Linee guida TUMORI A PARTENZA SCONOSCIUTA

Linee guida
TUMORI A PARTENZA SCONOSCIUTA
Edizione 2015
LINEE GUIDA TUMORI A PARTENZA SCONOSCIUTA
Coordinatore
Francesco Di
Costanzo
S.C. Oncologia Medica 1 AOU Careggi - Firenze
Segretario
Lorenzo Antonuzzo
S.C. Oncologia Medica 1 AOU Careggi - Firenze
Estensori
Elisa Giommoni
S.C. Oncologia Medica 1 AOU Careggi - Firenze
Paolo Carlini
Carmelo Bengala
Revisori
UOC Oncologia Medica 1 Istituto Nazionale Tumori Regina Elena Roma
UOC Onconogia Medica 1 - Ospedale Misericordia Az. USL 9 Grosseto
Stefano Cordio
Oncologia Medica - Azienda Ospedaliera Garibaldi - Catania
Carmine Pinto
AIOM
Elvio Russi
AIRO
Paolo Delrio
SICO
Gaetano De Rosa
SIAPEC
Oncologia Medica IRCCS Arcispedale S. Maria Nuova
- Reggio Emilia
S.C Radioterapia – Azienda Ospedaliera S. Croce e
Carle - Cuneo
S.C. Chirurgia Oncologia Addominale -Istituto
Nazionale dei Tumori - Fondazione G. Pascale Napoli
Scienze Biomediche Avanzate - Università - Napoli
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LINEE GUIDA TUMORI A PARTENZA SCONOSCIUTA
Indice
1. Introduzione .......................................................................................................................... 6
2. Diagnosi ................................................................................................................................ 7
2.1 Inquadramento iniziale del paziente .............................................................. 7
2.2 Diagnostica per immagini ........................................................................................... 7
2.3 Anatomia Patologica – Immunoistochimica.......................................................... 10
2.4 Work-up oncologico: note generali ......................................................................... 13
3. Terapia ................................................................................................................................. 15
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LINEE GUIDA TUMORI A PARTENZA SCONOSCIUTA
Formulazione dei quesiti e delle raccomandazioni SIGN
La formulazione del quesito sul quale si andrà a porre la raccomandazione clinica non dovrebbe essere
generico (del tipo: “qual è il ruolo di xxx nel trattamento…”), bensì aderente alla strutturazione P.I.C.O. e
cioè:
“Nei pazienti con (menzionare le specifiche caratteristiche di malattia, stadio, ecc.)………..
il trattamento con (descrivere l’intervento terapeutico oggetto del quesito)………………….
è suscettibile di impiego in alternativa a….. (descrivere il trattamento altrimenti considerato in
alternativa all’intervento in esame)?”
Le raccomandazioni vengono presentate in tabelle.
Nel caso delle raccomandazioni prodotte con metodologia SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines
Network), la riga d’intestazione della tabella è verde, mentre è in arancione nel caso di applicazione del
metodo GRADE (v. capitolo specifico).
Qualità dell’evidenza
SIGN (1)
Raccomandazione clinica (3)
Forza della
raccomandazione
clinica (2)
B
Nel paziente oncologico in fase avanzata di malattia,
con dolore di diversa etiologia, la somministrazione di
FANS e paracetamolo dovrebbe essere effettuata per
periodi limitati e con attenzione ai possibili effetti
collaterali.
Positiva debole
(1) Qualità dell’evidenza SIGN
Nell’approccio SIGN, la qualità delle evidenze (singoli studi / metanalisi…) a sostegno della
raccomandazione viene valutata tenendo conto sia del disegno dello studio sia di come esso è stato condotto:
il Livello di Evidenza viene riportato nel testo a lato della descrizione degli studi ritenuti rilevanti a sostegno
o contro uno specifico intervento. I livelli di evidenza dovranno essere precisati (e riportati nel testo) solo per
le evidenze (studi) che sostengono la raccomandazione clinica e che contribuiscono a formare il giudizio
della Qualità delle Evidenze SIGN.
Livelli di Evidenza SIGN
1
Revisioni sistematiche e meta-analisi di RCT o singoli RCT
1 ++
1+
1-
Rischio di bias molto basso.
Rischio di bias basso.
Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili.
Revisioni sistematiche e meta-analisi di studi epidemiologici di caso/controllo o di coorte o singoli studi
di caso/controllo o di coorte.
Rischio di bias molto basso, probabilità molto bassa di fattori confondenti, elevata probabilità di
relazione causale tra intervento e effetto.
Rischio di bias basso, bassa probabilità presenza fattori di confondimento, moderata probabilità di
relazione causale tra intervento e effetto.
Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili, esiste un elevato rischio che la
relazione intervento/effetto non sia causale.
2
2 ++
2+
23
Disegni di studio non analitici come report di casi e serie di casi.
4
Expert opinion.
4
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La Qualità Globale delle Evidenze SIGN viene quindi riportata con lettere (A, B, C ,D) che sintetizzano il
disegno dei singoli studi, unitamente all’indicazione sulla diretta applicabilità delle evidenze e alla eventuale
estrapolazione delle stesse dalla casistica globale.
Ogni lettera indica la “fiducia” nell’intero corpo delle evidenze valutate che sostengono la
raccomandazione; NON riflettono sempre l’importanza clinica della raccomandazione e NON sono
sinonimo della forza della raccomandazione clinica
Qualità Globale delle Evidenze SIGN
A
B
Almeno una meta-analisi o revisione sistematica o RCT valutato 1++ e direttamente applicabile alla
popolazione target oppure
Il corpo delle evidenze disponibili consiste principalmente in studi valutati 1+ direttamente
applicabili alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto
Il corpo delle evidenze include studi valutati 2++ con risultati applicabili direttamente alla
popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.
Evidenze estrapolate da studi valutati 1++ o 1+
C
Il corpo delle evidenze include studi valutati 2+ con risultati applicabili direttamente alla
popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.
Evidenze estrapolate da studi valutati 2++
D
Evidenze di livello 3 o 4
Evidenze estrapolate da studi valutati 2+
(2) LA RACCOMANDAZIONE CLINICA
Deve esprimere l’importanza clinica di un intervento/procedura. Dovrebbe essere formulata sulla base del
P.I.C.O. del quesito (popolazione, intervento, confronto, outcome). In alcuni casi può contenere delle
specifiche per i sottogruppi, indicate con il simbolo √.
La forza della raccomandazione clinica viene graduata in base all’importanza clinica, su 4 livelli:
Forza della
raccomandazione
clinica
Terminologia
Significato
Positiva Forte
“Nei pazienti con (criteri di selezione)
l’intervento xxx dovrebbe essere preso
inconsiderazione come opzione terapeutica
di prima intenzione”
L’intervento in esame dovrebbe essere conside-rato come
prima opzione terapeutica (evidenza che i benefici sono
prevalenti sui danni)
Positiva Debole
“Nei pazienti con (criteri di selezione)
l’intervento xxx può essere preso in
considerazione come opzione terapeutica di
prima intenzione, in alternativa a yyy”
L’intervento in esame può essere considerato come
opzione di prima intenzione, consapevoli dell’esistenza di
alternative ugualmente proponibili (incertezza riguardo
alla prevalenza dei benefici sui danni)
Negativa Debole
“Nei pazienti con (criteri di selezione)
l’intervento xxx non dovrebbe essere preso
in considerazione come opzione terapeutica
di prima intenzione, in alternativa a yyy”
L’intervento in esame non dovrebbe essere considerato
come opzione di prima intenzione; esso potrebbe
comunque essere suscettibile di impiego in casi altamente
selezionati e previa completa condivisione con il paziente
(incertezza riguardo alla prevalenza dei danni sui
benefici)
Negativa Forte
“Nei pazienti con (criteri di selezione)
l’intervento xxx non deve essere preso
inconsiderazione come opzione terapeutica
di prima intenzione”
L’intervento in esame non deve essere in alcun caso
preso in considerazione (evidenza che i danni sono
prevalenti sui benefici)
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1.
Introduzione
I tumori primitivi occulti (TPO) o tumori a partenza sconosciuta sono definiti come neoplasie maligne
metastatiche istologicamente documentate per le quali non è possibile individuare la sede di origine primaria.
Rappresentano circa il 2-5% delle neoplasie dell’adulto e sono al settimo – ottavo posto come incidenza tra i
tumori maligni, nonostante il miglioramento delle tecniche diagnostiche. L’età media al momento della
diagnosi è intorno ai 60 anni. Negli USA ogni anno circa 31.000 pazienti sono diagnosticati come TPO. Una
recente analisi nel database del SEER (1973-2008) ha evidenziato come la percentuale di TPO sia in
diminuzione (1).
La sede del tumore primitivo è individuata nel 30% dei pazienti che si presentano inizialmente come
potenziali TPO. Nei pazienti deceduti per TPO, nel 20-50% dei casi il tumore primario non è identificato
neppure alla autopsia. Tuttavia altri studi autoptici hanno evidenziato che nel 27% si tratta di neoplasie
primitive del polmone, nel 24% del pancreas, epatiche o delle vie biliari, rene e surrene nel 8%, del colonretto ed apparato genitale 7% e dello stomaco nel 6% (2).
Generalmente la prognosi dei pazienti con TPO è cattiva e non è migliorata negli anni nonostante il
miglioramento delle tecniche diagnostiche.
Fattori prognostici negativi sono: sesso maschile, scarso performance status (PS), diagnosi istopatologia di
adenocarcinoma con metastasi a multipli organi (fegato, polmone, osso), ascite secondaria ad
adenocarcinoma, metastasi peritoneali, metastasi cerebrali multiple ed adenocarcinoma con multiple lesioni
polmonari, pleuriche ed ossee.
Fattori prognostici positivi includono tipi istologici scarsamente differenziati con distribuzione lungo la linea
mediana, donne con carcinoma papillare della cavità peritoneale, donne con adenocarcinoma con metastasi
solo ascellari, pazienti con metastasi linfonodali da SSC (che rappresentano il 2-5% di tutti i TPO), pazienti
con adenopatie isolate inguinali (SCC), pazienti con tumori neuroendocrini scarsamente differenziati,
maschi con metastasi osteoblastiche ed elevati valori del PSA e pazienti con piccole e singole neoformazioni
resecabili.
In aggiunta, i risultati di un recente studio retrospettivo in 179 pazienti con tumore occulto suggeriscono che
un buon PS, elevati livelli di albumina e basso LDH sono fattori predittivi di risposta positiva al trattamento
chemioterapico (3).
I TPO nel 50% dei casi si manifestano come malattia metastatica diffusa.
I pazienti con TPO ad esordio solo linfonodale hanno una sopravvivenza mediana approssimativamente di 69 mesi mentre i pazienti con malattia extranodale dai 2 ai 4 mesi.
I pazienti con fattori prognostici favorevoli hanno un range di sopravvivenza tra i 12 e i 36 mesi.
Hemminki et al. hanno condotto in una popolazione di più di 18.000 pazienti con TPO un’analisi per valutare
la sopravvivenza in relazione alla istologia ed alla localizzazione, riportando una buona prognosi nei pazienti
con metastasi solo linfonodali, rispetto a quelli con malattia extra-nodale (mediana di sopravvivenza 8 mesi
vs 3 mesi) (4).
I TPO possono essere suddivisi in due gruppi principali sulla base del tipo istologico: adenocarcinoma o
carcinoma non ulteriormente specificato (NOS) e carcinoma squamoso (SSC).
Il Swedish family-cancer database ha evidenziato come i TPO potrebbero avere una base genetica. Il 2,8 %
dei tumori occulti ha una familiarità. I TPO sono associati con un’aumentata incidenza familiare di tumori
del colon retto, carcinomi renali e tumori polmonari, suggerendo che queste potrebbero essere le sedi
ipotetiche di origine primaria o dove principalmente orientare la diagnostica iniziale (5).
Il clinico sulla base dell’esame istologico e della localizzazione anatomica metastatica deve orientarsi circa
gli esami utili per la ricerca della sede primitiva di origine.
La strategia iniziale deve avere come principale obiettivo una certa e sicura diagnosi istopatologica e la
determinazione di marker biomolecolari che possano orientare insieme alla sede anatomica su possibili
organi ove la neoplasia può essere originata. Gli esami strumentali verranno eseguiti inizialmente sulla base
di un possibile filo logico e successivamente estesi ad esami di approfondimento.
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Nel caso di diagnosi di linfoma, melanoma, sarcoma, adenocarcinoma con PSA elevato anche in assenza del
tumore primitivo l’approccio terapeutico è facilitato; in casi ove la ipotizzata sede di origine sia più generica
il trattamento dovrà essere basato principalmente sul tipo istologico (adeno vs squamoso), sede della
metastasi, marker immunoistochimici, ecc.
Bibliografia
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primary: from autopsy to microarray. Eur J Cancer. 2007 Sep;43(14):2026-36.
3. Chen KW, Liu CJ, Lu HJ, et al. Evaluation of prognostic factors and the role of chemotherapy in
unfavorable carcinoma of unknown primary site: a 10-year cohort study. BMC Res Notes 2012;5:70.
4. Hemminki K, Bevier M, Hemminki A, Sundquist J. Survival in cancer of unknown primary site:
population-based analysis by site and histology. Ann Oncol 2011
5. Hemminki K, Ji J, Sundquist J, Shu X. Familial risks in cancer of unknown primary: tracking the
primary sites. J Clin Oncol 2011;29:435- 440.
2.
Diagnosi
2.1 Inquadramento iniziale del paziente
La valutazione iniziale di un paziente con una sospetta malattia metastatica deve includere l’anamnesi
personale e familiare, l’esame obiettivo completo comprensivo della visita delle mammelle e
dell’esplorazione vaginale nella donna e dell’esplorazione rettale.
Deve essere posta particolare attenzione all’anamnesi patologica remota e prossima indagando su eventuali
precedenti biopsie eseguite senza determinazione istologica, pregressi tumori benigni operati con diagnosi di
benignità che possono essere oggetto di revisione, lesioni regredite spontaneamente, in particolare nei/nevi.
Deve inoltre essere raccolta e valutata l’eventuale documentazione radiologica passata.
È necessario eseguire gli esami di laboratorio, la determinazione del sangue occulto nelle feci su tre
campioni ed in caso di sintomi specifici esami endoscopici mirati gastroscopia, colonscopia).
E’ raccomandato eseguire una TC del torace-addome-pelvi con mdc per definire l’estensione della malattia e
distinguere le forme localizzate dalle forme disseminate per gli importanti risvolti terapeutici che
l’estensione della malattia determina.
Altri esami diagnostici possono essere richiesti in base alla presentazione clinica ed ai dati ricavati
dall’esame istopatologico che possono orientare per determinate sedi di origine della neoplasia.
2.2 Diagnostica per immagini
La diagnostica per immagini gioca un ruolo fondamentale nella fase di inquadramento diagnostico
multidisciplinare dei TPO (1).
Negli ultimi anni la TC e la PET/TC sono diventati due esami molto utilizzati per la ricerca del tumore
primitivo nei pazienti con TPO.
La PET risulta essere un esame di grande importanza nella diagnosi, nella stadiazione e nel restaging di
molte neoplasie maligne (2-3).
Nei pazienti con TPO la PET ha dimostrato una sensibilità elevata ed una specificità intermedia (1-4-5) nella
ricerca del tumore primitivo. Tuttavia gli studi sono pochi e di piccole dimensioni per cui sono necessari
studi ben disegnati con numerosità adeguata al fine di determinare l’utilità clinica ed il ruolo della PET nei
pazienti con TPO.
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In una revisione di 10 studi pubblicati Seve et al hanno concluso che la PET è un esame radiologico utile per
quei pazienti con tumore a partenza sconosciuta con un singolo sito metastatico in cui sia ipotizzata una
terapia ad intento radicale (6)
Il limite principale della PET è la limitata accuratezza della localizzazione anatomica delle aree di captazione
dovuta all’ accumulo di 18F-fluorodesossiglucosio.
In questi casi la combinazione della PET con la TC o la RMN può essere molto utile e vantaggiosa (7-8).
Studi sull’utilizzo della PET/TC per la ricerca del TPO hanno riportato che la combinazione PET/TC riesce
ad individuare il tumore primitivo nel 25%-75% dei pazienti (9-17). Una meta-analisi e revisione sistematica
della letteratura sull’utilizzo della PET/TC in pazienti con TPO ha evidenziato che il tumore primitivo è stato
diagnosticato nel 37% dei pazienti arruolati negli 11 studi analizzati, con una sensibilità e specificità
entrambe del 84% (18) (Livello di Evidenza:3).
Questi risultati indicano che questo esame diagnostico combinato può giocare un ruolo importante nella
diagnosi del TPO.
Una seconda meta-analisi ha valutato il ruolo diagnostico della PET in 246 pazienti con metastasi linfonodali
laterocervicali da TPO. I dati mostrano l’individuazione del tumore primitivo nel 44% dei pazienti con una
sensibilità e specificità del 97% e del 68% rispettivamente(19) (Livello di Evidenza: 3).
Uno studio italiano suggerisce che la PET o la PET/TC permettono di localizzare un maggior numero di
tumori primitivi (24%-40%) rispetto alle tecniche di immagini convenzionali (20%-27%) (20) (Livello di
evidenza 3). Al momento mancano studi che confrontino prospetticamente la PET/TC con le altre tecniche
di imaging convenzionale.
Per questo motivo l’utilizzo della PET/TC non può essere raccomandato per l’utilizzo routinario in tutti i
casi, ma deve essere considerato in casi particolari specialmente quando sia ipotizzabile un trattamento solo
locoregionale.
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Raccomandazione clinica
Forza della
raccomandazione clinica
D
Nei pazienti con TPO l’esecuzione di una TC/PET per la
ricerca del tumore primitivo
può essere presa in
considerazione per la diagnosi della sede primaria.
Positiva debole
Bibliografia
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need to know and what oncologists want to know. AJR Am J Roentgenol 2013;200:484-492.
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primary origin. Radiol Med 2006;111:1146-1155.
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2.3 Anatomia Patologica – Immunoistochimica
I TPO sono classificati in 5 sottotipi sulla base della valutazione microscopica(1,2,3,4):
1. Adenocarcinomi bene- moderatamente differenziati ( 60%)
2. Adenocarcinomi poco differenziati- indifferenziati (29%)
3. Carcinomi a cellule squamose (SCC) (5%)
4. Neoplasie maligne poco differenziate (5%)
5. Tumori neuroendocrini a partenza sconosciuta (1%)
I TPO presentano spesso multiple anormalità cromosomiche e overespressioni geniche , tra cui EGFR, cKIT/PDGFR, Ras, BCL2. HER2 e p53 risultano overespressi nel 40% e 53% (5-7).
Metodiche di immunoistochimica (IHC) vengono messe in campo per meglio definire l’origine della
neoplasia, e, negli ultimi anni, anche la caratterizzazione mediante l’identificazione del profilo di espressione
genica.
Il contributo del profilo di espressione genica è simile a quello della IHC in termini di accuratezza
diagnostica (86% e 83% rispettivamente), mentre questa metodica non aggiungerebbe niente rispetto alla
IHC dal punto di vista di clinical benefit. Pertanto, viene raccomandato l’utilizzo non indiscriminato della
IHC (1 solo staining), mentre il profilo genico non può essere raccomandato come metodica standard. (8,9).
Immunoistochimica
L’analisi IHC è utile in casi di carcinomi poco differenziati o indifferenziati, e per la diagnosi patologica.
Ovviamente, per un corretto workup è indispensabile una correlazione con i dati degli esami strumentali e
una stretta comunicazione con il patologo, a cui andranno fornite tutte le notizie cliniche utili a selezionare i
markers IHC più idonei.
I carcinomi sono spesso positivi per un ampia serie di citocheratine e antigeni di membrana. S100 è espresso
nei melanomi, nei sarcomi a cellule chiare, nei gliomi e nei tumori maligni delle guaine dei nervi periferici.
La fosfatasi alcalina placentare risulta espressa nei seminomi, in tumori germinali non seminomatosi,
carcinomi polmonari, del tratto gastroenterico e genitourinario. CD45 (LCA) risulta essere altamente
specifico per i linfomi non-Hodking, e può essere espresso potenzialmente in tutte le neoplasie ematologiche.
Le citocheratine a basso peso molecolare CK7 e CK20 sono le più utilizzate nei TPO. CK7 è solitamente
positiva nei tumori polmonari, ovarici, dell’endometrio, della tiroide e della mammella. CK20 è solitamente
espressa nei tumori del tratto gastroenterico, negli uroteliali e nel carcinoma a cellule di Merkel (10-12). La
definizione e la combinazione della positività o meno a CK7 e CK20 possono indirizzare la diagnosi verso
una specifica origine:
- CK7+/CK20-: origine polmonare, mammaria, tiroidea, pancreatica, ovarica, endometrioide, gastrica,
urotelio, carcinomi endocervicali, uroteliali.
- CK7-/CK20+: carcinomi colorettale, gastrico o tumore a cellule di Merkel.
- CK/-/CK20-: carcinoma della prostata, epatocarcinoma, surrene, seminomi, carcinomi renali, carcinoidi,
microcitoma e carcinoma squamocellulare del polmone, carcinoma squamoso esofageo, carcinomi testacollo, mesotelioma.
Altri markers addizionali per i carcinomi vengono utilizzati sulla base della positività o meno a CK7 e CK20
come indicato nella tabella 1.
Ad esempio, la positività IHC per TTF1 può aiutare a distinguere i carcinomi tiroidei e carcinomi polmonari
(TTF1+) da altri tumori CK7 positivi. La tireoglobulina è un markers specifico per i carcinomi tiroidei
follicolari e papillari. La maggior parte (84%)b degli SCC poco differenziati risulta positiva a CK5 e CK6,
mentre solo il 21% dei TPO non SCC sono positivi per CK5/6 (13).
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LINEE GUIDA TUMORI A PARTENZA SCONOSCIUTA
Tabella 1
CK7+/CK20+
•
Carcinomi
Uroteliali
Uroplakina
+
P63+
CK5/6 -/+
•
Adenocarci
noma
pancreatico
CEA+
Ca19.9+
MUC5-AC+
MUC2+
CDX2+/DPC4-
•
•
•
•
Carcinoma
mucinoso
ovarico
MUC5-AC+
MUC2 –
CDX2 +/Adenocarci
noma
vescicale
Trombomod
ulina +
CDX2 +/-
CK7+/CK20•
•
•
•
Adenocarci
noma
gastrico
CDX2 +/(sottotipi)
Colangioca
rcinoma
CDX2 +/(sottotipi)
•
Carcinom
a
mammari
o
ER/PR+
GCFDP+
Mammogl
obina+
CEA+
•
Colangioca
rcinoma
CEA+
CK19+
MOC31+
Ca19.9+
CDX2 +/HepPar1-
•
Carcinoma
polmonare
a piccole
cellule
TTF1+
Sinaptofisin
a+
Cromograni
na+
CD56+
P63-
Adenocar
cinoma
endometr
oide
Vimentina
+
ER/PR+
CEA
Adenocar
cinoma
endocervi
cale
CEA+
Vimentina
P16+
ER/PRCarcinom
a sieroso
ovarico
WT1+
ER/PR+
Mesotelin
a+
CEA-
•
Mesoteliom
a
Calretinina+
WT1+
CK5/6+
Trombomod
ulina+
D2-40+
Mesotelina+
P63CEAMOC31Ber-EP4TTF1-
CK7-/CK20+
•
Carcinom
a tiroideo
TTF1+
Tireoglob
ulina+
CEA(mido
llare)
•
Ca
squamoso
della
cervice
P16+
•
Tumori
delle
ghiandole
salivari
•
Carcinom
i
uroteliali
•
Adenocar
cinoma
pancreati
co
CDX2 +/DPC4-
•
Adenocar
cinoma
gastrico
CDX2 +/-
Adenocar
cinoma
polmonar
e
TTF1+
Napsina
CK5/6P63-
•
Adenocar
cinoma
colorettal
e
CDX2+
CEA+
MUC2+
MUC5AC
-
•
Carcinom
a a cell di
Merkel
Sinaptofisi
na+
Cromogra
nina+
CD56+
•
Adenocar
cinoma
gastrico
CDX2 +/(sottotipi)
CK7-/CK20•
Adenocar
cinoma
prostatico
PSA+
PAP+
CEAUroplachi
naTrombom
odulinaP63CK5/6-
•
SCC
P63+
CK5/6+
Trombom
odulina
•
Carcinom
a renale
Vimentina
+
Marker
RCC
CD10+
CEA-
•
Epatocarc
inoma
HepPar1+
pCEA+
CD10+
MOC31CK19-
•
Carcinom
a
surrenalic
o
Inibina+
Calretinin
a+
Melana+
Vimentina
+
CEA-
•
Tumori
germinali
non
seminoma
PLAP+
EMATumori
del sacco
vitellino:
Alfafetoprotein
a+
Ca
embrional
e:
OCT3/4+
CD30+
•
Mesotelio
ma (1/3
dei casi)
•
Carcinom
a
polmonar
e a piccole
cellule
•
Adenocar
cinoma
gastrico
CDX2+/(sottotipi)
Adattato da NCCN Guidelines V 1.2015
Profilo molecolare
Vari studi hanno cercato di definire i profili molecolari più idonei per la identificazione dell’ origine dei
TPO. (14,15)
Un profilo di espressione genica che include l’analisi in real time quantitative reverse trascription
polymerase chain reaction (qRT-PCR) di prodotti di 10 geni è stato sperimentato da Talantov et al. Questo
pannello ha dimostrato un’ accuratezza del 78% nell’identificare il tessuto di origine ( polmone, mammella,
pancreas, ovaio e prostata) in una serie di carcinomi metastatici. In uno studio retrospettivo, tale analisi è
11
LINEE GUIDA TUMORI A PARTENZA SCONOSCIUTA
risultata di sempice esecuzione in 104 pazienti con TPO, con l’identificazione del presunto tessuto di origine
nel 61% dei casi ( 16).
Una analisi qRT-PCR basata sull’analisi di 92 geni è stata sviluppata successivamente ed è disponibile in
commercio. Essa ha dimostrato un tasso di circa 74-77% di accuratezza diagnostica per l’identificazione del
tumore primitivo, quando comparata a diagnosi istopatologia e/o IHC. In uno studio prospettico a singolo
gruppo questa metodica ha ottenuto una mediana di sopravvivenza (mOS) di 12,5 mesi per i pazienti che
avevano ricevuto terapie sito-specifiche indirizzate dall’analisi genica, un dato molto favorevole in relazione
ai dati relativi alla terapia su base empirica (17).
Approcci con microarray per la valutazione del profilo di espressione genica sono stati sviluppati nel corso
degli ultimi anni. Un primo test, valuta 1550 geni , ed ha ottenuto un 88% di sensibilità e un 99% di
specificità per la diagnosi in caso di TPO in uno studio multicentrico in doppio cieco di valutazione (18).
Attualmente è in corso lo studio di fase III GEFCAPI 04 per valutare prospetticamente la differenza in
termini di PFS tra pazienti con TPO trattati empiricamente e pazienti sottoposti ad una valutazione di 495
geni , che in uno studio di fattibilità avrebbe dimostrato di poter modificare il management dei TPO in
almeno il 50% dei casi (19).
Un altro pannello in microarray su 2000 geni è stato valutato tramite uno studio multicentrico di confronto
con IHC , ed ha dimostrato una accuratezza diagnostica maggiore rispetto alla IHC , soprattutto per quanto
riguarda le forme poco differenziate ed indifferenziate (20).
Esistono inoltre analisi di MicroRNA (miRNA) sviluppate recentemente, valutate sia retrospettivamente che
prospetticamente. Un pannello di 48 mRNA ha dimostrato una accuratezza diagnostica che va tra l’85% e
l’89% dei casi. Una analisi di microarray di seconda generazione che valuta i livelli di 64 diversi mRNA per
identificare 42 istotipi tumorali ha dimostrato una sensibilità di circa l’85% (20).
Diversi studi prospettici sono attualmente in corso per definire il beneficio dell’utilizzo delle nuove tecniche
di definizione del profilo genico nei TPO: non è infatti ancora chiaro quale sia il reale impatto clinico se
utilizzate per la decisione terapeutica. I dati disponibili fino ad adesso non permettono di raccomandare l’uso
di routine dei profili di espressione genica nel management dei TPO.
Bibliografia
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2.4 Work-up oncologico: note generali
Pazienti con sospetto tumore primario occulto si presentano all’oncologo medico generalmente dopo essere
stati sottoposti a biopsia od altre tecniche mini invasive di diagnostica cito-istopatologica. L’esame
istologico determina una maggior accuratezza diagnostica, mentre gli esami citologici possono non
permettere una diagnosi definitiva per la scarsità del materiale prelevato. In alcuni casi è’ molto importante
una attenta ed accurata valutazione del patologo per decidere se occorre una ulteriore biopsia escissionale.
Il Work-up iniziale prevede una completa valutazione della storia clinica, un accurato esame fisico ed un
profilo ematologico ed ematochimico. La valutazione iniziale permette di identificare la sede primitiva nel
30 % dei casi di pazienti che si presentano con iniziale malattia metastatica. Nel restante 70 % dei casi
vengono eseguiti ulteriori esami per identificare l’origine del tumore primitivo sulla base dell’istotipo, della
caratterizzazione biologica, dalla sede di malattia e dal sesso del paziente.
Adenocarcinoma a possibile origine mammaria
Una diagnosi di adenocarcinoma con linfonodi ascellari positivi e linfonodi mediastinici in una donna è
molto suggestiva di tumore ad origine mammaria. Utile in questi casi eseguire la determinazione dei recettori
ormonali (RE/RPgr), che se positivi possono indirizzare in questo senso. Anche la presenza di
adenocarcinoma a livello di linfonodi sopraclaveari, polmone, peritoneo, linfonodi retro peritoneali, fegato,
osso o encefalo in una donna potrebbe essere indicativa di tumore a primitività mammaria. In tutti questi casi
è indicato eseguire una mammografia. Esami di approfondimento comela risonanza magnetica (RM)
mammaria dovrebbero essere eseguite in caso di mammografia non diagnostica o nel caso di conferma
istopatologia di carcinoma mammario. La RM mammaria dovrebbe essere eseguita quando la mammografia
non appare adeguata per valutare l’estensione della malattia in particolare in donne con tessuto mammario
13
LINEE GUIDA TUMORI A PARTENZA SCONOSCIUTA
denso, linfonodi ascellari positivi e sospetto tumore mammario primitivo occulto; inoltre è utile per la
valutazione della parete toracica (1).
La RM mammaria ha permesso di identificare la sede primitiva del tumore in circa il 50 % delle pazienti con
adenopatie ascellari patologiche indipendentemente dalla densità mammaria (2,3). In donne con
interessamento mediastinico ed in assenza di evidenza di tumore mammario primitivo, il caso dovrebbe
essere ridiscusso con il patologo per determinare se ulteriori analisi potrebbero essere di aiuto nel
differenziare tra un tumore di origine mammaria ed un tumore di origine polmonare non a piccole cellule.
Adenocarcinoma a possibile origine germinale
Interessamento di linfonodi mediastinici in pazienti con diagnosi di adenocarcinoma potrebbe suggerire un
possibile origine germinale, come anche una massa retro peritoneale in uomini giovani di età < 65 anni: in
tali casi è indicato Il dosaggio di β-HCG ed α-fetoproteina. Nel caso di un uomo con livelli elevati di β-HCG
ed α-fetoproteina ed in presenza di massa mediastinica o retroperitoneale, dovrebbe essere eseguita una
ecografia testicolare.
In pazienti con interessamento mediastinico nei quali il work-up non indica un tumore a cellule germinali, il
caso dovrebbe essere ridiscusso con il patologo per determinare se ulteriori analisi potrebbero essere di aiuto
nel differenziare tra un tumore di origine germinale testicolare o ovarica ed un tumore di origine polmonare
non a piccole cellule.
Adenocarcinoma a possibile origine ovarica
Un tumore epiteliale a possibile origine ovarica è da sospettare in presenza di localizzazioni patologiche in
sede peritoneale, retro peritoneale, inguinale, ma anche mediastinica o polmonare. Il dosaggio del CA 125 è
sempre raccomandato in questi casi come anche una consulenza ginecologica se clinicamente indicato
Adenocarcinoma a possibile origine prostatica
Tutti gli uomini con età > 40 anni con diagnosi di adenocarcinoma o carcinoma NOS ad eccezione di quei
pazienti con metastasi a localizzazione esclusiva a livello cerebrale o epatica dovrebbero eseguire un
dosaggio del PSA. Tutti gli uomini che si presentano con metastasi ossee o metastasi in sedi multiple
dovrebbero eseguire un dosaggio del PSA indipendentemente dall’età.
Tumori a possibile origine neuroendocrina
Prima di effettuare una biopsia o di eseguire interventi su masse del surrene deve essere posto il sospetto di
neoplasie secernenti della ghiandola surrenalica o di una sindrome da carcinoide.
Nel caso di masse surrenaliche è utile un dosaggio delle catecolamine sulle urine delle 24 ore. Nel caso di
sospetto feocromocitoma o paraganglioma prima della biopsia o della manipolazione chirurgica deve essere
effettuato un trattamento con alfa-bloccanti.
Nel caso di sospetto tumore neuroendocrino secernente è richiesta premedicazione con Octreotide prima
della biopsia o della manipolazione chirurgica.
Il work-up iniziale comprende TC multistrato, scintigrafia con somatostatina, esofago-gastro-duodenoscopia,
colonscopia, ecoendoscopia digestiva. Nel caso di forme scarsamente differenziate sono da considerare
FDG-PET ed imaging encefalico (4). Nel caso in cui il work-up iniziale non fosse sufficiente per individuare
il tumore primitivo, è utile uno studio dell’intestino tenue sulla base dei sintomi e delle caratteristiche delle
immagini radiologiche (vedi LG AIOM NEN).
Adenocarcinomi a possibile origine dal distretto urinario, pancreas-vie biliari, fegato
In pazienti con malattia peritoneale o interessamento epatico, nel sospetto di tumore primitivo di origine dal
distretto pancreas - vie biliari, il dosaggio del CA 19.9 può essere di utilità (5). Una PET-TC o una
14
LINEE GUIDA TUMORI A PARTENZA SCONOSCIUTA
scintigrafia ossea con eventuali Rx mirati su segmenti scheletrici sono da consigliare in caso di dolore a
livello osseo. Nel caso di presentazione con massa retro peritoneale a verosimile origine dal tratto genitourinario dovrebbe essere eseguita una citologia urinaria e successivamente un esame cistoscopico.
Nel sospetto carcinoma di possibile origine epatica deve essere eseguito il dosaggio dell’ -fetotropeina.
Carcinomi squamo cellulari
Carcinoma squamo cellulare può essere presente in linfonodi della regione delle testa-collo, in regione sopraclaveare, ascellare ed inguinale. Nel caso di adenopatie in regione inguinale sono da consigliare una TC
dell’addome e della pelvi, una valutazione dei genitali esterni, ed una endoscopia anale. Una PET-TC o una
Scintigrafia ossea con eventuali Rx mirati su segmenti scheletrici possono essere eseguiti in caso di dolore a
livello osseo. Nel caso di adenopatie ascellari è da consigliare una TC del torace. Nel caso di adenopatie
della regione sopraclavicolare o della regione testa-collo, nel sospetto di tumori del distretto testa-collo è
indicata Rx torace, TC o RMN testa-collo e TC torace, PET-TC da eseguire se altri esami non hanno
evidenziato un tumore primitivo, Test per HPV ed EBV. Un test HPV positivo suggerisce fortemente la
presenza di tumore primario alla tonsilla o base linguale (6,7).
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3.
Terapia
In tutti i casi in cui gli esami strumentali hanno permesso di individuare il tumore primitivo il trattamento
sarà eseguito secondo le Linee Guida AIOM relative alla sede primitiva del tumore.
Adenocarcinoma primitivo occulto (APO)
L’adenocarcinoma primitivo occulto (APO) rappresenta l’ 80% di tutti i TPO.
In alcuni casi, le caratteristiche anatomiche delle localizzazioni neoplastiche, l’età il sesso e le caratteristiche
biologiche, possono orientare verso una probabile sede primitiva di origine della malattia e di conseguenza
verso un trattamento idoneo.
I pazienti con localizzazioni APO a livello dei linfonodi sopraclaveari o del distretto cervico-facciale
dovrebbero essere trattati come possibili tumori testa-collo, mentre le localizzazioni linfonodali
mediastiniche come tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC).
15
LINEE GUIDA TUMORI A PARTENZA SCONOSCIUTA
Le pazienti che presentano localizzazioni peritoneali con o senza ascite dovrebbero essere inquadrate come
una possibile origine ovarica, mentre donne che presentano APO nei linfonodi ascellari dovrebbero essere
trattate come adenocarcinomi di origine mammaria pur in presenza di esami mammografici ed RMN
negativi.
In caso di diagnosi di adenocarcinoma localizzato a livello del mediastino, si possono ipotizzare con
maggiore probabilità l’origine da un tumore germinale o un NSCLC.
La prevalenza dell’uno o dell’altro tumore è definita in relazione all’età: nei soggetti che hanno meno di 40
anni è prevalente dovrebbero essere trattati come tumori germinali mentre i pazienti con età superiore ai 50
anni dovrebbero essere trattati come NSCLC.
Nella fascia di età compresa tra 40 e 50 anni i pazienti possono essere trattati come NSCLC o in alternativa
come tumori testicolari o ovarici anche in relazione ai fattori di rischio caratteristici del singolo paziente ed
alle eventuali indicazioni fornite dai marcatori sierici se alterati.
Altre localizzazioni metastatiche di APO al di fuori delle sedi prima citate non sono facilmente correlabili ad
una probabile origine primitiva.
Guarischi et. al. in una revisione retrospettiva monocentrica di 56 casi di APO con localizzazione linfonodale
inguinale trattati con dissezione o con radioterapia riportano una sopravvivenza a 5 anni del sovrapponibile
del 27% con nessuna differenza statistica in termini di OS (1)
In tutte le altre localizzazioni metastatiche, la strategia terapeutica, dovrà essere basata sull’esperienza clinica
dell’oncologo non essendovi studi clinici randomizzati a sostegno dell’indicazione.
Carcinoma Squamoso Primitivo Occulto (CSPO)
La variante del Carcinoma Squamoso Primitivo Occulto (CSPO) rappresenta il 5% di tutti i TPO.
Le metastasi possono presentarsi in diverse sedi, tra cui le più comuni sono i linfonodi del collo e
sopraclaveari, i linfonodi inguinali o a livello osseo.
I pazienti con localizzazioni sopraclaveari e del distretto cervico-facciale dovrebbero essere trattati come
tumori del testa-collo mentre le localizzazioni ai linfonodi mediastinici come NSCLC.
In caso di localizzazioni ossee isolate a rischio di frattura specie in pazienti con buon PS potrà essere
proposta sia la chirurgia che la radioterapia a scopo palliativo sulla base dell’esperienza clinica.
Generalmente i pazienti con sedi uniche linfonodali nei distretti sovraclaveare, ascellare ed inguinale
vengono trattati con la dissezione linfonodale. Dopo la chirurgia può essere proposto un trattamento
chemioterapico.
La radioterapia può essere presa in considerazione per il controllo locale della malattia, ad esempio in caso di
coinvolgimento linfonodale bilaterale.
Alcuni autori hanno riportato esperienze retrospettive e mono-istituzionali sull’efficacia di un trattamento
chemioterapico “adiuvante” dopo chirurgia o radioterapia (1-3) (Livello di Evidenza: 3).
Tuttavia l’utilizzo del trattamento chemioterapico dopo terapia locale rimane al momento un problema
ancora insoluto, infatti non ci sono studi randomizzati o dati basati su un evidenza tale da giustificare una
strategia verso un’altra.
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Raccomandazione clinica
Forza della
raccomandazione
clinica
D
Nei pazienti con metastasi linfonodali da CSPO occulto
dopo chirurgia radicale e radioterapia dovrebbe essere
proposto un trattamento chemioterapico “adiuvante”
Negativa debole
Bibliografia
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Chemioterapia
Sin dal 1980 sono apparsi in letteratura diversi schemi di trattamento polichemioterapico che comprendevano
generalmente l’associazione del cisplatino o carboplatino con il 5-fluorouracile. Sono state riportate
percentuale di risposte obiettive (RR) comprese tra il 20% ed il 35% ed una sopravvivenza mediana (OS) tra
i 5 ed i 10 mesi. Le forme di adenocarcinoma scarsamente differenziato o indifferenziato mostravano una
maggiore responsività al trattamento rispetto alle varianti bene o moderatamente differenziate (1-7).
In anni più recenti, studi di fase II hanno impiegato nuove combinazioni farmacologiche con taxani.
Nel 2012 una revisione sistematica dei trials di chemioterapia condotti in pazienti con TPO e presentazione
sfavorevole (vedi pagina) ha concluso che non esiste uno specifico regime che possa essere raccomandato
come terapia standard (8)
In una recente meta-analisi che includeva 32 studi sono stati evidenziati significativi benefici in
sopravvivenza per i regimi a base di taxani, con un prolungato tempo di sopravvivenza mediana di 15,2 mesi
(P=0.03) ed una percentuale di sopravvivenza a 1 anno del 62,5% (P=0.05). Tuttavia tale vantaggio non è
mantenuto dopo 2 anni di osservazione (9) (Livello di evidenza 1).
Questi studi hanno inoltre dimostrato che il trattamento chemioterapico è gravato da una rilevante tossicità
per cui il trattamento è indicato principalmente nei pazienti con buon PS, sintomatici e con malattia
aggressiva (9).
Qualità
dell’evidenza
SIGN
Raccomandazione clinica
Forza della
raccomandazione
clinica
B
Nei pazienti con malattia metastatica candidati a ricevere
chemioterapia, un trattamento con regimi contenenti taxani
dovrebbe essere preso in considerazione come opzione
terapeutica di prima intenzione
Positiva debole
Adenocarcinoma
Gli studi condotti e pubblicati fino ad oggi nei pazienti con APO sono di fase II di piccole dimensioni, non
sono stati pubblicati studi di fase III randomizzati.
Negli anni novanta sono stati condotti due studi con regimi a base di platino che riportavano un tasso di
risposte parziali del 53% e del 63% (10, 11).
Più recentemente studi di fase II hanno dimostrato che regimi contenenti gemcitabina e taxani sembrano più
attivi (12-15).
In uno studio cooperativo ellenico che ha arruolato 77 pazienti sono stati sottoposti a trattamento con la
combinazione di carboplatino e paclitaxel ottenendo un RR del 38.7% con una OS mediana di 13 mesi (16)
Il gruppo del Minnie Pearl Cancer Center (MPCC) ha valutato la tripletta carboplatino, paclitaxel ed
etoposide in 71 pazienti riportando una OS mediana di 11 mesi ed una percentuale di sopravvivenza a 12
mesi del 48% (17)
Lo stesso gruppo ha trattato 26 pazienti con l’associazione cisplatino + docetaxel riportando un RR del 26%
ed una OS mediana di 8 mesi, il regime tuttavia era gravato da una tossicità considerevole.
Una ulteriore esperienza del gruppo MCCP ha riportato risultati sovrapponibili con il carboplatino ed il
docetaxel (RR 22% e OS mediana di 8 mesi) ma con migliore profilo di tossicità gastrointestinale e
midollare (18).
17
LINEE GUIDA TUMORI A PARTENZA SCONOSCIUTA
Questo risultato è confermato anche nello studio di fase II del Gruppo Cooperativo Ellenico che ha riportato
con questa schedula una OS mediana di 16.2 mesi in pazienti con buon PS e basso carico di malattia (19)
Il contributo di 2 molecole quali gemcitabina ed irinotecan in associazione al cisplatino è stato oggetto di un
trial di fase II multicentrico francese (GEFCAPI 01); 80 pazienti sono stati randomizzati a ricevere cisplatino
in associazione a gemcitabina (CG) oppure irinotecan (IC): i risultati sono sostanzialmente sovrapponibili
(RR 55% vs 38% , OS mediana 8 vs 6 mesi). In entrambe i bracci di trattamento è stata riscontrata una
importante tossicità che ha costretto alla sospensione del trattamento nel 20% dei pazienti trattati (20)
Nell’ottica di una riduzione della tossicità la sostituzione del cisplatino con il derivato oxaliplatino è stato
oggetto di uno studio di fase II in associazione alla gemcitabina; sono stati trattati 28 pazienti con interessanti
risultati sia in termini di RR (30%) che di OS mediana (12.8 mesi). Come atteso il profilo di tollerabilità era
superiore agli schemi precedentemente contenenti platino. (21)
Per quanto riguarda il trattamento dell’adenocarcinoma a sede primitiva ignota con l’utilizzazione di
schedule non contenenti il cisplatino si segnala un trial di fase II del Sarah Cannon Oncology Research
Consortium: 48 pazienti pretrattati sono stati sottoposti alla schedula capecitabina + oxaliplatino ottenendo
19% di risposte obiettive con una OS mediana di 9.7 mesi; questo regime di trattamento ha evidenziato un
buon profilo di tollerabilità rappresentando una valida alternativa in questo setting. (22) Inoltre in una serie
di 35 pazienti non pretrattati la combinazione di gemcitabina e docetaxel si è dimostrata attiva con una
percentuale di risposte obiettive del 40%, una OS mediana di 10 mesi ed una tossicità molto limitata. I
risultati di questi 2 trials, pur con i limiti del modesto numero di pazienti inseriti, sembrano tuttavia in linea
con quelli raggiunti con le schedule di associazione con i sali di platino, ma rispetto a questi ultimi
certamente sono molto maneggevoli e facilmente utilizzabili nei pazienti ambulatoriali (23)
Riguardo alle terapie a bersaglio molecolare, si segnala uno studio in cui 60 pazienti sono stati sottoposti a
trattamento con carboplatino e paclitaxel con o senza bevacizumab seguito da erlotinib di mantenimento; il
RR è stato del 53% e la OS mediana di 13 mesi. (24).
Carcinoma Squamoso Primitivo Occulto
Anche per quanto riguarda i pazienti con CSPO, gli studi condotti e pubblicati fino ad oggi sono relativi a
casistiche di piccole dimensioni, di fase 2, mentre non ci sono studi di fase III randomizzati che abbiano
confrontato regimi chemioterapici diversi o diverse strategie terapeutiche.
Per lungo tempo sono stati utilizzati schemi includenti regimi a base di platino, il più frequentemente usato è
la combinazione cisplatino-5-fluorouracile (25-26).
Recentemente Kusaba et al. hanno rivisto la loro esperienza riguardo l’utilizzo di questa combinazione per il
trattamento dei CSPO riportando un tasso di risposte del 54.5% ed una sopravvivenza mediana di circa 10
mesi (27).
La combinazione carboplatino-docetaxel è stata valutata in trial di fase II in cui sono stati arruolati 47
pazienti con CSPO o con carcinomi primitivi occulti scarsamente differenziati riportando un tasso di risposte
del 32% ed una sopravvivenza mediana di 16.2 mesi
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18
LINEE GUIDA TUMORI A PARTENZA SCONOSCIUTA
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REGIMI CHEMIOTERAPICI MAGGIORMENTE UTILIZZATI
Paclitaxel + carboplatino (2)
Giorno 1: Carboplatino AUC = 6 in 30 minuti seguito da paclitaxel
175-200mg/m2 in 3 ore. Ripetuto ogni 3 settimane x 8 cicli nei
pazienti responders and x 6 cicli al massimo in pazienti con malattia
stabile.
Cisplatino + gemcitabine (3)
Giorno 1 e 8: Gemcitabine 1250mg/m2 IV Giorno 1: Cisplatino
100mg/m2 ev. Ripetuto ogno 3 settimane x 4 cicli.
mFOLFOX6 (4,5)
Giorno 1: Oxaliplatin 85mg/m2 ev in 2 ore
Giorno 1: Leucovorin 400mg/m2 ev in 2 ore
Giorno 1: 5-FU 400mg/m2 ev in bolo e poi
Giorno 2: 5-FU 1200mg/m2 (totale 2400mg/m2 in 46–48 ore) in
infusione continua ev.
Ripetuto ogni 2 settimane x 24 cicli.
Docetaxel + cisplatino + 5-FU (6)
Giorno 1: Docetaxel 75mg/m2 ev
Giorno 1: Cisplatino 75mg/m2 ev
Giorno 1–5: 5-FU 750mg/m2 ev in infusione continua ev.di 24 ore
Ripetuto ogni 3 settimane x 3 cicli.
Paclitaxel + cisplatino (7)
Giorno 1: Paclitaxel 175mg/m2 ev
Giorno 1: Cisplatino 60mg/m2 ev.
Ripetuto ogni 3 settimane.
Docetaxel + carboplatino (8)
Giorno 1: Docetaxel 75mg/m2 ev in 30 minuti
Giorno 1: Carboplatino AUC di 5 ev in 30 minuti.
Ripetuto ogni 3 settimane x 8 cicli.
Docetaxel + cisplatino (9)
Giorno 1: Docetaxel 60mg/m2 ev
Giorno 1: Cisplatino 80mg/m2 ev.
Ripetuto ogni 3 settimane x 2 cicli con eventuali altri 4 cicli se non in
progressione di malattia
Cisplatino + fluorouracile (10)
Giorni 1–5: Cisplatino 20mg/m2 ev
Giorni 1–5: Fluorouracile 700mg/m2 in infusione continua ev.di 24
ore. Ripetuto ogni 4 settimane x 3 cicli.
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LINEE GUIDA TUMORI A PARTENZA SCONOSCIUTA
•
•
•
•
CK7+/CK20+
Carcinomi
Uroteliali
Uroplakina
+
P63+
CK5/6 -/+
•
Adenocarci
noma
pancreatic
o
•
CEA+
Ca19.9+
MUC5AC+
MUC2+
CDX2+/DPC4Carcinoma •
mucinosoo
varico
MUC5AC+
MUC2 –
CDX2 +/Adenocarci
noma
•
vescicale
Trombomo
dulina +
CDX2 +/-
•
Adenocarci
noma
gastrico
CDX2 +/(sottotipi)
•
Colangioca
rcinoma
CDX2 +/(sottotipi)
•
Carcinom •
a
mammari
o
ER/PR+
GCFDP+
Mammogl
obina+
CEA+
•
Adenocar
cinoma
endometr
oide
Vimentina
+
ER/PR+
CEA
Adenocar
cinoma
endocervi •
cale
CEA+
Vimentina
P16+
ER/PRCarcinom
a
sierosoov
arico
WT1+
ER/PR+
Mesotelin
a+
CEA-
CK7+/CK20Colangioca •
rcinoma
CEA+
CK19+
MOC31+
Ca19.9+
CDX2 +/•
HepPar1Carcinoma
polmonare •
a piccole
cellule
TTF1+
•
Sinaptofisin
a+
Cromograni •
na+
CD56+
P63Mesoteliom •
a
Calretinina
+
WT1+
CK5/6+
Trombomo
dulina+
D2-40+
Mesotelina
+
P63CEAMOC31Ber-EP4TTF1-
Carcinoma
tiroideo
TTF1+
Tireoglobulina+
CEA(midollare)
•
Casquamosodella
cervice
P16+
Tumoridelleghian
dolesalivari
•
Carcino
ma a cell
di Merkel
Sinaptofis •
ina+
Cromogra
nina+
CD56+
•
Adenocar •
cinoma
gastrico
CDX2 +/(sottotipi)
Carcinomiurotelia
li
Adenocarcinoma
pancreatico
CDX2 +/DPC4Adenocarcinoma
gastrico
CDX2 +/-
CK7-/CK20+
Adenocar •
cinoma
colorettal
e
CDX2+
CEA+
MUC2+
MUC5AC
-
•
Adenocar
cinoma
polmonar
e
TTF1+
Napsina
CK5/6P63-
CK7-/CK20Adenocar •
Carcino
cinoma
ma
prostatico
surrenali
PSA+
co
PAP+
Inibina+
CEACalretinin
Uroplachin
a+
aMelana+
Trombomo
Vimentina
dulina+
P63CEACK5/6•
Tumori
SCC
germinali
P63+
non
CK5/6+
seminom
Trombomo
a
dulina
PLAP+
EMATumori
Carcinom
del sacco
a renale
vitellino:
Vimentina
Alfa+
fetoprotei
Marker
na+
RCC
Ca
CD10+
embriona
CEAle:
OCT3/4+
Epatocarc
CD30+
inoma
HepPar1+
•
Mesotelio
pCEA+
ma (1/3
CD10+
dei casi)
MOC31CK19•
Carcino
ma
polmonar
ea
piccole
cellule
•
Adattato da NCCN Guidelines V 1.2015
21
Adenocar
cinoma
gastrico
CDX2+/(sottotipi)