UNIVERSITA
G. d ANNUNZIO -CHIETIPESCARA
DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE
Sezione di Terapia Medica
CORSO DI PERFEZIONAMENTO
IN
MEDICINA BIOINTEGRATA
Prof. Dott. Francesco Borghini
UNIVERSITA
G. d ANNUNZIO -CHIETIPESCARA
DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE
Sezione di Terapia Medica
CORSO DI PERFEZIONAMENTO
IN
MEDICINA BIOINTEGRATA
www.centrostellamaris.it
Programma AA.2010-2011
• Definizione di PNEI. Il Sistema nervoso: le cellule del SN e loro
connessioni; il tronco encefalo, diencefalo, SNV. Sistema
endocrino: gli ormoni, loro funzioni e comunicazioni.
Controllo cerebrale sul Sistema
Endocrino. Assi neuroendocrini: ipotalamo-ipofisi,
ipotalamo-ipofisi-surreni, ipotalamo-ipofisi-tiroide, ipotalamoipofisi-gonadi. Sistema immunitario: cenni di immunologia
(teoria della selezione clonale, immunità naturale ed acquisita,
sistema HLA, sistema immunitario come organo di senso,
produzione di ormoni da parte del sistema immunitario che
fungono da mediatori tra cervello e sistema endocrino).
Cervello e psiche. La grande connessione: Sistema nervoso ed
immunità; sistema dello stress; sistema endocrino e cervello.
Endocrinosenescenza e P.N.E.I. DCA prototipo di PNEIG.
Controllo cerebrale
sul
Sistema Endocrino
il bioritmo
La cronobiologia
La Cronobiologia studia i fenomeni biologici
condizionati dal tempo e gli effetti delle loro
interazioni con gli organismi viventi.
Tutta la materia vivente presenta una ritmicità,
determinata biologicamente, ereditaria e specie
specifica, che necessita però di una influenza
ambientale per la sua sincronizzazione.
Esistono ritmi biologici circadiani (circa-dies =
nell'arco di un giorno ), ultradiani (si verificano più
volte al giorno, ogni 90-120 min.) e infradiani (che
richiedono più di un giorno, meno di 1 ciclo in 28
ore). I ritmi circadiani sono il frutto delle
interazioni tra un orologio interno (NSC) e i
segnali esterni del magnetismo terrestre, dei
campi elettrici, dei campi gravitazionali e delle
radiazioni cosmiche influenzate dal movimento di
altri pianeti, per un totale di 24 ore .
Gli orologi dell organismo
Functional significance of
circadian rhythms
Fundamental property of living organisms
“Predictive homeostasis”: Matching of rest/activity
patterns and functioning to geophysical day
Virtually every physiological and mental function in
human beings varies as a function of time of day
Examples of human circadian rhythms
W
S
W
37.5
Core body temperature
37.0
36.5
36.0
20
Cortisol
10
0
3
Urine volume
2
1
5
Thyroid Stimulating
Hormone
Parathyroid Hormone
3
1
25
15
32
Motor activity
16
0
16
Modified from Czeisler and Khalsa 2000
24
8
16
Time
Anatomy of the circadian timing system
PVN
PVN
Posterior Nucleus
Ventromedial Nucleus
Anterior Nucleus
SCN
Lateral preoptic
Nucleus
Median preoptic
Nucleus
Corpus callosum
Thalamus
Third ventricle
Pineal gland
PVN
Optic chiasm
SCN
Pituitary
Spinal cord
SCN: suprachiasmatic nucleus
PVN: paraventricular nucleus
L orologio centrale ipotalamico imprime il
ritmo all organismo; tuttavia, per evitare
sfasamenti, questo ha bisogno di
sincronizzatori esterni (Zeitgebers):
primari: ciclo luce-buio; caldo/freddo,
latitudine/longitudine; cicli stagionali;
cicli lunari
secondari: derivanti dall organizzazione
della nostra vita: ritmi lavorativi;
orario dei pasti
NASA 23/04/2010
Solar Dynamics Observatory
fase attiva solare ogni 11 anni
e tempeste geomagnetiche
Corona solare
Vento solare
Protoni solari
> 30MeV
magnetosfera
HAARP Fluxgate Magnetometer
Osservatorio Gakona - Alaska
The "H" component is positive northward
The "D" component is positive eastward
The "Z" component is positive downward
Isola di Svalbard tra Norvegia e Polo Nord
Risonanze di Schumann
La RS è un gruppo di picchi nella porzione di spettro
delle ELF del CEM terrestre. Sono risonanze EM globali,
eccitate dalle scariche elettriche dei fulmini nella cavità
formata dalla superficie terrestre e dalla ionosfera.
Spettro radio in ULF (0.1- 90Hz)
La Frequenza fondamentale della RS
(più bassa e di maggiore intensità 7,8Hz)
è un'Onda stazionaria nella cavità TerraIonosfera con una lunghezza d'onda
uguale alla circonferenza della Terra.
ass
orb
ime
nto
riso
na n
te c
ereb
ULF
-ELF
rale
10-1 V/cm
E
E
G
ECG
• Il passaggio dallo stadio 1 allo stadio 4 è
caratterizzato da onde sempre più lente
THETA /DELTA ma di un voltaggio sempre più
elevato nella corteccia cerebrale, da un
rallentamento del respiro e da un
approfondimento del sonno. Questi stati detti
SONNO SINCRONO, in quanto i ritmi elettrico
corticali, cioè della corteccia cerebrale sono
sincronizzati: la SEROTONINA contenuta nei
neuroni provoca una induzione al sonno
SINCRONICO e lo mantiene. Dopo circa 90
minuti di sonno sincrono, pur continuando a
dormire, avviene, quasi improvvisamente, una
trasformazione dei ritmi che da sincroni
diventano desincronizzati.
• Il tono muscolare, ridotto durante il sonno
sincrono, cade completamente a zero, ed
cominciano a comparire dei movimenti oculari
molto rapidi RAPID EYES MOVIMENTS. LA
FASE del sonno REM o desincronizzato è la
FASE DEL SOGNO
• Il sonno REM è caratterizzato da onde ALFA;
il loro primo ciclo dura circa 10 minuti, ed
aumenta di 2-3 minuti ad ogni ciclo, sino a
diventare di 30 minuti. Queste fasi di onde
ALFA sono dette fasi REM, che diventano
sempre più lunghe col trascorrere della notte,
fino ad arrivare al risveglio in onde BETA.
• Il sonno REM è caratterizzato da una
desincronizzazione dei ritmi corticali,
paradossalmente simili a quelli della veglia,
per cui questa fase di sonno è chiamata
SONNO PARADOSSO. Durante questa fase si
notano movimenti oculari e atonia muscolare.
Dal punto di vista neurovegetativo si hanno
invece delle vere e proprie burrasche
neurovegetative che si manifestano in
variazione della pressione sanguigna, aritmie
cardiache ed irrorazione cardiaca.
TEORIE SUL SONNO
• La teoria CIRCADIANA: sostiene che seguiamo
il ritmo luce–buio e durante la notte possiamo
rilassarci. I nostri antenati avevano maggiori
probabilità di sopravvivenza se riparati durante
la notte.
• La teoria RISTORATIVA: sostiene che
dormiamo per recuperare le forze mentali e
fisiche, una sorta di riparatore delle attività
eseguite durante la veglia
leptina
I releasing hormons ipotalamici, oltre all effetto
potenziante o inibente sull ipofisi sono essi stessi
influenzati da neurotrasmettitori e ormoni:
nell IPAA, la secrezione del CRH è influenzata dalla
serotonina (+) dal GABA (-)
nell asse tiroideo il TRH, che stimola la produzione del
TSH ipofisario, è contrastato dalla dopamina.
NB –possono infine esserci inserimenti laterali tra
assi neuroendocrini diversi
(feed-sideward)
La regolazione neuroendocrina può dunque essere
meglio resa passando da una visione sequenziale
ad una visione di funzionamento a rete
D altra parte,
lo stesso
CRH può
agire su altre
aree del
cervello,
svolgendo
importanti
azioni a
livello
mentale
epifisi
• La ghiandola pineale o epifisi è una
ghiandola endocrina grande come una
nocciola, sporge all'estremità posteriore del 3°
ventricolo. Appartiene all epitalamo ed è
collegata mediante alcuni fasci nervosi pari e
simmetrici , alle circostanti parti nervose. I
"pinealociti" derivati dalla nevroglia, sono situati
in sede perivascolare e producono l ormone
melatonina antagonista degli ormoni
gonadotropi ipofisari, infatti all'inizio della
pubertà i suoi livelli calano notevolmente e
nell'epifisi si accumula la sabbia pineale o
"cristalli di microcalcite , concrezioni calcaree
di fosfati e carbonato di calcio, soggetti alle
alterazioni dei campi elettromagnetici.
Ghiandola Cordonale (Epifisi)
pinealociti caratterizzati da vescicole di secrezione
contenenti molecole destinate ad essere secrete per
esocitosi con picco massimo tra le 2 e le 4 di notte :
melatonina, serotonina ed altri metossindoli.
La produzione di melatonina non dipende
dalla concentrazione intracellulare del suo
precursore, il triptofano, ma da quella degli
enzimi che catalizzano le ultime due
reazioni della biosintesi dell ormone: la
serotonin N acetil transferasi (SNAT) e la
idrossindol o metil transferasi (HIOMT).
Entrambi controllati dalle catecolamine, che,
stimolando direttamente i pinealociti,
attivano la trascrizione dei geni che li
codificano aumentandone la sintesi.
Serotonin concentrations are higher in the
pineal than in any other organ or in any brain
region. They exhibit a striking diurnal rhythm
remaining at a maximum level during the
daylight hours and falling by more than 80%
soon after the onset of darkness as the
serotonin is converted to melatonin, 5hydroxytryptophol and other methoxyindoles.
The activities of both pineal enzymes SNAT e
HIOMT rise soon after the onset of darkness
because of the enhanced release of
norepinephrine from sympathetic neurons
terminating on the pineal parenchymal cells
Serotonin and Melatonin
• "Melatonin is manufactured from serotonin.
When melatonin levels increase, serotonin
levels usually decrease, since more serotonin
is converted to melatonin. On the other hand,
exposure to light lowers melatonin levels
and increases serotonin levels.
Consequently, serotonin levels are lower, while
melatonin levels are higher, in the winter as
compared to the spring and summer, especially
in people with SAD. (Page 143)"
• Book: Somer, Elizabeth, M.A., R.D. Food &
Mood. Henry Holt and Company, LLC, 1999.
• la melatonina e' prodotta dall epifisi trasduttore
neuroendocrino con ritmo circadiano di 24 ore
dalle ore 20 al picco delle 3-4 del mattino, per
poi scendere ai normali valori diurni.
Luce→ cell. ganglionari retina ant.→ n.ottico→
n.soprachiasmatico ipot→ nn.paraventricolari→
midollo allungato→ganglio cervicale sup. →
inibizione pineale. La luce iperpolarizzado i
fotorecettori inibisce il rilascio di noradrenalina
(NA) a livello del pinealocita.Viceversa, al buio
vi è un aumento sia del numero di recettori a1e b1- adrenergici all'interno della ghiandola, sia
della secrezione di NA che attiva la sintesi e
secrezione di melatonina, ridotta da 200 lux e
bloccata >2500 lux. Antistress per antagonismo
del cortisolo, modula i ritmi circadiani e del
SNV; riduce i livelli circolanti di NE e la PA.
Biosintesi della
melatonina
STOP
alla
luce
iperpolarizzante
TP idrossilasi
TP decarbossilasi
SNAT
HIOMT
La MT, sintetizzata di notte dall epifisi, deriva dalla 5HT
prodotta dai pinealociti, per N-acetilazione e
metilazione. La MT infine agisce su recettori MT1-2-3.
La luce iperpolarizzando i fotorecettori inibisce il rilascio
di NA a livello del pinealocita. Viceversa, il buio aumenta
sia il numero di recettori alfa1- e beta1- adrenergici
all'interno della ghiandola, sia la secrezione di NA, che
stimola, attraverso recettori beta1 e l cAMP, l enzima
N-acetiltransferasi.
Mentre la serotonina aumenta l energia e la
coscienza, la melatonina tende a diminuire
l attività delle onde cerebrali e prepara il corpo
per il sonno. Induce il sonno a onde lente ,
profondamente ristoratore durante il quale
avviene il ripristino dei tessuti danneggiati
grazie alla capacità della MT di stimolare la
riparazione del DNA. La produzione di
melatonina, si riduce anche in condizioni di
stress cronico per la caduta dei livelli di
corticoidi surrenali che impedisce la
trasformazione di serotonina in melatonina .
•
J Neuroendocrinol. 2009 Feb;21(2):90-7. Epub 2008 Dec 6.
• Local corticosterone infusion enhances nocturnal pineal
melatonin production in vivo.
•
Fernandes PA, Bothorel B, Clesse D, Monteiro AW, Calgari C, Raison S, Simonneaux V,
Markus RP.Laboratório de Cronofarmacologia, Departamento de Fisiologia, Instituto de Biociências,
Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil. [email protected]
• Melatonin, an important marker of the endogenous rhythmicity
in mammals, also plays a role in the body defence against
pathogens and injuries. In vitro experiments have shown that
either pro- or anti-inflammatory agents, acting directly in the
organ, are able to change noradrenaline-induced pineal
indoleamine production. Whereas corticosterone potentiates
melatonin production, incubation of the gland with tumour
necrosis factor-alpha decreases pineal hormonal production. In
the present study, we show that nocturnal melatonin production
measured by intra-pineal microdialysis is enhanced in pineals
perfused with corticosterone at concentrations similar to those
measured in inflamed animals. In vitro experiments suggest that
this enhancement may be due to an increase in the activity of
the two enzymes that convert serotonin to Nacetylserotonin (NAS) and NAS to melatonin. The present
results support the hypothesis that the pineal gland is a
sensor of inflammation mediators and that it plays a central
role in the control of the inflammatory response.
• La melatonina e la serotonina sono note per il
loro effetto sulle cellule nervose e sulla attività
psichica; ma questa funzione è solo il 5% della
loro attività, poiché il 95% viene prodotta dalle
cellule enterocromaffini dell'intestino e qui
regolano la motilità intestinale. La serotonina
stimola spasmo intestinale, produzione di
muco, secrezione di enzimi digestivi sia
direttamente che indirettamente attraverso il
parasimpatico. Inoltre è anche un mediatore
chimico dell infiammazione preformato nei
mastociti, provoca vasodilatazione e
vasocostrizione a seconda dell integrità
dell'endotelio (emicranie serotoninergiche).
• la serotonina, contenuta nelle piastrine e viene
rilasciata al momento della loro attivazione
(coagulopatie). La melatonina antiinfiammatoria
per blocco delle citochine proinfiammatorie
(IL1-IL6) e attivazione di quelle
antiinfiammatorie (IL10). Neutralizza i radicali
liberi, aumentando l'attività del glutatione.
Entra nel nucleo cellulare regolando
l espressione genica (EPIGENETICA).
Un eccesso di serotonina attiverebbe gli enzimi
che la trasformano in melatonina; che poi per
una risposta pronta alle noxae si ritrasforma in
serotonina.
Si produce una sincronizzazione tra
variazioni dell'ambiente e variazioni
nell'interno dell'organismo, sempre
attraverso ipotalamo, ipofisi ed epifisi.
Essi regolano poi cuore, fegato, reni,
intestino e ghiandole surrenali, elaborando
una notevole quantità di messaggi ormonali.
Seguono questo ritmo anche la
temperatura, il sonno ed in modo particolare
i livelli serici di serotonina, che si
presentano molto più bassi durante
i mesi invernali.
Nel DSM IV° si classifica il SAD
(seasonal affective disorder ),
come disturbo affettivo o emotivo stagionale,
che si evidenzia con alterazione patologica
duratura del tono dell'umore, caratterizzato da
fasi alterne di depressione ed eccitazione,
di norma depressione in autunno-inverno ed
eccitazione in primavera-estate.
Il ruolo chiave nella SAD, dell'attività
dell'epifisi, che reagisce a seconda
dell'intensità degli stimoli luminosi
provenienti dall esterno. In primavera
sia l'intensità come la durata della luce
del sole sono in continuo aumento.
Qualsiasi tipo di luce, sia essa naturale
od artificiale, influenza i livelli ormonali,
la temperatura corporea, l'attività del
cervello e perfino l'umore dell'individuo.
Le Sindromi Affettive Stagionali dipendono,
oltre che dalle ore di luce solare,
dall evoluzione delle perturbazioni
atmosferiche, in modo particolare tutte
quelle in arrivo dall Atlantico nei mesi di
febbraio e marzo. Esse portano una
notevole diminuzione delle ore di sole e
della luminosità del cielo, con conseguente
azione depressiva più acuta e persistente.
La SAD è più frequente nelle femmine in
età riproduttiva ed
in determinati gruppi familiari
I livelli serici di serotonina aumentano in
primavera e cadono poi in inverno
proporzionalmente alle ore di luce solare.
La melatonina, sintetizzata di notte
dall epifisi, deriva dalla serotonina prodotta
dai pinealociti, per N-acetilazione e
metilazione. La sua sintesi è regolata dal
fotoperiodo ed è sotto il controllo della NA
che, nelle ore di buio, stimola, attraverso
recettori Beta1 e l cAMP, l enzima Nacetiltransferasi. La melatonina infine
agisce su recettori MT1-2-3
Melatonergic pathway controls
suprachiasmatic nucleus activity
The human SCN contains high density
of melatonergic and 5-HT2C receptors
Melatonin feedback on MT1 and MT2 receptors participates
in the regulation of SCN activity
– MT1 receptors mediate the amplitude of the SCN rhythm
– MT2 receptors mediate phase shifting of the SCN rhythm
5-HT2C receptors are involved in the regulation of deep
sleep
Circadian rhythms are flattened
and disrupted in depressed patients
PLASMA MELATONIN
(pg/mL)
BODY TEMPERATURE
(°C)
Sleep
100
PLASMA CORTISOL
(ng/mL)
220
37.2
Sleep
37.0
80
Sleep
170
36.8
120
60
36.6
36.4
40
70
36.2
20
36.0
6
9 12 15 18 21 24 3
6
9
20
7 9 11 13 1517 192123 1 3 5 7 9 11 13
Clock Time
Control
Adapted from Souetre et al,1988, 1989
Depressed
6
9 12 15 18 21 24
3
6
9
Symptomatic circadian disturbances in
MDD patients: depressed mood
Depressed mood is the most salient feature of
depression
Depressed mood is the first listed criterion required for
the diagnosis of MDD (DSM-IV)
Depressed mood, a circadian core symptom
of depression
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,
Fourth Revision (DSM-IV)
Positive component of mood
is flattened and delayed in depressed patients
Mood
Mood
0.4
30
0.2
28
0.0
26
0.2
24
0.4
0.6
22
Healthy
Low depression
Depressed
0.8
8:15
High depression
20
11:15
14:15
17:15
Time of day
Adapted from Peeters et al, 2006.
Adapted from Murray 2007.
20:15
8
10
12
14 16 18
Time of day
22
24
Symptomatic circadian disturbances in MDD patients:
Sleep-wake rhythm
Nondepressed female
AWAKE
Stage 1/REM
Stage 2
Stage 3&4
SWS
23:00:00
01:00:00
03:00:00
05:00:00
07:00:00
Depressed female
Sleep Stages
AWAKE
Stage 1/REM
Stage 2
Stage 3&4
SWS
22:00:00
Buysse DJ et al, 2006
00:00:00
02:00:00
04:00:00
06:00:00
08:00:00
Depression and circadian rhythms
Conclusion
Circadian rhythms play a fundamental role in the
regulation of human behavior and physiology
The key structure for the organization of circadian
rhythms is the Suprachiasmatic nucleus, which contains
high density of melatonergic MT1 /MT2 and 5HT2C
receptors
Core symptoms of depression, i.e., depressed mood and
sleep disturbances, follow circadian variations and are
experienced by the depressed patients
Anatomy of the circadian timing system
PVN
PVN
Posterior Nucleus
Ventromedial Nucleus
Anterior Nucleus
SCN
Lateral preoptic
Nucleus
Median preoptic
Nucleus
Corpus callosum
Thalamus
Third ventricle
Pineal gland
PVN
Optic chiasm
SCN
Pituitary
Spinal cord
SCN: suprachiasmatic nucleus
PVN: paraventricular nucleus
Agomelatine
A unique pharmacology
Receptor profile of agomelatine
Antagonist
Agonist
5-HT2C receptors
Melatonergic receptors
IC50 2.7x10-7
MT1
IC50 1.3x10-10
MT2
IC50 4.7x10-10
5-HT2C
Negligible affinity for other receptors or transporters
No down regulation of 5HT1A receptors
No influence on extracellular serotonin levels
Millan et al, 2003; Hanoun et al, 2004; Audinot et al, 2003
Agomelatine re-shifts disturbed
circadian rhythms
Phase-delay
model
600
0
Light
Hours
1800
Dark
600
10
20
Days
30
40
50
60
70
Armstrong et al, 1993
80
Agomelatine
Agomelatine normalizes the stress-induced
increase in cortisol
% of the first week
(mean ± SEM)
300
Urinary cortisol #
**
200
100
0
Pre-stress
Stress 1
Stress W2
Stress W3
Stress W4
Stress W5
Agomelatine 40 mg/kg p.o.
** p<0.01 compared to pre-stress week
Simon et al, 2004
#
: in pg/µmol creatinine
Agomelatine, and not melatonin, normalizes the
temperature rhythm in a model of depression
Psychosocially stressed tree shrews
1.3
1.2
1.1
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
-0.1
-0.2
-0.3
-0.4
-0.5
-0.6
-0.7
-0.8
-0.9
-1.0
-1.1
-1.2
-1.3
Agomelatine
No stress
Stress
Week 4
60
120
Corbach et al, 2007
180
240
300
360
420
480
540
time in minutes (0-8 FM)
600
660
720
Mean temperature pattern 8pm-8am
Mean temperature pattern 8pm-8am
Melatonin
1.3
1.2
1.1
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
-0.1
-0.2
-0.3
-0.4
-0.5
-0.6
-0.7
-0.8
-0.9
-1.0
-1.1
-1.2
-1.3
No stress
Stress
Week 4
60
120
180
240
300
360
420
480
540
time in minutes (0-8 FM)
600
660
720
Agomelatine, a new pharmacological approach
Antidepressant efficacy of agomelatine involves
melatonergic MT1/MT2, and 5-HT2C receptors*
All three receptors show a high density in the suprachiasmatic nucleus1-3
All three receptors are involved in circadian rhythm regulation4-6
MT1 and 5-HT2C receptors are expressed in a circadian manner7,8
Melatonergic receptors have a beneficial effect on sleep and
antagonism at 5-HT2C receptors promotes slow-wave sleep9,10
Potential synergy of melatonergic (MT1/ MT2) and 5-HT2C receptors
1 Boess
and Martin, 1994; 2 Moyer and Kennaway, 1999; 3 Dubocovich et al, 1996;
4 Kennaway and Moyer, 1998; 5 Varcoe et al 2003; 6 Barret et al, 2003 minireview;
7 Holmes et al, 1997; 8 Masana et al, 2000; 9 Dugovic and Wauquier, 1987;
10 Dugovic et al, 1989; * Papp et al, 2003
Agomelatine, a unique receptor profile:
MT1/MT2 agonist and 5-HT2C antagonist
Melatonergic
MT1
MT2
TCA
Serotonergic
5HT1A 5-HT2A 5-HT2C
↓
fluoxetine
A−
↓
Noradrenergic Dopaminergic ACh Histaminergic
Reuptake
Reuptake
5-HT3 inhibition α1 α2
Inhibition
A−
+
(weak)
+
A−
+
A−
escitalopram
↓
+
venlafaxine
↓
+
+
duloxetine
↓
+
+
Agomelatine A+
A+
A+: agonist
Adapted from Stahl 2008
A−
A−
A−
+
A−
H1
+
↓
A−
M1
A− A−
paroxetine
mirtazapine
Reuptake
Inhibition
A−
+
A−
A−
A-: antagonist
↓: desensitization
+: reuptake inhibition
Central distribution of
melatonergic MT1/MT2 and 5-HT2C receptors*
MT1 (Mel1A)
MT2 (Mel1B)
5-HT2C
SCN
SCN
SCN
Hippocampus
Hippocampus
Hippocampus
Frontal cortex
Hypothalamus
Frontal, temporal
cortex
Hypothalamus
Retina
Striatum
Cerebellum
Cerebellum
Olfactory bulb
Retina
Septum
Thalamus
Thalamus
* in situ hybridation, immunocytochemistry in rodents or in human
The mammalian circadian system is driven by
the suprachiasmatic nucleus (SCN)
5HT
OT
GHT
Retina
GABA,
NPY
Light
5HT
RHT
EAA
Temperature
Cortisol
PVN
Sleep / Wakefulness
Wirz-Justice (1995)
SCN
Melatonin
SCG
Evidence for circadian
rhythm disturbances in depression
• Diurnal mood changes, anxiety
• Impaired day time functioning, energy level, concentration
• Sleep disorders: difficulties initiating and maintaining sleep,
early awakening
• Physiological functions: loss of appetite, core body temperature
• Biological parameters : prolactin, cortisol, growth hormone, melatonin …
Depression severity is correlated with
circadian dysregulation
Emens et al, Psychiatry Research (2009)
Wirz-Justice, Int Clin Psychopharmacol. 2006; Turek, Int Clin Psychopharmacol. 2007;
McClung, Pharmacol Ther. 2007
Evidence of synergy between
MT1, MT2 and 5HT2C receptors
• Dissection of the effects of agomelatine:
– Glutamatergic system
– Neurotrophic factor: BDNF
– Early genes: Arc
– Neuronal survival
Agomelatine
MT1/ MT2 receptor
agonist
5HT2C receptor
antagonist
Circadian expression
Resynchronization
of circadian rhythms
↑ DA ↑ NA
MT1
MT2
D2
α2
Resynchronization of circadian
rhythms at intracellular level
↓ Glutamate release
↑ BDNF/Arc
↑ Neurogenesis
Antidepressant efficacy
Racagni et al. in preparation
Conclusion
• Agomelatine has a unique receptorial profile:
melatonergic MT1 and MT2 receptor agonist and
5HT2C receptor antagonist
• MT1, MT2 and 5HT2C receptors act in synergy,
demonstrated at the intracellular signaling levels
• By its unique profile, agomelatine provides
antidepressant efficacy through the resynchronization
of circadian rhythms of depressed patients
Lo stress è una risposta fisiologica
normale e positiva, necessaria
all evoluzione della specie e individuale.
E un insieme di reazioni che, scatenate
da uno stressor esterno, partendo dall
"alto , cioè dalla percezione intellettuale di
un pericolo o di una situazione
sconosciuta, promuove una reazione a
catena che coinvolge le funzioni inferiori,
il SNV e infine il sistema endocrino.
Suo scopo principale: mettere l individuo in
condizione di lotta o di fuga .
Si distinguono due tipi di stress : l eustress
positivo o di adattamento e quello negativo o
distress. Condizioni di distress sono quelle che
generano uno stato di preallarme ma non
consentono di giungere a una risoluzione del
conflitto: la perdita di un congiunto, la perdita
del lavoro, un trasloco. Esistono stress fisici
(uno shock elettrico, l esposizione al freddo,
ecc…), metabolici (ipoglicemia), psicologici
(una prova d esame), psicosociali (un evento di
perdita o lutto).
Oltre alla natura dello stressor sono molto
importanti anche l intensità, la frequenza
e la durata dello stimolo nel condizionare
l entità della risposta: stressor troppo
potenti, frequenti e prolungati sono in
grado di superare la possibilità di
resistenza dell organismo, e di iniziare un
processo patologico. Altro aspetto dello
stressor è il grado di novità, prevedibilità
ed evitabilità dello stimolo. Qualcosa di
NON RICONOSCIBILE o imprevedibile e
inevitabile induce una risposta più ampia.
• La reazione risulta dal patrimonio genetico
individuale e dall "imprinting
psicobiologico" dovuto a precedenti
esposizioni a stressor di varia natura.
Determinanti età, sesso, attività dei
sistemi nervoso e immunitario e il profilo di
personalità. L invecchiamento è una
fase di ridotta energia adattativa e quindi
di aumentata risposta allo stress.
L ambiente è sorgente di stimoli
stressogeni, sia interni che esterni :
geoclimatici, di interazione sociale ecc.
Tra stimolo e reazione non c è un
rapporto di tipo lineare. L attivazione
avrebbe inizio con la percezione
dell evento stressante da parte del SNC,
che sulla base di precedenti esperienze,
proprio come per gli stimoli dolorifici, dà
inizio a modificazioni che non sarebbero
legate strettamente allo stressor. Il
modello recente di Herman e Cullinan
(1997) discrimina il tipo di risposta a
seconda della capacità dei circuiti seguiti
dallo stressor per accedere al nucleo
dell ipotalamo in maniera diretta o
indiretta.
.
• Le ultime ricerche evidenziano implicati
nella cascata della risposta di stress
numerosi neuro peptidi (Beta endorfina,
Met-enkefalina, GH-RH, Somatostatina,
Vasopressina, Ossitocina, Prolil-LysinGlicinamide (PLG), Sostanza P,
Angiotensina II, LH-RH, CCK, BombesinaGastrin Releasing Peptide, NeuropeptideY
(NPY), Atriopeptide, NAF, Diazepam
Binding Inhibitor e TRH che , in cronico,
partecipano nell eziopatogenesi di
patologie somatiche.
Ipotalamo e bioritmo metabolico
all interno del SNC, l ipotalamo possiede
un ruolo centrale nel controllo
dell appetito e del metabolismo
energetico. La sua attività deriva dalla
complessa integrazione di differenti
impulsi modulatori centrali e periferici,
quali diversi nutrienti, la vista, l olfatto,
l esperienza, lo stile di vita e le condizioni
ambientali.
Clin Physiol Funct Imaging. 2008 Jul;28(4):270-6.
– Association of serotonin transporter promoter
regulatory region polymorphism and cerebral activity to
visual presentation of food. Kaurijoki S, Kuikka JT, Niskanen E,
Carlson S, Pietiläinen KH, Pesonen U, Kaprio JM, Rissanen A, Tiihonen J,
Karhunen L.Department of Clinical Nutrition, University of Kuopio, Finland.
– Recent functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies have
revealed links between genetic polymorphisms and cognitive and
behavioural processes. Serotonin is a classical neurotransmitter of
central nervous system, and it is connected to the control of appetite and
satiety. In this study, the relationship between the functional variation
in the serotonin transporter gene and the activity in the left
posterior cingulate cortex (PCC), a brain area activated by visual
food stimuli was explored. Thirty subjects underwent serial fMRI
studies and provided DNA for genetic analyses. Subjects homozygous
for the long allele exhibited greater left PCC activity in the comparison
food > non-food compared with individuals heterozygous or homozygous
for the short allele. The association between genotype and activation
was linear, the subjects with two copies of the long
allele variant having the strongest activation.
These results demonstrate the possible genetically driven variation in the
response of the left PCC to visual presentation of food in humans.
• Il corpo sperimenta i vantaggi della
disintossicazione e la crisi di guarigione
ad ogni cambiamento di stagione (ci si ammala
più frequentemente in quei periodi dell'anno).
• Ci sentiamo così bene, infatti, che il corpo
decide di scavare ancora un po' più in
profondità per eliminare alcune delle tossine più
vecchie, e quindi ci sentiamo peggio. Questo è
il ciclo continuo del processo di guarigione.
• Ricerche nel settore del bioritmo hanno
dimostrato che il corpo ha bioritmi di 14 giorni
per l'autoregolazione dello stato fisico, 28
giorni per lo stato emotivo e 33 giorni per lo
stato mentale. Il corpo mentre conduce il suo
processo di disintossicazione può avere una
serie di alti e bassi. Un giorno può avviare una
consistente eliminazione di tossine e ci
sentiamo malissimo. Il giorno successivo, le
tossine sono state eliminate e ci sentiamo
eccezionalmente bene.
Sindrome metabolica
L Organizzazione Mondiale della Sanità
(OMS) definisce globesity una sempre
più diffusa epidemia di obesità e
diabete .
Alla sua base c è un alimentazione
troppo spesso caratterizzata dal consumo
eccessivo di proteine, grassi saturi,
zuccheri e sale, a cui si aggiunge una
crescente sedentarietà e una sempre
minore attitudine al movimento e
all attività fisica, sia sul luogo di lavoro
sia nel tempo libero.
la sindrome metabolica è:
una pericolosa associazione di
sintomi che vede coesistere
ipertensione, obesità, diabete e
dislipidemia in soggetti che
diventano perciò ad altissimo
rischio di eventi cardiovascolari.
rischio di sindrome metabolica se
presenti tre o più dei seguenti sintomi:
1) indice di massa corporea (rapporto
altezza/ peso) superiore a 30;
2) girovita superiore a 102 cm per gli
uomini e a 88 cm per le donne;
3) ipertensione arteriosa superiore a 130/
90;
4) glicemia a digiuno superiore a 110 mg/
dl;
5) colesterolemia superiore a 200 mg/dl;
6) trigliceridi superiori a 150 mg/dl.
Le conseguenze della sindrome metabolica:
• oltre la metà della popolazione italiana (adulta e
giovanile) è in sovrappeso
• 4 milioni di persone (il 25% in più rispetto a 10
anni fa) risultano obese.
• casi di diabete insulino-resistente raddoppiati
(6-8% degli italiani),
• 1 italiano su 3 soffre di ipertensione arteriosa e
1 su 5 di ipercolesterolemia,
• i decessi per malattie cardiovascolari
ammontano ogni anno a circa 250 mila, prima
causa di morte (40% del totale)
• La policistosi ovarica, o sindrome
dell ovaio policistico, è caratterizzata da
resistenza all insulina con iperinsulinemia
compensatoria. Se si associa la sindrome
metabolica compaiono iperandrogenemia,
più bassi livelli sierici di SHBG (Sex
hormone binding globulin) e più alta
prevalenza di acantosi nigricans, tutte
caratteristiche che possono riflettere una
più grave resistenza all insulina.
• Il metabolismo corporeo si divide in
due fasi :
• nella mattina fino al primo pomeriggio si ha la
fase catabolica con produzione di energia
• nel tardo pomeriggio, serata e durante la notte
si ha la fase anabolica in grado di recuperare
danni cellulari avvenuti durante la giornata,
di fare la sintesi delle proteine e limitare al
massimo la domanda di energia (snc?).
• All'alba lo stomaco produce un ormone la
ghrelina, che stimola l'assunzione di
carboidrati. La colazione deve contenere
almeno 25-30 grammi di carboidrati per
bloccare l'effetto della ghrelina.
• Se non si fa colazione con questa dose di
carboidrati, la ghrelina rimane attiva spingendo
verso una disordinata alimentazione giornaliera
fino alla grande abbuffata della cena. Mangiare
molto a cena crea difficoltà alla qualità del
sonno. Pertanto durante la notte non si dorme
bene, si tende a russare. Il tutto porta ad una
maggiore produzione di ghrelina durante la
parte terminale della notte, che spinge a
mangiare carboidrati. Questa situazione viene
ripetuta tutti i giorni con evidenti danni cellulari
e aumento di peso corporeo.
• Una buona qualità del sonno fa diminuire la
secrezione della ghrelina, con una minore fame
verso i carboidrati. Per dimagrire occorre fare
un profondo sonno restauratore e combattere
l'insonnia.
• Un eccesso di carboidrati ingeriti a cena (pane,
pasta, dolci.... ) aumentano la glicemia e la
secrezione di insulina, con un azione diretta
sull'enzima attivo nel fegato per la produzione
di colesterolo endogeno, attorno alle 2-3 del
nuovo giorno. L'eccesso di insulina nella notte,
nella fase anabolica del metabolismo cellulare,
porta ad un maggiore rilascio delle lipoproteine
VLDL da parte del fegato, con un netto
incremento del colesterolo totale e –LDL,
favorente l'aterosclerosi e malattie cardiovascolari. A cena meglio meno carboidrati e più
proteine, assecondando la fase anabolica, ma
la loro associazione favorirebbe i primi.
Programma AA.2010-2011
• Definizione di PNEI. Il Sistema nervoso: le cellule del SN e loro
connessioni; il tronco encefalo, diencefalo, SNV. Sistema
endocrino: gli ormoni, loro funzioni e comunicazioni.
Controllo cerebrale sul Sistema
endocrino. Assi neuroendocrini: ipotalamo-ipofisi,
ipotalamo-ipofisi-surreni, ipotalamo-ipofisi-tiroide, ipotalamoipofisi-gonadi. Sistema immunitario: cenni di immunologia
(teoria della selezione clonale, immunità naturale ed acquisita,
sistema HLA, sistema immunitario come organo di senso,
produzione di ormoni da parte del sistema immunitario che
fungono da mediatori tra cervello e sistema endocrino).
Cervello e psiche. La grande connessione: Sistema nervoso ed
immunità; sistema dello stress; sistema endocrino e cervello.
Endocrinosenescenza e P.N.E.I. DCA prototipo di PNEIG.
• Negli anni 70 la scoperta di recettori specifici
soprattutto nelle aree deputate alla percezione
dolorifica del SNC confermò la capacità
dell organismo di sintetizzare "morfine
endogene" che furono chiamate endorfine.
Questi peptidi, sintetizzati nel SNC, nell'ipofisi,
nei surreni e in alcuni tratti dell'apparato
digerente, sono implicati nella reazione allo
stress e dotati di una potente attività
analgesica ed eccitante, simile a quella della
morfina e di altre sostanze oppiacee.
• Attualmente si conoscono quattro distinte
classi di endorfine, dette rispettivamente "alfa",
"beta", "gamma" e "delta".
• I neuroni del sistema oppiode si dividono in :
• neuroni ad assoni lunghi (soma nel n. arcuato
dell ipotalamo medio-basale), che sintetizzano
la proopiomelanocortina (POMC) di 241 aa
• neuroni ad assoni corti che sintetizzano
proenkefalina, precursore delle enkefaline
deputate alla percezione del dolore (lamine I e
II del midollo spinale, trigemino, s. grigia
periacqueduttale), ed alla modulazione del
comportamento affettivo ( amigdala,
ippocampo, locus coeruleus).
• neuroni ad assoni corti dinorfinergici, che
sintetizzano prodinorfina precursore della
dinorfina
• La porzione terminale dell ormone
ipofisario POMC (residuo 61-91 AA.)
costituisce la Beta lipotropina da cui originano il
beta MSH e le Beta-endorfine (da cui poi le
alfa e le gamma)
- dalla porzione media della POMC per
scissione proteolitica derivano la
metenkefalina e l ACTH da cui l Alfa MSH.
• Le Enkefaline: si dividono in met-enkefalina RF
(eptapeptide) e met-enkefalina RGL
(octopeptide).
• Le dinorfine derivano dalla prodinorfina che da
origine a 7 peptidi da cui derivano la dinorfina A
= met-enkefalina + arg-arg-lle-arg-pro-lys-leulys-trp-asp-asn-gln e la dinorfina B.
Pre-pro-opiomelanocortina
8 ormoni codificati
da un solo gene
LE ENDORFINE
Le endorfine originano dalla PROOPIOMELANO
CORTINA (POMC) un polipeptide di 239 aa
La porzione terminale (91 AA) della POMC costituisce
la β-lipotropina (β-LPH), peptide che ha la capacità di
liberare acidi grassi dai tessuti adiposi
Dalla β-lipotropina si forma la β-endorfina e da questa,
successivamente la α-endorfina e la γ-endorfina
Dalla β-lipotropina deriva inoltre un peptide chiamato
ormone β-melanoforo (β-MSH)
La porzione n-terminale della POMC contiene
anche un gruppo di peptidi chiamati γ-MSH, γ1 MSH,
γ2 MSH, per analogie strutturali con l α-MSH ed il βMSH.
La loro attività biologica è ancora sconosciuta ma
sembra che abbiano un attività modulatoria nei
confronti dell ACTH e del MSH o su quella delle
endorfine
La porzione centrale o media della POMC dà origine
all ACTH e all α-MSH che sono due peptidi non
dotati di attività intrinseca di tipo oppioide, ma
possono interagire in senso funzionale con le
endorfine modulandone l azione
La massima parte di α-MSH si forma nell ipofisi
intermedia dall ACTH formato preferenzialmente
nell ipofisi anteriore. La POMC contenuta a livello
ipofisario e quella contenuta nel S.N.C. costituiscono
due pools indipendenti.
1) Le Endorfine ipofisarie hanno un ruolo
principalmente ormonale
2) Le Endorfine di origine centrale hanno un ruolo di
neurotrasmettitore o neuromodulatore
Ci può essere tuttavia un ruolo di controllo da parte
delle endorfine ipofisarie sulle funzioni centrali,
direttamente o indirettamente, mediante l immissione
di questi peptidi dall ipofisi nel cervello attraverso un
flusso portale retrogrado
Le endorfine sono contenute nelle cellule corticotrope
dell Ipofisi anteriore e intermedia, cioè quelle che
contengono ACTH con cui condividono il
meccanismo di liberazione .
Nel S.N.C. sono contenute in neuroni lunghi il cui
soma è concentrato soprattutto nell ipotalamo mediobasale a livello del nucleo arcuato. Dall ipotalamo i
neuroni endorfinergici si proiettano anteriormente e
caudalmente terminando in diverse aree cerebrali:
1) Setto anteriore
2) Nucleo paraventricolare
3) Nucleo paraventricolare del talamo
4) Nucleo parabrachiale
5) Materia grigia periacqueduttale
DISTRIBUZIONE DELLE ENKEFALINE
a) Globus pallidus
b) Gangli della base
c) Amigdala
d) Ipotalamo
e) Cervelletto
f) Substantia nigra
g) Talamo
h) Corteccia
a) Ipofisi posteriore
b) Ganglio celiaco
c) Ganglio superiore cervicale
d) Ghiandole salivari
e) Tratto gastro-intestinale
f) Midollare del surrene
g) Sangue
h) Liquor
Le enkefaline sono contenute in neuroni ad assone corto o
interneuroni che hanno il corpo cellulare e le terminazioni
all interno dello stesso nucleo cerebrale
CELLULA RECETTRICE
ACETILCOLINA O ALTRI
TRASMETTITORI ECCITATORI
ENCEFALINA
RECETTORI
RECETTORI PER
GLI OPPIOIDI
NEURONE
ECCITATORIO
NEURONE AD
ENCEFALINA
1) L enkefalina liberata dal neurone enkefalinergico
blocca la liberazione di neurotrasmettitori eccitatori (acetilcolinaglutammato) a livello presinaptico legandosi ai recettori
enkefafalinergici presinaptici modulando l attività dei neuroni delle
vie ascendenti della sensibilità dolorifica
2) Gli oppioidi esogeni si legano agli stessi recettori enkefalinergici
liberi potenziando l effetto analgesico.
LE DYNORFINE
Derivano da un precursore, la prodynorfina che contiene nella sua
struttura, a partire dalla porzione n-terminale, la sequenza di tre
peptidi:
a) Neoendorfina
α-neoendorfina (10AA)
β-neoendorfina (9 AA)
b) Dynorfina A (17 AA)
c) Dynorfina B (13 AA)
Tutte le dynorfine contengono la sequenza della leu-enkefalina nella
porzione n-terminale che è alla base della loro attività oppioide
DISTRIBUZIONE DELLE DYNORFINE
1) IPOFISI POSTERIORE
3) TESSUTI PERIFERICI
2) S.N.C.
a) Ipotalamo
b) Striato
c) Mesencefalo
d) Ippocampo
e) Ponte
f) Midollo allungato
g) Midollo spinale
h) Corteccia
i) Cervelletto
nucleo magno cellulare
via nigro-striatale
corno dorsale
zona marginale
lamine profonde
a) Tratto gastro-intestinale
b) Pancreas
c) Polmoni
d) Cuore
e) Muscolatura scheletrica
f) Fegato
g) Reni
h) Testicoli
i) Ovaie
APPARATO RECETTORIALE
del SISTEMA OPPIOIDE:
AGONISTI
RECETTORI
enkefaline
δ-delta
endorfine
µ-mu
dinorfine
κ-kappa
RECETTORI OPPIOIDI E AZIONI DA QUESTI MEDIATE
RECETTORI
AZIONI MEDIATE
µ1
Analgesia a livello sopraspinale: area grigia periacqueduttale, nucleo del rafe
Rilascio dell ormone prolattina. Turnover di acetilcolina
Catalessia.
µ2
Depressione respiratoria. Rilascio dell ormone della crescita
Turnover della Dopamina nel cervello
Inibizione delle contrazioni dell ileo di cavia
Motilità gastrointestinale. Effetti cardiovascolari
Controllo dell appetito.
δ
Analgesia a livello spinale. Turnover della dopamina nel cervello
Inibizione delle contrazioni del dotto deferente di topo
Rilascio dell ormone della crescita. Controllo dell appetito.
κ
Analgesia a livello spinale. Inibizione del rilascio di vasopressina.
Sedazione. Controllo dell appetito.
σ
Inibizione delle contrazioni del dotto deferente del topo
ε
Effetti psicotomimetici. Possibile interazione con i recettori per il
N-metil-D-aspartato
LOCALIZZAZIONE DEI RECETTORI PER GLI OPPIOIDI
RECETTORI CHE MEDIANO L ANALGESIA
corna posteriori del midollo
spinale
grigio periacqueduttale
talamo
RECETTORI CHE MEDIANO GLI EFFETTI
SU RESPIRAZIONE, TOSSE, VOMITO E
DIAMETRO PUPILLARE
parte ventrale del tronco encefalico
RECETTORI CHE MODULANO LA
SECREZIONE ENDOCRINA
ipotalamo
RECETTORI CHE MEDIANO GLI EFFETTI
SULL UMORE E SUL COMPORTAMENTO strutture limbiche
(ippocampo,amigdala, etc.)
INTERAZIONE TRA RECETTORI OPPIOIDI
Lo studio delle interazioni tra recettori oppioidi
nella modulazione delle risposte agli agonisti,
ha evidenziato:
Una cooperazione tra recettori µ e recettori δ per
l azione analgesica e respiratoria degli agonisti
oppioidi
I recettori µ e κ possono invece mediare reazioni
opposte
SISTEMA OPPIOIDE: MODALITA D AZIONE
intervento
Localizzazione
presinaptico
postsinaptico
Meccanismo
riduzione
influx Ca2+
incremento
conduttanza k+
Effetto
diminuzione
release
mediatori
riduzione
risposte
al mediatore
Diversi effetti dell attivazione
dei recettori oppioidi presenti in
sede pre- o post-sinaptica.
L attivazione dei recettori µ, κ,
δ sui terminali presinaptici delle
fibre afferenti nocicettive, riduce
il rilascio di trasmettitori
eccitatori coinvolti nel dolore
(glutammato, sostanza P, etc.).
L attivazione dei recettori µ in
sede postsinaptica, aumenta la
conduttaza al K+ determinando
l insorgenza di potenziali
postsinaptici inibitori (IPSP) e
riduzione conseguente della
scarica dei neuroni diretti ai
centri superiori.
SIGNIFICATO BIOLOGICO del SISTEMA OPPIOIDE:
1) Modulazione delle afferenze nocicettive:
a) a livello spinale: trasmissione,
b) a livello sovratalamico: integrazione.
2) Comparsa, per attivazione protratta, della dipendenza fisica
e psichica.
3) Modulazione a livello centrale di funzioni vegetative
(respiratoria, cardio- circolatoria, gastrointestinale) e di
funzioni neuroendocrine.
4) Modulazione a livello periferico della funzione
immunologica
ENDOMORFINE
solo nel SN?
Endomorfina 1
Neuropeptidi di più recente scoperta
Anni 80
Endomorfina 2
Presentano l aminoacido tirosina in posizione 1 e la fenilalanina in
posizione 3 o 4, requisito fondamentale per il legame ai recettori
oppioidi.
Le endomorfine mostrano altissima affinità e selettività per i recettori µ
DISTRIBUZIONE DELLE ENDOMORFINE
Corna dorsali del midollo spinale
Nucleo spinale del trigemino
Nucleo ambiguo
Nucleus accumbens
Setto
Nuclei talamici
Ipotalamo
Amigdala
Locus coeruleus
Sostanza grigia periacqueduttale
Sono assenti:
Corteccia frontale
Striato
Ippocampo
NOCICETTINA
La nocicettina (17 AA) detta anche orfanina FQ, OFQ, è
un peptide correlato alle dinorfine più per analogie
strutturali che funzionali.
La nocicettina non possiede in posizione n-terminale la
tirosina ed il legame di questo peptide al suo recettore
(ORL1) non è antagonizzato dal naloxone così come non
lo sono i suoi effetti farmacologici
Non esistono ad oggi antagonisti selettivi del recettore
ORL1 per studiare le funzioni del sistema OFQ.
DISTRIBUZIONE DELLA NOCICETTINA
Neuroni centrali degli strati superficiali delle
corna dorsali del midollo
Complesso sensorio del trigemino
Sostanza grigia periacqueduttale
Nucleo del rafe
Il precursore della nocicettina contiene un altro
eptadecapeptide bioattivo chiamato nocistatina
che attenua vari tipi di sensazioni dolorose pur
non agendo sui recettori oppioidi e sul recettore
ORL1
SISTEMA OPPIOIDE E CONTROLLO DEL DOLORE
L informazione nocicettiva nasce nei sensori periferici
(nocicettori) e arriva ai neuroni del corno posteriore del
midollo spinale. Il dolore vero e proprio è la presa di
coscienza delle informazioni nocicettive integrate al livello
corticale e limbico.
Strutture coinvolte nel dolore:
Corteccia anteriore cingolata
Corteccia somatico sensoriale (SI,SII)
Corteccia prefrontale
Corteccia insulare
Ipotalamo
Talamo
Sostanza grigia periacqueduttale
Cervelletto
Gangli della base
Meccanismi di controllo del dolore
L informazione dolorifica è sottoposta ad un
complesso sistema di controllo endogeno
affidato a neurotrasmettitori rilasciati da
neuroni spinali e ai fasci nervosi discendenti
dai centri superiori.
Controllo spinale del dolore
A livello delle corna dorsali del midollo spinale,
nell area definita sostanza gelatinosa, si trova la prima
stazione di controllo delle afferenze nocicettive.
In questa sede si realizza un vero e proprio cancello di
accesso ( gate control ) alle afferenze nocicettive.
Un ruolo di primo piano è esercitato dagli interneuroni
oppioidergici (soprattutto encefalinergici) che
inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori
dalle terminazioni delle fibre A δ e C.
Vie discendenti dai centri superiori
Vie serotoninergiche e noradrenergiche
provenienti dalla corteccia e da aree
subcorticali come ipotalamo, talamo, area
periacqueduttale e diversi nuclei reticolari,
hanno un ruolo fondamentale nel controllo del
dolore sia attraverso l attivazione degli
interneuroni oppioidergici della sostanza
gelatinosa, sia attraverso l inibizione diretta
dei neuroni delle vie neo-e paleospinotalamiche.
• Oltre ad aumentare la tolleranza al dolore le
endorfine sono coinvolte nel già ricordato senso
di benessere che insorge al termine di un
rapporto sessuale
• nella secrezione di GH, ACTH, prolattina,
catecolamine e cortisolo implicati nella risposta
allo stress
• nella regolazione del sonno
• nel controllo dell'appetito e dell'attività
gastrointestinale
• nella termoregolazione
• nella regolazione del ciclo mestruale
Le endorfine,
prodotte
insieme al
cortisolo in
condizioni di
stress possono
influenzare il
ciclo mestruale
fino a bloccarlo
per inibizione
del normale
rilascio degli
ormoni in esso
implicati
• Durante situazioni particolarmente stressanti,
per difesa, il nostro organismo rilascia
endorfine che da un lato aiutano a sopportare
meglio il dolore e dall'altro influiscono
positivamente sullo stato d animo.
• L'interazione di queste sostanze con altri
ormoni e neurotrasmettitori è alla base di
numerosi aspetti della sfera psicologica e
sessuale dell'uomo. Esiste una forte
correlazione tra situazioni come tradimenti,
maternità, amore, sesso, infatuazione e la
quantità di endorfine presente nel sangue.
• La dipendenza da sostanze da abuso, come
l'eroina, si spiega proprio nell'inibizione della
produzione endogena di endorfine, a cui esse
si sostituiscono. In astinenza, i ridotti livelli
plasmatici di endorfine producono stanchezza,
insoddisfazione e quel malessere generale
responsabili del craving. L esercizio fisico
aumenta la sintesi di oppiodi endogeni
mediamente del 500%. L allenamento porta a
una più lenta degradazione degli oppiodi
endogeni aumentando la tolleranza alla fatica
prolungata. Le endorfine migliorano la
coordinazione motoria e il reclutamento delle
fibre muscolari.
• Il MSH agisce sui melanociti cutanei,
inducendo la sintesi della melanina. E ormai
certo che l α-MSH è presente nel SNC,
specialmente nell area dell ipotalamo in
connessione con l ipofisi. Sia nell uomo che
negli animali l α-MSH può giocare il ruolo di
neuropeptide in tutta una serie di funzioni
fisiologiche non correlate con la pigmentazione,
come l aumento della motivazione e della
capacità di apprendere, lo stato di veglia, la
crescita del feto, l eccitamento sessuale.
• Il rilascio di α-MSH, sia nei mammiferi che negli
anfibi, si trova sotto il controllo di uno specifico
inibitore di origine ipotalamica, MIF o MSHrelease inhibiting factor. Pare esista anche
un fattore di rilascio di origine anch esso
ipotalamico, detto MRF. L imbrunimento delle
palpebre che può rapidamente far seguito a
uno stress emotivo potrebbe essere dovuto a
una brusca liberazione di MSH e di ACTH, in
conseguenza della mobilitazione dell asse
ipofiso-surrenale, che fa parte delle primissime
fasi della sindrome d adattamento.
• la melanotropina insieme alla prolattina,
all'ormone della crescita e alla tireotropina è
uno dei quattro ormoni di cui agli inizi degli anni
'70 furono scoperti i prodotti ipotalamici con
azione inibente la secrezione. Dunque, era già
disponibile un dettaglio piuttosto ricco di
conoscenze sui meccanismi con cui il sistema
nervoso centrale presiede alle funzioni
endocrine.
• Le ultime ricerche evidenziano Beta
endorfina e Met-enkefalina implicate
nella cascata della risposta di stress con
numerosi altri neuro peptidi (GH-RH
Somatostatina, Vasopressina, Ossitocina,
Prolil-Lysin-Glicinamide (PLG), Sostanza
P, Angiotensina II, LH-RH, CCK,
Bombesina-Gastrin Releasing Peptide,
Neuropeptide (NPY), Atriopeptide, NAF,
Diazepam Binding Inhibitor e TRH che, in
cronico, partecipano nell eziopatogenesi
di patologie somatiche.
