aprepitant (20-06-2006)

APREPITANT (20-06-2006)
Specialità: Emend® (Merck Sharp & Dohme)
Forma farmaceutica:
1 cps da 125mg + 2 cps da 80mg - Prezzo: € 88,77
Prezzo d banca dati Farmadati Novembre 2006
ATC: A04AD12
Categoria terapeutica: Antiemetici ed antinausea
Fascia di rimborsabilità:
Indicazioni ministeriali:
contenuto
Classe PTN:
H – osp 2 per l’indicazione “chemioterapia altamente emetogena
C – uso ospedaliero per l’indicazione “chemioterapia moderatamente emetogena”
Indicazioni Ministeriali:. Prevenzione della nausea e del vomito precoci e tardivi associati alla
chemioterapia
altamente
emetogena
in
ambito
oncologico
a
base
di
cisplatino.
Prevenzione della nausea e del vomito associati alla chemioterapia moderatamente emetogena in ambito
oncologico.
EMEND viene somministrato nel contesto di una terapia di associazione
Decisioni della CTR: inserito in PTORV con nota (data valutazione 20.06.2006)
Nota : limitatamente al trattamento di pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetizzante a base
di cisplatino.
Commenti: I dati di letteratura suggeriscono che l’aggiunta di aprepitant alla terapia con desametasone e
ondansetron si è dimostrata efficace soprattutto nel controllo dell’emesi ritardata nella chemioterapia
altamente emetizzante. Inoltre, mentre nella chemioterapia altamente emetogena, il farmaco è stato
classificato come H/OSP2, nella chemioterapia moderatamente emetogena il farmaco è stato classificato
dall’AIFA in fascia C/uso ospedaliero.
ANALISI DELLA LETTERATURA
La nausea e il vomito indotti dai chemioterapici (CINV) costituiscono un problema rilevante non ancora
completamente risolto dalle opzioni terapeutiche ad oggi disponibili. Uno scarso controllo della CINV può
comportare importanti effetti per il paziente (disidratazione, malnutrizione etc.) oltre alla necessità di
posticipare la prosecuzione della terapia antiblastica o addirittura il rifiuto da parte del paziente di
proseguire il trattamento. La nausea e il vomito associati al trattamento chemioterapico viene definita
“acuta” quando l’insorgenza è nelle prime 24 ore dopo la somministrazione di antiblastici, “ritardata” se
insorge dopo le prime 24 ore e “anticipatoria” generalmente causata da precedenti esperienze negative
del paziente che già prima della somministrazione di antiblastici denuncia tale effetto. E’ stato dimostrato
che un cattivo controllo nella fase acuta è un fattore di rischio importante per lo sviluppo di CINV
ritardata.
La frequenza e la severità della CINV sono influenzati da numerosi fattori, comprendenti la tipologia, i
dosaggi e le modalità di somministrazione degli agenti antineoplastici utilizzati, il numero di cicli
chemioterapici, i fattori correlati al paziente (età, sesso, patologie concomitanti).
I farmaci ad oggi comunemente utilizzati, antagonisti 5HT3, corticosteroidi, e antagonisti dei recettori
dopaminergici permettono un buon controllo, ma ancora non completo del problema, specialmente
relativamente alla fase ritardata (1).
Aprepitant è un nuovo agente antiemetico, primo di una nuova classe di farmaci, che agisce come
antagonista competitivo selettivo del recettore NK-1 per la sostanza P, uno dei mediatori coinvolti nei
meccanismi di insorgenza di nausea e vomito indotti dai chemioterapici. L’azione sui recettori NK1
determina un blocco del riflesso emetico a livello del centro del vomito nel troncoencefalo (2).
Il farmaco, registrato con procedura centralizzata a livello europeo, è indicato per la prevenzione della
nausea sia nella fase acuta che ritardata associata alla chemioterapia altamente emetogena e, a seguito
di un allargamento di indicazione, anche moderatamente emetogena.
Il farmaco va somministrato per tre giorni consecutivi all’interno di un regime terapeutico definito in
scheda tecnica che comprende un corticosteroide e un antagonista del recettorie 5HT3 (vd tabella
dosaggi e costi comparativi) (3).
Il farmaco, assunto per via orale, raggiunge il picco di concentrazione ematica dopo 4 ore dall’assunzione
e viene ampiamente metabolizzato dagli enzimi epatici, soprattutto dal CYP3A4 di cui risulta substrato ma
anche inibitore e induttore. Per queste caratteristiche il farmaco può causare delle variazioni dei livelli
ematici di alcuni farmaci somministrati contestualmente che subiscono un analogo metabolismo (2).
Efficacia clinica
Prevenzione nausea e vomito da chemioterapia altamente emetizzante (cisplatino a dosaggi > 50mg/m2)
I dati principali che hanno portato alla registrazione del farmaco a livello europeo provengono da due
studi di superiorità multicentrici, randomizzati, in doppio cieco dal disegno sovrapponibile (1, 4, 5).
I due studi hanno confrontato un regime di associazione contenente aprepitant + ondansetron +
desametasone vs un regime standard contenente ondansetron + desametasone + placebo (vd tabella) in
pazienti con diagnosi di tumore solido che dovevano iniziare un trattamento antitumorale contenente
cisplatino a dosaggi ³ di 70 mg/m2. Il giorno 1 i pazienti ricevevano aprepitant oppure placebo 1 ora
prima della somministrazione di cisplatino e desametasone + ondansetron 30 minuti prima della
somministrazione di cisplatino.
Schema di trattamento
Giorno 1
Giorno 2
Giorno 3
Giorno 4
Aprepitant
125
mg
+Aprepitant 80 mg +Aprepitant 80 mg +
GRUPPO
Desametasone
8
desametasone 12 mg per os +desametasone 8 mgdesametasone 8 mg
1*
mg per os
ondansetron 32 mg ev
per os
per os
Placebo + desametasone 20Placebo
+Placebo
+
GRUPPO
Desametasone
8
mg per os + ondansetron 32desametasone
8desametasone
8
2
mg/bid per os
mg ev
mg/bid per os
mg/bid per os
*Nel braccio aprepitant la dose di desametasone è stata ridotta poiché una interazione farmacocinetica
con aprepitant ne aumenta i livelli plasmatici.
End-point primario di efficacia era definito come la percentuale di pazienti con risposta completa, definita
come assenza di episodi di emesi e nessun utilizzo di terapia antiemetica di supporto, durante il primo
ciclo di cisplatino.
Altri end-point valutati sono stati la percentuale di pazienti senza episodi di emesi, la percentuale di
pazienti che non ha utilizzato terapie antiemetiche di supporto, la valutazione della qualità della vita
secondo la scala FLIE[1], la percentuale di pazienti senza episodi di nausea significativa (VAS[2] < 25
mm) e senza nessun episodio di nausea (punteggio VAS < 5 mm). Sono stati valutati anche la
percentuale di pazienti con protezione completa (nessun episodio di emesi, nessun utilizzo di farmaci di
supporto e punteggio VAS per la nausea < 25 mm) o controllo totale (nessun episodio emetico, nessun
uso di farmaci di supporto, punteggio VAS per la nausea < 5 mm).
L’efficacia è stata valutata anche considerando i cicli successivi di trattamento antineoplastico (3).
L’analisi di efficacia è stata effettuata sulla popolazione “Modified Intention to Treat” che comprendeva
tutti i pazienti sottoposti al regime chemioterapico che avevano assunto almeno una dose di farmaco in
studio e avevano ricevuto almeno una valutazione.
Infine sono stati valutati la sicurezza e la tollerabilità di questi regimi di trattamento.
Il primo studio (4) ha randomizzato 530 pazienti a ricevere il regime a base di aprepitant oppure il
regime standard
Il trattamento con aprepitant è risultato statisticamente superiore relativamente all’end-point primario
rispetto al regime standard (72.7% vs 52.3% di risposta completa; p<0.001); la valutazione separata
della fase in acuto (prime 24 ore) e fase ritardata (dopo le 24 ore) ha confermato la differenza a favore di
aprepitant (rispettivamente 89.2% vs 78.1%; p<0.001 e 74.5% vs 55.8%; p<0.001).
Aprepitant si è dimostrato superiore anche relativamente agli end-point di efficacia secondari; la
differenza in termini di episodi di nausea non raggiunge la significatività statistica.
Il tempo stimato per i primo episodio di emesi dopo la somministrazione di cisplatino è stato superiore
con il regime con aprepitant rispetto alla terapia di confronto.
L’efficacia di aprepitant si è mantenuta statisticamente superiore al trattamento standard anche nei 5 cicli
successivi di trattamento (3).
Il secondo studio (5) ha arruolato un totale di 569 pazienti e ha confermato i dati di efficacia di aprepitant
dello studio precedente. La percentuale di risposte complete al primo ciclo chemioterapico sono state del
62.7% nel gruppo aprepitant e 43.3% nel gruppo in terapia standard (p<0.001). Nelle prime 24 ore (fase
acuta) le risposte sono state rispettivamente dell’82.8% e del 68.4%, mentre nella fase ritardata del
67.7% vs il 46.8% (per entrambi p<0.001). Anche relativamente gli end-point secondari e al
mantenimento dell’efficacia nei cicli successivi aprepitant ha determinato una percentuale maggiore di
risposta; le differenze sono statisticamente significative tranne in termini di episodi di nausea.
Questo studio riporta delle percentuali di risposta ai due trattamenti inferiori rispetto allo studio
precedente nonostante il disegno sovrapponibile; tale differenza è spiegabile dalla percentuale maggiore
di pazienti in trattamento con dosi più alte di cisplatino e dalla maggior percentuale di pazienti donne, più
resistenti al trattamento antiemetico. In ogni caso lo studio conferma le differenze in termini di efficacia
tra la terapia standard e la terapia aggiunta ad aprepitant
Prevenzione nausea e vomito da chemioterapia moderatamente emetizzante
[1] Il FLIE (Functional Living Index-Emesis) è un questionario validato per valutare l’impatto dell’emesi
(nausea, vomito e l’effetto di questi sulla attività quotidiane del paziente quali attività fisiche, sociali,
benessere emotivo, capacità di alimentarsi) sulla qualità della vita nei pazienti che ricevono
chemioterapia.
[2] Scala analogica visiva (VAS): 0= no nausea, 100 = nausea insopportabile
L’uso di aprepitant è stato approvato anche per la prevenzione in pazienti sottoposti a chemioterapia
moderatamente emetizzante. Tale utilizzo è stato valutato in uno studio randomizzato, multicentrico, in
doppio cieco e double dummy in 866 pazienti con carcinoma mammario naïve a trattamenti
chemioterapici emetogenici e trattate con ciclofosfamide eventualmente associata a doxorubicina oppure
epirubicina (6).
Le pazienti sono state randomizzate a ricevere un regime per via orale a base di aprepitant (giorno 1:
aprepitant 125 mg + ondansetron 8 mg + desametasone 12 mg prima dell’inizio della chemioterapia + 8
mg di ondansetron dopo 8 ore dalla somministrazione della chemioterapia; giorni 2 e 3 aprepitant 80
mg). Oppure un trattamento standard (placebo + ondansetron 8 mg + desametasone 20 mg prima della
chemioterapia + 8 mg di ondansetron dopo 8 ore dalla somministrazione della chemioterapia; giorni 2 e 3
ondansetron 8 mg/bid + placebo).
La risposta completa al primo ciclo è stata maggiore nel gruppo di pazienti trattati con aprepitant (50.8%
vs 42.5%; p=0.015): la differenza è dovuta soprattutto alla minor incidenza di vomito piuttosto che alla
minor utilizzo di terapie di supporto. La risposta è stata superiore con aprepitant sia nella fase acuta che
ritardata, tuttavia nel secondo caso non ha raggiunto la significatività statistica. Considerando, inoltre,
che il trattamento di confronto non prevedeva l’impiego di desametasone dopo il primo giorno, i risultati
nella fase ritardata sono, secondo il CHMP discutibili.
I risultati del questionario FLIE sono a favore di aprepitant (63.5% vs 55.6%; p=0.019) mentre non sono
state registrate differenze in termini di episodi di nausea. Il disegno dello studio non permette di trarre
conclusioni definitive relativamente al mantenimento dell’efficacia nei cicli chemioterapici successivi.
Tollerabilità
L’aggiunta di aprepitant ad un regime terapeutico antiemetico è risultata dagli studi a disposizione ben
tollerato. Eventi avversi più frequenti nei pazienti trattati con aprepitant sono stati astenia, fatica,
singhiozzo, diarrea, mal di testa e vertigini.
Alcuni dati, provenienti da studi di fase II indicano una possibile correlazione tra l’uso di aprepitant e una
maggior incidenza di infezioni e neutropenia febbrile. Tale effetto, probabilmente imputabile alle alte
concentrazioni di glucocorticoidi utilizzate, non sono stati confermati da differenze significative nei due
studi pilota di fase III (3.7% nel gruppo aprepitant vs 2.4% nel gruppo controllo).
Monitoraggio
Secondo la Determinazione AIFA del 13 giugno 2005 ai fini dell’impiego del medicinale, per ciascun
paziente e per ciascun ciclo di terapia, l’U.O. compila la scheda di rilevazione dati pubblicata nella GU del
18.06.05 e la invia al Servizio di Farmacia interna che la trasmette trimestralmente all’AIFA tramite il sito
www.agenziafarmaco.it; inoltre, ai fini del monitoraggio della spesa ogni ASL dovrà inviare all’AIFA,
ufficio XI, trimestralmente il numero di confezioni cedute e il relativo importo, distinti per singoli centri
acquirenti compilando il modulo riportato nel sito www.agenziafarmaco.it.
Sintesi
Aprepitant è il capostipite di una nuova classe di farmaci utilizzati nella prevenzione di nausea
e vomito indotti da chemioterapia che agisce come antagonista dei recettori NK1 a livello di
tronco encefalico (2).
Il farmaco, registrato con procedura centralizzata a livello europeo è indicato per la
prevenzione della nausea associata alla chemioterapia altamente e moderatamente
emetogena, sia nella fase acuta che ritardata.
L’efficacia del farmaco nella nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV) causata da
terapie altamente emetizzanti è stata dimostrata principalmente da due studi clinici di fase III
(1, 4, 5). Nel primo studio l’aggiunta di aprepitant alla terapia standard a base di
desametasone e antagonista 5HT3 ha comportato una percentuale di risposta completa
significativamente maggiore rispetto al regime standard ( p<0.001). Tale risposta, definita
come assenza di episodi di emesi e nessuna necessità di terapia antiemetica di supporto
durante il primo ciclo di cisplatino era l’end-point principale dello studio. La valutazione
separata della fase in acuto (prime 24 ore) e della fase ritardata (dopo le 24 ore) ha
confermato la differenza a favore di aprepitant (per entrambi p<0.001).
Il secondo studio, di disegno sovrapponibile al precedente, ha confermato la maggior efficacia
del regime terapeutico che prevede l’associazione di aprepitant rispetto al trattamento
standard. La percentuale di risposte complete al primo ciclo chemioterapico è stata
significativamente a favore di aprepitant (p<0.001). Analizzando separatamente fase acuta e
fase ritardata la differenza si è mantenuta statisticamente significativa (per entrambi
p<0.001).
Si segnala che le risposte ai trattamenti sono state percentualmente inferiori rispetto al primo
studio. Si ipotizza che ciò sia dovuto all’utilizzo di dosi più elevate di cisplatino e alla
maggiore presenza di pazienti di sesso femminile, più resistenti al trattamento antiemetico.
Relativamente all’uso in pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetizzante (6) è
disponibile un solo studio che ha evidenziato una risposta superiore con aprepitant rispetto
alla terapia standard (p=0.015). Peraltro, bisogna sottolineare che lo studio non prevedeva
l’utilizzo di desametasone nei giorni successivi al primo e pertanto i risultati nella fase
ritardata secondo il CHMP dell’EMEA sono discutibili.
Le linee guida dell’American Society of Clinical Oncology (7) in caso di chemioterapia
altamente emetizzante raccomandano l’uso di aprepitant in associazione ad un 5HT3
antagonista e un corticosteoide nella prevenzione dell’emesi in fase acuta e di aprepitant +
corticosteroide per la prevenzione nella fase tardiva. La triplice terapia viene raccomandata
anche nel caso di chemioterapia a base di ciclofosfamide + un’antraciclina, mentre per altri
schemi chemioterapici moderatamente emetizzanti resta la raccomandazione ad utilizzare
l’associazione 5HT3 antagonista + corticosteroide. Le linee guida dell’European Society for
Medical Oncology (8) sono in linea con tali indicazioni.
Il farmaco sembra ben tollerato anche se il profilo di sicurezza necessita di ulteriori
approfondimenti in particolare relativamente alle interazioni farmacologiche imputabili alla
sua metabolizzazione a livello epatico.
Il costo del trattamento, poiché aggiunto alla terapia standard, comporta un notevole aumento
dei costi della terapia antiemetica.
Documentazione Bibliografica
1. Aprepitant
(EmendÒ).
Eurpean
Public
Assessment
Report
–
Scientific
Discussion.
http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/emend/emend.htm (accesso il 05.06.06).
2. Dando TM, et al. Drugs 2004; 64(7): 777-794.
3. Riassunto delle caratteristiche del prodotto; data revisione 28.04.05.
4. Hesketh PJ, et al. J Clin Oncol 2003; 4112-4119.
5. Poli-Bigelli S, et al. Cancer 2003; 97: 3090-3098.
6. Warr DG, et al. J Clin Oncol 23: 2822-2830.
7. Kris MG, et al. American Society of Clinical Guideline for Antiemetics in Oncology: Update 2006 Maggio 2006. www. Jco.org/cgi/doi/10.1200/jco.2006.06.9591 (accesso il 05.06.06).
8. ESMO Minimum Clinical Recommendations for prophylaxis of chemotherapy induced nausea and
vomiting (NV).Ann Oncol 2005; i77-i79.
Costo di un ciclo di trattamento; dosaggi per una chemioterapia altamente emetizzante
(cisplatino a dosi > 50 mg/m2):
Giorno 1
Giorno 2
Giorno 3
Giorno 4
Costo per cicloCosto per ciclo di
di trattamentotrattamento
al
al SSN*
SSN
(Prezzo
Gare)**
Aprepitant 125 mg +
desametasone 12 mgAprepitant 80 mg Aprepitant 80 mg
Desametasone 8
per os +
+ desametasone 8+ desametasone 8
€ 85,64
mg per os
ondansetron 32 mgmg per os
mg per os
ev (3 fl 8 mg)
Desametasone
20
mg
per
os
+Desametasone
8Desametasone
8Desametasone 8
€ 34,66
ondansetron 32 mgmg/bid per os
mg/bid per os
mg/bid per os
ev (3 fl 8 mg)
€ 63,02
€ 12,04
Prezzi al pubblico da banca dati Farmadati aggiornamento novembre 2006,
Prezzo massimo di cessione al SSN di Emend, IVA esclusa, ex factory del prezzo al pubblico
Prezzo massimo di cessione di Zofran fl 8 mg; IVA esclusa 50% del prezzo al pubblico
Prezzo Decadron 0,5 mg, 50% prezzo al pubblico, IVA esclusa
**In seguito alle Gare regionali espletate per il Veneto il prezzo di Zofran è ulteriormente ridotto
Ultima revisione del testo: Novembre 2006