Markers Tumorali

MARKERS TUMORALI
Napoli
Non si chiamano marcatori ma markers.
Definizione: una sostanza misurabile quantitativamente nei tessuti e nei liquidi corporei (urina, saliva), che
possa individuare la presenza di neoplasia e possibilmente l'organo in cui si è sviluppata.
Quantitá? Non si risposta Si o No, ma quanto ne è presente; perché esso può essere alto ma non c'è tumore.
Se ho metastasi? Marker positivo per marker di mammella, ma è importante associare anche per organi
bersaglio per metastasi (fosfatasi alcalina per ossa).
Mi deve interessare la situazione globale. Dovrebbe essere produzione esclusiva e precoce da parte di cellule
tumorali; dovrebbe avere concentrazione proporzionale allo stato della malattia; dovrebbe essere correlato
alla efficacia della terapia e all'andamento della malattia. Es. Il PSA è molto famoso, perché è
proporzionalmente studiato con lo stadio della malattia. Se il PSA è basso in un paziente anziano con tumore
della prostata si usa un approccio conservativo, se si mantiene molto basso la prognosi è migliore, se si
innalza la terapia non è stata efficace.
Possono essere genetici, citoplasmatici, membranari, circolanti. Quelli circolanti sono quelli che noi
valutiamo. Non si misurano, si valutano!
Il primo problema clinico è che ci possono essere cause non neoplastiche e transitorie che possono
confonderci:
• Patologie benigne acute o croniche di tipo reattivo-infiammatorie a carico del'organi sospettato di tumore
(uterosalpingite cronica ha HPV ha positività ma non tumore);
• Abitudini di vita (fumo o alcol);
• Sport estremi (es. Maratoneti, se misuriamo dopo una maratona i marker sono quasi tutti positivi e quindi
ci sono dei parametri differenziali);
• Manovre diagnostiche (es. Colonscopia, induce uno stato infiammatorio);
• Interventi chirurgici (Markers infiammatori aumentati).
Ci possono essere valori falsamente negativi, il tumore è più difficile da identificare è più pericoloso. Cause:
• Tumore molto piccolo, ma anche maligno (mediamente indifferenziato,perché non è detto che il tumore
piccolo non possa avere cellule indifferenziate che producono molti markers. È necessario un
approfondimento radiologico);
• Tumore grosso ma poco vascolarizzato (senza rilascio del marker, il marker in situ è molto più preciso del
marker circolante. Per ogni lesione occorre valutare quanto è vascolarizzata, es. PET da informazioni
metaboliche e sottende la sua vascolarizzazione, ha senso solo se è legata a una lesione sospetta;
• Prevalenza del tumore di cellule che non rilasciano il marker.
Antigeni oncofetali, antigeni associati a tumore, ormoni secreti da tessuto tumorale, proteine secrete da
tessuto tumorale, enzimi secreti da tessuto tumorale, marcatori tumorali nelle urine, antigeni associati a
tumore nelle urine, ormoni secreti da tessuto tumorale nelle urine, enzimi e proteine secreti da tessuto
tumorale nelle urine.
Ci sono condizioni cui fisiologicamente segue positività a marker:
• Gravidanza, tempesta di markers ormonali: AFP, hCG, MCA, CA125, TPA, TG. È anche l'esperienza del
medico a dire se i valori alterati siano sospetti;
• Attività sessuale: PSA;
• Ciclo mestruale: CA125;
• Fumo: CEA, TPA, TG, SCC (per displasia bronchiale);
• Alcol: CEA, TPA, ferritina, SCC (per steatosi epatica);
• Cirrosi epatica: CEA, TPA, TPS, CA 19.9, CA 50, CA 15.3, CA125, MCA;
• Epatite acuta: CA 19.9, CA 15.3, CA125; marcatori più elevati sono associati a malignità;
• Pancreatite acuta;
• Pancreatite cronica;
• Polmonite: CA125;
• Danni al sistema nervoso centrale: S100
• Broncoscopia: TPA;
• Cateterismo vescicale:PSA e PAP.
Specificità tissutale: marker prodotto solo dall'organo bersaglio: TG: tiroide; PSA: prostata; hCG:
sinciziotrofoblasto.
Conosco il marker, vediamo quali sono le patologie che lo provocano:
• Calcitonina: carcinoma midollare della tiroide, tumori endocrini del tubo digerente.
• PSA. È il più conosciuto perché è il più studiato. Se è <4 ng si dice che non c'è problema, ma è un errore
per la varietà intrasoggetto (es. se il soggetto normalmente ha 0,15, un improvviso aumento a 3 deve
destare sospetto); tra 4 e 10 vi è ipertrofia prostatica; >10 tumore alla prostata (importante ricordare che
anche tra 4 e 10 può essere un tumore e che un valore maggiore di 10 può essere anche una prostatite
cronica con valore stabile a 10 da anni). Il PSA nel siero può essere legato o in forma libera (FPSA), la
somma delle due forme si chiama PSA totale (TPSA). Il PSA è utile anche per documentare l'efficacia
della terapia o una recidiva del tumore. Es. Il paziente radio e chemio, da 15 il PSA scende a 3;
improvvisamente dopo anni il PSA risale a 15: o la terapia non ha funzionato o il tumore ha ripreso la sua
attività. Il PSA si può elevare anche dopo 10 anni, esso non va misurato solo per i primi anni ma a vita.
• CA 15-3. Marker mammella. Può aumentare anche per patologie benigne o reumatiche.
• MCA. Si verifica nella maggior parte delle metastasi viscerali
• TPS. Citocheratine associate alla massa del tumore. TPA. Aspecifico.
• Idrossiprolina urinaria, osteocalcina plasmatica e fosfatasi alcalina. Markers di metabolismo osseo.
Non bisogna esagerare nel misurarli perché costa, ma se ho un sospetto meglio andare a verificare. Non si
deve avere atteggiamento troppo prudente ne negligente. Le linee guida e l'atteggiamento cambiano con l'età,
controllo anche se il paziente è a rischio.
Uno dei recettori più studiati è il recettore degli estrogeni che può essere ricercato in immunoistochimica in
aggiunta a marcatori plasmatici. La valutazione dei markes non è un campo di certezza, ma la valutazione dei
marker e dei recettori può darci una conferma. Il monitoraggio è necessario per valutare l'evoluzione.
Nel cancro della mammella: tumore cribriforme risulta positivo al recettore degli estrogeni
(immunoistochimica su tessuto). Non certo! Soprattutto se la positività è debole: borderline. Vado a
rivalutare dopo 6 mesi. Diventano maggiori: negativo; diventano normali: positivo. Il monitoraggio è una
necessità.
• Tumore al polmone. Enolasi neurone specifico (NSE): tumore a piccole cellule e tumori neuroendocrini.
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Risposta terapia. Frammento 21-1 della citocheratina 19, valore in sangue proporzionale alla massa del
tumore. CEA, molto aspecifico, ma è utile se associato ai primi due. Alto CEA più positività agli altri due
è un forte quadro di positività per la neoplasia. CEA può essere elevato pure nei fumatori modesti e può
mettere in allarme; per questo deve essere osservato.
Tumore alla tiroide. TG (tireoglobulina), proteina prodotta dal tumore durante e dopo la cura. TC
(calcitonina), valutazione della risposta alla cura (tumore midollare, ma comunque aspecifico).
MicroRNA.
Carcinoma ovarico. CA125, è usato come indice di valore della cura quindi con significato prognostico;
può essere elevato anche in caso di dismenorrea abbastanza pesante. TAG72, nuovo, scarso nei tessuti
normali, non specifico di tessuto quindi poco utile.
Cancro del colon-retto. CEA, utile nel controllo nella malattia. Valori elevati si hanno anche nella poliposi
del colon, false positività possono essere dovute ad abitudini voluttuarie (forti fumatori), ma pure nelle
poliposi. Si associa a una colonscopia, con rimozione del polipo e biopsia.
Cancro del pancreas. CA19-9 (antigene carboidrato o GICA), specifico nel 98% dei casi. Utile anche nel
monitoraggio postoperatorio; può essere anche usato con CEA nel cancro del colon-retto. CASO, ha
specificità fino al 79% se associato a CA19-9. I marcatori vanno fatti insieme e non da soli, il CEA da solo
non significa nulla.
Cancro del fegato. α1fetoproteina (AFP), prodotto anche normalmente, anche in siero materno da 4-5
settimane. Se ho il sospetto si fa una biopsia, se non ho sospetto non la faccio perché potrei andare a
contaminare.
Altri indicatori:
• hCG: può essere elevata pure nel tumore del testicolo, è fondamentale per il corioncarcinoma.
• Ferritina: leucemia acuta, linfoma di Hodgkin.
• β2microglobulina: molto sensibile in metastasi del SNC, linfoma, mieloma, malattie autoimmuni.
Gli enzimi possono essere ubiquitari o tessuto-specifici:
• Ubiquitari: fosfoisomerasi (PHI), latticodeidrogenasi (LDH), aldolasi (ALS), malatodeidrogenasi,
isocitrato deidrogenasi; sono poco utilizzati e l'aumento si verifica in molte neoplasie.
• Tessuto-specifici: ALT, AST, γGT, fosfatasi alcalina, fosfatasi acida prostatica, CK-BB (tumore prostata).
Isoenzima di Regan: termostabile della fosfatasi alcalina.
Isoenzima di Nagaya: altro enzima della fosfatasi alcalina inibito dalla leucina.
Ribonucleasi: aumento nel carcinoma del pancreas e ovarici.
Enolasi: tumore a piccole cellule polmonari.
Marcatori nelle urine:
• Idrossiprolina: metastasi scheletriche;
• Poliammine: anche un processo infiammatorio, poco specifico;
• Acido idrossindolacetico: carcinoide dell'intestino;
• Catecolamine: feocromocitoma molto specifico e 70% neuroblastomi;
• Pseudouridina: degradazione enzimatica dell'RNA e aumenta in leucemie e linfomi.
Neoplasia mammaria: CEA, fosfatasi alcalina, γGT, CA15-3; neoplasia ovaio: CA12-5; neoplasia colonretto: CEA; epatite: CEA, αFetoproteina, γGT.
Indicazioni prima del dosaggio markers:
• Non si può fare se c'è stato un esame scintigrafico recente;
• Non si può fare dosaggio del PSA dopo una recente visita rettale;
• Non praticare sport pesanti o bicicletta o attività sessuale da 1 a 3 giorni prima;
• Non si può fare il dosaggio del TG se c'è stata una manipolazione della tiroide;
• Concause al tumore possono essere di per se causa di aumento dei marcatori.
Quando farli:
• Nello screening di popolazioni ad alto rischio (come in caso di familiarità). Non è attendibile nello
screening di massa;
• AFP nelle epatopatie croniche evolutive;
• PSA dopo i 50 anni;
• Nella diagnosi di tumore primitivo possono aiutare ma bisogna associarli ad altri esami;
• Metastasi da partenza ignota, sempre in associazione con altri esami;
• Nel tumore primitivo già diagnosticato: per indicazioni aggiuntive, istotipo, dimensioni, aggressività;
• Monitoraggio della terapia: elevati valori sono indice di una cattiva prognosi, livelli bassi sono indice di
una buona condizione ma può essere dovuto ad una alterazione di espressione dei markers (il tumore può
aver cambiato marcatori);
• Può precedere l'evidenza clinica;
• Monitoraggio tumori avanzati.
È un esame non diverso da altre analisi: pochi cc di sangue, impegnativa del medico, unico prelievo, pz a
digiuno dalla mezzanotte, spesso viene ripetuto, si deve usare lo stesso laboratorio (discrepanza del 20%).