CORSO DI PERFEZIONAMENTO IN MEDICINA BIOINTEGRATA
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UNIVERSITA G. d ANNUNZIO -CHIETIPESCARA DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE Sezione di Terapia Medica CORSO DI PERFEZIONAMENTO IN MEDICINA BIOINTEGRATA Prof. Dott. Francesco Borghini UNIVERSITA G. d ANNUNZIO -CHIETIPESCARA DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE Sezione di Terapia Medica CORSO DI PERFEZIONAMENTO IN MEDICINA BIOINTEGRATA www.centrostellamaris.it Programma AA.2010-2011 • Definizione di PNEI. Il Sistema nervoso: le cellule del SN e loro connessioni; il tronco encefalo, diencefalo, SNV. Sistema endocrino: gli ormoni, loro funzioni e comunicazioni. Controllo cerebrale sul Sistema Endocrino. Assi neuroendocrini: ipotalamo-ipofisi, ipotalamo-ipofisi-surreni, ipotalamo-ipofisi-tiroide, ipotalamoipofisi-gonadi. Sistema immunitario: cenni di immunologia (teoria della selezione clonale, immunità naturale ed acquisita, sistema HLA, sistema immunitario come organo di senso, produzione di ormoni da parte del sistema immunitario che fungono da mediatori tra cervello e sistema endocrino). Cervello e psiche. La grande connessione: Sistema nervoso ed immunità; sistema dello stress; sistema endocrino e cervello. Endocrinosenescenza e P.N.E.I. DCA prototipo di PNEIG. Controllo cerebrale sul Sistema Endocrino il bioritmo La cronobiologia La Cronobiologia studia i fenomeni biologici condizionati dal tempo e gli effetti delle loro interazioni con gli organismi viventi. Tutta la materia vivente presenta una ritmicità, determinata biologicamente, ereditaria e specie specifica, che necessita però di una influenza ambientale per la sua sincronizzazione. Esistono ritmi biologici circadiani (circa-dies = nell'arco di un giorno ), ultradiani (si verificano più volte al giorno, ogni 90-120 min.) e infradiani (che richiedono più di un giorno, meno di 1 ciclo in 28 ore). I ritmi circadiani sono il frutto delle interazioni tra un orologio interno (NSC) e i segnali esterni del magnetismo terrestre, dei campi elettrici, dei campi gravitazionali e delle radiazioni cosmiche influenzate dal movimento di altri pianeti, per un totale di 24 ore . Gli orologi dell organismo Functional significance of circadian rhythms Fundamental property of living organisms “Predictive homeostasis”: Matching of rest/activity patterns and functioning to geophysical day Virtually every physiological and mental function in human beings varies as a function of time of day Examples of human circadian rhythms W S W 37.5 Core body temperature 37.0 36.5 36.0 20 Cortisol 10 0 3 Urine volume 2 1 5 Thyroid Stimulating Hormone Parathyroid Hormone 3 1 25 15 32 Motor activity 16 0 16 Modified from Czeisler and Khalsa 2000 24 8 16 Time Anatomy of the circadian timing system PVN PVN Posterior Nucleus Ventromedial Nucleus Anterior Nucleus SCN Lateral preoptic Nucleus Median preoptic Nucleus Corpus callosum Thalamus Third ventricle Pineal gland PVN Optic chiasm SCN Pituitary Spinal cord SCN: suprachiasmatic nucleus PVN: paraventricular nucleus L orologio centrale ipotalamico imprime il ritmo all organismo; tuttavia, per evitare sfasamenti, questo ha bisogno di sincronizzatori esterni (Zeitgebers): primari: ciclo luce-buio; caldo/freddo, latitudine/longitudine; cicli stagionali; cicli lunari secondari: derivanti dall organizzazione della nostra vita: ritmi lavorativi; orario dei pasti NASA 23/04/2010 Solar Dynamics Observatory fase attiva solare ogni 11 anni e tempeste geomagnetiche Corona solare Vento solare Protoni solari > 30MeV magnetosfera HAARP Fluxgate Magnetometer Osservatorio Gakona - Alaska The "H" component is positive northward The "D" component is positive eastward The "Z" component is positive downward Isola di Svalbard tra Norvegia e Polo Nord Risonanze di Schumann La RS è un gruppo di picchi nella porzione di spettro delle ELF del CEM terrestre. Sono risonanze EM globali, eccitate dalle scariche elettriche dei fulmini nella cavità formata dalla superficie terrestre e dalla ionosfera. Spettro radio in ULF (0.1- 90Hz) La Frequenza fondamentale della RS (più bassa e di maggiore intensità 7,8Hz) è un'Onda stazionaria nella cavità TerraIonosfera con una lunghezza d'onda uguale alla circonferenza della Terra. ass orb ime nto riso na n te c ereb ULF -ELF rale 10-1 V/cm E E G ECG • Il passaggio dallo stadio 1 allo stadio 4 è caratterizzato da onde sempre più lente THETA /DELTA ma di un voltaggio sempre più elevato nella corteccia cerebrale, da un rallentamento del respiro e da un approfondimento del sonno. Questi stati detti SONNO SINCRONO, in quanto i ritmi elettrico corticali, cioè della corteccia cerebrale sono sincronizzati: la SEROTONINA contenuta nei neuroni provoca una induzione al sonno SINCRONICO e lo mantiene. Dopo circa 90 minuti di sonno sincrono, pur continuando a dormire, avviene, quasi improvvisamente, una trasformazione dei ritmi che da sincroni diventano desincronizzati. • Il tono muscolare, ridotto durante il sonno sincrono, cade completamente a zero, ed cominciano a comparire dei movimenti oculari molto rapidi RAPID EYES MOVIMENTS. LA FASE del sonno REM o desincronizzato è la FASE DEL SOGNO • Il sonno REM è caratterizzato da onde ALFA; il loro primo ciclo dura circa 10 minuti, ed aumenta di 2-3 minuti ad ogni ciclo, sino a diventare di 30 minuti. Queste fasi di onde ALFA sono dette fasi REM, che diventano sempre più lunghe col trascorrere della notte, fino ad arrivare al risveglio in onde BETA. • Il sonno REM è caratterizzato da una desincronizzazione dei ritmi corticali, paradossalmente simili a quelli della veglia, per cui questa fase di sonno è chiamata SONNO PARADOSSO. Durante questa fase si notano movimenti oculari e atonia muscolare. Dal punto di vista neurovegetativo si hanno invece delle vere e proprie burrasche neurovegetative che si manifestano in variazione della pressione sanguigna, aritmie cardiache ed irrorazione cardiaca. TEORIE SUL SONNO • La teoria CIRCADIANA: sostiene che seguiamo il ritmo luce–buio e durante la notte possiamo rilassarci. I nostri antenati avevano maggiori probabilità di sopravvivenza se riparati durante la notte. • La teoria RISTORATIVA: sostiene che dormiamo per recuperare le forze mentali e fisiche, una sorta di riparatore delle attività eseguite durante la veglia leptina I releasing hormons ipotalamici, oltre all effetto potenziante o inibente sull ipofisi sono essi stessi influenzati da neurotrasmettitori e ormoni: nell IPAA, la secrezione del CRH è influenzata dalla serotonina (+) dal GABA (-) nell asse tiroideo il TRH, che stimola la produzione del TSH ipofisario, è contrastato dalla dopamina. NB –possono infine esserci inserimenti laterali tra assi neuroendocrini diversi (feed-sideward) La regolazione neuroendocrina può dunque essere meglio resa passando da una visione sequenziale ad una visione di funzionamento a rete D altra parte, lo stesso CRH può agire su altre aree del cervello, svolgendo importanti azioni a livello mentale epifisi • La ghiandola pineale o epifisi è una ghiandola endocrina grande come una nocciola, sporge all'estremità posteriore del 3° ventricolo. Appartiene all epitalamo ed è collegata mediante alcuni fasci nervosi pari e simmetrici , alle circostanti parti nervose. I "pinealociti" derivati dalla nevroglia, sono situati in sede perivascolare e producono l ormone melatonina antagonista degli ormoni gonadotropi ipofisari, infatti all'inizio della pubertà i suoi livelli calano notevolmente e nell'epifisi si accumula la sabbia pineale o "cristalli di microcalcite , concrezioni calcaree di fosfati e carbonato di calcio, soggetti alle alterazioni dei campi elettromagnetici. Ghiandola Cordonale (Epifisi) pinealociti caratterizzati da vescicole di secrezione contenenti molecole destinate ad essere secrete per esocitosi con picco massimo tra le 2 e le 4 di notte : melatonina, serotonina ed altri metossindoli. La produzione di melatonina non dipende dalla concentrazione intracellulare del suo precursore, il triptofano, ma da quella degli enzimi che catalizzano le ultime due reazioni della biosintesi dell ormone: la serotonin N acetil transferasi (SNAT) e la idrossindol o metil transferasi (HIOMT). Entrambi controllati dalle catecolamine, che, stimolando direttamente i pinealociti, attivano la trascrizione dei geni che li codificano aumentandone la sintesi. Serotonin concentrations are higher in the pineal than in any other organ or in any brain region. They exhibit a striking diurnal rhythm remaining at a maximum level during the daylight hours and falling by more than 80% soon after the onset of darkness as the serotonin is converted to melatonin, 5hydroxytryptophol and other methoxyindoles. The activities of both pineal enzymes SNAT e HIOMT rise soon after the onset of darkness because of the enhanced release of norepinephrine from sympathetic neurons terminating on the pineal parenchymal cells Serotonin and Melatonin • "Melatonin is manufactured from serotonin. When melatonin levels increase, serotonin levels usually decrease, since more serotonin is converted to melatonin. On the other hand, exposure to light lowers melatonin levels and increases serotonin levels. Consequently, serotonin levels are lower, while melatonin levels are higher, in the winter as compared to the spring and summer, especially in people with SAD. (Page 143)" • Book: Somer, Elizabeth, M.A., R.D. Food & Mood. Henry Holt and Company, LLC, 1999. • la melatonina e' prodotta dall epifisi trasduttore neuroendocrino con ritmo circadiano di 24 ore dalle ore 20 al picco delle 3-4 del mattino, per poi scendere ai normali valori diurni. Luce→ cell. ganglionari retina ant.→ n.ottico→ n.soprachiasmatico ipot→ nn.paraventricolari→ midollo allungato→ganglio cervicale sup. → inibizione pineale. La luce iperpolarizzado i fotorecettori inibisce il rilascio di noradrenalina (NA) a livello del pinealocita.Viceversa, al buio vi è un aumento sia del numero di recettori a1e b1- adrenergici all'interno della ghiandola, sia della secrezione di NA che attiva la sintesi e secrezione di melatonina, ridotta da 200 lux e bloccata >2500 lux. Antistress per antagonismo del cortisolo, modula i ritmi circadiani e del SNV; riduce i livelli circolanti di NE e la PA. Biosintesi della melatonina STOP alla luce iperpolarizzante TP idrossilasi TP decarbossilasi SNAT HIOMT La MT, sintetizzata di notte dall epifisi, deriva dalla 5HT prodotta dai pinealociti, per N-acetilazione e metilazione. La MT infine agisce su recettori MT1-2-3. La luce iperpolarizzando i fotorecettori inibisce il rilascio di NA a livello del pinealocita. Viceversa, il buio aumenta sia il numero di recettori alfa1- e beta1- adrenergici all'interno della ghiandola, sia la secrezione di NA, che stimola, attraverso recettori beta1 e l cAMP, l enzima N-acetiltransferasi. Mentre la serotonina aumenta l energia e la coscienza, la melatonina tende a diminuire l attività delle onde cerebrali e prepara il corpo per il sonno. Induce il sonno a onde lente , profondamente ristoratore durante il quale avviene il ripristino dei tessuti danneggiati grazie alla capacità della MT di stimolare la riparazione del DNA. La produzione di melatonina, si riduce anche in condizioni di stress cronico per la caduta dei livelli di corticoidi surrenali che impedisce la trasformazione di serotonina in melatonina . • J Neuroendocrinol. 2009 Feb;21(2):90-7. Epub 2008 Dec 6. • Local corticosterone infusion enhances nocturnal pineal melatonin production in vivo. • Fernandes PA, Bothorel B, Clesse D, Monteiro AW, Calgari C, Raison S, Simonneaux V, Markus RP.Laboratório de Cronofarmacologia, Departamento de Fisiologia, Instituto de Biociências, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil. [email protected] • Melatonin, an important marker of the endogenous rhythmicity in mammals, also plays a role in the body defence against pathogens and injuries. In vitro experiments have shown that either pro- or anti-inflammatory agents, acting directly in the organ, are able to change noradrenaline-induced pineal indoleamine production. Whereas corticosterone potentiates melatonin production, incubation of the gland with tumour necrosis factor-alpha decreases pineal hormonal production. In the present study, we show that nocturnal melatonin production measured by intra-pineal microdialysis is enhanced in pineals perfused with corticosterone at concentrations similar to those measured in inflamed animals. In vitro experiments suggest that this enhancement may be due to an increase in the activity of the two enzymes that convert serotonin to Nacetylserotonin (NAS) and NAS to melatonin. The present results support the hypothesis that the pineal gland is a sensor of inflammation mediators and that it plays a central role in the control of the inflammatory response. • La melatonina e la serotonina sono note per il loro effetto sulle cellule nervose e sulla attività psichica; ma questa funzione è solo il 5% della loro attività, poiché il 95% viene prodotta dalle cellule enterocromaffini dell'intestino e qui regolano la motilità intestinale. La serotonina stimola spasmo intestinale, produzione di muco, secrezione di enzimi digestivi sia direttamente che indirettamente attraverso il parasimpatico. Inoltre è anche un mediatore chimico dell infiammazione preformato nei mastociti, provoca vasodilatazione e vasocostrizione a seconda dell integrità dell'endotelio (emicranie serotoninergiche). • la serotonina, contenuta nelle piastrine e viene rilasciata al momento della loro attivazione (coagulopatie). La melatonina antiinfiammatoria per blocco delle citochine proinfiammatorie (IL1-IL6) e attivazione di quelle antiinfiammatorie (IL10). Neutralizza i radicali liberi, aumentando l'attività del glutatione. Entra nel nucleo cellulare regolando l espressione genica (EPIGENETICA). Un eccesso di serotonina attiverebbe gli enzimi che la trasformano in melatonina; che poi per una risposta pronta alle noxae si ritrasforma in serotonina. Si produce una sincronizzazione tra variazioni dell'ambiente e variazioni nell'interno dell'organismo, sempre attraverso ipotalamo, ipofisi ed epifisi. Essi regolano poi cuore, fegato, reni, intestino e ghiandole surrenali, elaborando una notevole quantità di messaggi ormonali. Seguono questo ritmo anche la temperatura, il sonno ed in modo particolare i livelli serici di serotonina, che si presentano molto più bassi durante i mesi invernali. Nel DSM IV° si classifica il SAD (seasonal affective disorder ), come disturbo affettivo o emotivo stagionale, che si evidenzia con alterazione patologica duratura del tono dell'umore, caratterizzato da fasi alterne di depressione ed eccitazione, di norma depressione in autunno-inverno ed eccitazione in primavera-estate. Il ruolo chiave nella SAD, dell'attività dell'epifisi, che reagisce a seconda dell'intensità degli stimoli luminosi provenienti dall esterno. In primavera sia l'intensità come la durata della luce del sole sono in continuo aumento. Qualsiasi tipo di luce, sia essa naturale od artificiale, influenza i livelli ormonali, la temperatura corporea, l'attività del cervello e perfino l'umore dell'individuo. Le Sindromi Affettive Stagionali dipendono, oltre che dalle ore di luce solare, dall evoluzione delle perturbazioni atmosferiche, in modo particolare tutte quelle in arrivo dall Atlantico nei mesi di febbraio e marzo. Esse portano una notevole diminuzione delle ore di sole e della luminosità del cielo, con conseguente azione depressiva più acuta e persistente. La SAD è più frequente nelle femmine in età riproduttiva ed in determinati gruppi familiari I livelli serici di serotonina aumentano in primavera e cadono poi in inverno proporzionalmente alle ore di luce solare. La melatonina, sintetizzata di notte dall epifisi, deriva dalla serotonina prodotta dai pinealociti, per N-acetilazione e metilazione. La sua sintesi è regolata dal fotoperiodo ed è sotto il controllo della NA che, nelle ore di buio, stimola, attraverso recettori Beta1 e l cAMP, l enzima Nacetiltransferasi. La melatonina infine agisce su recettori MT1-2-3 Melatonergic pathway controls suprachiasmatic nucleus activity The human SCN contains high density of melatonergic and 5-HT2C receptors Melatonin feedback on MT1 and MT2 receptors participates in the regulation of SCN activity – MT1 receptors mediate the amplitude of the SCN rhythm – MT2 receptors mediate phase shifting of the SCN rhythm 5-HT2C receptors are involved in the regulation of deep sleep Circadian rhythms are flattened and disrupted in depressed patients PLASMA MELATONIN (pg/mL) BODY TEMPERATURE (°C) Sleep 100 PLASMA CORTISOL (ng/mL) 220 37.2 Sleep 37.0 80 Sleep 170 36.8 120 60 36.6 36.4 40 70 36.2 20 36.0 6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 20 7 9 11 13 1517 192123 1 3 5 7 9 11 13 Clock Time Control Adapted from Souetre et al,1988, 1989 Depressed 6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 Symptomatic circadian disturbances in MDD patients: depressed mood Depressed mood is the most salient feature of depression Depressed mood is the first listed criterion required for the diagnosis of MDD (DSM-IV) Depressed mood, a circadian core symptom of depression Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Revision (DSM-IV) Positive component of mood is flattened and delayed in depressed patients Mood Mood 0.4 30 0.2 28 0.0 26 0.2 24 0.4 0.6 22 Healthy Low depression Depressed 0.8 8:15 High depression 20 11:15 14:15 17:15 Time of day Adapted from Peeters et al, 2006. Adapted from Murray 2007. 20:15 8 10 12 14 16 18 Time of day 22 24 Symptomatic circadian disturbances in MDD patients: Sleep-wake rhythm Nondepressed female AWAKE Stage 1/REM Stage 2 Stage 3&4 SWS 23:00:00 01:00:00 03:00:00 05:00:00 07:00:00 Depressed female Sleep Stages AWAKE Stage 1/REM Stage 2 Stage 3&4 SWS 22:00:00 Buysse DJ et al, 2006 00:00:00 02:00:00 04:00:00 06:00:00 08:00:00 Depression and circadian rhythms Conclusion Circadian rhythms play a fundamental role in the regulation of human behavior and physiology The key structure for the organization of circadian rhythms is the Suprachiasmatic nucleus, which contains high density of melatonergic MT1 /MT2 and 5HT2C receptors Core symptoms of depression, i.e., depressed mood and sleep disturbances, follow circadian variations and are experienced by the depressed patients Anatomy of the circadian timing system PVN PVN Posterior Nucleus Ventromedial Nucleus Anterior Nucleus SCN Lateral preoptic Nucleus Median preoptic Nucleus Corpus callosum Thalamus Third ventricle Pineal gland PVN Optic chiasm SCN Pituitary Spinal cord SCN: suprachiasmatic nucleus PVN: paraventricular nucleus Agomelatine A unique pharmacology Receptor profile of agomelatine Antagonist Agonist 5-HT2C receptors Melatonergic receptors IC50 2.7x10-7 MT1 IC50 1.3x10-10 MT2 IC50 4.7x10-10 5-HT2C Negligible affinity for other receptors or transporters No down regulation of 5HT1A receptors No influence on extracellular serotonin levels Millan et al, 2003; Hanoun et al, 2004; Audinot et al, 2003 Agomelatine re-shifts disturbed circadian rhythms Phase-delay model 600 0 Light Hours 1800 Dark 600 10 20 Days 30 40 50 60 70 Armstrong et al, 1993 80 Agomelatine Agomelatine normalizes the stress-induced increase in cortisol % of the first week (mean ± SEM) 300 Urinary cortisol # ** 200 100 0 Pre-stress Stress 1 Stress W2 Stress W3 Stress W4 Stress W5 Agomelatine 40 mg/kg p.o. ** p<0.01 compared to pre-stress week Simon et al, 2004 # : in pg/µmol creatinine Agomelatine, and not melatonin, normalizes the temperature rhythm in a model of depression Psychosocially stressed tree shrews 1.3 1.2 1.1 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4 -0.5 -0.6 -0.7 -0.8 -0.9 -1.0 -1.1 -1.2 -1.3 Agomelatine No stress Stress Week 4 60 120 Corbach et al, 2007 180 240 300 360 420 480 540 time in minutes (0-8 FM) 600 660 720 Mean temperature pattern 8pm-8am Mean temperature pattern 8pm-8am Melatonin 1.3 1.2 1.1 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4 -0.5 -0.6 -0.7 -0.8 -0.9 -1.0 -1.1 -1.2 -1.3 No stress Stress Week 4 60 120 180 240 300 360 420 480 540 time in minutes (0-8 FM) 600 660 720 Agomelatine, a new pharmacological approach Antidepressant efficacy of agomelatine involves melatonergic MT1/MT2, and 5-HT2C receptors* All three receptors show a high density in the suprachiasmatic nucleus1-3 All three receptors are involved in circadian rhythm regulation4-6 MT1 and 5-HT2C receptors are expressed in a circadian manner7,8 Melatonergic receptors have a beneficial effect on sleep and antagonism at 5-HT2C receptors promotes slow-wave sleep9,10 Potential synergy of melatonergic (MT1/ MT2) and 5-HT2C receptors 1 Boess and Martin, 1994; 2 Moyer and Kennaway, 1999; 3 Dubocovich et al, 1996; 4 Kennaway and Moyer, 1998; 5 Varcoe et al 2003; 6 Barret et al, 2003 minireview; 7 Holmes et al, 1997; 8 Masana et al, 2000; 9 Dugovic and Wauquier, 1987; 10 Dugovic et al, 1989; * Papp et al, 2003 Agomelatine, a unique receptor profile: MT1/MT2 agonist and 5-HT2C antagonist Melatonergic MT1 MT2 TCA Serotonergic 5HT1A 5-HT2A 5-HT2C ↓ fluoxetine A− ↓ Noradrenergic Dopaminergic ACh Histaminergic Reuptake Reuptake 5-HT3 inhibition α1 α2 Inhibition A− + (weak) + A− + A− escitalopram ↓ + venlafaxine ↓ + + duloxetine ↓ + + Agomelatine A+ A+ A+: agonist Adapted from Stahl 2008 A− A− A− + A− H1 + ↓ A− M1 A− A− paroxetine mirtazapine Reuptake Inhibition A− + A− A− A-: antagonist ↓: desensitization +: reuptake inhibition Central distribution of melatonergic MT1/MT2 and 5-HT2C receptors* MT1 (Mel1A) MT2 (Mel1B) 5-HT2C SCN SCN SCN Hippocampus Hippocampus Hippocampus Frontal cortex Hypothalamus Frontal, temporal cortex Hypothalamus Retina Striatum Cerebellum Cerebellum Olfactory bulb Retina Septum Thalamus Thalamus * in situ hybridation, immunocytochemistry in rodents or in human The mammalian circadian system is driven by the suprachiasmatic nucleus (SCN) 5HT OT GHT Retina GABA, NPY Light 5HT RHT EAA Temperature Cortisol PVN Sleep / Wakefulness Wirz-Justice (1995) SCN Melatonin SCG Evidence for circadian rhythm disturbances in depression • Diurnal mood changes, anxiety • Impaired day time functioning, energy level, concentration • Sleep disorders: difficulties initiating and maintaining sleep, early awakening • Physiological functions: loss of appetite, core body temperature • Biological parameters : prolactin, cortisol, growth hormone, melatonin … Depression severity is correlated with circadian dysregulation Emens et al, Psychiatry Research (2009) Wirz-Justice, Int Clin Psychopharmacol. 2006; Turek, Int Clin Psychopharmacol. 2007; McClung, Pharmacol Ther. 2007 Evidence of synergy between MT1, MT2 and 5HT2C receptors • Dissection of the effects of agomelatine: – Glutamatergic system – Neurotrophic factor: BDNF – Early genes: Arc – Neuronal survival Agomelatine MT1/ MT2 receptor agonist 5HT2C receptor antagonist Circadian expression Resynchronization of circadian rhythms ↑ DA ↑ NA MT1 MT2 D2 α2 Resynchronization of circadian rhythms at intracellular level ↓ Glutamate release ↑ BDNF/Arc ↑ Neurogenesis Antidepressant efficacy Racagni et al. in preparation Conclusion • Agomelatine has a unique receptorial profile: melatonergic MT1 and MT2 receptor agonist and 5HT2C receptor antagonist • MT1, MT2 and 5HT2C receptors act in synergy, demonstrated at the intracellular signaling levels • By its unique profile, agomelatine provides antidepressant efficacy through the resynchronization of circadian rhythms of depressed patients Lo stress è una risposta fisiologica normale e positiva, necessaria all evoluzione della specie e individuale. E un insieme di reazioni che, scatenate da uno stressor esterno, partendo dall "alto , cioè dalla percezione intellettuale di un pericolo o di una situazione sconosciuta, promuove una reazione a catena che coinvolge le funzioni inferiori, il SNV e infine il sistema endocrino. Suo scopo principale: mettere l individuo in condizione di lotta o di fuga . Si distinguono due tipi di stress : l eustress positivo o di adattamento e quello negativo o distress. Condizioni di distress sono quelle che generano uno stato di preallarme ma non consentono di giungere a una risoluzione del conflitto: la perdita di un congiunto, la perdita del lavoro, un trasloco. Esistono stress fisici (uno shock elettrico, l esposizione al freddo, ecc…), metabolici (ipoglicemia), psicologici (una prova d esame), psicosociali (un evento di perdita o lutto). Oltre alla natura dello stressor sono molto importanti anche l intensità, la frequenza e la durata dello stimolo nel condizionare l entità della risposta: stressor troppo potenti, frequenti e prolungati sono in grado di superare la possibilità di resistenza dell organismo, e di iniziare un processo patologico. Altro aspetto dello stressor è il grado di novità, prevedibilità ed evitabilità dello stimolo. Qualcosa di NON RICONOSCIBILE o imprevedibile e inevitabile induce una risposta più ampia. • La reazione risulta dal patrimonio genetico individuale e dall "imprinting psicobiologico" dovuto a precedenti esposizioni a stressor di varia natura. Determinanti età, sesso, attività dei sistemi nervoso e immunitario e il profilo di personalità. L invecchiamento è una fase di ridotta energia adattativa e quindi di aumentata risposta allo stress. L ambiente è sorgente di stimoli stressogeni, sia interni che esterni : geoclimatici, di interazione sociale ecc. Tra stimolo e reazione non c è un rapporto di tipo lineare. L attivazione avrebbe inizio con la percezione dell evento stressante da parte del SNC, che sulla base di precedenti esperienze, proprio come per gli stimoli dolorifici, dà inizio a modificazioni che non sarebbero legate strettamente allo stressor. Il modello recente di Herman e Cullinan (1997) discrimina il tipo di risposta a seconda della capacità dei circuiti seguiti dallo stressor per accedere al nucleo dell ipotalamo in maniera diretta o indiretta. . • Le ultime ricerche evidenziano implicati nella cascata della risposta di stress numerosi neuro peptidi (Beta endorfina, Met-enkefalina, GH-RH, Somatostatina, Vasopressina, Ossitocina, Prolil-LysinGlicinamide (PLG), Sostanza P, Angiotensina II, LH-RH, CCK, BombesinaGastrin Releasing Peptide, NeuropeptideY (NPY), Atriopeptide, NAF, Diazepam Binding Inhibitor e TRH che , in cronico, partecipano nell eziopatogenesi di patologie somatiche. Ipotalamo e bioritmo metabolico all interno del SNC, l ipotalamo possiede un ruolo centrale nel controllo dell appetito e del metabolismo energetico. La sua attività deriva dalla complessa integrazione di differenti impulsi modulatori centrali e periferici, quali diversi nutrienti, la vista, l olfatto, l esperienza, lo stile di vita e le condizioni ambientali. Clin Physiol Funct Imaging. 2008 Jul;28(4):270-6. – Association of serotonin transporter promoter regulatory region polymorphism and cerebral activity to visual presentation of food. Kaurijoki S, Kuikka JT, Niskanen E, Carlson S, Pietiläinen KH, Pesonen U, Kaprio JM, Rissanen A, Tiihonen J, Karhunen L.Department of Clinical Nutrition, University of Kuopio, Finland. – Recent functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies have revealed links between genetic polymorphisms and cognitive and behavioural processes. Serotonin is a classical neurotransmitter of central nervous system, and it is connected to the control of appetite and satiety. In this study, the relationship between the functional variation in the serotonin transporter gene and the activity in the left posterior cingulate cortex (PCC), a brain area activated by visual food stimuli was explored. Thirty subjects underwent serial fMRI studies and provided DNA for genetic analyses. Subjects homozygous for the long allele exhibited greater left PCC activity in the comparison food > non-food compared with individuals heterozygous or homozygous for the short allele. The association between genotype and activation was linear, the subjects with two copies of the long allele variant having the strongest activation. These results demonstrate the possible genetically driven variation in the response of the left PCC to visual presentation of food in humans. • Il corpo sperimenta i vantaggi della disintossicazione e la crisi di guarigione ad ogni cambiamento di stagione (ci si ammala più frequentemente in quei periodi dell'anno). • Ci sentiamo così bene, infatti, che il corpo decide di scavare ancora un po' più in profondità per eliminare alcune delle tossine più vecchie, e quindi ci sentiamo peggio. Questo è il ciclo continuo del processo di guarigione. • Ricerche nel settore del bioritmo hanno dimostrato che il corpo ha bioritmi di 14 giorni per l'autoregolazione dello stato fisico, 28 giorni per lo stato emotivo e 33 giorni per lo stato mentale. Il corpo mentre conduce il suo processo di disintossicazione può avere una serie di alti e bassi. Un giorno può avviare una consistente eliminazione di tossine e ci sentiamo malissimo. Il giorno successivo, le tossine sono state eliminate e ci sentiamo eccezionalmente bene. Sindrome metabolica L Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce globesity una sempre più diffusa epidemia di obesità e diabete . Alla sua base c è un alimentazione troppo spesso caratterizzata dal consumo eccessivo di proteine, grassi saturi, zuccheri e sale, a cui si aggiunge una crescente sedentarietà e una sempre minore attitudine al movimento e all attività fisica, sia sul luogo di lavoro sia nel tempo libero. la sindrome metabolica è: una pericolosa associazione di sintomi che vede coesistere ipertensione, obesità, diabete e dislipidemia in soggetti che diventano perciò ad altissimo rischio di eventi cardiovascolari. rischio di sindrome metabolica se presenti tre o più dei seguenti sintomi: 1) indice di massa corporea (rapporto altezza/ peso) superiore a 30; 2) girovita superiore a 102 cm per gli uomini e a 88 cm per le donne; 3) ipertensione arteriosa superiore a 130/ 90; 4) glicemia a digiuno superiore a 110 mg/ dl; 5) colesterolemia superiore a 200 mg/dl; 6) trigliceridi superiori a 150 mg/dl. Le conseguenze della sindrome metabolica: • oltre la metà della popolazione italiana (adulta e giovanile) è in sovrappeso • 4 milioni di persone (il 25% in più rispetto a 10 anni fa) risultano obese. • casi di diabete insulino-resistente raddoppiati (6-8% degli italiani), • 1 italiano su 3 soffre di ipertensione arteriosa e 1 su 5 di ipercolesterolemia, • i decessi per malattie cardiovascolari ammontano ogni anno a circa 250 mila, prima causa di morte (40% del totale) • La policistosi ovarica, o sindrome dell ovaio policistico, è caratterizzata da resistenza all insulina con iperinsulinemia compensatoria. Se si associa la sindrome metabolica compaiono iperandrogenemia, più bassi livelli sierici di SHBG (Sex hormone binding globulin) e più alta prevalenza di acantosi nigricans, tutte caratteristiche che possono riflettere una più grave resistenza all insulina. • Il metabolismo corporeo si divide in due fasi : • nella mattina fino al primo pomeriggio si ha la fase catabolica con produzione di energia • nel tardo pomeriggio, serata e durante la notte si ha la fase anabolica in grado di recuperare danni cellulari avvenuti durante la giornata, di fare la sintesi delle proteine e limitare al massimo la domanda di energia (snc?). • All'alba lo stomaco produce un ormone la ghrelina, che stimola l'assunzione di carboidrati. La colazione deve contenere almeno 25-30 grammi di carboidrati per bloccare l'effetto della ghrelina. • Se non si fa colazione con questa dose di carboidrati, la ghrelina rimane attiva spingendo verso una disordinata alimentazione giornaliera fino alla grande abbuffata della cena. Mangiare molto a cena crea difficoltà alla qualità del sonno. Pertanto durante la notte non si dorme bene, si tende a russare. Il tutto porta ad una maggiore produzione di ghrelina durante la parte terminale della notte, che spinge a mangiare carboidrati. Questa situazione viene ripetuta tutti i giorni con evidenti danni cellulari e aumento di peso corporeo. • Una buona qualità del sonno fa diminuire la secrezione della ghrelina, con una minore fame verso i carboidrati. Per dimagrire occorre fare un profondo sonno restauratore e combattere l'insonnia. • Un eccesso di carboidrati ingeriti a cena (pane, pasta, dolci.... ) aumentano la glicemia e la secrezione di insulina, con un azione diretta sull'enzima attivo nel fegato per la produzione di colesterolo endogeno, attorno alle 2-3 del nuovo giorno. L'eccesso di insulina nella notte, nella fase anabolica del metabolismo cellulare, porta ad un maggiore rilascio delle lipoproteine VLDL da parte del fegato, con un netto incremento del colesterolo totale e –LDL, favorente l'aterosclerosi e malattie cardiovascolari. A cena meglio meno carboidrati e più proteine, assecondando la fase anabolica, ma la loro associazione favorirebbe i primi. Programma AA.2010-2011 • Definizione di PNEI. Il Sistema nervoso: le cellule del SN e loro connessioni; il tronco encefalo, diencefalo, SNV. Sistema endocrino: gli ormoni, loro funzioni e comunicazioni. Controllo cerebrale sul Sistema endocrino. Assi neuroendocrini: ipotalamo-ipofisi, ipotalamo-ipofisi-surreni, ipotalamo-ipofisi-tiroide, ipotalamoipofisi-gonadi. Sistema immunitario: cenni di immunologia (teoria della selezione clonale, immunità naturale ed acquisita, sistema HLA, sistema immunitario come organo di senso, produzione di ormoni da parte del sistema immunitario che fungono da mediatori tra cervello e sistema endocrino). Cervello e psiche. La grande connessione: Sistema nervoso ed immunità; sistema dello stress; sistema endocrino e cervello. Endocrinosenescenza e P.N.E.I. DCA prototipo di PNEIG. • Negli anni 70 la scoperta di recettori specifici soprattutto nelle aree deputate alla percezione dolorifica del SNC confermò la capacità dell organismo di sintetizzare "morfine endogene" che furono chiamate endorfine. Questi peptidi, sintetizzati nel SNC, nell'ipofisi, nei surreni e in alcuni tratti dell'apparato digerente, sono implicati nella reazione allo stress e dotati di una potente attività analgesica ed eccitante, simile a quella della morfina e di altre sostanze oppiacee. • Attualmente si conoscono quattro distinte classi di endorfine, dette rispettivamente "alfa", "beta", "gamma" e "delta". • I neuroni del sistema oppiode si dividono in : • neuroni ad assoni lunghi (soma nel n. arcuato dell ipotalamo medio-basale), che sintetizzano la proopiomelanocortina (POMC) di 241 aa • neuroni ad assoni corti che sintetizzano proenkefalina, precursore delle enkefaline deputate alla percezione del dolore (lamine I e II del midollo spinale, trigemino, s. grigia periacqueduttale), ed alla modulazione del comportamento affettivo ( amigdala, ippocampo, locus coeruleus). • neuroni ad assoni corti dinorfinergici, che sintetizzano prodinorfina precursore della dinorfina • La porzione terminale dell ormone ipofisario POMC (residuo 61-91 AA.) costituisce la Beta lipotropina da cui originano il beta MSH e le Beta-endorfine (da cui poi le alfa e le gamma) - dalla porzione media della POMC per scissione proteolitica derivano la metenkefalina e l ACTH da cui l Alfa MSH. • Le Enkefaline: si dividono in met-enkefalina RF (eptapeptide) e met-enkefalina RGL (octopeptide). • Le dinorfine derivano dalla prodinorfina che da origine a 7 peptidi da cui derivano la dinorfina A = met-enkefalina + arg-arg-lle-arg-pro-lys-leulys-trp-asp-asn-gln e la dinorfina B. Pre-pro-opiomelanocortina 8 ormoni codificati da un solo gene LE ENDORFINE Le endorfine originano dalla PROOPIOMELANO CORTINA (POMC) un polipeptide di 239 aa La porzione terminale (91 AA) della POMC costituisce la β-lipotropina (β-LPH), peptide che ha la capacità di liberare acidi grassi dai tessuti adiposi Dalla β-lipotropina si forma la β-endorfina e da questa, successivamente la α-endorfina e la γ-endorfina Dalla β-lipotropina deriva inoltre un peptide chiamato ormone β-melanoforo (β-MSH) La porzione n-terminale della POMC contiene anche un gruppo di peptidi chiamati γ-MSH, γ1 MSH, γ2 MSH, per analogie strutturali con l α-MSH ed il βMSH. La loro attività biologica è ancora sconosciuta ma sembra che abbiano un attività modulatoria nei confronti dell ACTH e del MSH o su quella delle endorfine La porzione centrale o media della POMC dà origine all ACTH e all α-MSH che sono due peptidi non dotati di attività intrinseca di tipo oppioide, ma possono interagire in senso funzionale con le endorfine modulandone l azione La massima parte di α-MSH si forma nell ipofisi intermedia dall ACTH formato preferenzialmente nell ipofisi anteriore. La POMC contenuta a livello ipofisario e quella contenuta nel S.N.C. costituiscono due pools indipendenti. 1) Le Endorfine ipofisarie hanno un ruolo principalmente ormonale 2) Le Endorfine di origine centrale hanno un ruolo di neurotrasmettitore o neuromodulatore Ci può essere tuttavia un ruolo di controllo da parte delle endorfine ipofisarie sulle funzioni centrali, direttamente o indirettamente, mediante l immissione di questi peptidi dall ipofisi nel cervello attraverso un flusso portale retrogrado Le endorfine sono contenute nelle cellule corticotrope dell Ipofisi anteriore e intermedia, cioè quelle che contengono ACTH con cui condividono il meccanismo di liberazione . Nel S.N.C. sono contenute in neuroni lunghi il cui soma è concentrato soprattutto nell ipotalamo mediobasale a livello del nucleo arcuato. Dall ipotalamo i neuroni endorfinergici si proiettano anteriormente e caudalmente terminando in diverse aree cerebrali: 1) Setto anteriore 2) Nucleo paraventricolare 3) Nucleo paraventricolare del talamo 4) Nucleo parabrachiale 5) Materia grigia periacqueduttale DISTRIBUZIONE DELLE ENKEFALINE a) Globus pallidus b) Gangli della base c) Amigdala d) Ipotalamo e) Cervelletto f) Substantia nigra g) Talamo h) Corteccia a) Ipofisi posteriore b) Ganglio celiaco c) Ganglio superiore cervicale d) Ghiandole salivari e) Tratto gastro-intestinale f) Midollare del surrene g) Sangue h) Liquor Le enkefaline sono contenute in neuroni ad assone corto o interneuroni che hanno il corpo cellulare e le terminazioni all interno dello stesso nucleo cerebrale CELLULA RECETTRICE ACETILCOLINA O ALTRI TRASMETTITORI ECCITATORI ENCEFALINA RECETTORI RECETTORI PER GLI OPPIOIDI NEURONE ECCITATORIO NEURONE AD ENCEFALINA 1) L enkefalina liberata dal neurone enkefalinergico blocca la liberazione di neurotrasmettitori eccitatori (acetilcolinaglutammato) a livello presinaptico legandosi ai recettori enkefafalinergici presinaptici modulando l attività dei neuroni delle vie ascendenti della sensibilità dolorifica 2) Gli oppioidi esogeni si legano agli stessi recettori enkefalinergici liberi potenziando l effetto analgesico. LE DYNORFINE Derivano da un precursore, la prodynorfina che contiene nella sua struttura, a partire dalla porzione n-terminale, la sequenza di tre peptidi: a) Neoendorfina α-neoendorfina (10AA) β-neoendorfina (9 AA) b) Dynorfina A (17 AA) c) Dynorfina B (13 AA) Tutte le dynorfine contengono la sequenza della leu-enkefalina nella porzione n-terminale che è alla base della loro attività oppioide DISTRIBUZIONE DELLE DYNORFINE 1) IPOFISI POSTERIORE 3) TESSUTI PERIFERICI 2) S.N.C. a) Ipotalamo b) Striato c) Mesencefalo d) Ippocampo e) Ponte f) Midollo allungato g) Midollo spinale h) Corteccia i) Cervelletto nucleo magno cellulare via nigro-striatale corno dorsale zona marginale lamine profonde a) Tratto gastro-intestinale b) Pancreas c) Polmoni d) Cuore e) Muscolatura scheletrica f) Fegato g) Reni h) Testicoli i) Ovaie APPARATO RECETTORIALE del SISTEMA OPPIOIDE: AGONISTI RECETTORI enkefaline δ-delta endorfine µ-mu dinorfine κ-kappa RECETTORI OPPIOIDI E AZIONI DA QUESTI MEDIATE RECETTORI AZIONI MEDIATE µ1 Analgesia a livello sopraspinale: area grigia periacqueduttale, nucleo del rafe Rilascio dell ormone prolattina. Turnover di acetilcolina Catalessia. µ2 Depressione respiratoria. Rilascio dell ormone della crescita Turnover della Dopamina nel cervello Inibizione delle contrazioni dell ileo di cavia Motilità gastrointestinale. Effetti cardiovascolari Controllo dell appetito. δ Analgesia a livello spinale. Turnover della dopamina nel cervello Inibizione delle contrazioni del dotto deferente di topo Rilascio dell ormone della crescita. Controllo dell appetito. κ Analgesia a livello spinale. Inibizione del rilascio di vasopressina. Sedazione. Controllo dell appetito. σ Inibizione delle contrazioni del dotto deferente del topo ε Effetti psicotomimetici. Possibile interazione con i recettori per il N-metil-D-aspartato LOCALIZZAZIONE DEI RECETTORI PER GLI OPPIOIDI RECETTORI CHE MEDIANO L ANALGESIA corna posteriori del midollo spinale grigio periacqueduttale talamo RECETTORI CHE MEDIANO GLI EFFETTI SU RESPIRAZIONE, TOSSE, VOMITO E DIAMETRO PUPILLARE parte ventrale del tronco encefalico RECETTORI CHE MODULANO LA SECREZIONE ENDOCRINA ipotalamo RECETTORI CHE MEDIANO GLI EFFETTI SULL UMORE E SUL COMPORTAMENTO strutture limbiche (ippocampo,amigdala, etc.) INTERAZIONE TRA RECETTORI OPPIOIDI Lo studio delle interazioni tra recettori oppioidi nella modulazione delle risposte agli agonisti, ha evidenziato: Una cooperazione tra recettori µ e recettori δ per l azione analgesica e respiratoria degli agonisti oppioidi I recettori µ e κ possono invece mediare reazioni opposte SISTEMA OPPIOIDE: MODALITA D AZIONE intervento Localizzazione presinaptico postsinaptico Meccanismo riduzione influx Ca2+ incremento conduttanza k+ Effetto diminuzione release mediatori riduzione risposte al mediatore Diversi effetti dell attivazione dei recettori oppioidi presenti in sede pre- o post-sinaptica. L attivazione dei recettori µ, κ, δ sui terminali presinaptici delle fibre afferenti nocicettive, riduce il rilascio di trasmettitori eccitatori coinvolti nel dolore (glutammato, sostanza P, etc.). L attivazione dei recettori µ in sede postsinaptica, aumenta la conduttaza al K+ determinando l insorgenza di potenziali postsinaptici inibitori (IPSP) e riduzione conseguente della scarica dei neuroni diretti ai centri superiori. SIGNIFICATO BIOLOGICO del SISTEMA OPPIOIDE: 1) Modulazione delle afferenze nocicettive: a) a livello spinale: trasmissione, b) a livello sovratalamico: integrazione. 2) Comparsa, per attivazione protratta, della dipendenza fisica e psichica. 3) Modulazione a livello centrale di funzioni vegetative (respiratoria, cardio- circolatoria, gastrointestinale) e di funzioni neuroendocrine. 4) Modulazione a livello periferico della funzione immunologica ENDOMORFINE solo nel SN? Endomorfina 1 Neuropeptidi di più recente scoperta Anni 80 Endomorfina 2 Presentano l aminoacido tirosina in posizione 1 e la fenilalanina in posizione 3 o 4, requisito fondamentale per il legame ai recettori oppioidi. Le endomorfine mostrano altissima affinità e selettività per i recettori µ DISTRIBUZIONE DELLE ENDOMORFINE Corna dorsali del midollo spinale Nucleo spinale del trigemino Nucleo ambiguo Nucleus accumbens Setto Nuclei talamici Ipotalamo Amigdala Locus coeruleus Sostanza grigia periacqueduttale Sono assenti: Corteccia frontale Striato Ippocampo NOCICETTINA La nocicettina (17 AA) detta anche orfanina FQ, OFQ, è un peptide correlato alle dinorfine più per analogie strutturali che funzionali. La nocicettina non possiede in posizione n-terminale la tirosina ed il legame di questo peptide al suo recettore (ORL1) non è antagonizzato dal naloxone così come non lo sono i suoi effetti farmacologici Non esistono ad oggi antagonisti selettivi del recettore ORL1 per studiare le funzioni del sistema OFQ. DISTRIBUZIONE DELLA NOCICETTINA Neuroni centrali degli strati superficiali delle corna dorsali del midollo Complesso sensorio del trigemino Sostanza grigia periacqueduttale Nucleo del rafe Il precursore della nocicettina contiene un altro eptadecapeptide bioattivo chiamato nocistatina che attenua vari tipi di sensazioni dolorose pur non agendo sui recettori oppioidi e sul recettore ORL1 SISTEMA OPPIOIDE E CONTROLLO DEL DOLORE L informazione nocicettiva nasce nei sensori periferici (nocicettori) e arriva ai neuroni del corno posteriore del midollo spinale. Il dolore vero e proprio è la presa di coscienza delle informazioni nocicettive integrate al livello corticale e limbico. Strutture coinvolte nel dolore: Corteccia anteriore cingolata Corteccia somatico sensoriale (SI,SII) Corteccia prefrontale Corteccia insulare Ipotalamo Talamo Sostanza grigia periacqueduttale Cervelletto Gangli della base Meccanismi di controllo del dolore L informazione dolorifica è sottoposta ad un complesso sistema di controllo endogeno affidato a neurotrasmettitori rilasciati da neuroni spinali e ai fasci nervosi discendenti dai centri superiori. Controllo spinale del dolore A livello delle corna dorsali del midollo spinale, nell area definita sostanza gelatinosa, si trova la prima stazione di controllo delle afferenze nocicettive. In questa sede si realizza un vero e proprio cancello di accesso ( gate control ) alle afferenze nocicettive. Un ruolo di primo piano è esercitato dagli interneuroni oppioidergici (soprattutto encefalinergici) che inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori dalle terminazioni delle fibre A δ e C. Vie discendenti dai centri superiori Vie serotoninergiche e noradrenergiche provenienti dalla corteccia e da aree subcorticali come ipotalamo, talamo, area periacqueduttale e diversi nuclei reticolari, hanno un ruolo fondamentale nel controllo del dolore sia attraverso l attivazione degli interneuroni oppioidergici della sostanza gelatinosa, sia attraverso l inibizione diretta dei neuroni delle vie neo-e paleospinotalamiche. • Oltre ad aumentare la tolleranza al dolore le endorfine sono coinvolte nel già ricordato senso di benessere che insorge al termine di un rapporto sessuale • nella secrezione di GH, ACTH, prolattina, catecolamine e cortisolo implicati nella risposta allo stress • nella regolazione del sonno • nel controllo dell'appetito e dell'attività gastrointestinale • nella termoregolazione • nella regolazione del ciclo mestruale Le endorfine, prodotte insieme al cortisolo in condizioni di stress possono influenzare il ciclo mestruale fino a bloccarlo per inibizione del normale rilascio degli ormoni in esso implicati • Durante situazioni particolarmente stressanti, per difesa, il nostro organismo rilascia endorfine che da un lato aiutano a sopportare meglio il dolore e dall'altro influiscono positivamente sullo stato d animo. • L'interazione di queste sostanze con altri ormoni e neurotrasmettitori è alla base di numerosi aspetti della sfera psicologica e sessuale dell'uomo. Esiste una forte correlazione tra situazioni come tradimenti, maternità, amore, sesso, infatuazione e la quantità di endorfine presente nel sangue. • La dipendenza da sostanze da abuso, come l'eroina, si spiega proprio nell'inibizione della produzione endogena di endorfine, a cui esse si sostituiscono. In astinenza, i ridotti livelli plasmatici di endorfine producono stanchezza, insoddisfazione e quel malessere generale responsabili del craving. L esercizio fisico aumenta la sintesi di oppiodi endogeni mediamente del 500%. L allenamento porta a una più lenta degradazione degli oppiodi endogeni aumentando la tolleranza alla fatica prolungata. Le endorfine migliorano la coordinazione motoria e il reclutamento delle fibre muscolari. • Il MSH agisce sui melanociti cutanei, inducendo la sintesi della melanina. E ormai certo che l α-MSH è presente nel SNC, specialmente nell area dell ipotalamo in connessione con l ipofisi. Sia nell uomo che negli animali l α-MSH può giocare il ruolo di neuropeptide in tutta una serie di funzioni fisiologiche non correlate con la pigmentazione, come l aumento della motivazione e della capacità di apprendere, lo stato di veglia, la crescita del feto, l eccitamento sessuale. • Il rilascio di α-MSH, sia nei mammiferi che negli anfibi, si trova sotto il controllo di uno specifico inibitore di origine ipotalamica, MIF o MSHrelease inhibiting factor. Pare esista anche un fattore di rilascio di origine anch esso ipotalamico, detto MRF. L imbrunimento delle palpebre che può rapidamente far seguito a uno stress emotivo potrebbe essere dovuto a una brusca liberazione di MSH e di ACTH, in conseguenza della mobilitazione dell asse ipofiso-surrenale, che fa parte delle primissime fasi della sindrome d adattamento. • la melanotropina insieme alla prolattina, all'ormone della crescita e alla tireotropina è uno dei quattro ormoni di cui agli inizi degli anni '70 furono scoperti i prodotti ipotalamici con azione inibente la secrezione. Dunque, era già disponibile un dettaglio piuttosto ricco di conoscenze sui meccanismi con cui il sistema nervoso centrale presiede alle funzioni endocrine. • Le ultime ricerche evidenziano Beta endorfina e Met-enkefalina implicate nella cascata della risposta di stress con numerosi altri neuro peptidi (GH-RH Somatostatina, Vasopressina, Ossitocina, Prolil-Lysin-Glicinamide (PLG), Sostanza P, Angiotensina II, LH-RH, CCK, Bombesina-Gastrin Releasing Peptide, Neuropeptide (NPY), Atriopeptide, NAF, Diazepam Binding Inhibitor e TRH che, in cronico, partecipano nell eziopatogenesi di patologie somatiche.
