Studi sperimentali e protocollo di ricerca (Zamagni)

Contenuto della presentazione
Studi sperimentali e
protocollo di ricerca
1. Richiamo ai concetti di inferenza statistica (popolazione, campione,
stime) (intervallo di confidenza, di ipotesi nulla e di errore di tipo I e II)
2. Studi sperimentali vs studi osservazionali
3. Il protocollo di ricerca
Claudio Zamagni
Direttore Oncologia Medica Addarii
Policlinico S.Orsola-Malpighi Bologna
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
4. La randomizzazione e il gruppo di controllo
(5. La meta-analisi: cos’è, a cosa serve, come si legge)
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Inferenza
1.
Richiamo ai concetti di inferenza
statistica
(popolazione,
campione,
stime), di intervallo di confidenza, di
ipotesi nulla e di errore di tipo I e II
Lo scopo della statistica inferenziale è di ottenere, attraverso lo
studio di un campione, conoscenze sulla popolazione da cui il
campione è stato estratto
Estrazione di un campione rappresentativo
Popolazione
Campione
Processo inferenziale
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Il comportamento dei campioni
Le caratteristiche della popolazione
Punti essenziali
Le caratteristiche della popolazione oggetto di
studio sono di solito espresse attraverso:
•Medie
•Percentuali
I valori stimati variano intorno al valore del parametro
(popolazione)
Per n grande i valori campionari hanno un andamento
campanulare
•Tassi
•Deviazione standard (varianza)
•Rapporti
Tale variabilità può essere ridotta aumentando la
dimensione del campione
• Confronto tra due o più popolazioni
•Differenze
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SE 
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SD
n
Esempio: Qual è il livello medio di albumina nel sangue nei
pazienti affetti da cirrosi biliare primaria?
La distribuzione normale
Curva simmetrica
a forma di campana
Popolazione
Media
Distribuzione simmetrica
Sconosciuta
Pazienti affetti da cirrosi
biliare primaria
Media
Parametro 
Incognito
Estrazione di un campione
rappresentativo della popolazione
Caratterizzata da due parametri indipendenti: media e SD
Al variare di questi parametri la curva modifica la sua posizione
Esempio:
Campione
Vengono misurati i livelli di
albumina nel sangue di
n=100 pazienti affetti da
cirrosi
biliare
primaria.La
media campionaria è 34.5
x=media campionaria
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Intervallo di confidenza
L’intervallo di confidenza
Possiamo dire con certezza che:
•
34.5 è il livello medio di albumina nel sangue nella popolazione di
pazienti affetti da cirrosi biliare primaria?
(stima intervallare da 30.3 a 38.1)
34.5
30
32
34
36
38
40
42
44
46
Abbiamo una fiducia del 95% che la media “vera” della popolazione da
cui si è estratto il campione sia compresa fra 30.3 e 38.1
Otterremmo le stesse stime se utilizzassimo altri
campioni ?
95% CI (30.1 – 38.1)
p < 0.05
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intervallo di confidenza (IC)
Intervallo di valori, calcolato dai dati del campione, che
con una certa probabilità (pari al livello di confidenza, es.
95 o 99 per cento) permette di essere nel giusto
affermando che il vero valore del parametro studiato è
compreso all’interno dell’intervallo stesso.
Ipotesi ed errori
ipotesi nulla o H0 : ipotesi che viene presa come base di partenza in un
esperimento clinico, ad esempio "la media di un certo parametro nel
gruppo dei trattati è uguale alla media nel gruppo dei non trattati".
Scopo dell’esperimento è quello di confutare l’ipotesi nulla
Ipotesi alternativa H1 : ipotesi che viene presa in considerazione in
antagonismo rispetto all’ipotesi nulla.
Errore di primo tipo: errore che consiste nel rifiutare l’ipotesi nulla,
quando essa è vera. In pratica tale errore comporta l’attribuzione di un
effetto inesistente ad un trattamento.
Errore di secondo tipo: errore che consiste nel non rifiutare l’ipotesi
nulla quando essa è falsa. La conseguenza pratica di tale errore
consiste nel non riuscire ad apprezzare l’effetto di un trattamento
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
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Errore di I tipo
Errori di I e II tipo
H 0: A=B
H 1: A>B
La verità
Il trattamento non ha effetto
A=B
Il trattamento ha effetto
A>B
Si rifiuta H 0
Errore di primo tipo ()
Il risultato cade nella regione di
rifiuto
Decisione corretta
La decisione
Non si rifiuta H 0
Decisione corretta
Errore di secondo tipo ()
Il risultato cade nella regione di
non rifiuto
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2.
Studi sperimentali vs studi osservazionali
Studi osservazionali: osservo gli
eventi, senza influenzarli con
interventi dall’esterno
Studi sperimentali: introduco
qualcosa dall’esterno, intervengo
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Esercizio 1
Studi osservazionali longitudinali
Caso-controllo
Come progettereste uno studio sul mesotelioma
pleurico provocato da una fibra introdotta in
commercio nel 1994 e oggi sospetta di avere
un’azione cancerogena simile a quella
dell’asbesto?
Determinante
(esposizione)
Evento
(esito)
Coorte
Schema generale del disegno caso controllo: arruolamento di malati
(casi) e non malati (controlli); studio retrospettivo della freq uenza
dell’esposizione in entrambi i gruppi.
Schema generale del disegno di coorte: arruolamento di esposti e non
esposti; studio prospettico dell’incidenza della malattia in entrambi i gruppi;
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Studio di coorte
Fasi della sperimentazione clinica di un farmaco
Fase I
determinare la dose massima tollerata per uno
specifico tipo di somministrazione
• Lo studio di coorte è il tipo di studio dotato della massima
validità intrinseca, dopo i trial randomizzati, ai quali
assomiglia in tutto, tranne che per la mancanza di
randomizzazione
Fase II
determinare l’indice terapeutico per uno specifico tipo di
patologia
Fase III
determinare l’efficacia di un nuovo farmaco (o
trattamento) nei confronti di un farmaco (o trattamento)
convenzionale
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3.
Contenuti indispensabili di un protocollo di ricerca (1)
Introduzione e rationale: contiene i risultati di studi precedenti che servono come
base dello studio
Il protocollo di ricerca
Obiettivi: riassume i quesiti principali ai quali lo studio deve risponde re
Popolazione in studio: descrive schematicamente le caratteristiche dei pazienti
candidati allo studio e dettaglia i criteri di inclusione ed esclusione
Assegnazione al trattamento: specifica come verrà assegnato al trattamento (per
randomizzazione, con stratificazione, ecc.)
Trattamento: specifica come verrà somministrato il trattamento (dosi, vie di
somministrazione, durata, ……)
Esami di base e follow-up: descrive tutti gli esami (clinici, strumentali, di
laboratorio) da eseguire prima, durante e dopo il trattamento
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Studio di fase II
Contenuti indispensabili di un protocollo di ricerca (2)
•
Criteri di valutazione: descrive i criteri standardizzati che verranno seguiti per
valutare l’efficacia del trattamento (risposta obiettiva, durata della risposta,
ecc..)
•
Considerazioni statistiche: riassume le tecniche di analisi statistica utilizzate
nel calcolo delle dimensioni del campione e le tecniche che verranno utilizzate
per valutare i risultati
•
Gestione dei dati: riassume i tempi di rilevazione, i tempi di invio delle schede
per la rilevazione dei dati
•
Schema/sinossi: riassume in forma grafica/sintetica i contenuti essenziali di
uno studio
•
Bibliografia: contiene tutti i riferimenti bibliografici necessari ad un ’accurata
comprensione delle motivazioni dello studio, dei criteri di valutazione e delle
considerazioni statistiche
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
P. Valagussa e G. Bonadonna 1999
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
P. Valagussa e G. Bonadonna 1999
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Pazienti e metodi
Pazienti: criteri di eligibilità
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
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Pazienti: criteri di esclusione
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Metodi: trattamento e valutazione effetti collaterali
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Metodi: valutazione della risposta
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Metodi: disegno statistico
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Descrizione dei risultati: effetti collaterali
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Descrizione dei risultati: efficacia
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Descrizione dei risultati: curve di sopravvivenza
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Discussione: analisi dei risultati e conclusioni
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4.
Gli RCT (trial randomizzati e controllati),
la randomizzazione e il gruppo di
controllo
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Studi controllati randomizzati
RCT: quando sono utilizzati? Valutazione di efficacia di ...
• Disegno prospettico (longitudinale)
• Servono a valutare l’efficacia di un intervento sanitario
(trattamento)
• Si valuta l’eventuale differenza negli esiti tra coloro che
hanno ricevuto l’intervento e coloro che non lo hanno ricevuto
• Il ricercatore è uno sperimentatore: interviene nell’assegnare
il trattamento
N. Magrini, EBMaster 2005-2006
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• farmaci
• altre terapie (es. chirurgiche)
• interventi preventivi clinici (es. screening)
• interventi preventivi non clinici (es. educazione sanitaria)
• organizzazione dei servizi sanitari
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Scelta dei trattamenti nei RCTsui farmaci
• Placebo
• Nessun trattamento
• Differente farmaco attivo
• Differenti dosi o schemi terapeutici dello stesso
farmaco
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Il gruppo di controllo
• Nel 1930 per verificare se il supplemento di latte portava a un maggior
accrescimento di peso e statura si realizzò nel Lanarkshire si sperimentò la
somministrazione nelle scuole di 3/4 di pinta di latte al giorno a 10.000 ragazzi;
altri 10.000 ragazzi nelle stesse scuole non ricevevano questa somministrazione.
Inizialmente fu deciso di effettuare l’assegnazione dei bambini all’uno o all’altro
gruppo in modo casuale in alcune scuole, e in ordine alfabetico in altre. Si decise
poi, per evitare una sproporzione numerica tra i due gruppi, di affidare agli
insegnanti il compito di integrare l’uno o l’altro gruppo con altri bambini.
Verosimilmente a causa del senso di umanità degli insegnanti, che li portava ad
assegnare al gruppo cui era destinato il latte i bambini più malnutriti, il risultato
finale fu che il gruppo di controllo risultò superiore in una misura corrispondente a
circa 3 mesi di crescita ponderale e 4 mesi di crescita in statura.
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Randomizzazione
G. Formoso, EBMaster 2005-2006 (modificato)
Cochrane
E’ l’assegnazione casuale dei pazienti di un trial ad uno dei bracci del
trattamento (disegno parallelo), o ad una certa successione di
trattamenti (disegno cross-over).
La randomizzazione ha lo scopo di rendere tendenzialmente simili i
gruppi per le loro caratteristiche, soprattutto per i fattori prognostici e di
risposta alla terapia in esame, sia quelli noti e misurabili, che quelli ignoti
e non valutabili, eliminando i bias di selezione nella assegnazione dei
trattamenti
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
“L’idea di base, come tutte le cose buone, è semplice. Gli studi
randomizzati affrontano il problema della confrontabilità di due gruppi a
rovescio: l’idea non è di preoccuparsi delle caratteristiche dei pazienti ma
di essere sicuri che la divisione dei pazienti nei 2 gruppi sia fatta in modo
indipendente dalla volontà dello sperimentatore.”
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
N. Magrini, EBMaster 2005-2006
Randomizzazione: 2 fasi
1a fase: produzione di una sequenza di
assegnazione dei trattamenti non prevedibile
Tipi di randomizzazione
1. Semplice
sequenza singola di assegnazioni casuali
2. Ristretta
2a fase: occultamento di questa sequenza agli
sperimentatori che reclutano i partecipanti allo
studio
Altman DG et al. Ann Intern Med 2001;134:663-94
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
definisce diverse procedure controllate per
raggiungere un bilanciamento tra gruppi, in termini
di dimensioni o altre caratteristiche
 A blocchi (bilanciati di 4 -10 pz)
 Stratificata (per età, gravità, ecc.)
Tecnica di randomizzazione
La randomizzazione centralizzata è quella
preferibile
Nei lavori scientifici la esplicitazione dei metodi
usati per l’assegnazione dei trattamenti è spesso
inadeguata
Altman DG et al. Ann Intern Med 2001;134:663-94
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Ha funzionato la randomizzazione?
La tabella 1 degli studi
riporta le caratteristiche dei
due gruppi alla partenza che
dovrebbero risultare simili
per i principali fattori
prognostici (caratteristiche
dei pazienti)
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RCT: cieco vs aperto
• Studio aperto: ricerca clinica in cui sia i pazienti che i
medici sono a conoscenza del tipo di trattamento che viene
utilizzato in ogni soggetto
• Studio in cieco: ricerca clinica in cui i medici e/o i pazienti
non sono a conoscenza del tipo di trattamento che viene
utilizzato in ogni soggetto
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
N. Magrini, EBMaster 2005-2006
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“Cecità”: di chi?
Molti studi sono descritti come “doppio-cieco”.
Anche se questo termine significa che né il
medico né il paziente conoscono il trattamento
assegnato è ambiguo per quanto riguarda la cecità
di altre persone in particolare coloro che valutano
gli esiti.
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
N. Magrini, EBMaster 2005-2006
“Cecità”: di chi?
Randomizzazione: ricapitolando ...
• Gli Autori dovrebbero dichiarare chi era in cieco
(pazienti, sperimentatori, valutatori, monitor,
statistici) e i meccanismi della cecità
(equivalenza dei trattamenti).
•
E’ importante per valutare correttamente esiti
soggettivi (dolore, sonno)
• E’ meno importante (o addirittura non etica con
placebo iniettivi) per esiti oggettivi come la
mortalità o un dato di laboratorio indipendente
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
N. Magrini, EBMaster 2005-2006
• Una corretta randomizzazione consente di
avere due gruppi simili e confrontabili
• rappresenta la componente principale degli
RCT di buona qualità
• la randomizzazione è più importante della
cecità!
N. Magrini, EBMaster 2005-2006
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Requisiti fondamentali di una
sperimentazione randomizzata
“Un RCT dove avere una potenza statistica
sufficiente per individuare la minima
differenza clinicamente rilevante tra i gruppi
messi a confronto. Il calcolo della
dimensione del campione fissati  e  deve
essere parte essenziale della pianificazione
del RCT.”
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Obiettivo ben definito
Quesito clinico importante
Numero adeguato di pazienti
Corretta analisi statistica
Quindi non è sufficiente la randomizzazione
per avere uno studio di buona qualità!
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Eticità della randomizzazione
Il principio di incertezza nei RCT
Il principio di incertezza è alla base
degli studi controllati randomizzati: si
assegna in modo casuale un
trattamento o l’altro quando non si sa
quale sia l’alternativa preferibile
I pazienti possono essere coinvolti se il medico è
sostanzialmente incerto su quale dei trattamenti in esame sia il
più efficace rispetto al quadro clinico presente
Nessun paziente dovrebbe essere coinvolto in RCT se il medico
e/o il paziente pensano che uno dei trattamenti in esame sia
inappropriato (meno efficace e/o più rischioso) rispetto ad altri
trattamenti disponibili (nello trial stesso o nella pratica corrente)
o rispetto al NON trattare
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Dichiarazione di Helsinki (ott. 2000)
Placebo
Sostanza riconosciuta universalmente come inerte e senza effetti
biologici; tale sostanza viene somministrata in una forma simile in tutto
(colore, odore, sapore, ecc) al farmaco di cui si sta indagando l’efficacia,
ma priva del principio attivo.
Viene usato per stimare l’effetto del principio attivo, al netto dell’effetto di
natura psicologica, legato all’atto terapeutico (c.d. effetto placebo)
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
•
I benefici, i rischi, gli aggravi e l’efficacia di un nuovo metodo
devono essere valutati in confronto con quelli dei migliori
metodi preventivi, diagnostici e terapeutici attualmente in uso.
•
Ciò non esclude l’impiego di placebo, o l’assenza di
trattamento, negli studi dove non esistono metodi comprovati di
prevenzione, diagnosi o terapia.
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Validità di un RCT
Bias
Indica un errore sistematico che si traduce in risultati
distorti del processo di inferenza.
Si può verificare a vari livelli e per vari motivi, ogni volta che
tra i due o più gruppi studiati si producono delle differenze
sistematiche
. nell’arruolamento (selection bias);
. nella somministrazione degli interventi, trattamenti o
esposizioni (performance bias);
. nella proporzione dei soggetti persi di vista o comunque di
esclusi dal trattamento (attrition bias);
. nella valutazione degli outcome, per misclassificazione, per
differente attenzione nell’osservare, ecc (detection bias).
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
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Validità di un RCT
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
RCT: studi di superiorità, equivalenza, non inferiorità
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
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Esercizio 2
Valutazione di uno studio di terapia
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
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C HECK - LIST PER LA VALUTAZIONE DI UNO STUDIO
DI PREVENZIONE O TERAPIA (2)
C HECK - LIST PER LA VALUTAZIONE DI UNO STUDIO
DI PREVENZIONE O TERAPIA (1)
REFERENZA:
I risultati dello studio sono validi?
I trattamenti previsti e la lunghezza del
follow-up sono adeguati per rispondere al
quesito clinico?
I risultati dello studio sono validi?
1
L’assegnazione dei pazienti ai
trattamenti era effettivamente
randomizzata?
I gruppi erano simili all’inizio dello
studio?
Sono stati valutati tutti gli esiti
2 clinicamente rilevanti?
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
3
Il trattamento del gruppo di controllo è il
migliore disponibile?
Sono stati valutati tutti i pazienti entrati a
far parte dello studio?
…e sono stati analizzati nel gruppo in cui
4 erano stati assegnati (analisi “intention-totreat”)?
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
5.
C H EC K - LIS T PER LA VA LU T AZ IO NE DI UN O ST U DIO
DI P RE VE NZ IONE O TE RA PIA (3)
Quali sono i risultati?
Le misure statistiche utilizzate sono
adatte ad esprimere le differenze tra i
gruppi a confronto e il loro impatto clinico?
5 Viene adeguatamente valutata la
La meta-analisi: cos’è, a cosa serve,
come si legge
rilevanza clinica di differenze
statisticamente significative?
I risultati sono utili?
I pazienti dello studio sono paragonabili a
6 quelli osservabili nella realtà clinica?
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Meta-analisi
Media pesata
Esempio: L’esame di chimica farmaceutica è composto da due
esami:
E’ un approccio quantitativo per la combinazione sistematica dei
risultati di ricerche precedenti, con lo scopo di giungere a
conclusioni sintetiche sull’entità di un effetto clinico.
E’ quindi una metodologia statistica per combinare i risultati di
studi condotti su argomenti analoghi.
Rappresenta l’ultimo “step” del processo di revisione sistematica
della letteratura
- chimica farmaceutica 1
- chimica farmaceutica 2
Risultati degli esami:
- chimica farmaceutica 2 = 30
- chimica farmaceutica 1 = 18
Che voto dare all’esame complessivo ?
Media semplice
Voto finale 
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
30  18
 24
2
… però le due materie non hanno lo stesso grado di difficoltà…
La media pesata
Per studiare tutto il programma di chimica farmaceutica 2 ci si
impiega in media 40 giorni mentre per chimica farmaceutica 1
20 giorni
Voto finale 
30  2  18  1 78

 26
2 1
3
Chimica farmaceutica 2 è due volte più difficile.
Voto
chimica farmaceutica 2
… bisognerebbe che la media desse un peso maggiore al voto di
chimica farmaceutica 2
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Voto
chimica farmaceutica 1
Peso
chimica farmaceutica 2
Peso
chimica farmaceutica 1
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Meta-analisi
LA META-ANALISI NON SI EFFETTUA
Meta-analisi: esempio
Domanda: la profilassi antibiotica riduce il rischio di sviluppare
infezioni nosocomiali nei pazienti in terapia intensiva?
SOMMANDO SEMPLICEMENTE GLI
EVENTI E IL NUMERO DI PAZIENTI
OSSERVATI NEI VARI STUDI
Processo di revisione sistematica
I risultati sono combinati facendo la media pesata dei risultati ottenuti
in ogni singolo studio.
Il peso è proporzionale alla dimensione del campione.
16 studi
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Profilassi antibiotica in terapia intensiva
Profilassi antibiotica in terapia intensiva
Profilassi antibiotica
Trattamento
Profilassi antibiotica
Studi
N° pts con
infezioni
Controllo
Rischio
infezioni
N°
pazienti
N° pts con
infezioni
N°
pazienti
N° pts con
infezioni
Rischio
infezioni
1. Abe le
13
58
0.22
23
30
0.77
2. Aerdts
1
28
0.04
29
60
0.48
3. Blair
12
161
0.07
38
170
0.22
4. Bola nd
14
32
0.44
17
32
0.53
4
75
0.05
12
75
0.16
5. Cockerill
6. Finch
4
20
0.2
7
24
0.29
7. Jacobs
0
45
0
4
46
0.09
8. Kerver
9. Palo mar
10. Rocha
11. Sanchez
12. Stoutenbeek
5
49
0.1
31
47
0.66
10
50
0.2
25
49
0.51
7
47
0.15
25
54
0.46
32
131
0.24
60
140
0.43
61
202
0.3
99
200
0.5
7
55
0.13
26
57
0.46
14. Verwaest1
22
193
0.11
40
185
0.22
15. Verwaest2
31
200
0.16
40
185
0.22
3
91
0.03
17
92
0.18
13. Ulrich
16. W inter
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Controllo
N°
pazienti
N° pts con
infezioni
N°
pazienti
Rischio
Relativo
RR
58
23
30
0.29
2. Aerdts
1
28
29
60
0.07
3. Blair
12
161
38
170
0.33
4. Bola nd
14
32
17
32
0.82
5. Cockerill
4
75
12
75
0.33
6. Finch
4
20
7
24
0.69
7. Jacobs
0
45
4
46
0.11
8. Kerver
5
49
31
47
0.15
9. Palo mar
10
50
25
49
0.39
10. Rocha
7
47
25
54
0.32
11. Sanchez
32
131
60
140
0.57
12. Stoutenbeek
61
202
99
200
1. Abe le
13
0.61
0.28
13. Ulrich
7
55
26
57
14. Verwaest1
22
193
40
185
15. Verwaest2
31
200
40
185
0.72
16. W inter
3
91
17
92
0.18
0.53
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Forrest plot
Forrest Plot
Linea di non differenza
Infezioni nosocomiali
Profilassi vs controllo
R isk ra tio
(9 5 % C I)
Stu d y
Risk ratio
(95% CI)
% W e ig h t
A be le
0 .2 9 ( 0 .1 7 ,0 .4 9 )
6 .9
0.29 (0.17,0.49)
A er d t s
B la ir
B ola n d
0 .0 7 ( 0 .0 1 ,0 .5 2 )
0 .3 3 ( 0 .1 8 ,0 .6 2 )
0 .8 2 ( 0 .4 9 ,1 .3 7 )
0 .5
4 .9
7 .1
Aerdts
0.07 (0.01,0.52)
C oc ke rill
0 .3 3 ( 0 .1 1 ,0 .9 9 )
1 .6
Blair
0.33 (0.18,0.62)
Boland
0.82 (0.49,1.37)
F inc h
J ac o b s
0 .6 9 ( 0 .2 3 ,2 .0 1 )
0 .1 1 ( 0 .0 1 ,2 .0 5 )
1 .6
0 .2
Cockerill
0.33 (0.11,0.99)
Finch
0.69 (0.23,2.01)
K er v e r
P alo m ar
0 .1 5 ( 0 .0 7 ,0 .3 6 )
0 .3 9 ( 0 .2 1 ,0 .7 3 )
2 .5
4 .8
Jacobs 1
0.11 (0.01,2.05)
R oc h a
0 .3 2 ( 0 .1 5 ,0 .6 8 )
3 .4
Kerver
0.15 (0.07,0.36)
Palomar
0.39 (0.21,0.73)
Rocha
0.32 (0.15,0.68)
Sanchez
0.57 (0.40,0.81)
S an c he z
S to u t en b e ek
U lr ic h
0 .5 7 ( 0 .4 0 ,0 .8 1 )
0 .6 1 ( 0 .4 7 ,0 .7 8 )
0 .2 8 ( 0 .1 3 ,0 .5 9 )
1 4 .5
2 9 .1
3 .3
Stoutnbek
0.61 (0.47,0.78)
V er v a es t1
0 .5 3 ( 0 .3 3 ,0 .8 5 )
8 .0
Ulrich
0.28 (0.13,0.59)
Verwaest1
0.53 (0.33,0.85)
V er v a es t2
W in te r
0 .7 2 ( 0 .4 7 ,1 .1 0 )
0 .1 8 ( 0 .0 5 ,0 .5 9 )
1 0 .3
1 .3
Verwaest 2
0.72 (0.47,1.10)
Winter
0.18 (0.05,0.59)
Study
Ampiezza intervallo di confidenza
Stima
puntuale
Abele
Risultati non
statisticamente
significativi
O ve r a l ( 9 5 % C I)
0 .5 0 ( 0 .4 3 ,0 .5 7 )
.0 1
.01
.05
A favore del trattamento
.2
1
5
Risk ratio
.2
1
5
R isk ra ti o
Heterogeneity chi-squared (Q) = 35.18 (d.f. = 15) p = 0.02, I2 =57.4%
A favore del controllo
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Test for overall effect Z=10.08 p <0.00001
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Revisioni sistematiche e meta-analisi
Le revisioni sistematiche si basano soprattutto su studi pubblicati
Alcuni ricercatori hanno mostrato che gli studi che forniscono risultati
statisticamente significativi hanno una maggiore probabilità di essere
pubblicati*
Cause del Publication Bias
Gli autori degli studi che non forniscono risultati statisticamente
significativi sono meno motivati a spedire l’articolo alla rivista
scientifica
Gli editori che ricevono studi con risultati non statisticamente
significativi sono meno propensi ad accettarli per la
pubblicazione
* Publication b ias in clin ical research. Lancet 1991; 337: 867-72
Factors in fluencing publication of research results: fo llow-up of app lications submitted to two institutuional review board. JAM A 1992;263:374-8
Publication b ias: evid ence of delayed publication in a cohort study of clin ical research projects BMJ 1997; 315:640-5
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
. 05
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Esercitazione 3.
Revisioni sistematiche e meta-analisi
La mancata pubblicazione di studi con risultati non statisticamente
significativi può inficiare i risultati di una revisione sistematica
Progettare un RCT
Il funnel plot è un metodo grafico per valutare la presenza di bias
di pubblicazione (esistono anche altri metodi statistici)
Questi metodi hanno dei limiti metodologici
Prevenzione: registro degli studi clinici
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
Contenuti indispensabili di un protocollo di ricerca (1)
Contenuti indispensabili di un protocollo di ricerca (2)
•
Criteri di valutazione: descrive i criteri standardizzati che verranno seguiti per
valutare l’efficacia del trattamento (risposta obiettiva, durata della risposta,
ecc..)
•
Considerazioni statistiche: riassume le tecniche di analisi statistica utilizzate
nel calcolo delle dimensioni del campione e le tecniche che verranno utilizzate
per valutare i risultati
•
Gestione dei dati: riassume i tempi di rilevazione, i tempi di invio delle schede
per la rilevazione dei dati
•
Schema/sinossi: riassume in forma grafica/sintetica i contenuti essenziali di
uno studio
•
Bibliografia: contiene tutti i riferimenti bibliografici necessari ad un ’accurata
comprensione delle motivazioni dello studio, dei criteri di valutazione e delle
considerazioni statistiche
Introduzione e rationale: contiene i risultati di studi precedenti che servono come
base dello studio
Obiettivi: riassume i quesiti principali ai quali lo studio deve risponde re
Popolazione in studio: descrive schematicamente le caratteristiche dei pazienti
candidati allo studio e dettaglia i criteri di inclusione ed esclusione
Assegnazione al trattamento: specifica come verrà assegnato al trattamento (per
randomizzazione, con stratificazione, ecc.)
Trattamento: specifica come verrà somministrato il trattamento (dosi, vie di
somministrazione, durata, ……)
Esami di base e follow-up: descrive tutti gli esami (clinici, strumentali, di
laboratorio) da eseguire prima, durante e dopo il trattamento
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
P. Valagussa e G. Bonadonna 1999
Claudio Za magni Bo lo gna 31 gennaio 2014
P. Valagussa e G. Bonadonna 1999