5. Il fegato (2) File
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Fegato • vi confluiscono i substrati nutrizionali elementari assorbiti dall’intestino (glucosio, aminoacidi) attraverso il circolo entero-epatico ORGANO ad attività GLUCOSTATICA Glicemia Sistemica = 4-7 mM Glicemia Portale = 4-12 mM [glucosio] nel circolo portale Le PERMEASI del GLUCOSIO differiscono per KD Lehninger, cap.11.e Neuroni (KM 1.8 mM) Cellule b del pancreas FEGATO (KM 7mM) FOSFORILAZIONE del GLUCOSIO KM GLUCOCHINASI = 10 mM GLUCOCHINASI : enzima chiave per l’attività glucostatica del fegato KM ESOCHINASI =0.02- 0.15 mM Velocità digiuno pasto 4 67 10 [glucosio] mM La concentrazione di glucosio 6-fosfato varia al variare della glicemia del sangue portale. Caratteristica ESCLUSIVA delle cellule b del pancreas e degli EPATOCITI KM GLUCOCHINASI = 10 mM È espressa solo nel FEGATO e nelle cellule b del pancreas Dopo un pasto, l’aumento della [glucosio] fa aumentare la velocità della reazione catalizzata dalla glucochinasi ð nel FEGATO e nelle cellule b del pancreas, aumenta la concentrazione di glucosio 6-P ORGANO ad attività GLUCOSTATICA Grazie all’espressione simultanea de FTrasportatore del glucosio a bassa affinità (GLUT2) F Glucochinasi GK Km Insulina 10mM HKs 20-150 mM ã mRNA Unità GLUCOSTATICA PKA (glucagone)êmRNA l’insulina ne stimola la trascrizione tramite le MAPK: l’espressione dell’enzima aumenta di 20 volte in 30 min Il glucagone ne inibisce la trascrizione attivando il fattore di trascrizione CREB glicogeno lipidi glicolisi pentosi REGOLAZIONE della GLICOLISI •Regolazione delle tre reazioni irreversibili Lehninger, cap.15.3 glucochinasi In conseguenza della fosforilazione il glucosio è INTRAPPOLATO all’interno della cellula La Glucochinasi è regolata a livello trascrizionale (Vmax): È massima 30 min dopo un pasto (insulina) E’ minima in condizioni di digiuno (glucagone) II reazione irreversibile della glicolisi : FOSFORILAZIONE DEL FRUTTOSIO 6-FOSFATO Reazione che IMPEGNA lo zucchero nella glicolisi PFK: Fosfofruttochinasi Inibizione da ATP all’aumentare di [ATP] aumenta la Km 3 mM ATP CA parità di tempo, è necessaria una maggior concentrazione di substrato (f-6P) per ottenere la stessa quantità di prodotto C A parità di concentrazione di substrato, la quantità di prodotto sintetizzata nell’unità di tempo diminuisce sensibilmente Analogo effetto con citrato e H+ ATP Citrato H+ INIBITORI ALLOSTERICI della PFK INIBITORI ALLOSTERICI della PFK ATP Citrato H+ Tutti tre sono indicatori di un elevato livello energetico cellulare Citrato (acido citrico) Il suo accumulo nel citoplasma segnala •un eccesso di “carburante” rispetto alla [ADP] e/o pO2 •una eccesso di NADH mitocondriale. •Un rallentamento della citrato liasi che lo consuma producendo OA e Acetil-CoA H+ C6H12O6 (glucosio) + 6O2 " "….." 6CO2 + 6H2O CO2 + H2O ó H2CO3 ó HCO3- + H+ Un aumento di H+ indica un elevato livello di attività ossidativa In tessuti prevalentemente anaerobi viene prodotto dalla riduzione di piruvato a lattato ATTIVAZIONE ALLOSTERICA DELLA PFK FRUTTOSIO 2,6-bisfosfato Potente attivatore allosterico della PFK Diminuisce la KM, aumentando l’affinità per il substrato. E’ efficace a concentrazioni micromolari - 1000/10000 volte inferiori a quelle degli inibitori (ATP) Il FRUTTOSIO 2,6-bisfosfato “allenta”, in maniera dose-dipendente, l’inibizione da parte dell’ATP La PFK controlla la velocità della glicolisi In presenza di fruttosio 2,6bisfosfato la glicolisi può avvenire anche se la cellula ha un notevole livello energetico ([ATP]) Produzione di piruvato Sintesi di Acidi Grassi COME VIENE CONTROLLATA LA CONCENTRAZIONE DI FRUTTOSIO 2,6-BP? Fosfofruttochinasi -2 ( PFK2) REGOLAZIONE: trascrizionale insulina: é mRNA (via MAPK) aumento della trascrizione stimola la glicolisi (é frutt- 2,6diP) glucagone (cAMP): ê mRNA (via CREB) diminuzione della trascrizione inibisce la glicolisi (ê frutt- 2,6diP) REGOLAZIONE SPECIFICA PER L’ISOENZIMA EPATICO REGOLAZIONE mediante fosforilazione È un enzima BIFUNZIONALE È controllato da fosforilazione Defosforilato è una chinasi Chinasi Fosfatasi Fruttosio 2,6-BPÝ Glicolisi Fosforilato è una fosfatasi Chinasi Fosfatasi Fruttosio 2,6-BPÞ P E’ defosforilato da Protein Fosfatasi 1 (insulina) Glicolisi E’ fosforilato da PKA (cAMP; es: glucagone) CaM-Chinasi (Ca2+) – es. adrenalina glicogeno Glucosio Glucosio-6P Via del pentoso fosfato Glucosio Glucagone - cAMP Adrenalina - Ca2+ Fruttosio-6P Protein fosfatasi 1 (insulina) Fruttosio 1-6 dP REGOLAZIONE della PIRUVATO CHINASI REGOLAZIONE SPECIFICA PER L’ISOENZIMA EPATICO E’ fosforilata da PKA (cAMP; es: glucagone) E’ defosforilata da Protein Fosfatasi 1 (insulina) glicogeno Glucosio Glucosio-6P Glucosio Via del pentoso fosfato Fruttosio-6P cAMP Ca2+ Protein fosfatasi 1 (insulina) Fruttosio 1-6 dP Fosfoenolopiruvato Protein fosfatasi 1 (insulina) cAMP Piruvato cAMP Ca2+: Glicolisi inattiva INSULINA: Glicolisi attiva C C Che senso ha inibire la III reazione se è già stata inibita la II? Se non c’è fruttosio 1,6-BP come fa ad esserci fosfoenolopiruvato ? glucose glucose-6P fructose6P PHOSPHOFRUCTOKINASE 1 fructose1,6-bisP ALDOLASE A glyceraldheyde-3P phospoenolpyruvate dihydroxyacetone-P INGRESSO del FRUTTOSIO nella GLICOLISI INGRESSO del GLICEROLO nella GLICOLISI NEL FEGATO* fruttosio 1P Gliceraldeide 3P gliceraldeide DHP fructose glucose glycerol glucose-6P fructose-1-P Dihydroxy acetone-P glyceraldehyde fructose6P PHOSPHOFRUCTOKINASE 1 fructose1,6-bisP ALDOLASE A glyceraldheyde-3P phospoenolpyruvate dihydroxyacetone-P pyruvate Se è inibita anche la Piruvato chinasi, le concentrazioni dei metaboliti a monte si equilibrano. ….. con conseguenze per la gluconeogenesi Il fegato ricava la maggior parte dell’energia necessaria per il suo metabolismo dall’ossidazione degli AG Gran parte del glucosio catabolizzato non viene utilizzato per produrre energia, ma per la sintesi di Acidi Grassi CNecessità di NADPH (segnalata come aumento di NADP+) C Il 50% del glucosio viene ossidato nella via del pentoso fosfato Acidi Grassi La velocità della via del pentoso fosfato è regolata dalla concentrazione di NADP+ Ciò assicura che la produzione di NADPH sia strettamente accoppiata al suo utilizzo nelle biosintesi riduttive. La fase non ossidativa è regolata principalmente dalla disponibilità di substrati. Glicolisi o Gluconeogenesi Glicolisi o Gluconeogenesi
