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TORINO, 20 NOVEMBRE 2015
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TERAPIE ONCOLOGICHE E
CARDIOTOSSICITA':
IL RUOLO DEL TERRITORIO
Le attuali terapie oncologiche e il
rischio di tossicità cardiovascolare
Marinella Mistrangelo
Dipartimento Rete Oncologica
Piemonte e Valle d’Aosta
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PREMESSA 1.
Le nuove terapie oncologiche ,
allungando la sopravvivenza dei pazienti,
hanno fatto sì che alcuni tipi di neoplasie
si comportino ora come
una malattia cronica.
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PREMESSA 2.
L'incidenza di eventi cardiovascolari nei
pazienti lungosopravviventi non è nota
per mancanza di rilevazione di dati di
follow-up cardiologico durante
le visite di controllo programmate per la
patologia oncologica pregressa.
Fare clic per modificare lo stile del sottotitolo
dello schema Ma si sa che...
Nelle pazienti > 60 anni, trattate con antracicline
per pregresso tumore della mammella e libere da
malattia a distanza di anni,
la prima causa di morte è quella cardiovascolare.
Si stima che circa il 50% delle donne trattate con
antracicline sviluppi una disfunzione cardiaca a
distanza di 10-20 anni
ed il 5% uno scompenso cardiaco.
(Circulation 2012; 126:2749-63)
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AGENTI CHEMIOTERAPICI
Actinomycin
Azathioprine
Carboplatin
Chlorambucil
Daunorubicin
Doxorubicin
Etoposide
Hydroxyurea
Irinotecan
Methotrexate
Paclitaxel
Tioguanine
Vinblastine
Vinorelbine
All-trans retinoic acid
Bleomycin
Capecitabine
Cyclophosphamide
Docetaxel
Epirubicin
Fluorouracil
Idarubicin
Mechlorethamine
Mitoxantrone
Pemetrexed
Topotecan
Vincristine
Azacitidine
Bortezomib
Cisplatin
Cytarabine
Doxifluridine
Epothilone
Gemcitabine
Imatinib
Mercaptopurine
Oxaliplatin
Teniposide
Valrubicin
Vindesine
Effetto citotossico diretto con
disfunzione cardiaca sistolica
Le antracicline
Sono antibiotici che fanno parte di un gruppo di
prodotti chiamati rodomicine,
- 1963 isolamento della daunomicina;
- 1969 scoperta l’adriamicina.
l’adriamicina
B.G. Katsung, ”Farmacologia generale e clinica”, IV Ed. Padova. 2000. 55, 950.
Le antracicline sono utilizzate in
monoterapia o nell’ambito di schemi
polichemioterapici per il trattamento di un
ampio spettro di patologie neoplastiche,
inclusi il tumore mammario, il tumore
gastrico ed i linfomi.
B.G. Katsung, ”Farmacologia generale e clinica”, IV Ed. Padova. 2000. 55, 950.
Risk factor associated antracycline-induced cardiotoxicity
Risk factor
Increased risk
- Age
- Gender
- Method of administration
- Cumulative dose Exceeding:
- younger
- female
- rapid intravenous injection
Daunorubicin 550–800 mg/m2
Doxorubicin 400–550 mg/m2
Epirubicin 900–1000 mg/m2
Idarubicin 150–225 mg/m2
Mitoxantrone >100–140 mg/m2
- Mediastinal radiation
- early mediastinal radiation or
concomitant doxorubicin
exceeding dose 450 mg/m2
- Previous cardiovascular disease
- Electrolyte disturbances
- hypertension, coronary disease
- hypocalcemia, hypomagnesemia
Rev. Port. Cardiol. 2013
Teoria degli stress multipli
Il danno da antracicline può rimanere as intomatico fino a che
non s i verificano, anche a dis tanza di anni, eventi s tres s og eni
che pos s ono determinare s compens o (Hearth Failure, HF)
Menna P. et al: Cardiotoxicity of antitumor drugs.Chem Res Toxicol 2008; 21:978-989.
Dati su bambini lungo-sopravviventi
hanno dimostrato che la cardiotossicità
non ha un limite “temporale” nella sua
manifestazione tanto da rendersi
evidente anche molti anni dopo*.
*Lipshultz SE, et al; N Engl J Med 324:808-815, 1991
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE ED
AUMENTO DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE
1. ANTRACICLINE: danno cardiaco irreversibile
può condurre a disfunzione sistolica severa che
esita in scompenso cardiaco,
2. TAXANI: danno cardiaco da alterazione dei
microtubuli coinvolti nella divisione cellulare?,
liberazione massiva di istamina?
Se concomitanti a doxorubicina ne
incrementano il livello plasmatico.
Human Epidermal Growth Factor Receptor
2013
Interazioni tra antracicline e trastuzumab
nel danno cardiaco
2013
Trastuzumab inibisce i meccanismi di riparazione del danno ossidativo,
ed amplifica il danno da antracicline, con maggior rischio di
progressione verso la morte cellulare e l’irreversibilità del danno
(Tumore mammario – gastrico metastatico)
Farmaci correlati a ischemia:
- 5 Fluorouracile
- Capecitabina (Xeloda)
- Vinblastina
- Bleomicina
- Cisplatino
L e Fluo ro pirim idine
5 -Fluorouracile
Farmaco utilizzato nella
pratica clinica in ambito
adiuvante e/o palliativo:
• T. colon-retto,
• T. mammario,
• T. gastrico,
• T. pancreatico,
• T. esofago,
• T. canale anale,
• Tumori del distretto
cervico-cefalico.
La capecitabina
La capecitabina è un profarmaco del 5-FU
•
T. colon-retto
•
T. mammella metastatica
•
T. gastrico.
R. Bernardi et al, Crit. Rev. in Onc/Hem 88 (2013)
Antiangiogenetici e inibitori tirosinchinasi
Vascular Endothelial
Growth Factor
Bevacizumab (Avastin®)
Cetuximab (Erbitux®)
Sorafenib (Nexavar®)
Sunitinib (Sutent®)
Thalidomide (THALOMID®)
Sorafenib (Nexavar®)
Imatinib (Gleevec®)
Gefitinib (Iressa®)
Lapatinib (Tykerb®)
Dasatinib (Sprycel®)
Nilotinib (Tasigna®)
Temsirolimus (Toricel®
Erlotinib (Tarceva®)
TYPES OF CARDIOVASCULAR DAMAGE CAUSED BY TKI
Types of cardiovascular
morbidity
Causative factor
Risk of CT- related
damage
CHF and LV dysfunction
Trastuzumab
Bevacizumab
Imatinib
Sorafenib
Sunitinib
relatively unfrequent
rare
rare
rare
rare
Cardiac Ischemia
Bevacizumab
Sorafenib
rare
rare
Hypotension
Alemtuzumab
Rituximab
Cetuximab
frequent
relatively unfrequent
rare
Hypertension
Bevacizumab
Sorafenib
Sunitinib
Alemtuzumab
Rituximab
frequent
frequent
frequent
relatively unfrequent
relatively unfrequent
E. Senkus et al: Cancer Treatment Reviews. Vol. 37, Issue 4, Pages 300–311, June 2011
TYPES OF CARDIOVASCULAR DAMAGE CAUSED BY TKI
Types of cardiovascular
morbidity
Causative factor
Risk of CT- related
damage
Arrhythmias and conduction
Disorder
Rituximab
rare
Edema
Imatinib
very frequent
QT prolongation or
Torsades de Pointes
Sorafenib
Sunitinib
relatively unfrequent
relatively unfrequent
Thrombo-embolic
complications
Bevacizumab
relatively unfrequent
Pericarditis and Pericardial
Effusion
Imatinib
relatively unfrequen
E. Senkus et al: Cancer Treatment Reviews
Volume 37, Issue 4, Pages 300–311, June 2011
TERAPIA ORMONALE: Mammella, Prostata, Utero
Generic Name
Brand Name
Type of Hormonal Treatment
Anastrozole
Arimidex®
Aromatase Inhibitor
Bicalutamide
Casodex®
Exemestane
Aromasin®
Aromatase Inhibitor
Flutamide
Eulexin®
Specific Androgen Receptor
Modulator (SARM)
Fulvestrant
Faslodex®
Estrogen Receptor Down-Regulator
Letrozole
Femara®
Aromatase Inhibitor
Megestrol
Megace®
Additional Hormonal Treatments
Raloxifene
Evista®
Selective Estrogen Receptor
Modulator (SERM)
Tamoxifen
Nolvadex®
Selective Estrogen Receptor
Modulator (SERM)
Toremifene
Fareston®
Selective Estrogen Receptor
Modulator (SERM)
QUINDI ???
Con i trattamenti
attuali e un
rigoroso controllo
farmacologico delle
comorbidità presenti
al momento della
diagnosi oncologica,
eventi clinici
precoci sono
infrequenti.
I farmaci antitumorali lasciano tracce
indelebili (pharmacologic signatures)che,con
il tempo e il sovrapporsi di patologie comuni,
possono emergere sotto forma di eventi
clinici.
Trattamento precoce del danno cardiaco
2013
Modificata da Minotti et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010 [5]
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GRAZIE PER L'ATTENZIONE!!
