, un analogo timidinico, è un agente antivirale con attività in vitro nelle cellule
umane contro il virus HIV. E' fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che
inibisce la transcriptasi inversa dell'HIV competendo con il substrato naturale, la timidina
trifosfato. Inibisce inoltre la sintesi del DNA virale causando l'interruzione della catena del
DNA.
Un ceppo HIV isolato attraverso un passaggio in vitro è stato mutato al residuo 75 e ha
mostrato una ridotta sensibilità alla stavudina. Tuttavia, questo fenotipo appare essere ceppo
specifico, dato che la mutazione 75 si mostra ad una frequenza di solo 1-2% negli isolati
clinici e questi isolati rimangono sensibili alla stavudina. I dati ottenuti dai pazienti sono
compatibili con un lento sviluppo di livelli modesti di resistenza. In vivo non si sono osservate
mutazioni correlate con un alto grado di resistenza specifico alla stavudina. Tuttavia la
stavudina è influenzata da mutazioni associate ad una resistenza a più farmaci come la
Q151M.
L’efficacia della monoterapia con stavudina in termini di incidenza ridotta di eventi definenti
l’AIDS e decessi è stata dimostrata in pazienti adulti dopo monoterapia prolungata con
zidovudina. Negli adolescenti e nei bambini, il profilo di sicurezza della monoterapia con
stavudina è adeguatamente documentato in soggetti non trattati in precedenza. L’uso sicuro in
adolescenti e bambini già trattati è sostenuto da dati non comparativi che indicano una
tolleranza accettabile.
La stavudina è stata studiata in combinazione con altri agenti antiretrovirali, p.e. didanosina,
lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir e nelfinavir.
L’uso della zidovudina in combinazione con la stavudina non è raccomandato (vedi 4.5).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Adulti: la biodisponibilità assoluta è 86±18%. Dopo somministrazione di dosi multiple orali
di 0,5-0,67 mg/kg, è stato rilevato un valore di Cmax di 810±175 ng/ml. Cmax e AUC sono
risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei limiti 0,0625-0,75 mg/kg
(endovena) e 0,033-4,0 mg/kg (per os).
Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l’esposizione sistemica è simile mentre
Cmax è minore e Tmax è prolungato quando la stavudina è somministrata con un pasto standard
ad alto contenuto di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico di ciò non
è noto.
Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente è 46±15 l. Non è stato possibile
identificare i livelli di stavudina nel liquido cerebrospinale prima di 2 ore dalla
somministrazione orale. Quattro ore dopo la somministrazione il rapporto liquido
10
cerebrospinale/plasma è risultato 0,39±0,06. Nessun significativo accumulo di stavudina è
stato osservato dopo somministrazione ripetuta ogni 6, 8 o 12 ore.
L'emivita terminale di eliminazione è risultata di 1,3±0,2 ore dopo dose singola, e 1,4±0,2 ore
dopo dosi multiple ed è dose indipendente. In vitro, la stavudina trifosfato ha un'emivita
intracellulare di 3,5 ore nelle cellule-T CEM (una linea cellulare T-linfoblastoide umana) e
nelle cellule mononucleate del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte
al giorno.
La clearance totale della stavudina è di 600±90 ml/min e la clearance renale è
di 240±50 ml/min, dimostrando che c'è una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla
filtrazione glomerulare. Dopo somministrazione endovenosa, 42±7% della dose viene escreta
immodificata nell'urina. I corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e
multipla sono 34±5% e 40±12% rispettivamente. Il rimanente 60% del farmaco è
probabilmente eliminato per via metabolica endogena.
Il metabolismo della stavudina non è stato ancora chiarito nell'uomo. Studi condotti sulle
scimmie indicano che la maggior parte della dose, non escreta immodificata nelle urine (circa
il 50%), viene idrolizzata a timina e zucchero.
La farmacocinetica della stavudina è risultata tempo indipendente, dato che il rapporto tra
AUC(ss) allo stato stazionario e l'AUC(0-t) dopo la prima dose è risultato circa uguale a 1. La
variazione intra- ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche della stavudina
dopo somministrazione orale è bassa, circa 15% e 25% rispettivamente.
Adolescenti e bambini: la farmacocinetica della stavudina è comparabile a quella negli adulti.
L’eliminazione della stavudina è correlata sia alla superficie corporea sia al peso.
L’esposizione totale alla stavudina era comparabile tra gli adolescenti e i bambini che
avevano ricevuto una dose di 2 mg/kg/die e gli adulti che avevano ricevuto 1 mg/kg/die.
Dopo due-tre ore dalla somministrazione, il rapporto della stavudina tra liquido
cerebrospinale e plasma, variava dal 16% al 125% (media: 59±35%).
Insufficienza renale: la clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della
clearance della creatinina; perciò si raccomanda di aggiustare il dosaggio di Zerit nei pazienti
con ridotta funzionalità renale (vedi 4.2).
Insufficienza epatica: la farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza epatica
è simile a quella dei pazienti con normale funzionalità epatica.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Dati sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale a livelli molto elevati di
esposizione. Stavudina si è dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti umani con
attività fosforilante (in cui non era stato identificato il livello di non effetto), in fibroblasti di
topo ed in un test in vivo per le aberrazioni cromosomiali. Effetti simili sono stati osservati
con altri analoghi nucleosidici.
A dosaggi estremamente alti, la stavudina si è dimostrata carcinogenica nei topi (tumori
epatici) e nei ratti (tumori epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto
epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica urinaria). Non è stata
osservata alcuna carcinogenicità a dosi di 400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti,
corrispondenti a dosi rispettivamente di circa 39 e 168 volte la dose umana attesa, il che
suggerisce un potenziale carcinogenico della stavudina insignificante nella terapia clinica.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
11
6.1
Elenco degli eccipienti
Contenuto della capsula:
Lattosio
Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina
Sodio amido glicolato
Involucro della capsula:
Gelatina
Ferro ossido colorante (E172)
Silicio diossido
Sodio laurilsolfato
Titanio diossido colorante (E171)
Gli involucri delle capsule sono marchiati con inchiostro atossico.
6.2
Incompatibilità
Non applicabile.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare al di sopra dei 30°C.
Conservare nella confezione originale.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Flacone di polietilene ad alta densità con tappo a vite di sicurezza per bambini (60 capsule
rigide per flacone), o
blister di aclar/alluminio con 14 capsule rigide ciascuno e 4 blister (56 capsule rigide) per
confezione.
6.6
Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
Nessuna.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Swakeleys House, Milton Road
Ickenham UB10 8 PU – Regno Unito
8.
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
12
EU/1/96/009/001-002 (flacone)
EU/1/96/009/001-002 (blister)
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO
DELL’AUTORIZZAZIONE
Maggio 1996
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
{mese anno}
13
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zerit 20 mg capsule rigide
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascuna capsula rigida contiene 20 mg di stavudina.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Capsule rigide.
Le capsule rigide sono di colore marrone, opache e presentano impresso “BMS” su un codice
BMS “1965” su un lato e “20” sull’altro.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento per pazienti HIV-1 positivi in combinazione con altri antivirali Zerit non è
raccomandato per l'uso in monoterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
La terapia deve essere instaurata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.
Adulti: il dosaggio raccomandato è:
Peso del Paziente
< 60 kg
≥ 60 kg
Dosaggio dello Zerit
30 mg due volte al giorno (ogni
12 ore)
40 mg due volte al giorno
Adolescenti e bambini al di sopra dei 3 mesi di eta’: il dosaggio raccomandato è:
Peso del paziente
Dosaggio dello Zerit
< 30 kg
1 mg/kg 2 volte al giorno (ogni
≥ 30 kg
12 ore)
dosaggio per adulti
Per un assorbimento ottimale, Zerit deve essere assunto a stomaco vuoto (i.e. almeno 1 ora
prima dei pasti), ma se ciò non fosse possibile, può essere assunto con un pasto leggero. Zerit
può anche essere somministrato aprendo con attenzione la capsula rigida e mescolandone il
contenuto con il cibo.
Riduzioni di dosaggio
Neuropatia periferica: il trattamento con Zerit deve essere interrotto nel caso si evidenzino
sintomi di neuropatia periferica (generalmente caratterizzata da parestesia persistente,
formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani). La neuropatia periferica stavudina-correlata
dovrebbe regredire se la terapia viene interrotta prontamente, sebbene alcuni pazienti
14
potrebbero avere un temporaneo peggioramento dei sintomi subito dopo l'interruzione del
farmaco. Se i sintomi regrediscono soddisfacentemente, può essere considerata la ripresa del
trattamento con Zerit con un dosaggio inferiore del 50% rispetto al precedente.
Insufficienza Epatica: non è necessario alcun iniziale aggiustamento di dosaggio.
Insufficienza Renale: sono raccomandati i seguenti dosaggi:
Dosaggio di Zerit
(secondo la clearance della creatinina)
Peso del
26-50 ml/min
≤ 25 ml/min
Paziente
(compresi i pazienti in dialisi*)
< 60 kg
15 mg due volte al giorno
15 mg ogni 24 ore
≥ 60 kg
20 mg due volte al giorno
20 mg ogni 24 ore
* I pazienti in emodialisi devono assumere Zerit al termine della seduta di emodialisi, ed alla
stessa ora nei giorni di non dialisi.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità alla stavudina o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedi 6.1).
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Pazienti con precedenti di neuropatia periferica presentano un aumentato rischio per lo
sviluppo della neuropatia. Se Zerit deve essere somministrato a questi pazienti, è essenziale
un attento monitoraggio.
Pazienti con precedenti di pancreatite presentavano un'incidenza di circa il 5% di ricomparsa
della malattia durante il trattamento con Zerit, comparata a circa il 2% nei pazienti senza tali
precedenti. Pazienti con elevato rischio di pancreatite o quelli che ricevono prodotti noti
causare pancreatite devono essere attentamente seguiti per i sintomi di tale condizione.
Acidosi lattica: con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica (in
assenza di ipossiemia) talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi
epatica. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di rapido
innalzamento dei valori di aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi
metabolico/lattica ad etiologia sconosciuta. Sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente
come nausea, vomito e dolore addominale, sintomi respiratori o neurologici potrebbero essere
indicativi di sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta ad esito fatale, sono stati associati
a pancreatiti, insufficienza/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli più elevati di lattato
sierico.
Deve porsi attenzione nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (specialmente se
donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di patologia epatica. Tali
pazienti devono essere seguiti assiduamente. L’acidosi lattica si manifesta generalmente dopo
alcuni o molti mesi di trattamento (vedi anche Gravidanza e allattamento).
Epatiti: sono stati riportati casi di epatite o insufficienza epatica, talora fatali. In pazienti con
disfunzione epatica preesistente, in caso di peggioramento della malattia epatica, deve essere
presa in considerazione l'interruzione della terapia con Zerit e qualunque medicinale
potenzialmente epatotossico.
15
Aumenti clinicamente significativi delle transaminasi epatiche (ALT/AST, aumenti superiori a
5 volte i limiti normali): nel caso di rapido aumento dei livelli delle transaminasi, dovrà essere
presa in considerazione l'interruzione della terapia con Zerit e qualunque medicinale
potenzialmente epatotossico.
Anziani: Zerit non è stato specificamente studiato in pazienti con più di 65 anni di età.
Bambini al di sotto dei 3 mesi di età: vi è documentazione insufficiente sull’uso di Zerit in
bambini al di sotto dei 3 mesi di età.
Intolleranza al lattosio: le capsule rigide contengono lattosio (120 mg). Questa quantità
probabilmente non è sufficiente a causare sintomi specifici di intolleranza.
Profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP): nello studio clinico principale,
l’incidenza della PCP tra i pazienti che non avevano ricevuto la profilassi con
sulfametoxazolo-trimetoprim, è stata maggiore nel gruppo trattato con stavudina che non nel
gruppo trattato con zidovudina. Per i pazienti in terapia con stavudina, il sulfametoxazolotrimetoprim è l’agente di scelta quando è richiesta la profilassi della PCP.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Dal momento che la stavudina è attivamente escreta dai tubuli renali, sono possibili
interazioni con altri farmaci attivamente escreti per la stessa via, ad es. con trimetoprim.
Tuttavia, non si è osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con
lamivudina.
La zidovudina può inibire la fosforilazione intracellulare della stavudina. Perciò la zidovudina
non è raccomandata per l’uso in combinazione con la stavudina. L’attivazione della stavudina
é inibita dalla doxorubicina ma non da altri farmaci usati nell’infezione da HIV che sono
similarmente fosforilati, p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet. L’influenza della
stavudina sulla cinetica della fosforilazione degli analoghi nucleosidici diversi dalla
zidovudina non sono stati studiati.
Non si sono osservate interazioni significative della stavudina o della stavudina più la
didanosina con il nelfinavir.
Non ci sono stati studi specifici di interazione con altri medicinali.
4.6
Gravidanza ed allattamento
Tossicità embrio-fetale è stata osservata solo negli animali esposti ad alti dosaggi.
Non ci sono studi clinici adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza ma sono stati
riportate anomalie congenite e aborti. In donne in gravidanza in trattamento con una
combinazione di dinanosina e stavudina con o senza altra terapia anti-retrovirale è stata
riportata acidosi lattica, talvolta fatale (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d’impiego). Finchè non siano disponibili dati ulteriori, Zerit deve essere usato in gravidanza
solo dopo opportune considerazioni (see 5.3). Uno studio ex vivo eseguito usando un modello
di placenta umana ha dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per
semplice diffusione. Uno studio sui ratti ha anche mostrato il passaggio placentare della
stavudina, con una concentrazione nel tessuto fetale di circa il 50% della concentrazione del
plasma materno.
I dati disponibili sulla presenza di stavudina nel latte materno non sono sufficienti per
determinare il rischio nel bambino. Studi sui ratti in allattamento hanno mostrato che la
stavudina è escreta nel latte materno. Perciò, le madri devono essere avvisate di interrompere
16
l'allattamento al seno prima di assumere Zerit. Si raccomanda che donne infette dal virus HIV
non allattino al seno in alcun caso onde evitare la trasmissione dell'HIV.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Sulla base delle proprietà farmacodinamiche della stavudina è improbabile che Zerit abbia
effetti sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Adulti: molti degli effetti indesiderati gravi riportati negli studi clinici con Zerit sono riferibili
al decorso dell'infezione da HIV o agli effetti indesiderati di terapie concomitanti.
La maggiore tossicità clinica negli studi in monoterapia è la neuropatia periferica dosecorrelata che richiede modifiche del dosaggio (vedi 4.2). La quota annuale di casi di
neuropatia in un programma (expanded access programme) comprendente
circa 12.000 pazienti, con infezione da HIV in fase -avanzata (mediana
dei CD4: 44 cellule/mm3) e con precedente prolungato trattamento con altri nucleosidi
antiretrovirali, è stata del 24% e 19% per i pazienti che ricevevano rispettivamente
40 o 20 mg due volte al giorno. L'intensità di questa reazione di norma era moderata e di
solito i sintomi regredivano dopo la riduzione o l’interruzione della terapia. La percentuale di
interruzioni di terapia dovuta a neuropatie a 24 settimane è stata nei due dosaggi
rispettivamente del 13% e del 10%. In uno studio comparativo in monoterapia che ha
coinvolto pazienti con infezione da HIV in fase meno avanzata (mediana
dei CD4: 250 cellule/mm3), dopo un trattamento medio di 79 settimane con Zerit in confronto
ad uno di 53 settimane con zidovudina, il tasso annuo di neuropatia periferica è stato del 12%
con Zerit e del 4% con zidovudina.
17
E’ stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3% dei pazienti coinvolti in studi clinici
in monoterapia. Effetti indesiderati di qualsiasi severità, riportati sulla base di 412 pazienti
trattati con Zerit nel principale studio in monoterapia, riscontrati in più del 5% dei pazienti e
considerati reazioni avverse potenziali:
Generali
molto comuni:
cefalea, brividi/febbre, dolore addominale, astenia, dolore,
malessere, rachialgia, sindrome influenzale
comuni:
reazioni allergiche, neoplasie
Apparato digerente
molto comuni:
diarrea, nausea e vomito, anoressia, dispepsia
comuni:
costipazione
Apparato respiratorio
molto comuni:
dispnea
comuni:
polmonite
Sistema nervoso
molto comuni:
insonnia, depressione, ansia, vertigine
Cute e annessi
molto comuni:
arrossamenti, sudorazione, prurito
comuni:
neoplasie cutanee benigne
Sistema muscoloscheletrico
molto comuni:
mialgia, artralgia
Sistema cardiovascolare
molto comuni:
dolore toracico
Sangue e sistema linfatico
comuni:
linfoadenopatia
Anomalie dei test di laboratorio sono state infrequenti. Nello studio comparativo in
monoterapia che ha coinvolto pazienti con infezione da HIV in fase meno avanzata, sono stati
riportati rialzi sia asintomatici sia clinicamente significativi delle ALT e AST rispettivamente
nel 13% e 11% dei pazienti trattati con Zerit e nell'11% e 10% rispettivamente dei trattati con
zidovudina. La fosfatasi alcalina > 5 volte i limiti superiori della norma e la bilirubina > 2,5
volte i limiti superiori della norma sono stati riscontrati nell'1% dei pazienti trattati con Zerit e
rispettivamente nello 0% e 3% dei pazienti trattati con zidovudina. Neutropenia
(< 750 cellule/mm3) è stata osservata nel 5% e 9%, trombocitopenia (piastrine < 50.000/mm3)
nel 3% dei pazienti trattati con Zerit e con zidovudina, amilasi (> 1,0 volte i limiti superiori
della norma) nel 23% e 22% dei trattati con Zerit e zidovudina, rispettivamente.
La stavudina è stata studiata in regime di associazione, principalmente nelle popolazioni non
trattate precedentemente con antiretrovirali e in una fase meno avanzata della malattia. Nel
confronto con quanto osservato in monoterapia, non sono stati riportati nuovi o evidenti
problemi di sicurezza per la combinazione. In generale, gli effetti indesiderati segnalati per le
combinazioni hanno avuto un’incidenza minore (es. neuropatia periferica grave < 2%) in
confronto a quelli riportati nei pazienti in una fase più avanzata della malattia, trattati in
monoterapia.
Con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di
solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedi 4.4).
Sono stati riportati casi di epatiti o insufficienza epatica, talora fatali (vedi 4.4).
Adolescenti e bambini: gli effetti indesiderati e le anormalità gravi di laboratorio sono
generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati negli adulti. Comunque una
neuropatia periferica clinicamente rilevante è meno frequente.
18
4.9
Sovradosaggio
Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera raccomandata non hanno
dimostrato tossicità acuta. Complicazioni del sovradosaggio cronico potrebbero includere
neuropatia periferica e disfunzione epatica. L’eliminazione media della stavudina per
emodialisi è di 120 ml/min. Il contributo di ciò all’eliminazione totale in caso di
sovradosaggio non è noto. Non è noto se la stavudina sia eliminata per dialisi peritoneale.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutico: agente antivirale, codice ATC: J05AF04.
La stavudina, un analogo timidinico, è un agente antivirale con attività in vitro nelle cellule
umane contro il virus HIV. E' fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che
inibisce la transcriptasi inversa dell'HIV competendo con il substrato naturale, la timidina
trifosfato. Inibisce inoltre la sintesi del DNA virale causando l'interruzione della catena del
DNA.
Un ceppo HIV isolato attraverso un passaggio in vitro è stato mutato al residuo 75 e ha
mostrato una ridotta sensibilità alla stavudina. Tuttavia, questo fenotipo appare essere ceppo
specifico, dato che la mutazione 75 si mostra ad una frequenza di solo 1-2% negli isolati
clinici e questi isolati rimangono sensibili alla stavudina. I dati ottenuti dai pazienti sono
compatibili con un lento sviluppo di livelli modesti di resistenza. In vivo non si sono osservate
mutazioni correlate con un alto grado di resistenza specifico alla stavudina. Tuttavia la
stavudina è influenzata da mutazioni associate ad una resistenza a più farmaci come la
Q151M.
L’efficacia della monoterapia con stavudina in termini di incidenza ridotta di eventi definenti
l’AIDS e decessi è stata dimostrata in pazienti adulti dopo monoterapia prolungata con
zidovudina. Negli adolescenti e nei bambini, il profilo di sicurezza della monoterapia con
stavudina è adeguatamente documentato in soggetti non trattati in precedenza. L’uso sicuro in
adolescenti e bambini già trattati è sostenuto da dati non comparativi che indicano una
tolleranza accettabile.
La stavudina è stata studiata in combinazione con altri agenti antiretrovirali, p.e. didanosina,
lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir e nelfinavir.
L’uso della zidovudina in combinazione con la stavudina non è raccomandato (vedi 4.5).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Adulti: la biodisponibilità assoluta è 86±18%. Dopo somministrazione di dosi multiple orali
di 0,5-0,67 mg/kg, è stato rilevato un valore di Cmax di 810±175 ng/ml. Cmax e AUC sono
risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei limiti 0,0625-0,75 mg/kg
(endovena) e 0,033-4,0 mg/kg (per os).
Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l’esposizione sistemica è simile mentre
Cmax è minore e Tmax è prolungato quando la stavudina è somministrata con un pasto standard
ad alto contenuto di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico di ciò non
è noto.
Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente è 46±15 l. Non è stato possibile
identificare i livelli di stavudina nel liquido cerebrospinale prima di 2 ore dalla
somministrazione orale. Quattro ore dopo la somministrazione il rapporto liquido
19
cerebrospinale/plasma è risultato 0,39±0,06. Nessun significativo accumulo di stavudina è
stato osservato dopo somministrazione ripetuta ogni 6, 8 o 12 ore.
L'emivita terminale di eliminazione è risultata di 1,3±0,2 ore dopo dose singola, e 1,4±0,2 ore
dopo dosi multiple ed è dose indipendente. In vitro, la stavudina trifosfato ha un'emivita
intracellulare di 3,5 ore nelle cellule-T CEM (una linea cellulare T-linfoblastoide umana) e
nelle cellule mononucleate del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte
al giorno.
La clearance totale della stavudina è di 600±90 ml/min e la clearance renale è
di 240±50 ml/min, dimostrando che c'è una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla
filtrazione glomerulare. Dopo somministrazione endovenosa, 42±7% della dose viene escreta
immodificata nell'urina. I corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e
multipla sono 34±5% e 40±12% rispettivamente. Il rimanente 60% del farmaco è
probabilmente eliminato per via metabolica endogena.
Il metabolismo della stavudina non è stato ancora chiarito nell'uomo. Studi condotti sulle
scimmie indicano che la maggior parte della dose, non escreta immodificata nelle urine (circa
il 50%), viene idrolizzata a timina e zucchero.
La farmacocinetica della stavudina è risultata tempo indipendente, dato che il rapporto tra
AUC(ss) allo stato stazionario e l'AUC(0-t) dopo la prima dose è risultato circa uguale a 1. La
variazione intra- ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche della stavudina
dopo somministrazione orale è bassa, circa 15% e 25% rispettivamente.
Adolescenti e bambini: la farmacocinetica della stavudina è comparabile a quella negli adulti.
L’eliminazione della stavudina è correlata sia alla superficie corporea sia al peso.
L’esposizione totale alla stavudina era comparabile tra gli adolescenti e i bambini che
avevano ricevuto una dose di 2 mg/kg/die e gli adulti che avevano ricevuto 1 mg/kg/die.
Dopo due-tre ore dalla somministrazione, il rapporto della stavudina tra liquido
cerebrospinale e plasma, variava dal 16% al 125% (media: 59±35%).
Insufficienza renale: la clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della
clearance della creatinina; perciò si raccomanda di aggiustare il dosaggio di Zerit nei pazienti
con ridotta funzionalità renale (vedi 4.2).
Insufficienza epatica: la farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza epatica
è simile a quella dei pazienti con normale funzionalità epatica.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Dati sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale a livelli molto elevati di
esposizione. Stavudina si è dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti umani con
attività fosforilante (in cui non era stato identificato il livello di non effetto), in fibroblasti di
topo ed in un test in vivo per le aberrazioni cromosomiali. Effetti simili sono stati osservati
con altri analoghi nucleosidici.
A dosaggi estremamente alti, la stavudina si è dimostrata carcinogenica nei topi (tumori
epatici) e nei ratti (tumori epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto
epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica urinaria). Non è stata
osservata alcuna carcinogenicità a dosi di 400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti,
corrispondenti a dosi rispettivamente di circa 39 e 168 volte la dose umana attesa, il che
suggerisce un potenziale carcinogenico della stavudina insignificante nella terapia clinica.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
20
6.1
Elenco degli eccipienti
Contenuto della capsula:
Lattosio
Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina
Sodio amido glicolato
Involucro della capsula:
Gelatina
Ferro ossido colorante (E172)
Silicio diossido
Sodio laurilsolfato
Titanio diossido colorante (E171)
Gli involucri delle capsule sono marchiati con inchiostro atossico.
6.2
Incompatibilità
Non applicabile.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare al di sopra dei 30°C.
Conservare nella confezione originale.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Flacone di polietilene ad alta densità con tappo a vite di sicurezza per bambini (60 capsule
rigide per flacone), o
blister di aclar/alluminio con 14 capsule rigide ciascuno e 4 blister (56 capsule rigide) per
confezione.
6.6
Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
Nessuna.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Swakeleys House, Milton Road
Ickenham UB10 8 PU – Regno Unito
8.
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
21
EU/1/96/009/003-004 (flacone)
EU/1/96/009/003-004 (blister)
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO
DELL’AUTORIZZAZIONE
Maggio 1996
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
{mese anno}
22
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zerit 30 mg capsule rigide
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascuna capsula rigida contiene 30 mg di stavudina.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Capsule rigide.
Le capsule rigide sono di colore arancione chiaro e scuro, opache e presentano impresso
“BMS” su un codice BMS “1966” su un lato e “30” sull’altro.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento per pazienti HIV-1 positivi in combinazione con altri antivirali Zerit non è
raccomandato per l'uso in monoterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
La terapia deve essere instaurata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.
Adulti: il dosaggio raccomandato è:
Peso del Paziente
< 60 kg
≥ 60 kg
Dosaggio dello Zerit
30 mg due volte al giorno (ogni
12 ore)
40 mg due volte al giorno
Adolescenti e bambini al di sopra dei 3 mesi di eta’: il dosaggio raccomandato è:
Peso del paziente
Dosaggio dello Zerit
< 30 kg
1 mg/kg 2 volte al giorno (ogni
≥ 30 kg
12 ore)
dosaggio per adulti
Per un assorbimento ottimale, Zerit deve essere assunto a stomaco vuoto (i.e. almeno 1 ora
prima dei pasti), ma se ciò non fosse possibile, può essere assunto con un pasto leggero. Zerit
può anche essere somministrato aprendo con attenzione la capsula rigida e mescolandone il
contenuto con il cibo.
Riduzioni di dosaggio
Neuropatia periferica: il trattamento con Zerit deve essere interrotto nel caso si evidenzino
sintomi di neuropatia periferica (generalmente caratterizzata da parestesia persistente,
formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani). La neuropatia periferica stavudina-correlata
dovrebbe regredire se la terapia viene interrotta prontamente, sebbene alcuni pazienti
23
potrebbero avere un temporaneo peggioramento dei sintomi subito dopo l'interruzione del
farmaco. Se i sintomi regrediscono soddisfacentemente, può essere considerata la ripresa del
trattamento con Zerit con un dosaggio inferiore del 50% rispetto al precedente.
Insufficienza Epatica: non è necessario alcun iniziale aggiustamento di dosaggio.
Insufficienza Renale: sono raccomandati i seguenti dosaggi:
Dosaggio di Zerit
(secondo la clearance della creatinina)
Peso del
26-50 ml/min
≤ 25 ml/min
Paziente
(compresi i pazienti in dialisi*)
< 60 kg
15 mg due volte al giorno
15 mg ogni 24 ore
≥ 60 kg
20 mg due volte al giorno
20 mg ogni 24 ore
* I pazienti in emodialisi devono assumere Zerit al termine della seduta di emodialisi, ed alla
stessa ora nei giorni di non dialisi.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità alla stavudina o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedi 6.1).
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Pazienti con precedenti di neuropatia periferica presentano un aumentato rischio per lo
sviluppo della neuropatia. Se Zerit deve essere somministrato a questi pazienti, è essenziale
un attento monitoraggio.
Pazienti con precedenti di pancreatite presentavano un'incidenza di circa il 5% di ricomparsa
della malattia durante il trattamento con Zerit, comparata a circa il 2% nei pazienti senza tali
precedenti. Pazienti con elevato rischio di pancreatite o quelli che ricevono prodotti noti
causare pancreatite devono essere attentamente seguiti per i sintomi di tale condizione.
Acidosi lattica: con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica (in
assenza di ipossiemia) talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi
epatica. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di rapido
innalzamento dei valori di aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi
metabolico/lattica ad etiologia sconosciuta. Sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente
come nausea, vomito e dolore addominale, sintomi respiratori o neurologici potrebbero essere
indicativi di sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta ad esito fatale, sono stati associati
a pancreatiti, insufficienza/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli più elevati di lattato
sierico.
Deve porsi attenzione nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (specialmente se
donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di patologia epatica. Tali
pazienti devono essere seguiti assiduamente. L’acidosi lattica si manifesta generalmente dopo
alcuni o molti mesi di trattamento (vedi anche Gravidanza e allattamento).
Epatiti: sono stati riportati casi di epatite o insufficienza epatica, talora fatali. In pazienti con
disfunzione epatica preesistente, in caso di peggioramento della malattia epatica, deve essere
presa in considerazione l'interruzione della terapia con Zerit e qualunque medicinale
potenzialmente epatotossico.
24
Aumenti clinicamente significativi delle transaminasi epatiche (ALT/AST, aumenti superiori a
5 volte i limiti normali): nel caso di rapido aumento dei livelli delle transaminasi, dovrà essere
presa in considerazione l'interruzione della terapia con Zerit e qualunque medicinale
potenzialmente epatotossico.
Anziani: Zerit non è stato specificamente studiato in pazienti con più di 65 anni di età.
Bambini al di sotto dei 3 mesi di età: vi è documentazione insufficiente sull’uso di Zerit in
bambini al di sotto dei 3 mesi di età.
Intolleranza al lattosio: le capsule rigide contengono lattosio (120 mg). Questa quantità
probabilmente non è sufficiente a causare sintomi specifici di intolleranza.
Profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP): nello studio clinico principale,
l’incidenza della PCP tra i pazienti che non avevano ricevuto la profilassi con
sulfametoxazolo-trimetoprim, è stata maggiore nel gruppo trattato con stavudina che non nel
gruppo trattato con zidovudina. Per i pazienti in terapia con stavudina, il sulfametoxazolotrimetoprim è l’agente di scelta quando è richiesta la profilassi della PCP.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Dal momento che la stavudina è attivamente escreta dai tubuli renali, sono possibili
interazioni con altri farmaci attivamente escreti per la stessa via, ad es. con trimetoprim.
Tuttavia, non si è osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con
lamivudina.
La zidovudina può inibire la fosforilazione intracellulare della stavudina. Perciò la zidovudina
non è raccomandata per l’uso in combinazione con la stavudina. L’attivazione della stavudina
é inibita dalla doxorubicina ma non da altri farmaci usati nell’infezione da HIV che sono
similarmente fosforilati, p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet. L’influenza della
stavudina sulla cinetica della fosforilazione degli analoghi nucleosidici diversi dalla
zidovudina non sono stati studiati.
Non si sono osservate interazioni significative della stavudina o della stavudina più la
didanosina con il nelfinavir.
Non ci sono stati studi specifici di interazione con altri medicinali.
4.6
Gravidanza ed allattamento
Tossicità embrio-fetale è stata osservata solo negli animali esposti ad alti dosaggi.
Non ci sono studi clinici adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza ma sono stati
riportate anomalie congenite e aborti. In donne in gravidanza in trattamento con una
combinazione di dinanosina e stavudina con o senza altra terapia anti-retrovirale è stata
riportata acidosi lattica, talvolta fatale (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d’impiego). Finchè non siano disponibili dati ulteriori, Zerit deve essere usato in gravidanza
solo dopo opportune considerazioni (see 5.3). Uno studio ex vivo eseguito usando un modello
di placenta umana ha dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per
semplice diffusione. Uno studio sui ratti ha anche mostrato il passaggio placentare della
stavudina, con una concentrazione nel tessuto fetale di circa il 50% della concentrazione del
plasma materno.
I dati disponibili sulla presenza di stavudina nel latte materno non sono sufficienti per
determinare il rischio nel bambino. Studi sui ratti in allattamento hanno mostrato che la
stavudina è escreta nel latte materno. Perciò, le madri devono essere avvisate di interrompere
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l'allattamento al seno prima di assumere Zerit. Si raccomanda che donne infette dal virus HIV
non allattino al seno in alcun caso onde evitare la trasmissione dell'HIV.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Sulla base delle proprietà farmacodinamiche della stavudina è improbabile che Zerit abbia
effetti sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Adulti: molti degli effetti indesiderati gravi riportati negli studi clinici con Zerit sono riferibili
al decorso dell'infezione da HIV o agli effetti indesiderati di terapie concomitanti.
La maggiore tossicità clinica negli studi in monoterapia è la neuropatia periferica dosecorrelata che richiede modifiche del dosaggio (vedi 4.2). La quota annuale di casi di
neuropatia in un programma (expanded access programme) comprendente
circa 12.000 pazienti, con infezione da HIV in fase -avanzata (mediana
dei CD4: 44 cellule/mm3) e con precedente prolungato trattamento con altri nucleosidi
antiretrovirali, è stata del 24% e 19% per i pazienti che ricevevano rispettivamente
40 o 20 mg due volte al giorno. L'intensità di questa reazione di norma era moderata e di
solito i sintomi regredivano dopo la riduzione o l’interruzione della terapia. La percentuale di
interruzioni di terapia dovuta a neuropatie a 24 settimane è stata nei due dosaggi
rispettivamente del 13% e del 10%. In uno studio comparativo in monoterapia che ha
coinvolto pazienti con infezione da HIV in fase meno avanzata (mediana
dei CD4: 250 cellule/mm3), dopo un trattamento medio di 79 settimane con Zerit in confronto
ad uno di 53 settimane con zidovudina, il tasso annuo di neuropatia periferica è stato del 12%
con Zerit e del 4% con zidovudina.
26
E’ stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3% dei pazienti coinvolti in studi clinici
in monoterapia. Effetti indesiderati di qualsiasi severità, riportati sulla base di 412 pazienti
trattati con Zerit nel principale studio in monoterapia, riscontrati in più del 5% dei pazienti e
considerati reazioni avverse potenziali:
Generali
molto comuni:
cefalea, brividi/febbre, dolore addominale, astenia, dolore,
malessere, rachialgia, sindrome influenzale
comuni:
reazioni allergiche, neoplasie
Apparato digerente
molto comuni:
diarrea, nausea e vomito, anoressia, dispepsia
comuni:
costipazione
Apparato respiratorio
molto comuni:
dispnea
comuni:
polmonite
Sistema nervoso
molto comuni:
insonnia, depressione, ansia, vertigine
Cute e annessi
molto comuni:
arrossamenti, sudorazione, prurito
comuni:
neoplasie cutanee benigne
Sistema muscoloscheletrico
molto comuni:
mialgia, artralgia
Sistema cardiovascolare
molto comuni:
dolore toracico
Sangue e sistema linfatico
comuni:
linfoadenopatia
Anomalie dei test di laboratorio sono state infrequenti. Nello studio comparativo in
monoterapia che ha coinvolto pazienti con infezione da HIV in fase meno avanzata, sono stati
riportati rialzi sia asintomatici sia clinicamente significativi delle ALT e AST rispettivamente
nel 13% e 11% dei pazienti trattati con Zerit e nell'11% e 10% rispettivamente dei trattati con
zidovudina. La fosfatasi alcalina > 5 volte i limiti superiori della norma e la bilirubina > 2,5
volte i limiti superiori della norma sono stati riscontrati nell'1% dei pazienti trattati con Zerit e
rispettivamente nello 0% e 3% dei pazienti trattati con zidovudina. Neutropenia
(< 750 cellule/mm3) è stata osservata nel 5% e 9%, trombocitopenia (piastrine < 50.000/mm3)
nel 3% dei pazienti trattati con Zerit e con zidovudina, amilasi (> 1,0 volte i limiti superiori
della norma) nel 23% e 22% dei trattati con Zerit e zidovudina, rispettivamente.
La stavudina è stata studiata in regime di associazione, principalmente nelle popolazioni non
trattate precedentemente con antiretrovirali e in una fase meno avanzata della malattia. Nel
confronto con quanto osservato in monoterapia, non sono stati riportati nuovi o evidenti
problemi di sicurezza per la combinazione. In generale, gli effetti indesiderati segnalati per le
combinazioni hanno avuto un’incidenza minore (es. neuropatia periferica grave < 2%) in
confronto a quelli riportati nei pazienti in una fase più avanzata della malattia, trattati in
monoterapia.
Con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di
solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedi 4.4).
Sono stati riportati casi di epatiti o insufficienza epatica, talora fatali (vedi 4.4).
Adolescenti e bambini: gli effetti indesiderati e le anormalità gravi di laboratorio sono
generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati negli adulti. Comunque una
neuropatia periferica clinicamente rilevante è meno frequente.
27
4.9
Sovradosaggio
Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera raccomandata non hanno
dimostrato tossicità acuta. Complicazioni del sovradosaggio cronico potrebbero includere
neuropatia periferica e disfunzione epatica. L’eliminazione media della stavudina per
emodialisi è di 120 ml/min. Il contributo di ciò all’eliminazione totale in caso di
sovradosaggio non è noto. Non è noto se la stavudina sia eliminata per dialisi peritoneale.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutico: agente antivirale, codice ATC: J05AF04.
La stavudina, un analogo timidinico, è un agente antivirale con attività in vitro nelle cellule
umane contro il virus HIV. E' fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che
inibisce la transcriptasi inversa dell'HIV competendo con il substrato naturale, la timidina
trifosfato. Inibisce inoltre la sintesi del DNA virale causando l'interruzione della catena del
DNA.
Un ceppo HIV isolato attraverso un passaggio in vitro è stato mutato al residuo 75 e ha
mostrato una ridotta sensibilità alla stavudina. Tuttavia, questo fenotipo appare essere ceppo
specifico, dato che la mutazione 75 si mostra ad una frequenza di solo 1-2% negli isolati
clinici e questi isolati rimangono sensibili alla stavudina. I dati ottenuti dai pazienti sono
compatibili con un lento sviluppo di livelli modesti di resistenza. In vivo non si sono osservate
mutazioni correlate con un alto grado di resistenza specifico alla stavudina. Tuttavia la
stavudina è influenzata da mutazioni associate ad una resistenza a più farmaci come la
Q151M.
L’efficacia della monoterapia con stavudina in termini di incidenza ridotta di eventi definenti
l’AIDS e decessi è stata dimostrata in pazienti adulti dopo monoterapia prolungata con
zidovudina. Negli adolescenti e nei bambini, il profilo di sicurezza della monoterapia con
stavudina è adeguatamente documentato in soggetti non trattati in precedenza. L’uso sicuro in
adolescenti e bambini già trattati è sostenuto da dati non comparativi che indicano una
tolleranza accettabile.
La stavudina è stata studiata in combinazione con altri agenti antiretrovirali, p.e. didanosina,
lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir e nelfinavir.
L’uso della zidovudina in combinazione con la stavudina non è raccomandato (vedi 4.5).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Adulti: la biodisponibilità assoluta è 86±18%. Dopo somministrazione di dosi multiple orali
di 0,5-0,67 mg/kg, è stato rilevato un valore di Cmax di 810±175 ng/ml. Cmax e AUC sono
risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei limiti 0,0625-0,75 mg/kg
(endovena) e 0,033-4,0 mg/kg (per os).
Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l’esposizione sistemica è simile mentre
Cmax è minore e Tmax è prolungato quando la stavudina è somministrata con un pasto standard
ad alto contenuto di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico di ciò non
è noto.
Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente è 46±15 l. Non è stato possibile
identificare i livelli di stavudina nel liquido cerebrospinale prima di 2 ore dalla
somministrazione orale. Quattro ore dopo la somministrazione il rapporto liquido
28
cerebrospinale/plasma è risultato 0,39±0,06. Nessun significativo accumulo di stavudina è
stato osservato dopo somministrazione ripetuta ogni 6, 8 o 12 ore.
L'emivita terminale di eliminazione è risultata di 1,3±0,2 ore dopo dose singola, e 1,4±0,2 ore
dopo dosi multiple ed è dose indipendente. In vitro, la stavudina trifosfato ha un'emivita
intracellulare di 3,5 ore nelle cellule-T CEM (una linea cellulare T-linfoblastoide umana) e
nelle cellule mononucleate del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte
al giorno.
La clearance totale della stavudina è di 600±90 ml/min e la clearance renale è
di 240±50 ml/min, dimostrando che c'è una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla
filtrazione glomerulare. Dopo somministrazione endovenosa, 42±7% della dose viene escreta
immodificata nell'urina. I corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e
multipla sono 34±5% e 40±12% rispettivamente. Il rimanente 60% del farmaco è
probabilmente eliminato per via metabolica endogena.
Il metabolismo della stavudina non è stato ancora chiarito nell'uomo. Studi condotti sulle
scimmie indicano che la maggior parte della dose, non escreta immodificata nelle urine (circa
il 50%), viene idrolizzata a timina e zucchero.
La farmacocinetica della stavudina è risultata tempo indipendente, dato che il rapporto tra
AUC(ss) allo stato stazionario e l'AUC(0-t) dopo la prima dose è risultato circa uguale a 1. La
variazione intra- ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche della stavudina
dopo somministrazione orale è bassa, circa 15% e 25% rispettivamente.
Adolescenti e bambini: la farmacocinetica della stavudina è comparabile a quella negli adulti.
L’eliminazione della stavudina è correlata sia alla superficie corporea sia al peso.
L’esposizione totale alla stavudina era comparabile tra gli adolescenti e i bambini che
avevano ricevuto una dose di 2 mg/kg/die e gli adulti che avevano ricevuto 1 mg/kg/die.
Dopo due-tre ore dalla somministrazione, il rapporto della stavudina tra liquido
cerebrospinale e plasma, variava dal 16% al 125% (media: 59±35%).
Insufficienza renale: la clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della
clearance della creatinina; perciò si raccomanda di aggiustare il dosaggio di Zerit nei pazienti
con ridotta funzionalità renale (vedi 4.2).
Insufficienza epatica: la farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza epatica
è simile a quella dei pazienti con normale funzionalità epatica.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Dati sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale a livelli molto elevati di
esposizione. Stavudina si è dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti umani con
attività fosforilante (in cui non era stato identificato il livello di non effetto), in fibroblasti di
topo ed in un test in vivo per le aberrazioni cromosomiali. Effetti simili sono stati osservati
con altri analoghi nucleosidici.
A dosaggi estremamente alti, la stavudina si è dimostrata carcinogenica nei topi (tumori
epatici) e nei ratti (tumori epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto
epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica urinaria). Non è stata
osservata alcuna carcinogenicità a dosi di 400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti,
corrispondenti a dosi rispettivamente di circa 39 e 168 volte la dose umana attesa, il che
suggerisce un potenziale carcinogenico della stavudina insignificante nella terapia clinica.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
29
6.1
Elenco degli eccipienti
Contenuto della capsula:
Lattosio
Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina
Sodio amido glicolato
Involucro della capsula:
Gelatina
Ferro ossido colorante (E172)
Silicio diossido
Sodio laurilsolfato
Titanio diossido colorante (E171)
Gli involucri delle capsule sono marchiati con inchiostro atossico.
6.2
Incompatibilità
Non applicabile.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare al di sopra dei 30°C.
Conservare nella confezione originale.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Flacone di polietilene ad alta densità con tappo a vite di sicurezza per bambini (60 capsule
rigide per flacone), o
blister di aclar/alluminio con 14 capsule rigide ciascuno e 4 blister (56 capsule rigide) per
confezione.
6.6
Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
Nessuna.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Swakeleys House, Milton Road
Ickenham UB10 8 PU – Regno Unito
8.
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
30
EU/1/96/009/005-006 (flacone)
EU/1/96/009/005-006 (blister)
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO
DELL’AUTORIZZAZIONE
Maggio 1996
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
{mese anno}
31
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zerit 40 mg capsule rigide
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascuna capsula rigida contiene 40 mg di stavudina.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Capsule rigide.
Le capsule rigide sono di colore arancione scuro, opache e presentano impresso “BMS” su un
codice BMS “1967” su un lato e “40” sull’altro.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento per pazienti HIV-1 positivi in combinazione con altri antivirali Zerit non è
raccomandato per l'uso in monoterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
La terapia deve essere instaurata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.
Adulti: il dosaggio raccomandato è:
Peso del Paziente
< 60 kg
≥ 60 kg
Dosaggio dello Zerit
30 mg due volte al giorno (ogni
12 ore)
40 mg due volte al giorno
Adolescenti e bambini al di sopra dei 3 mesi di eta’: il dosaggio raccomandato è:
Peso del paziente
Dosaggio dello Zerit
< 30 kg
1 mg/kg 2 volte al giorno (ogni
≥ 30 kg
12 ore)
dosaggio per adulti
Per un assorbimento ottimale, Zerit deve essere assunto a stomaco vuoto (i.e. almeno 1 ora
prima dei pasti), ma se ciò non fosse possibile, può essere assunto con un pasto leggero. Zerit
può anche essere somministrato aprendo con attenzione la capsula rigida e mescolandone il
contenuto con il cibo.
Riduzioni di dosaggio
Neuropatia periferica: il trattamento con Zerit deve essere interrotto nel caso si evidenzino
sintomi di neuropatia periferica (generalmente caratterizzata da parestesia persistente,
formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani). La neuropatia periferica stavudina-correlata
dovrebbe regredire se la terapia viene interrotta prontamente, sebbene alcuni pazienti
32
potrebbero avere un temporaneo peggioramento dei sintomi subito dopo l'interruzione del
farmaco. Se i sintomi regrediscono soddisfacentemente, può essere considerata la ripresa del
trattamento con Zerit con un dosaggio inferiore del 50% rispetto al precedente.
Insufficienza Epatica: non è necessario alcun iniziale aggiustamento di dosaggio.
Insufficienza Renale: sono raccomandati i seguenti dosaggi:
Dosaggio di Zerit
(secondo la clearance della creatinina)
Peso del
26-50 ml/min
≤ 25 ml/min
Paziente
(compresi i pazienti in dialisi*)
< 60 kg
15 mg due volte al giorno
15 mg ogni 24 ore
≥ 60 kg
20 mg due volte al giorno
20 mg ogni 24 ore
* I pazienti in emodialisi devono assumere Zerit al termine della seduta di emodialisi, ed alla
stessa ora nei giorni di non dialisi.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità alla stavudina o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedi 6.1).
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Pazienti con precedenti di neuropatia periferica presentano un aumentato rischio per lo
sviluppo della neuropatia. Se Zerit deve essere somministrato a questi pazienti, è essenziale
un attento monitoraggio.
Pazienti con precedenti di pancreatite presentavano un'incidenza di circa il 5% di ricomparsa
della malattia durante il trattamento con Zerit, comparata a circa il 2% nei pazienti senza tali
precedenti. Pazienti con elevato rischio di pancreatite o quelli che ricevono prodotti noti
causare pancreatite devono essere attentamente seguiti per i sintomi di tale condizione.
Acidosi lattica: con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica (in
assenza di ipossiemia) talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi
epatica. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di rapido
innalzamento dei valori di aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi
metabolico/lattica ad etiologia sconosciuta. Sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente
come nausea, vomito e dolore addominale, sintomi respiratori o neurologici potrebbero essere
indicativi di sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta ad esito fatale, sono stati associati
a pancreatiti, insufficienza/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli più elevati di lattato
sierico.
Deve porsi attenzione nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (specialmente se
donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di patologia epatica. Tali
pazienti devono essere seguiti assiduamente. L’acidosi lattica si manifesta generalmente dopo
alcuni o molti mesi di trattamento (vedi anche Gravidanza e allattamento).
Epatiti: sono stati riportati casi di epatite o insufficienza epatica, talora fatali. In pazienti con
disfunzione epatica preesistente, in caso di peggioramento della malattia epatica, deve essere
presa in considerazione l'interruzione della terapia con Zerit e qualunque medicinale
potenzialmente epatotossico.
33
Aumenti clinicamente significativi delle transaminasi epatiche (ALT/AST, aumenti superiori a
5 volte i limiti normali): nel caso di rapido aumento dei livelli delle transaminasi, dovrà essere
presa in considerazione l'interruzione della terapia con Zerit e qualunque medicinale
potenzialmente epatotossico.
Anziani: Zerit non è stato specificamente studiato in pazienti con più di 65 anni di età.
Bambini al di sotto dei 3 mesi di età: vi è documentazione insufficiente sull’uso di Zerit in
bambini al di sotto dei 3 mesi di età.
Intolleranza al lattosio: le capsule rigide contengono lattosio (120 mg). Questa quantità
probabilmente non è sufficiente a causare sintomi specifici di intolleranza.
Profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP): nello studio clinico principale,
l’incidenza della PCP tra i pazienti che non avevano ricevuto la profilassi con
sulfametoxazolo-trimetoprim, è stata maggiore nel gruppo trattato con stavudina che non nel
gruppo trattato con zidovudina. Per i pazienti in terapia con stavudina, il sulfametoxazolotrimetoprim è l’agente di scelta quando è richiesta la profilassi della PCP.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Dal momento che la stavudina è attivamente escreta dai tubuli renali, sono possibili
interazioni con altri farmaci attivamente escreti per la stessa via, ad es. con trimetoprim.
Tuttavia, non si è osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con
lamivudina.
La zidovudina può inibire la fosforilazione intracellulare della stavudina. Perciò la zidovudina
non è raccomandata per l’uso in combinazione con la stavudina. L’attivazione della stavudina
é inibita dalla doxorubicina ma non da altri farmaci usati nell’infezione da HIV che sono
similarmente fosforilati, p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet. L’influenza della
stavudina sulla cinetica della fosforilazione degli analoghi nucleosidici diversi dalla
zidovudina non sono stati studiati.
Non si sono osservate interazioni significative della stavudina o della stavudina più la
didanosina con il nelfinavir.
Non ci sono stati studi specifici di interazione con altri medicinali.
4.6
Gravidanza ed allattamento
Tossicità embrio-fetale è stata osservata solo negli animali esposti ad alti dosaggi.
Non ci sono studi clinici adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza ma sono stati
riportate anomalie congenite e aborti. In donne in gravidanza in trattamento con una
combinazione di dinanosina e stavudina con o senza altra terapia anti-retrovirale è stata
riportata acidosi lattica, talvolta fatale (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d’impiego). Finchè non siano disponibili dati ulteriori, Zerit deve essere usato in gravidanza
solo dopo opportune considerazioni (see 5.3). Uno studio ex vivo eseguito usando un modello
di placenta umana ha dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per
semplice diffusione. Uno studio sui ratti ha anche mostrato il passaggio placentare della
stavudina, con una concentrazione nel tessuto fetale di circa il 50% della concentrazione del
plasma materno.
I dati disponibili sulla presenza di stavudina nel latte materno non sono sufficienti per
determinare il rischio nel bambino. Studi sui ratti in allattamento hanno mostrato che la
stavudina è escreta nel latte materno. Perciò, le madri devono essere avvisate di interrompere
34
l'allattamento al seno prima di assumere Zerit. Si raccomanda che donne infette dal virus HIV
non allattino al seno in alcun caso onde evitare la trasmissione dell'HIV.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Sulla base delle proprietà farmacodinamiche della stavudina è improbabile che Zerit abbia
effetti sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Adulti: molti degli effetti indesiderati gravi riportati negli studi clinici con Zerit sono riferibili
al decorso dell'infezione da HIV o agli effetti indesiderati di terapie concomitanti.
La maggiore tossicità clinica negli studi in monoterapia è la neuropatia periferica dosecorrelata che richiede modifiche del dosaggio (vedi 4.2). La quota annuale di casi di
neuropatia in un programma (expanded access programme) comprendente
circa 12.000 pazienti, con infezione da HIV in fase -avanzata (mediana
dei CD4: 44 cellule/mm3) e con precedente prolungato trattamento con altri nucleosidi
antiretrovirali, è stata del 24% e 19% per i pazienti che ricevevano rispettivamente
40 o 20 mg due volte al giorno. L'intensità di questa reazione di norma era moderata e di
solito i sintomi regredivano dopo la riduzione o l’interruzione della terapia. La percentuale di
interruzioni di terapia dovuta a neuropatie a 24 settimane è stata nei due dosaggi
rispettivamente del 13% e del 10%. In uno studio comparativo in monoterapia che ha
coinvolto pazienti con infezione da HIV in fase meno avanzata (mediana
dei CD4: 250 cellule/mm3), dopo un trattamento medio di 79 settimane con Zerit in confronto
ad uno di 53 settimane con zidovudina, il tasso annuo di neuropatia periferica è stato del 12%
con Zerit e del 4% con zidovudina.
35
E’ stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3% dei pazienti coinvolti in studi clinici
in monoterapia. Effetti indesiderati di qualsiasi severità, riportati sulla base di 412 pazienti
trattati con Zerit nel principale studio in monoterapia, riscontrati in più del 5% dei pazienti e
considerati reazioni avverse potenziali:
Generali
molto comuni:
cefalea, brividi/febbre, dolore addominale, astenia, dolore,
malessere, rachialgia, sindrome influenzale
comuni:
reazioni allergiche, neoplasie
Apparato digerente
molto comuni:
diarrea, nausea e vomito, anoressia, dispepsia
comuni:
costipazione
Apparato respiratorio
molto comuni:
dispnea
comuni:
polmonite
Sistema nervoso
molto comuni:
insonnia, depressione, ansia, vertigine
Cute e annessi
molto comuni:
arrossamenti, sudorazione, prurito
comuni:
neoplasie cutanee benigne
Sistema muscoloscheletrico
molto comuni:
mialgia, artralgia
Sistema cardiovascolare
molto comuni:
dolore toracico
Sangue e sistema linfatico
comuni:
linfoadenopatia
Anomalie dei test di laboratorio sono state infrequenti. Nello studio comparativo in
monoterapia che ha coinvolto pazienti con infezione da HIV in fase meno avanzata, sono stati
riportati rialzi sia asintomatici sia clinicamente significativi delle ALT e AST rispettivamente
nel 13% e 11% dei pazienti trattati con Zerit e nell'11% e 10% rispettivamente dei trattati con
zidovudina. La fosfatasi alcalina > 5 volte i limiti superiori della norma e la bilirubina > 2,5
volte i limiti superiori della norma sono stati riscontrati nell'1% dei pazienti trattati con Zerit e
rispettivamente nello 0% e 3% dei pazienti trattati con zidovudina. Neutropenia
(< 750 cellule/mm3) è stata osservata nel 5% e 9%, trombocitopenia (piastrine < 50.000/mm3)
nel 3% dei pazienti trattati con Zerit e con zidovudina, amilasi (> 1,0 volte i limiti superiori
della norma) nel 23% e 22% dei trattati con Zerit e zidovudina, rispettivamente.
La stavudina è stata studiata in regime di associazione, principalmente nelle popolazioni non
trattate precedentemente con antiretrovirali e in una fase meno avanzata della malattia. Nel
confronto con quanto osservato in monoterapia, non sono stati riportati nuovi o evidenti
problemi di sicurezza per la combinazione. In generale, gli effetti indesiderati segnalati per le
combinazioni hanno avuto un’incidenza minore (es. neuropatia periferica grave < 2%) in
confronto a quelli riportati nei pazienti in una fase più avanzata della malattia, trattati in
monoterapia.
Con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di
solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedi 4.4).
Sono stati riportati casi di epatiti o insufficienza epatica, talora fatali (vedi 4.4).
Adolescenti e bambini: gli effetti indesiderati e le anormalità gravi di laboratorio sono
generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati negli adulti. Comunque una
neuropatia periferica clinicamente rilevante è meno frequente.
36
4.9
Sovradosaggio
Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera raccomandata non hanno
dimostrato tossicità acuta. Complicazioni del sovradosaggio cronico potrebbero includere
neuropatia periferica e disfunzione epatica. L’eliminazione media della stavudina per
emodialisi è di 120 ml/min. Il contributo di ciò all’eliminazione totale in caso di
sovradosaggio non è noto. Non è noto se la stavudina sia eliminata per dialisi peritoneale.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutico: agente antivirale, codice ATC: J05AF04.
La stavudina, un analogo timidinico, è un agente antivirale con attività in vitro nelle cellule
umane contro il virus HIV. E' fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che
inibisce la transcriptasi inversa dell'HIV competendo con il substrato naturale, la timidina
trifosfato. Inibisce inoltre la sintesi del DNA virale causando l'interruzione della catena del
DNA.
Un ceppo HIV isolato attraverso un passaggio in vitro è stato mutato al residuo 75 e ha
mostrato una ridotta sensibilità alla stavudina. Tuttavia, questo fenotipo appare essere ceppo
specifico, dato che la mutazione 75 si mostra ad una frequenza di solo 1-2% negli isolati
clinici e questi isolati rimangono sensibili alla stavudina. I dati ottenuti dai pazienti sono
compatibili con un lento sviluppo di livelli modesti di resistenza. In vivo non si sono osservate
mutazioni correlate con un alto grado di resistenza specifico alla stavudina. Tuttavia la
stavudina è influenzata da mutazioni associate ad una resistenza a più farmaci come la
Q151M.
L’efficacia della monoterapia con stavudina in termini di incidenza ridotta di eventi definenti
l’AIDS e decessi è stata dimostrata in pazienti adulti dopo monoterapia prolungata con
zidovudina. Negli adolescenti e nei bambini, il profilo di sicurezza della monoterapia con
stavudina è adeguatamente documentato in soggetti non trattati in precedenza. L’uso sicuro in
adolescenti e bambini già trattati è sostenuto da dati non comparativi che indicano una
tolleranza accettabile.
La stavudina è stata studiata in combinazione con altri agenti antiretrovirali, p.e. didanosina,
lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir e nelfinavir.
L’uso della zidovudina in combinazione con la stavudina non è raccomandato (vedi 4.5).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Adulti: la biodisponibilità assoluta è 86±18%. Dopo somministrazione di dosi multiple orali
di 0,5-0,67 mg/kg, è stato rilevato un valore di Cmax di 810±175 ng/ml. Cmax e AUC sono
risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei limiti 0,0625-0,75 mg/kg
(endovena) e 0,033-4,0 mg/kg (per os).
Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l’esposizione sistemica è simile mentre
Cmax è minore e Tmax è prolungato quando la stavudina è somministrata con un pasto standard
ad alto contenuto di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico di ciò non
è noto.
Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente è 46±15 l. Non è stato possibile
identificare i livelli di stavudina nel liquido cerebrospinale prima di 2 ore dalla
somministrazione orale. Quattro ore dopo la somministrazione il rapporto liquido
37
cerebrospinale/plasma è risultato 0,39±0,06. Nessun significativo accumulo di stavudina è
stato osservato dopo somministrazione ripetuta ogni 6, 8 o 12 ore.
L'emivita terminale di eliminazione è risultata di 1,3±0,2 ore dopo dose singola, e 1,4±0,2 ore
dopo dosi multiple ed è dose indipendente. In vitro, la stavudina trifosfato ha un'emivita
intracellulare di 3,5 ore nelle cellule-T CEM (una linea cellulare T-linfoblastoide umana) e
nelle cellule mononucleate del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte
al giorno.
La clearance totale della stavudina è di 600±90 ml/min e la clearance renale è
di 240±50 ml/min, dimostrando che c'è una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla
filtrazione glomerulare. Dopo somministrazione endovenosa, 42±7% della dose viene escreta
immodificata nell'urina. I corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e
multipla sono 34±5% e 40±12% rispettivamente. Il rimanente 60% del farmaco è
probabilmente eliminato per via metabolica endogena.
Il metabolismo della stavudina non è stato ancora chiarito nell'uomo. Studi condotti sulle
scimmie indicano che la maggior parte della dose, non escreta immodificata nelle urine (circa
il 50%), viene idrolizzata a timina e zucchero.
La farmacocinetica della stavudina è risultata tempo indipendente, dato che il rapporto tra
AUC(ss) allo stato stazionario e l'AUC(0-t) dopo la prima dose è risultato circa uguale a 1. La
variazione intra- ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche della stavudina
dopo somministrazione orale è bassa, circa 15% e 25% rispettivamente.
Adolescenti e bambini: la farmacocinetica della stavudina è comparabile a quella negli adulti.
L’eliminazione della stavudina è correlata sia alla superficie corporea sia al peso.
L’esposizione totale alla stavudina era comparabile tra gli adolescenti e i bambini che
avevano ricevuto una dose di 2 mg/kg/die e gli adulti che avevano ricevuto 1 mg/kg/die.
Dopo due-tre ore dalla somministrazione, il rapporto della stavudina tra liquido
cerebrospinale e plasma, variava dal 16% al 125% (media: 59±35%).
Insufficienza renale: la clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della
clearance della creatinina; perciò si raccomanda di aggiustare il dosaggio di Zerit nei pazienti
con ridotta funzionalità renale (vedi 4.2).
Insufficienza epatica: la farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza epatica
è simile a quella dei pazienti con normale funzionalità epatica.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Dati sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale a livelli molto elevati di
esposizione. Stavudina si è dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti umani con
attività fosforilante (in cui non era stato identificato il livello di non effetto), in fibroblasti di
topo ed in un test in vivo per le aberrazioni cromosomiali. Effetti simili sono stati osservati
con altri analoghi nucleosidici.
A dosaggi estremamente alti, la stavudina si è dimostrata carcinogenica nei topi (tumori
epatici) e nei ratti (tumori epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto
epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica urinaria). Non è stata
osservata alcuna carcinogenicità a dosi di 400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti,
corrispondenti a dosi rispettivamente di circa 39 e 168 volte la dose umana attesa, il che
suggerisce un potenziale carcinogenico della stavudina insignificante nella terapia clinica.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
38
6.1
Elenco degli eccipienti
Contenuto della capsula:
Lattosio
Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina
Sodio amido glicolato
Involucro della capsula:
Gelatina
Ferro ossido colorante (E172)
Silicio diossido
Sodio laurilsolfato
Titanio diossido colorante (E171)
Gli involucri delle capsule sono marchiati con inchiostro atossico.
6.2
Incompatibilità
Non applicabile.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare al di sopra dei 30°C.
Conservare nella confezione originale.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Flacone di polietilene ad alta densità con tappo a vite di sicurezza per bambini (60 capsule
rigide per flacone), o
blister di aclar/alluminio con 14 capsule rigide ciascuno e 4 blister (56 capsule rigide) per
confezione.
6.6
Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
Nessuna.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Swakeleys House, Milton Road
Ickenham UB10 8 PU – Regno Unito
8.
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
39
EU/1/96/009/007-008 (flacone)
EU/1/96/009/007-008 (blister)
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO
DELL’AUTORIZZAZIONE
Maggio 1996
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
{mese anno}
40
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zerit 200 mg polvere per soluzione orale
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Stavudina 200 mg.
La soluzione ricostituita contiene 1 mg di stavudina per ml.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Polvere per soluzione orale.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Trattamento per pazienti HIV-1 positivi in combinazione con altri antivirali.
Zerit non è raccomandato per l'uso in monoterapia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
La terapia deve essere instaurata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.
Adulti: il dosaggio raccomandato è:
Peso del Paziente Dosaggio dello Zerit
30 mg due volte al giorno (ogni
< 60 kg
≥ 60 kg
12 ore)
40 mg due volte al giorno
Adolescenti e bambini al di sopra dei 3 mesi di eta’: il dosaggio raccomandato è:
Peso del
Dosaggio dello Zerit
paziente
< 30 kg
1 mg/kg 2 volte al giorno (ogni
≥ 30 kg
12 ore)
dosaggio per adulti
Per un assorbimento ottimale, Zerit deve essere assunto a stomaco vuoto (i.e. almeno 1 ora
prima dei pasti) ma, se ciò non fosse possibile, può essere assunto con un pasto leggero.
Riduzioni di dosaggio
Neuropatia periferica: il trattamento con Zerit deve essere interrotto nel caso si evidenzino
sintomi di neuropatia periferica (generalmente caratterizzata da parestesia persistente,
formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani). La neuropatia periferica stavudina-correlata
dovrebbe regredire se la terapia viene interrotta prontamente, sebbene alcuni pazienti
potrebbero avere un temporaneo peggioramento dei sintomi subito dopo l'interruzione del
41
farmaco. Se i sintomi regrediscono soddisfacentemente, può essere considerata la ripresa del
trattamento con Zerit con un dosaggio inferiore del 50% rispetto al precedente.
Insufficienza Epatica: non è necessario alcun iniziale aggiustamento di dosaggio.
Insufficienza Renale: sono raccomandati i seguenti dosaggi:
Dosaggio di Zerit
(secondo la clearance della creatinina)
Peso del Paziente 26-50 ml/min
≤ 25 ml/min
(compresi i pazienti in dialisi*)
< 60 kg
15 mg due volte al giorno
15 mg ogni 24 ore
≥ 60 kg
20 mg due volte al giorno
20 mg ogni 24 ore
* I pazienti in emodialisi devono assumere Zerit al termine della seduta di emodialisi, ed alla
stessa ora nei giorni di non dialisi.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità alla stavudina o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedi 6.1).
4.4
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Pazienti con precedenti di neuropatia periferica presentano un aumentato rischio per lo
sviluppo della neuropatia. Se Zerit deve essere somministrato a questi pazienti, è essenziale
un attento monitoraggio.
Pazienti con precedenti di pancreatite presentavano un'incidenza di circa il 5% di ricomparsa
della malattia durante il trattamento con Zerit, comparata a circa il 2% nei pazienti senza tali
precedenti. Pazienti con elevato rischio di pancreatite o quelli che ricevono prodotti noti
causare pancreatite devono essere attentamente seguiti per i sintomi di tale condizione.
Acidosi lattica: con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica (in
assenza di ipossiemia) talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi
epatica. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di rapido
innalzamento dei valori di aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi
metabolico/lattica ad etiologia sconosciuta. Sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente
come nausea, vomito e dolore addominale, sintomi respiratori o neurologici potrebbero essere
indicativi di sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta ad esito fatale, sono stati associati
a pancreatiti, insufficienza/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli più elevati di lattato
sierico.
Deve porsi attenzione nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (specialmente se
donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di patologia epatica. Tali
pazienti devono essere seguiti assiduamente. L’acidosi lattica si manifesta generalmente dopo
alcuni o molti mesi di trattamento (vedi anche 4.6 Gravidanza e allattamento).
Epatiti: sono stati riportati casi di epatite o insufficienza epatica, talora fatali. In pazienti con
disfunzione epatica preesistente, in caso di peggioramento della malattia epatica, deve essere
presa in considerazione l'interruzione della terapia con Zerit e di qualunque medicinale
potenzialmente epatotossico.
Aumenti clinicamente significativi delle transaminasi epatiche (ALT/AST, aumenti superiori a
5 volte i limiti normali): nel caso di rapido aumento dei livelli delle transaminasi, dovrà essere
42
presa in considerazione l'interruzione della terapia con Zerit e di qualunque medicinale
potenzialmente epatotossico.
Anziani: Zerit non è stato specificamente studiato in pazienti con più di 65 anni di età.
Bambini al di sotto dei 3 mesi di età: vi è documentazione insufficiente sull’uso di Zerit in
bambini al di sotto dei 3 mesi di età.
Pazienti diabetici: la polvere ricostituita per soluzione orale contiene 50 mg di saccarosio
per ml di soluzione.
Profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP): nello studio clinico principale,
l’incidenza della PCP tra i pazienti che non avevano ricevuto la profilassi con
sulfametoxazolo-trimetoprim, è stata maggiore nel gruppo trattato con stavudina che non nel
gruppo trattato con zidovudina. Per i pazienti in terapia con stavudina, il sulfametoxazolotrimetoprim è l’agente di scelta quando è richiesta la profilassi della PCP.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Dal momento che la stavudina è attivamente escreta dai tubuli renali, sono possibili
interazioni con altri farmaci attivamente escreti per la stessa via, ad es. con trimetoprim.
Tuttavia, non si è osservata alcune interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con
lamivudina.
La zidovudina può inibire la fosforilazione intracellulare della stavudina. Perciò la zidovudina
non è raccomandata per l’uso in combinazione con la stavudina. L’attivazione della stavudina
é inibita dalla doxorubicina, ma non da altri farmaci usati nell’infezione da HIV che sono
similarmente fosforilati, p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet.
L’influenza della stavudina sulla cinetica della fosforilazione degli analoghi nucleosidici
diversi dalla zidovudina non sono stati studiati.
Non si sono osservate interazioni significative della stavudina o della stavudina più la
didanosina con il nelfinavir.
Non ci sono stati studi specifici di interazione con altri medicinali.
4.6
Gravidanza ed allattamento
Tossicità embrio-fetale è stata osservata solo negli animali esposti ad alti dosaggi.
Non ci sono studi clinici adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza ma sono stati
riportate anomalie congenite e aborti. In donne in gravidanza in trattamento con una
combinazione di dinanosina e stavudina con o senza altra terapia anti-retrovirale è stata
riportata acidosi lattica, talvolta fatale (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d’impiego). Finchè non siano disponibili dati ulteriori, Zerit deve essere usato in gravidanza
solo dopo opportune considerazioni (vedi 5.3). Uno studio ex vivo eseguito usando un
modello di placenta umana ha dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per
semplice diffusione. Uno studio sui ratti ha anche mostrato il passaggio placentare della
stavudina, con una concentrazione nel tessuto fetale di circa il 50% della concentrazione del
plasma materno.
I dati disponibili sulla presenza di stavudina nel latte materno non sono sufficienti per
determinare il rischio nel bambino. Studi sui ratti in allattamento hanno mostrato che la
stavudina è escreta nel latte materno. Perciò, le madri devono essere avvisate di interrompere
l'allattamento al seno prima di assumere Zerit. Si raccomanda che donne infette dal virus HIV
non allattino al seno in alcun caso onde evitare la trasmissione dell'HIV.
43
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Sulla base delle proprietà farmacodinamiche della stavudina è improbabile che Zerit abbia
effetti sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Adulti: molti degli effetti indesiderati gravi riportati negli studi clinici con Zerit sono riferibili
al decorso dell'infezione da HIV o agli effetti indesiderati di terapie concomitanti.
La maggiore tossicità clinica negli studi in monoterapia è la neuropatia periferica dosecorrelata che richiede modifiche del dosaggio (vedi 4.2). La quota annuale di casi di
neuropatia in un programma (expanded access programme) comprendente
circa 12.000 pazienti, con infezione da HIV in fase avanzata (mediana
dei CD4: 44 cellule/mm3) e con precedente prolungato trattamento con altri nucleosidi
antiretrovirali, è stata del 24% e 19% per i pazienti che ricevevano rispettivamente
40 o 20 mg due volte al giorno. L'intensità di questa reazione di norma era moderata, e di
solito i sintomi regredivano dopo la riduzione o l’interruzione della terapia. La percentuale di
interruzioni di terapia dovuta a neuropatie a 24 settimane è stata nei due dosaggi
rispettivamente del 13% e del 10%. In uno studio comparativo in monoterapia che ha
coinvolto pazienti con infezione da HIV in fase meno avanzata (mediana dei
CD4: 250 cellule/mm3), dopo un trattamento medio di 79 settimane con Zerit in confronto ad
uno di 53 settimane con zidovudina, il tasso annuo di neuropatia periferica è stato del 12%
con Zerit e del 4% con zidovudina.
E’ stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3% dei pazienti coinvolti in studi clinici
in monoterapia. Effetti indesiderati di qualsiasi severitàriportati sulla base di 412 pazienti
trattati con Zerit nel principale studio in monoterapia, riscontrati in più del 5% dei pazienti e
considerati potenziali reazioni avverse:
Generali
molto comuni:
cefalea, brividi/febbre, dolore addominale, astenia, dolore,
malessere, rachialgia, sindrome influenzale
comuni:
reazioni allergiche, neoplasie
Apparato digerente
molto comuni:
diarrea, nausea e vomito, anoressia, dispepsia
comuni:
costipazione
Apparato respiratorio
molto comuni:
dispnea
comuni:
polmonite
Sistema nervoso
molto comuni:
insonnia, depressione, ansia, vertigine
Cute e annessi
molto comuni:
arrossamenti, sudorazione, prurito
comuni:
neoplasie cutanee benigne
Sistema muscoloscheletrico
molto comuni:
mialgia, artralgia
Sistema cardiovascolare
molto comuni:
dolore toracico
Sangue e sistema linfatico
comuni:
linfoadenopatia
Anomalie dei test di laboratorio sono state infrequenti. Nello studio comparativo in
monoterapia che ha coinvolto pazienti con infezione da HIV in fase meno avanzata, sono stati
riportati rialzi sia asintomatici sia clinicamente significativi delle ALT e AST rispettivamente
nel 13% e 11% dei pazienti trattati con Zerit e nell'11% e 10% rispettivamente dei trattati con
44
zidovudina. La fosfatasi alcalina > 5 volte i limiti superiori della norma e la bilirubina > 2,5
volte i limiti superiori della norma sono stati riscontrati nell'1% dei pazienti trattati con Zerit e
rispettivamente nello 0% e 3% dei pazienti trattati con zidovudina. Neutropenia
(< 750 cellule/mm3) è stata osservata nel 5% e 9%, trombocitopenia (piastrine < 50.000/mm3)
nel 3% dei pazienti trattati con Zerit e con zidovudina, amilasi (> 1,0 volte i limiti superiori
della norma) nel 23% e 22% dei trattati con Zerit e zidovudina, rispettivamente.
La stavudina è stata studiata in regime di associazione, principalmente nelle popolazioni non
trattate precedentemente con antiretrovirali e in una fase meno avanzata della malattia. Nel
confronto con quanto osservato in monoterapia, non sono stati riportati nuovi o evidenti
problemi di sicurezza per la combinazione. In generale, gli effetti indesiderati segnalati per le
combinazioni hanno avuto un’incidenza minore (es. neuropatia periferica grave < 2%) in
confronto a quelli riportati nei pazienti in una fase più avanzata della malattia, trattati in
monoterapia.
Con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di
solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedi 4.4).
Sono stati riportati casi di epatiti o insufficienza epatica, talora fatali (vedi 4.4).
Adolescenti e bambini: gli effetti indesiderati e le anormalità gravi di laboratorio sono
generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati negli adulti. Comunque una
neuropatia periferica clinicamente rilevante è meno frequente.
45
4.9
Sovradosaggio
Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera raccomandata non hanno
dimostrato tossicità acuta. Complicazioni del sovradosaggio cronico potrebbero includere
neuropatia periferica e disfunzione epatica. L’eliminazione media della stavudina per
emodialisi è di 120 ml/min. Il contributo di ciò all’eliminazione totale in caso di
sovradosaggio non è noto. Non è noto se la stavudina sia eliminata per dialisi peritoneale.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC: J05AF04.
La stavudina, un analogo timidinico, è un agente antivirale con attività in vitro nelle cellule
umane contro il virus HIV. E' fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che
inibisce la transcriptasi inversa dell'HIV competendo con il substrato naturale, la timidina
trifosfato. Inibisce inoltre la sintesi del DNA virale causando l'interruzione della catena del
DNA.
Un ceppo HIV isolato attraverso un passaggio in vitro è stato mutato al residuo 75 e ha
mostrato una ridotta sensibilità alla stavudina. Tuttavia, questo fenotipo appare essere ceppo
specifico, dato che la mutazione 75 si mostra ad una frequenza di solo 1-2% negli isolati
clinici e questi isolati rimangono sensibili alla stavudina. I dati ottenuti dai pazienti sono
compatibili con un lento sviluppo di livelli modesti di resistenza. In vivo non si sono osservate
mutazioni correlate con un alto grado di resistenza specifico alla stavudina. Tuttavia la
stavudina è influenzata da mutazioni associate ad una resistenza a più farmaci come la
Q151M.
L’efficacia della monoterapia con stavudina in termini di incidenza ridotta di eventi definenti
l’AIDS e decessi è stata dimostrata in pazienti adulti dopo monoterapia prolungata con
zidovudina. Negli adolescenti e nei bambini, il profilo di sicurezza della monoterapia con
stavudina è adeguatamente documentato in soggetti non trattati in precedenza. L’uso sicuro in
adolescenti e bambini già trattati è sostenuto da dati non comparativi che indicano una
tolleranza accettabile.
La stavudina è stata studiata in combinazione con altri agenti antiretrovirali, p.e. didanosina,
lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir e nelfinavir.
L’uso della zidovudina in combinazione con la stavudina non è raccomandato (vedi 4.5).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Adulti: la biodisponibilità assoluta è 86±18%. Dopo somministrazione di dosi multiple orali
di 0,5-0,67 mg/kg, è stato rilevato un valore di Cmax di 810±175 ng/ml. Cmax e AUC sono
risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei limiti 0,0625-0,75 mg/kg
(endovena) e 0,033-4,0 mg/kg (per os).
Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l’esposizione sistemica è simile mentre
Cmax è minore e Tmax è prolungato quando la stavudina è somministrata con un pasto standard
ad alto contenuto di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico di ciò non
è noto.
Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente è 46±15 l. Non è stato possibile
identificare i livelli di stavudina nel liquido cerebrospinale prima di 2 ore dalla
somministrazione orale. Quattro ore dopo la somministrazione il rapporto liquido
46
cerebrospinale/plasma è risultato 0,39±0,06. Nessun significativo accumulo di stavudina è
stato osservato dopo somministrazione ripetuta ogni 6, 8 o 12 ore.
L'emivita terminale di eliminazione è risultata di 1,3±0,2 ore dopo dose singola, e 1,4±0,2 ore
dopo dosi multiple ed è dose indipendente. In vitro, la stavudina trifosfato ha un'emivita
intracellulare di 3,5 ore nelle cellule-T CEM (una linea cellulare T-linfoblastoide umana) e
nelle cellule mononucleate del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte
al giorno.
La clearance totale della stavudina è di 600±90 ml/min e la clearance renale è
di 240±50 ml/min, dimostrando che c'è una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla
filtrazione glomerulare. Dopo somministrazione endovenosa, 42±7% della dose viene escreta
immodificata nell'urina. I corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e
multipla sono 34±5% e 40±12% rispettivamente. Il rimanente 60% del farmaco è
probabilmente eliminato per via metabolica endogena.
Il metabolismo della stavudina non è stato ancora chiarito nell'uomo. Studi condotti sulle
scimmie indicano che la maggior parte della dose, non escreta immodificata nelle urine (circa
il 50%), viene idrolizzata a timina e zucchero.
La farmacocinetica della stavudina è risultata tempo indipendente, dato che il rapporto tra
AUC(ss) allo stato stazionario e l'AUC(0-t) dopo la prima dose è risultato circa uguale a 1. La
variazione intra- ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche della stavudina
dopo somministrazione orale è bassa, circa 15% e 25%, rispettivamente.
Adolescenti e bambini: la farmacocinetica della stavudina è comparabile a quella negli adulti.
L’eliminazione della stavudina è correlata sia alla superficie corporea sia al peso.
L’esposizione totale alla stavudina era comparabile tra gli adolescenti e i bambini sia avevano
ricevuto una dose di 2 mg/kg/die e gli adulti che avevano ricevuto 1 mg/kg/die. Dopo due-tre
ore dalla somministrazione, il rapporto della stavudina tra liquido cerebrospinale e plasma,
variava dal 16% al 125% (media: 59±35%).
Insufficienza renale: la clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della
clearance della creatinina; perciò si raccomanda di aggiustare il dosaggio di Zerit nei pazienti
con ridotta funzionalità renale (vedi 4.2).
Insufficienza epatica: la farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza epatica
è simile a quella dei pazienti con normale funzionalità epatica.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Dati sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale a livelli molto elevati di
esposizione. Stavudina si è dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti umani con
attività fosforilante (in cui non era stato identificato il livello di non effetto), in fibroblasti di
topo ed in un test in vivo per le aberrazioni cromosomiali. Effetti simili sono stati osservati
con altri analoghi nucleosidici.
A dosaggi estremamente alti, la stavudina si è dimostrata carcinogenica nei topi (tumori
epatici) e nei ratti (tumori epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto
epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica urinaria). Non è stata
osservata alcuna carcinogenicità a dosi di 400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti,
corrispondenti a dosi, rispettivamente di circa 39 e 168 volte la dose umana attesa, il che
suggerisce un potenziale carcinogenico della stavudina insignificante nella terapia clinica.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
47
6.1
Elenco degli eccipienti
Aroma di ciliegia
Metilparabene
Propilparabene
Silicio diossido
Dimeticone
Carbossimetilcellulosa sodica
Acido sorbico
Emulsionanti stearati
Saccarosio.
6.2
Incompatibilità
Non applicabile.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Tenere il contenitore ben chiuso. Dopo la ricostituzione, conservare la soluzione nei flaconi
accuratamente chiusi a 2°C-8°C.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Flacone di polietilene ad alta densità con tappo a vite di sicurezza per bambini, con indicatore
di livello del liquido (200 ml di soluzione ricostituita) e misurino dosatore.
6.6
Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
Ricostituire con acqua fino ad ottenere 200 ml di soluzione ricostituita (concentrazione di
stavudina di 1 mg/ml):
Aggiungere 202 ml di acqua nel flacone originale (quando il paziente ricostituisce la
soluzione dovrebbe essere istruito ad aggiungere acqua fino al segno). Rimettere il tappo.
Agitare bene il flacone fino a che la polvere sia completamente dissolta. La soluzione può
restare leggermente torbida.
Somministrare la soluzione con il misurino dosatore accluso. Il paziente dovrebbe essere
istruito di agitare bene il flacone prima di ogni somministrazione.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Swakeleys House, Milton Road
Ickenham UB10 8 PU – Regno Unito
8.
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/96/009/009
48
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’
AUTORIZZAZIONE
Maggio 1996
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
{mese anno}
49
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
50
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
51
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Zerit 15 mg capsule rigide
Legga attentamente questo foglietto prima di iniziare a prendere il medicinale.
−
Conservi questo foglietto. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
−
Se ha dei dubbi, si rivolga al Suo medico o al Suo farmacista.
−
Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri:
infatti per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro
sintomi sono uguali ai Suoi.
Contenuto di questo foglio:
1.
2.
3.
4.
5.
Che cos'è Zerit e a che cosa serve
Prima di prendere Zerit
Come prendere Zerit
Possibili effetti collaterali
Come conservare Zerit
Denominazione del medicinale
Zerit 15 mg capsule rigide
Stavudina
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Swakeleys House, Milton Road
Ickenham UB10 8 PU - Regno Unito
Produttore
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Champ “Lachaud”, La Goualle
F-19250 Meymac - Francia
1.
CHE COS'È ZERIT E A CHE COSA SERVE
Composizione
Ciascuna capsula rigida contiene 15 mg del principio attivo stavudina.
Gli altri componenti della polvere contenuta nelle capsule rigide sono: lattosio (120 mg),
magnesio stearato, cellulosa microcristallina e sodio amido glicolato. L’involucro della
capsula è composto di gelatina, ossido di ferro colorante (E172), biossido di silicio, sodio
laurilsolfato e biossido di titanio colorante (E171). I marchi sulle capsule rigide sono in
inchiostro atossico.
Che cos’è Zerit?
Zerit si usa in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti
infetti da HIV.
Zerit 15 mg capsule rigide sono di colore rosso e giallo e marchiate con “BMS 1964” su un
lato e “15” sull’altro. Zerit 15 mg capsule rigide sono disponibili in blister da 56 capsule
52
rigide o in flaconi da 60 capsule rigide. Per proteggere le capsule dall’eccessiva umidità, il
flacone include un contenitore di essiccante.
Zerit appartiene ad un gruppo di farmaci antivirali, anche conosciuti come antiretrovirali,
chiamati analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI). Questi medicinali
sono usati per il trattamento dell’infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV).
Cosa fa Zerit
Zerit, in combinazione con altri antiretrovirali, riduce la carica virale dell’HIV e la mantiene
ad un livello basso. Aumenta anche la conta delle cellule CD4. Queste cellule CD4 hanno un
ruolo importante nel mantenere un sistema immunitario sano per combattere le infezioni. La
risposta al trattamento con Zerit varia da paziente a paziente. Perciò il Suo dottore valuterà
l’efficacia del Suo trattamento.
2.
PRIMA DI PRENDERE ZERIT
Non prenda Zerit:
Non assuma questo medicinale se Lei è ipersensibile (allergico) alla stavudina o a uno degli
eccipienti di Zerit (vedi Composizione).
Contatti il Suo medico o il farmacista per un consiglio.
Faccia attenzione soprattutto:
Ci sono alcune condizioni che Lei potrebbe avere, o aver avuto, che richiedono una speciale
attenzione prima o durante il trattamento con Zerit. Perciò, prima di assumere questo
medicinale, Lei deve informare il Suo medico:
se soffre di disturbi renali o epatici (come un’epatite),
se ha avuto neuropatia periferica (persistente formicolio, o insensibilità o dolori ai piedi
e/o alle mani) o
se ha sofferto di pancreatite (infiammazione del pancreas).
La classe di medicinali alla quale Zerit appartiene (NRTI) può talvolta causare una
condizione fatale chiamata acidosi lattica, assieme ad un ingrossamento del fegato. Questa
condizione non si manifesta prima di alcuni mesi dall'inizio della terapia. Questo effetto
collaterale, raro ma molto serio, si manifesta più spesso nelle donne, particolarmente se molto
in sovrappeso. Inoltre, sono stati riportati rari casi di insufficienza epatica/renale o epatite
fatale.
Deve sempre contattare il Suo medico nel caso si presentino i seguenti sintomi:
persistente insensibilità, formicolio o dolore ai piedi e/o alle mani (questo può indicare
l'inizio di neuropatia periferica, un effetto indesiderato a carico dei nervi), o
dolore addominale, nausea o vomito, o
respirazione affannosa, sonnolenza (che possono indicare pancreatite o disturbi epatici
come epatiti o acidosi lattica).
Zerit può migliorare la Sua condizione ma non è una cura per l’infezione da HIV. Il
trattamento con Zerit non ha dimostrato di ridurre il rischio di passaggio dell’infezione da
HIV ad altri attraverso il contatto sessuale o per trasfusione. Perciò, deve continuare a
prendere precauzioni appropriate per evitare di contagiare altre persone.
Durante il Suo trattamento, potrebbero insorgere altre infezioni correlate alla Sua debolezza
immunologica (infezioni opportunistiche). Queste infezioni richiederanno specifiche e
talvolta preventive terapie.
Vi è documentazione insufficiente sull’uso di Zerit in bambini al di sotto dei 3 mesi di età.
53
Queste capsule contengono lattosio, ma anche in pazienti con intolleranza al lattosio questa
quantità probabilmente non é sufficiente a causare specifici sintomi di intolleranza.
Assunzione di Zerit con cibi e bevande
Per un effetto massimo, Zerit deve essere assunto a stomaco vuoto, e preferibilmente almeno
un’ora prima del pasto. Se ciò non fosse possibile, Zerit può anche essere assunto con un
pasto leggero.
Gravidanza
Informi il Suo medico se Lei è incinta o ha intenzione di avere una gravidanza. Dato che in
donne in gravidanza in trattamento con stavudina in combinazione con altri farmaci
antiretrovirali è stata riportata acidosi lattica (talvolta fatale), dovrà assumere questo
medicinale durante la gravidanza solo dopo aver consultato il Suo medico.
Allattamento
Informi il Suo medico se sta allattando. Si raccomanda che donne infette dal virus HIV non
allattino al seno in alcun caso onde evitare la trasmissione del virus al bambino.
Assunzione di altri medicinali
Informi il Suo medico o il farmacista se sta assumendo o ha assunto altri farmaci
recentemente, anche quelli non prescritti. Ad eccezione della zidovudina, che interferisce con
l’attività di Zerit, Zerit può essere assunto con molti dei farmaci comunemente usati nei
pazienti con infezione da HIV. Questi includono gli inibitori delle proteasi (come nelfinavir) e
gli analoghi nucleosidici degli inibitori della trascrittasi inversa (NRTI). Zerit non deve essere
usato in combinazione con la doxorubicina.
3.
COME PRENDERE ZERIT
Dosaggio e istruzioni per un corretto uso
Il Suo dottore ha definito la Sua dose giornaliera basandosi sul Suo peso e le Sue
caratteristiche personali. Segua strettamente queste indicazioni e non cambi la dose di Sua
iniziativa. Continui a prendere questo medicinale fino a che il Suo medico non Le dica
altrimenti. Per adulti e bambini il cui peso è di 30 kg o superiore, la dose iniziale usuale è di
30 o 40 mg due volte al giorno (intervallate di circa dodici ore al giorno).
I bambini oltre i 3 mesi di età e con peso inferiore ai 30 kg, dovrebbero ricevere 1 mg/kg due
volte al giorno.
Per ottenere un assorbimento ottimale, le capsule devono essere assunte con un bicchiere di
acqua, preferibilmente almeno un’ora prima dei pasti a stomaco vuoto. Se ciò non fosse
possibile, Zerit potrà anche essere assunto con un pasto leggero.
Se avesse problemi ad ingerire le capsule deve chiedere al Suo medico circa la possibilità di
usare la forma in soluzione orale di questo medicinale oppure può cautamente aprire la
capsula e mischiarne il contenuto con un pò di cibo.
Se prende più Zerit di quanto deve:
Se Lei ha assunto troppe capsule o se qualcuno dovesse accidentalmente farlo, non c'è alcun
rischio immediato. Tuttavia contatti il Suo medico o il più vicino ospedale per un consiglio.
Se dimentica di prendere Zerit:
Se Lei accidentalmente salta una dose, prenda semplicemente la successiva dose normale al
momento stabilito. Non raddoppi la dose per recuperare quella non assunta.
54
4.
POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI
Come tutti i medicinali, Zerit può causare qualche effetto collaterale. Nel trattare l'infezione
da HIV, non è sempre possibile fare differenza tra effetti indesiderati dovuti a Zerit, o a
qualsiasi altro medicinale che Lei assume nello stesso periodo, o a complicazioni
dell'infezione.
A parte la neuropatia periferica, la pancreatite ed i disturbi epatici o l’acidosi lattica, altri
effetti indesiderati che sono stati riportati sono: malessere, nausea/vomito, indigestione,
diarrea o stitichezza, affanno, infezioni respiratorie, febbre con brividi e sudorazione,
vertigini, cefalea, sindrome influenzale e debolezza generale, eruzione cutanea, reazioni
allergiche, perdita dell'appetito, dolore addominale, dolore toracico, dolore muscolare e
articolare, dolore, disturbi del sonno, disturbi dell'umore, e alterazioni del sangue, dei nervi e
dei linfonodi.
Se Lei dovesse riscontrare qualsiasi altro effetto collaterale non menzionato in questo
foglietto, avverta il Suo medico o il farmacista al più presto.
55
5.
COME CONSERVARE ZERIT
Le capsule rigide devono essere conservate a temperatura ambiente (non sopra i 30°C) nella
confezione originale.
Non usare dopo la data di scadenza dichiarata sul flacone e sull’astuccio.
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
56
Altre informazioni
Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentate locale del
titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio.
Luxembourg/Luxemburg
Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM SA/NV
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM SA/NV
Chaussée de la Hulpe 185 / Terhulpsestwg 185 Chaussée de la Hulpe 185 / Terhulpsestwg 185
B-1170 Bruxelles/Brussel
B-1170 Bruxelles/Brüssel
Tel. : +32 2 352 74 60
Belgique/Belgien
Tel. : +32 2 352 74 60
Danmark
Nederland
BRISTOL-MYERS SQUIBB
BRISTOL-MYERS SQUIBB BV
Jaegersborgvej 64-66
Vijzelmolenlaan 9
DK-2800 Lyngby
NL-3447 GX Woerden
Tel. : +45 45 93 05 06
Tel. : +31 34 857 42 22
Deutschland
Österreich
BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH
Sapporobogen 6-8
Columbusgasse 4
D-80809 München
A-1101 Wien
Tel. : +49 89 121 42-0
Tel. : +43 1 60 14 30
Ελλάδα
Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB AEBE
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Τατοΐου 102 και Κολοκοτρώνη
FARMACÊUTICA PORTUGUESA, LDA
GR-146 71 Νέα Ερυθραία – Αττική
Quinta da Fonte
P-2780 Porto Salvo
Τηλ : +30 1 62 49 300
Tel. : +351 21 440 70 00
España
Suomi/Finland
GRUPO BRISTOL-MYERS SQUIBB
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
c/ Almansa, 101
Metsänneidonkuja 8
E-28040 Madrid
FIN-02130 Espoo/Esbo
Tel. : +34 91 456 53 00
Puh/Tlf. : +358 9 43 57 73 00
France
Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB
1, Parvis de la Défense
Gustavslundsvägen 145
La grande Arche Nord
Box 15200
F-92800 Puteaux
S-167 15 Bromma
Tél. : +33 1 40 90 66 99
Tlf. : +46 8 704 71 00
Ireland
United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB
BRISTOL-MYERS SQUIBB
PHARMACEUTICALS LTD
PHARMACEUTICALS LTD
Watery Lane
141-149 Staines Road
IRL-Swords, Co. Dublin
Hounslow TW3 3JA - UK
Tel. : +353 1 813 9111
Tel. : +44 (0800) 731 1736
Italia
BRISTOL-MYERS SQUIBB SpA
Via Virgilio Maroso, 50
I-00142 Roma
Tel. : +39 06 50 39 61
Questo foglio è stato approvato l'ultima volta il {mese anno}.
57
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Zerit 20 mg capsule rigide
Legga attentamente questo foglietto prima di iniziare a prendere il medicinale.
−
Conservi questo foglietto. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
−
Se ha dei dubbi, si rivolga al Suo medico o al Suo farmacista.
−
Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri:
infatti per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro
sintomi sono uguali ai Suoi.
Contenuto di questo foglio:
1.
2.
3.
4.
5.
Che cos'è Zerit e a che cosa serve
Prima di prendere Zerit
Come prendere Zerit
Possibili effetti collaterali
Come conservare Zerit
Denominazione del medicinale
Zerit 20 mg capsule rigide
Stavudina
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Swakeleys House, Milton Road
Ickenham UB10 8 PU - Regno Unito
Produttore
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Champ “Lachaud”, La Goualle
F-19250 Meymac - Francia
1.
CHE COS'È ZERIT E A CHE COSA SERVE
Composizione
Ciascuna capsula rigida contiene 20 mg del principio attivo stavudina.
Gli altri componenti della polvere contenuta nelle capsule rigide sono: lattosio (120 mg),
magnesio stearato, cellulosa microcristallina e sodio amido glicolato. L’involucro della
capsula è composto di gelatina, ossido di ferro colorante (E172), biossido di silicio, sodio
laurilsolfato e biossido di titanio colorante (E171). I marchi sulle capsule rigide sono in
inchiostro atossico.
Che cos’è Zerit?
Zerit si usa in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti
infetti da HIV.
Zerit 20 mg capsule rigide sono di colore marrone e marchiate con “BMS 1965” su un lato e
“20” sull’altro. Zerit 20 mg capsule rigide sono disponibili in blister da 56 capsule rigide o in
58
flaconi da 60 capsule rigide. Per proteggere le capsule dall’eccessiva umidità, il flacone
include un contenitore di essiccante.
Zerit appartiene ad un gruppo di farmaci antivirali, anche conosciuti come antiretrovirali,
chiamati analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI). Questi medicinali
sono usati per il trattamento dell’infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV).
Cosa fa Zerit
Zerit, in combinazione con altri antiretrovirali, riduce la carica virale dell’HIV e la mantiene
ad un livello basso. Aumenta anche la conta delle cellule CD4. Queste cellule CD4 hanno un
ruolo importante nel mantenere un sistema immunitario sano per combattere le infezioni. La
risposta al trattamento con Zerit varia da paziente a paziente. Perciò il Suo dottore valuterà
l’efficacia del Suo trattamento.
2.
PRIMA DI PRENDERE ZERIT
Non prenda Zerit:
Non assuma questo medicinale se Lei è ipersensibile (allergico) alla stavudina o a uno degli
eccipienti di Zerit (vedi Composizione).
Contatti il Suo medico o il farmacista per un consiglio.
Faccia attenzione soprattutto:
Ci sono alcune condizioni che Lei potrebbe avere, o aver avuto, che richiedono una speciale
attenzione prima o durante il trattamento con Zerit. Perciò, prima di assumere questo
medicinale, Lei deve informare il Suo medico:
se soffre di disturbi renali o epatici (come un’epatite),
se ha avuto neuropatia periferica (persistente formicolio, o insensibilità o dolori ai piedi
e/o alle mani) o
se ha sofferto di pancreatite (infiammazione del pancreas).
La classe di medicinali alla quale Zerit appartiene (NRTI) può talvolta causare una
condizione fatale chiamata acidosi lattica, assieme ad un ingrossamento del fegato. Questa
condizione non si manifesta prima di alcuni mesi dall'inizio della terapia. Questo effetto
collaterale, raro ma molto serio, si manifesta più spesso nelle donne, particolarmente se molto
in sovrappeso. Inoltre, sono stati riportati rari casi di insufficienza epatica/renale o epatite
fatale.
Deve sempre contattare il Suo medico nel caso si presentino i seguenti sintomi:
persistente insensibilità, formicolio o dolore ai piedi e/o alle mani (questo può indicare
l'inizio di neuropatia periferica, un effetto indesiderato a carico dei nervi), o
dolore addominale, nausea o vomito, o
respirazione affannosa, sonnolenza (che possono indicare pancreatite o disturbi epatici
come epatiti o acidosi lattica).
Zerit può migliorare la Sua condizione ma non è una cura per l’infezione da HIV. Il
trattamento con Zerit non ha dimostrato di ridurre il rischio di passaggio dell’infezione da
HIV ad altri attraverso il contatto sessuale o per trasfusione. Perciò, deve continuare a
prendere precauzioni appropriate per evitare di contagiare altre persone.
Durante il Suo trattamento, potrebbero insorgere altre infezioni correlate alla Sua debolezza
immunologica (infezioni opportunistiche). Queste infezioni richiederanno specifiche e
talvolta preventive terapie.
Vi è documentazione insufficiente sull’uso di Zerit in bambini al di sotto dei 3 mesi di età.
59
Queste capsule contengono lattosio, ma anche in pazienti con intolleranza al lattosio questa
quantità probabilmente non é sufficiente a causare specifici sintomi di intolleranza.
Assunzione di Zerit con cibi e bevande
Per un effetto massimo, Zerit deve essere assunto a stomaco vuoto, e preferibilmente almeno
un’ora prima del pasto. Se ciò non fosse possibile, Zerit può anche essere assunto con un
pasto leggero.
Gravidanza
Informi il Suo medico se Lei è incinta o ha intenzione di avere una gravidanza. Dato che in
donne in gravidanza in trattamento con stavudina in combinazione con altri farmaci
antiretrovirali è stata riportata acidosi lattica (talvolta fatale), dovrà assumere questo
medicinale durante la gravidanza solo dopo aver consultato il Suo medico.
Allattamento
Informi il Suo medico se sta allattando. Si raccomanda che donne infette dal virus HIV non
allattino al seno in alcun caso onde evitare la trasmissione del virus al bambino.
Assunzione di altri medicinali
Informi il Suo medico o il farmacista se sta assumendo o ha assunto altri farmaci
recentemente, anche quelli non prescritti. Ad eccezione della zidovudina, che interferisce con
l’attività di Zerit, Zerit può essere assunto con molti dei farmaci comunemente usati nei
pazienti con infezione da HIV. Questi includono gli inibitori delle proteasi (come nelfinavir) e
gli analoghi nucleosidici degli inibitori della trascrittasi inversa (NRTI). Zerit non deve essere
usato in combinazione con la doxorubicina.
3.
COME PRENDERE ZERIT
Dosaggio e istruzioni per un corretto uso
Il Suo dottore ha definito la Sua dose giornaliera basandosi sul Suo peso e le Sue
caratteristiche personali. Segua strettamente queste indicazioni e non cambi la dose di Sua
iniziativa. Continui a prendere questo medicinale fino a che il Suo medico non Le dica
altrimenti. Per adulti e bambini il cui peso è di 30 kg o superiore, la dose iniziale usuale è di
30 o 40 mg due volte al giorno (intervallate di circa dodici ore al giorno).
I bambini oltre i 3 mesi di età e con peso inferiore ai 30 kg, dovrebbero ricevere 1 mg/kg due
volte al giorno.
Per ottenere un assorbimento ottimale, le capsule devono essere assunte con un bicchiere di
acqua, preferibilmente almeno un’ora prima dei pasti a stomaco vuoto. Se ciò non fosse
possibile, Zerit potrà anche essere assunto con un pasto leggero.
Se avesse problemi ad ingerire le capsule deve chiedere al Suo medico circa la possibilità di
usare la forma in soluzione orale di questo medicinale oppure può cautamente aprire la
capsula e mischiarne il contenuto con un pò di cibo.
Se prende più Zerit di quanto deve:
Se Lei ha assunto troppe capsule o se qualcuno dovesse accidentalmente farlo, non c'è alcun
rischio immediato. Tuttavia contatti il Suo medico o il più vicino ospedale per un consiglio.
Se dimentica di prendere Zerit:
Se Lei accidentalmente salta una dose, prenda semplicemente la successiva dose normale al
momento stabilito. Non raddoppi la dose per recuperare quella non assunta.
60
4.
POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI
Come tutti i medicinali, Zerit può causare qualche effetto collaterale. Nel trattare l'infezione
da HIV, non è sempre possibile fare differenza tra effetti indesiderati dovuti a Zerit, o a
qualsiasi altro medicinale che Lei assume nello stesso periodo, o a complicazioni
dell'infezione.
A parte la neuropatia periferica, la pancreatite ed i disturbi epatici o l’acidosi lattica, altri
effetti indesiderati che sono stati riportati sono: malessere, nausea/vomito, indigestione,
diarrea o stitichezza, affanno, infezioni respiratorie, febbre con brividi e sudorazione,
vertigini, cefalea, sindrome influenzale e debolezza generale, eruzione cutanea, reazioni
allergiche, perdita dell'appetito, dolore addominale, dolore toracico, dolore muscolare e
articolare, dolore, disturbi del sonno, disturbi dell'umore, e alterazioni del sangue, dei nervi e
dei linfonodi.
Se Lei dovesse riscontrare qualsiasi altro effetto collaterale non menzionato in questo
foglietto, avverta il Suo medico o il farmacista al più presto.
61
5.
COME CONSERVARE ZERIT
Le capsule rigide devono essere conservate a temperatura ambiente (non sopra i 30°C) nella
confezione originale.
Non usare dopo la data di scadenza dichiarata sul flacone e sull’astuccio.
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
62
Altre informazioni
Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentate locale del
titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio.
Luxembourg/Luxemburg
Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM SA/NV
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM SA/NV
Chaussée de la Hulpe 185 / Terhulpsestwg 185 Chaussée de la Hulpe 185 / Terhulpsestwg 185
B-1170 Bruxelles/Brussel
B-1170 Bruxelles/Brüssel
Tel. : +32 2 352 74 60
Belgique/Belgien
Tel. : +32 2 352 74 60
Danmark
Nederland
BRISTOL-MYERS SQUIBB
BRISTOL-MYERS SQUIBB BV
Jaegersborgvej 64-66
Vijzelmolenlaan 9
DK-2800 Lyngby
NL-3447 GX Woerden
Tel. : +45 45 93 05 06
Tel. : +31 34 857 42 22
Deutschland
Österreich
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BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH
Sapporobogen 6-8
Columbusgasse 4
D-80809 München
A-1101 Wien
Tel. : +49 89 121 42-0
Tel. : +43 1 60 14 30
Ελλάδα
Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB AEBE
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Τατοΐου 102 και Κολοκοτρώνη
FARMACÊUTICA PORTUGUESA, LDA
GR-146 71 Νέα Ερυθραία – Αττική
Quinta da Fonte
P-2780 Porto Salvo
Τηλ : +30 1 62 49 300
Tel. : +351 21 440 70 00
España
Suomi/Finland
GRUPO BRISTOL-MYERS SQUIBB
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
c/ Almansa, 101
Metsänneidonkuja 8
E-28040 Madrid
FIN-02130 Espoo/Esbo
Tel. : +34 91 456 53 00
Puh/Tlf. : +358 9 43 57 73 00
France
Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB
1, Parvis de la Défense
Gustavslundsvägen 145
La grande Arche Nord
Box 15200
F-92800 Puteaux
S-167 15 Bromma
Tél. : +33 1 40 90 66 99
Tlf. : +46 8 704 71 00
Ireland
United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB
BRISTOL-MYERS SQUIBB
PHARMACEUTICALS LTD
PHARMACEUTICALS LTD
Watery Lane
141-149 Staines Road
IRL-Swords, Co. Dublin
Hounslow TW3 3JA - UK
Tel. : +353 1 813 9111
Tel. : +44 (0800) 731 1736
Italia
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Via Virgilio Maroso, 50
I-00142 Roma
Tel. : +39 06 50 39 61
Questo foglio è stato approvato l'ultima volta il {mese anno}.
63
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Zerit 30 mg capsule rigide
Legga attentamente questo foglietto prima di iniziare a prendere il medicinale.
−
Conservi questo foglietto. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
−
Se ha dei dubbi, si rivolga al Suo medico o al Suo farmacista.
−
Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri:
infatti per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro
sintomi sono uguali ai Suoi.
Contenuto di questo foglio:
1.
2.
3.
4.
5.
Che cos'è Zerit e a che cosa serve
Prima di prendere Zerit
Come prendere Zerit
Possibili effetti collaterali
Come conservare Zerit
Denominazione del medicinale
Zerit 30 mg capsule rigide
Stavudina
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Swakeleys House, Milton Road
Ickenham UB10 8 PU - Regno Unito
Produttore
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Champ “Lachaud”, La Goualle
F-19250 Meymac - Francia
1.
CHE COS'È ZERIT E A CHE COSA SERVE
Composizione
Ciascuna capsula rigida contiene 30 mg del principio attivo stavudina.
Gli altri componenti della polvere contenuta nelle capsule rigide sono: lattosio (120 mg),
magnesio stearato, cellulosa microcristallina e sodio amido glicolato. L’involucro della
capsula è composto di gelatina, ossido di ferro colorante (E172), biossido di silicio, sodio
laurilsolfato e biossido di titanio colorante (E171). I marchi sulle capsule rigide sono in
inchiostro atossico.
Che cos’è Zerit?
Zerit si usa in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti
infetti da HIV.
Zerit 30 mg capsule rigide sono di colore arancione chiaro e scuro e marchiate con “BMS
1966” su un lato e “30” sull’altro. Zerit 30 mg capsule rigide sono disponibili in blister da 56
64
capsule rigide o in flaconi da 60 capsule rigide. Per proteggere le capsule dall’eccessiva
umidità, il flacone include un contenitore di essiccante.
Zerit appartiene ad un gruppo di farmaci antivirali, anche conosciuti come antiretrovirali,
chiamati analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI). Questi medicinali
sono usati per il trattamento dell’infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV).
Cosa fa Zerit
Zerit, in combinazione con altri antiretrovirali, riduce la carica virale dell’HIV e la mantiene
ad un livello basso. Aumenta anche la conta delle cellule CD4. Queste cellule CD4 hanno un
ruolo importante nel mantenere un sistema immunitario sano per combattere le infezioni. La
risposta al trattamento con Zerit varia da paziente a paziente. Perciò il Suo dottore valuterà
l’efficacia del Suo trattamento.
2.
PRIMA DI PRENDERE ZERIT
Non prenda Zerit:
Non assuma questo medicinale se Lei è ipersensibile (allergico) alla stavudina o a uno degli
eccipienti di Zerit (vedi Composizione).
Contatti il Suo medico o il farmacista per un consiglio.
Faccia attenzione soprattutto:
Ci sono alcune condizioni che Lei potrebbe avere, o aver avuto, che richiedono una speciale
attenzione prima o durante il trattamento con Zerit. Perciò, prima di assumere questo
medicinale, Lei deve informare il Suo medico:
se soffre di disturbi renali o epatici (come un’epatite),
se ha avuto neuropatia periferica (persistente formicolio, o insensibilità o dolori ai piedi
e/o alle mani) o
se ha sofferto di pancreatite (infiammazione del pancreas).
La classe di medicinali alla quale Zerit appartiene (NRTI) può talvolta causare una
condizione fatale chiamata acidosi lattica, assieme ad un ingrossamento del fegato. Questa
condizione non si manifesta prima di alcuni mesi dall'inizio della terapia. Questo effetto
collaterale, raro ma molto serio, si manifesta più spesso nelle donne, particolarmente se molto
in sovrappeso. Inoltre, sono stati riportati rari casi di insufficienza epatica/renale o epatite
fatale.
Deve sempre contattare il Suo medico nel caso si presentino i seguenti sintomi:
persistente insensibilità, formicolio o dolore ai piedi e/o alle mani (questo può indicare
l'inizio di neuropatia periferica, un effetto indesiderato a carico dei nervi), o
dolore addominale, nausea o vomito, o
respirazione affannosa, sonnolenza (che possono indicare pancreatite o disturbi epatici
come epatiti o acidosi lattica).
Zerit può migliorare la Sua condizione ma non è una cura per l’infezione da HIV. Il
trattamento con Zerit non ha dimostrato di ridurre il rischio di passaggio dell’infezione da
HIV ad altri attraverso il contatto sessuale o per trasfusione. Perciò, deve continuare a
prendere precauzioni appropriate per evitare di contagiare altre persone.
Durante il Suo trattamento, potrebbero insorgere altre infezioni correlate alla Sua debolezza
immunologica (infezioni opportunistiche). Queste infezioni richiederanno specifiche e
talvolta preventive terapie.
Vi è documentazione insufficiente sull’uso di Zerit in bambini al di sotto dei 3 mesi di età.
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Queste capsule contengono lattosio, ma anche in pazienti con intolleranza al lattosio questa
quantità probabilmente non é sufficiente a causare specifici sintomi di intolleranza.
Assunzione di Zerit con cibi e bevande
Per un effetto massimo, Zerit deve essere assunto a stomaco vuoto, e preferibilmente almeno
un’ora prima del pasto. Se ciò non fosse possibile, Zerit può anche essere assunto con un
pasto leggero.
Gravidanza
Informi il Suo medico se Lei è incinta o ha intenzione di avere una gravidanza. Dato che in
donne in gravidanza in trattamento con stavudina in combinazione con altri farmaci
antiretrovirali è stata riportata acidosi lattica (talvolta fatale), dovrà assumere questo
medicinale durante la gravidanza solo dopo aver consultato il Suo medico.
Allattamento
Informi il Suo medico se sta allattando. Si raccomanda che donne infette dal virus HIV non
allattino al seno in alcun caso onde evitare la trasmissione del virus al bambino.
Assunzione di altri medicinali
Informi il Suo medico o il farmacista se sta assumendo o ha assunto altri farmaci
recentemente, anche quelli non prescritti. Ad eccezione della zidovudina, che interferisce con
l’attività di Zerit, Zerit può essere assunto con molti dei farmaci comunemente usati nei
pazienti con infezione da HIV. Questi includono gli inibitori delle proteasi (come nelfinavir) e
gli analoghi nucleosidici degli inibitori della trascrittasi inversa (NRTI). Zerit non deve essere
usato in combinazione con la doxorubicina.
3.
COME PRENDERE ZERIT
Dosaggio e istruzioni per un corretto uso
Il Suo dottore ha definito la Sua dose giornaliera basandosi sul Suo peso e le Sue
caratteristiche personali. Segua strettamente queste indicazioni e non cambi la dose di Sua
iniziativa. Continui a prendere questo medicinale fino a che il Suo medico non Le dica
altrimenti. Per adulti e bambini il cui peso è di 30 kg o superiore, la dose iniziale usuale è di
30 o 40 mg due volte al giorno (intervallate di circa dodici ore al giorno).
I bambini oltre i 3 mesi di età e con peso inferiore ai 30 kg, dovrebbero ricevere 1 mg/kg due
volte al giorno.
Per ottenere un assorbimento ottimale, le capsule devono essere assunte con un bicchiere di
acqua, preferibilmente almeno un’ora prima dei pasti a stomaco vuoto. Se ciò non fosse
possibile, Zerit potrà anche essere assunto con un pasto leggero.
Se avesse problemi ad ingerire le capsule deve chiedere al Suo medico circa la possibilità di
usare la forma in soluzione orale di questo medicinale oppure può cautamente aprire la
capsula e mischiarne il contenuto con un pò di cibo.
Se prende più Zerit di quanto deve:
Se Lei ha assunto troppe capsule o se qualcuno dovesse accidentalmente farlo, non c'è alcun
rischio immediato. Tuttavia contatti il Suo medico o il più vicino ospedale per un consiglio.
Se dimentica di prendere Zerit:
Se Lei accidentalmente salta una dose, prenda semplicemente la successiva dose normale al
momento stabilito. Non raddoppi la dose per recuperare quella non assunta.
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4.
POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI
Come tutti i medicinali, Zerit può causare qualche effetto collaterale. Nel trattare l'infezione
da HIV, non è sempre possibile fare differenza tra effetti indesiderati dovuti a Zerit, o a
qualsiasi altro medicinale che Lei assume nello stesso periodo, o a complicazioni
dell'infezione.
A parte la neuropatia periferica, la pancreatite ed i disturbi epatici o l’acidosi lattica, altri
effetti indesiderati che sono stati riportati sono: malessere, nausea/vomito, indigestione,
diarrea o stitichezza, affanno, infezioni respiratorie, febbre con brividi e sudorazione,
vertigini, cefalea, sindrome influenzale e debolezza generale, eruzione cutanea, reazioni
allergiche, perdita dell'appetito, dolore addominale, dolore toracico, dolore muscolare e
articolare, dolore, disturbi del sonno, disturbi dell'umore, e alterazioni del sangue, dei nervi e
dei linfonodi.
Se Lei dovesse riscontrare qualsiasi altro effetto collaterale non menzionato in questo
foglietto, avverta il Suo medico o il farmacista al più presto.
67
5.
COME CONSERVARE ZERIT
Le capsule rigide devono essere conservate a temperatura ambiente (non sopra i 30°C) nella
confezione originale.
Non usare dopo la data di scadenza dichiarata sul flacone e sull’astuccio.
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
68
Altre informazioni
Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentate locale del
titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio.
Luxembourg/Luxemburg
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Questo foglio è stato approvato l'ultima volta il {mese anno}.
69
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Zerit 40 mg capsule rigide
Legga attentamente questo foglietto prima di iniziare a prendere il medicinale.
−
Conservi questo foglietto. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
−
Se ha dei dubbi, si rivolga al Suo medico o al Suo farmacista.
−
Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri:
infatti per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro
sintomi sono uguali ai Suoi.
Contenuto di questo foglio:
1.
2.
3.
4.
5.
Che cos'è Zerit e a che cosa serve
Prima di prendere Zerit
Come prendere Zerit
Possibili effetti collaterali
Come conservare Zerit
Denominazione del medicinale
Zerit 40 mg capsule rigide
Stavudina
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Swakeleys House, Milton Road
Ickenham UB10 8 PU - Regno Unito
Produttore
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Champ “Lachaud”, La Goualle
F-19250 Meymac - Francia
1.
CHE COS'È ZERIT E A CHE COSA SERVE
Composizione
Ciascuna capsula rigida contiene 40 mg del principio attivo stavudina.
Gli altri componenti della polvere contenuta nelle capsule rigide sono: lattosio (120 mg),
magnesio stearato, cellulosa microcristallina e sodio amido glicolato. L’involucro della
capsula è composto di gelatina, ossido di ferro colorante (E172), biossido di silicio, sodio
laurilsolfato e biossido di titanio colorante (E171). I marchi sulle capsule rigide sono in
inchiostro atossico.
Che cos’è Zerit?
Zerit si usa in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti
infetti da HIV.
Zerit 40 mg capsule rigide sono di colore arancione scuro e marchiate con “BMS 1967” su un
lato e “40” sull’altro. Zerit 40 mg capsule rigide sono disponibili in blister da 56 capsule
70
rigide o in flaconi da 60 capsule rigide. Per proteggere le capsule dall’eccessiva umidità, il
flacone include un contenitore di essiccante.
Zerit appartiene ad un gruppo di farmaci antivirali, anche conosciuti come antiretrovirali,
chiamati analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI). Questi medicinali
sono usati per il trattamento dell’infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV).
Cosa fa Zerit
Zerit, in combinazione con altri antiretrovirali, riduce la carica virale dell’HIV e la mantiene
ad un livello basso. Aumenta anche la conta delle cellule CD4. Queste cellule CD4 hanno un
ruolo importante nel mantenere un sistema immunitario sano per combattere le infezioni. La
risposta al trattamento con Zerit varia da paziente a paziente. Perciò il Suo dottore valuterà
l’efficacia del Suo trattamento.
2.
PRIMA DI PRENDERE ZERIT
Non prenda Zerit:
Non assuma questo medicinale se Lei è ipersensibile (allergico) alla stavudina o a uno degli
eccipienti di Zerit (vedi Composizione).
Contatti il Suo medico o il farmacista per un consiglio.
Faccia attenzione soprattutto:
Ci sono alcune condizioni che Lei potrebbe avere, o aver avuto, che richiedono una speciale
attenzione prima o durante il trattamento con Zerit. Perciò, prima di assumere questo
medicinale, Lei deve informare il Suo medico:
se soffre di disturbi renali o epatici (come un’epatite),
se ha avuto neuropatia periferica (persistente formicolio, o insensibilità o dolori ai piedi
e/o alle mani) o
se ha sofferto di pancreatite (infiammazione del pancreas).
La classe di medicinali alla quale Zerit appartiene (NRTI) può talvolta causare una
condizione fatale chiamata acidosi lattica, assieme ad un ingrossamento del fegato. Questa
condizione non si manifesta prima di alcuni mesi dall'inizio della terapia. Questo effetto
collaterale, raro ma molto serio, si manifesta più spesso nelle donne, particolarmente se molto
in sovrappeso. Inoltre, sono stati riportati rari casi di insufficienza epatica/renale o epatite
fatale.
Deve sempre contattare il Suo medico nel caso si presentino i seguenti sintomi:
persistente insensibilità, formicolio o dolore ai piedi e/o alle mani (questo può indicare
l'inizio di neuropatia periferica, un effetto indesiderato a carico dei nervi), o
dolore addominale, nausea o vomito, o
respirazione affannosa, sonnolenza (che possono indicare pancreatite o disturbi epatici
come epatiti o acidosi lattica).
Zerit può migliorare la Sua condizione ma non è una cura per l’infezione da HIV. Il
trattamento con Zerit non ha dimostrato di ridurre il rischio di passaggio dell’infezione da
HIV ad altri attraverso il contatto sessuale o per trasfusione. Perciò, deve continuare a
prendere precauzioni appropriate per evitare di contagiare altre persone.
Durante il Suo trattamento, potrebbero insorgere altre infezioni correlate alla Sua debolezza
immunologica (infezioni opportunistiche). Queste infezioni richiederanno specifiche e
talvolta preventive terapie.
Vi è documentazione insufficiente sull’uso di Zerit in bambini al di sotto dei 3 mesi di età.
71
Queste capsule contengono lattosio, ma anche in pazienti con intolleranza al lattosio questa
quantità probabilmente non é sufficiente a causare specifici sintomi di intolleranza.
Assunzione di Zerit con cibi e bevande
Per un effetto massimo, Zerit deve essere assunto a stomaco vuoto, e preferibilmente almeno
un’ora prima del pasto. Se ciò non fosse possibile, Zerit può anche essere assunto con un
pasto leggero.
Gravidanza
Informi il Suo medico se Lei è incinta o ha intenzione di avere una gravidanza. Dato che in
donne in gravidanza in trattamento con stavudina in combinazione con altri farmaci
antiretrovirali è stata riportata acidosi lattica (talvolta fatale), dovrà assumere questo
medicinale durante la gravidanza solo dopo aver consultato il Suo medico.
Allattamento
Informi il Suo medico se sta allattando. Si raccomanda che donne infette dal virus HIV non
allattino al seno in alcun caso onde evitare la trasmissione del virus al bambino.
Assunzione di altri medicinali
Informi il Suo medico o il farmacista se sta assumendo o ha assunto altri farmaci
recentemente, anche quelli non prescritti. Ad eccezione della zidovudina, che interferisce con
l’attività di Zerit, Zerit può essere assunto con molti dei farmaci comunemente usati nei
pazienti con infezione da HIV. Questi includono gli inibitori delle proteasi (come nelfinavir) e
gli analoghi nucleosidici degli inibitori della trascrittasi inversa (NRTI). Zerit non deve essere
usato in combinazione con la doxorubicina.
3.
COME PRENDERE ZERIT
Dosaggio e istruzioni per un corretto uso
Il Suo dottore ha definito la Sua dose giornaliera basandosi sul Suo peso e le Sue
caratteristiche personali. Segua strettamente queste indicazioni e non cambi la dose di Sua
iniziativa. Continui a prendere questo medicinale fino a che il Suo medico non Le dica
altrimenti. Per adulti e bambini il cui peso è di 30 kg o superiore, la dose iniziale usuale è di
30 o 40 mg due volte al giorno (intervallate di circa dodici ore al giorno).
I bambini oltre i 3 mesi di età e con peso inferiore ai 30 kg, dovrebbero ricevere 1 mg/kg due
volte al giorno.
Per ottenere un assorbimento ottimale, le capsule devono essere assunte con un bicchiere di
acqua, preferibilmente almeno un’ora prima dei pasti a stomaco vuoto. Se ciò non fosse
possibile, Zerit potrà anche essere assunto con un pasto leggero.
Se avesse problemi ad ingerire le capsule deve chiedere al Suo medico circa la possibilità di
usare la forma in soluzione orale di questo medicinale oppure può cautamente aprire la
capsula e mischiarne il contenuto con un pò di cibo.
Se prende più Zerit di quanto deve:
Se Lei ha assunto troppe capsule o se qualcuno dovesse accidentalmente farlo, non c'è alcun
rischio immediato. Tuttavia contatti il Suo medico o il più vicino ospedale per un consiglio.
Se dimentica di prendere Zerit:
Se Lei accidentalmente salta una dose, prenda semplicemente la successiva dose normale al
momento stabilito. Non raddoppi la dose per recuperare quella non assunta.
72
4.
POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI
Come tutti i medicinali, Zerit può causare qualche effetto collaterale. Nel trattare l'infezione
da HIV, non è sempre possibile fare differenza tra effetti indesiderati dovuti a Zerit, o a
qualsiasi altro medicinale che Lei assume nello stesso periodo, o a complicazioni
dell'infezione.
A parte la neuropatia periferica, la pancreatite ed i disturbi epatici o l’acidosi lattica, altri
effetti indesiderati che sono stati riportati sono: malessere, nausea/vomito, indigestione,
diarrea o stitichezza, affanno, infezioni respiratorie, febbre con brividi e sudorazione,
vertigini, cefalea, sindrome influenzale e debolezza generale, eruzione cutanea, reazioni
allergiche, perdita dell'appetito, dolore addominale, dolore toracico, dolore muscolare e
articolare, dolore, disturbi del sonno, disturbi dell'umore, e alterazioni del sangue, dei nervi e
dei linfonodi.
Se Lei dovesse riscontrare qualsiasi altro effetto collaterale non menzionato in questo
foglietto, avverta il Suo medico o il farmacista al più presto.
73
5.
COME CONSERVARE ZERIT
Le capsule rigide devono essere conservate a temperatura ambiente (non sopra i 30°C) nella
confezione originale.
Non usare dopo la data di scadenza dichiarata sul flacone e sull’astuccio.
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
74
Altre informazioni
Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentate locale del
titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio.
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Belgique/België/Belgien
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Tel. : +43 1 60 14 30
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Puh/Tlf. : +358 9 43 57 73 00
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75
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Zerit 200 mg polvere per soluzione orale
Legga attentamente questo foglietto prima di iniziare a prendere il medicinale.
Conservi questo foglietto. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha dei dubbi, si rivolga al Suo medico o al Suo farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri:
infatti per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro
sintomi sono uguali ai Suoi.
Contenuto di questo foglio:
1.
2.
3.
4.
5.
Che cos'è Zerit e a che cosa serve
Prima di prendere Zerit
Come prendere Zerit
Possibili effetti collaterali
Come conservare Zerit
Denominazione del medicinale
Zerit 200 mg polvere per soluzione orale.
Stavudina
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Swakeleys House, Milton Road
Ickenham UB10 8 PU - Regno Unito
Produttore
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Champ “Lachaud”, La Goualle
F-19250 Meymac - Francia
1.
CHE COS'È ZERIT E A CHE COSA SERVE
Composizione
La polvere contiene 200 mg del principio attivo stavudina. La soluzione ricostituita contiene
1 mg di stavudina per ml.
Gli altri componenti della polvere sono: aroma di ciliegia, metilparabene conservante (E218),
propilparabene conservante (E216), biossido di silicio, dimeticone, carbossimetilcellulosa
sodica, acido sorbico, emulsionanti stearici e saccarosio.
Che cos’è Zerit
Zerit si usa in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento dei pazienti
infetti da HIV
Zerit 200 mg polvere per soluzione orale in flaconi da 200 ml.
76
Zerit appartiene ad un gruppo di farmaci antivirali, anche conosciuti come antiretrovirali,
chiamati analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI). Questi medicinali
sono usati per il trattamento dell’infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV).
Cosa fa Zerit
Zerit, in combinazione con altri antiretrovirali, riduce la carica virale dell’HIV e la mantiene
ad un livello basso. Aumenta anche la conta delle cellule CD4. Queste cellule CD4 hanno un
ruolo importante nel mantenere un sistema immunitario sano per combattere le infezioni. La
risposta al trattamento con Zerit varia da paziente a paziente. Perciò il Suo dottore valuterà
l’efficacia del Suo trattamento.
2.
PRIMA DI PRENDERE ZERIT
Non prenda Zerit
Non assuma questo medicinale se Lei è ipersensibile (allergico) alla stavudina o a uno degli
eccipienti di Zerit (vedi Composizione).
Contatti il Suo medico o il farmacista per un consiglio.
Faccia attenzione soprattutto:
Ci sono alcune condizioni che Lei potrebbe avere, o aver avuto, che richiedono una speciale
attenzione prima o durante il trattamento con Zerit. Perciò, prima di assumere questo
medicinale, Lei deve informare il Suo medico:
se soffre di disturbi renali o epatici (come un’epatite),
se ha avuto neuropatia periferica (persistente formicolio, o insensibilità o dolori ai piedi
e/o alle mani) o
se ha sofferto di pancreatite (infiammazione al pancreas).
La classe di medicinali alla quale Zerit appartiene (NRTI) può talvolta causare una
condizione fatale chiamata acidosi lattica, assieme ad un ingrossamento del fegato. Questa
condizione non si manifesta prima di alcuni mesi dall'inizio della terapia. Questo effetto
collaterale, raro ma molto serio, si manifesta più spesso nelle donne, particolarmente se molto
in sovrappeso. Inoltre, sono stati riportati rari casi di insufficienza epatica/renale o epatite
fatale.
Deve sempre contattare il Suo medico nel caso si presentino i seguenti sintomi:
persistente insensibilità, formicolio o dolore ai piedi e/o alle mani (questo può indicare
l'inizio di neuropatia periferica, un effetto indesiderato a carico dei nervi), o
dolore addominale, nausea o vomito, o
respirazione affannosa, sonnolenza (che possono indicare pancreatite o disturbi epatici
come epatiti o acidosi lattica).
Zerit può migliorare la Sua condizione ma non è una cura per l’infezione da HIV. Il
trattamento con Zerit non ha dimostrato di ridurre il rischio di passaggio dell’infezione da
HIV ad altri attraverso il contatto sessuale o per trasfusione. Perciò, deve continuare a
prendere precauzioni appropriate per evitare di contagiare altre persone.
Durante il Suo trattamento, potrebbero insorgere altre infezioni correlate alla Sua debolezza
immunologica (infezioni opportunistiche). Queste infezioni richiederanno specifiche e
talvolta preventive terapie.
Vi è documentazione insufficiente sull’uso di Zerit in bambini al di sotto dei 3 mesi di età.
Pazienti diabetici: dopo la ricostituzione con acqua, la soluzione contiene 50 mg di saccarosio
per ml di soluzione.
77
Assunzione di Zerit con cibi e bevande
Per un effetto massimo, Zerit deve essere assunto a stomaco vuoto, e preferibilmente almeno
un’ora prima del pasto. Se ciò non fosse possibile, Zerit può anche essere assunto con un
pasto leggero.
Gravidanza
Informi il Suo medico se Lei è incinta o ha intenzione di avere una gravidanza. Dato che in
donne in gravidanza in trattamento con stavudina in combinazione con altri farmaci
antiretrovirali è stata riportata acidosi lattica (talvolta fatale), dovrà assumere questo
medicinale durante la gravidanza solo dopo aver consultato il Suo medico.
Allattamento
Informi il Suo medico se sta allattando. Si raccomanda che donne infette dal virus HIV non
allattino al seno in alcun caso onde evitare la trasmissione del virus al bambino.
Assunzione di altri medicinali:
Informi il Suo medico o il farmacista se sta assumendo o ha assunto altri farmaci
recentemente, anche quelli non prescritti. Ad eccezione della zidovudina, che interferisce con
l’attività di Zerit, Zerit può essere assunto con molti dei farmaci comunemente usati nei
pazienti con infezione da HIV. Questi includono gli inibitori delle proteasi (come nelfinavir) e
gli analoghi nucleosidici degli inibitori della trascrittasi inversa (NRTI). Zerit non deve essere
usato in combinazione con la doxorubicina.
3.
COME PRENDERE ZERIT
Dosaggio e istruzioni per un corretto uso
Il Suo dottore ha definito la Sua dose giornaliera basandosi sul Suo peso e le Sue
caratteristiche personali. Segua strettamente queste indicazioni e non cambi la dose di Sua
iniziativa. Continui a prendere questo medicinale fino a che il Suo medico non Le dica
altrimenti. Per adulti e bambini il cui peso è di 30 kg o superiore, la dose iniziale usuale è di
30 o 40 mg due volte al giorno (intervallate di circa dodici ore al giorno).
I bambini oltre i 3 mesi di età e con peso inferiore ai 30 kg, dovrebbero ricevere 1 mg/kg due
volte al giorno.
Per ottenere un assorbimento ottimale, Zerit deve essere assunto almeno 1 ora prima dei pasti
a stomaco vuoto. Se ciò non fosse possibile, Zerit potrà anche essere assunto con un pasto
leggero.
Preparare la soluzione pronta per l'uso mescolando la polvere con 202 ml di acqua o
aggiungendo lentamente acqua fino al segno sul flacone. Quindi avviti con forza il tappo e
agiti bene il flacone fino a che la polvere si sciolga completamente, e prenda o dispensi la
soluzione con il misurino in dotazione. Non si preoccupi se la soluzione rimane leggermente
torbida dopo l'aggiunta dell'acqua; questo è normale. Se necessario, chieda al Suo farmacista
di aiutarLa in questa preparazione.
Se prende più Zerit di quanto deve
Se Lei ha assunto troppa soluzione o se qualcuno dovesse accidentalmente farlo, non c’è
alcun rischio immediato. Tuttavia contatti il Suo medico o il più vicino ospedale per un
consiglio.
Se dimentica di prendere Zerit
Se Lei accidentalmente salta una dose, prenda semplicemente la successiva dose normale al
momento stabilito. Non raddoppi la dose per recuperare quella non assunta.
78
4.
POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI
Come tutti i medicinali, Zerit può causare qualche effetto collaterale. Nel trattare l'infezione
da HIV, non è sempre possibile fare differenza tra effetti indesiderati dovuti a Zerit, o a
qualsiasi altro medicinale che Lei assume nello stesso periodo, o a complicazioni
dell'infezione.
A parte la neuropatia periferica, la pancreatite ed i disturbi epatici o l’acidosi lattica, altri
effetti indesiderati che sono stati riportati sono: malessere, nausea/vomito, indigestione,
diarrea o stitichezza, affanno, infezioni respiratorie, febbre con brividi e sudorazione,
vertigini, cefalea, sindrome influenzale e debolezza generale, eruzione cutanea, reazioni
allergiche, perdita dell'appetito, dolore addominale, dolore toracico, dolore muscolare e
articolare, dolore, disturbi del sonno, disturbi dell'umore, e alterazioni del sangue, dei nervi e
dei linfonodi.
Se Lei dovesse riscontrare qualsiasi altro effetto collaterale non menzionato in questo
foglietto, avverta il Suo medico o il farmacista al più presto.
79
5.
COME CONSERVARE ZERIT
La polvere allo stato secco deve essere conservata a temperatura ambiente (non sopra i 30°C)
nel flacone originale. Dopo la preparazione della soluzione pronta all'uso, questa deve essere
conservata in frigorifero (non in freezer), in un flacone ben chiuso (a 2°C–8°C), ma per non
più di 30 giorni.
Non usare dopo la data di scadenza dichiarata sul flacone e sull’astuccio.
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80
Altre informazioni
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Tel. : +31 34 857 42 22
Deutschland
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Columbusgasse 4
D-80809 München
A-1101 Wien
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Tel. : +43 1 60 14 30
Ελλάδα
Portugal
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Tel. : +351 21 440 70 00
España
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Puh/Tlf. : +358 9 43 57 73 00
France
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Box 15200
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Tlf. : +46 8 704 71 00
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