21/11/2011
ASSORBIMENTO DEI FARMACI
Si definisce assorbimento il processo di
passaggio di un farmaco dal sito di
somministrazione al torrente circolatorio
ASSORBIMENTO: visione d’insieme
Alcuni farmaci funzionano al di fuori del corpo ma la maggior parte
devono:
Entrare in circolo: per varie vie
Attraversare barriere lipidiche: Parete intestinale, parete dei
capillari, membrane cellulari, barriera emato-encefalica.
1
21/11/2011
MEMBRANA CELLULARE
Modello a mosaico fluido
gruppi idrofobici
(catene di acidi grassi)
FOSFOLIPIDI
gruppi idrofilici
(teste ioniche e polari)
PROTEINE
Le proteine, immerse nel "mare"
lipidico, svolgono importanti
funzioni:
- funzione di trasporto;
- funzione recettoriale;
- funzione enzimatica;
- funzione di collegamento, fungendo da intermediari nella interazione
funzionale tra due proteine (per es. fra recettore ed enzima);
- funzione strutturale e meccanica, costituendo punti di ancoraggio per
strutture extra- e/o intra-cellulari.
Le tre principali classi di lipidi delle membrane sono: fosfolipidi,
colesterolo e glicolipidi
- funzione strutturale;
- funzione di barriera semipermeabile (molecole liposolubili-idrosolubili);
- funzione metabolica (fonte di mediatori lipidici IP3, DAG…).
2
21/11/2011
Modalità di passaggio dei soluti attraverso le membrane
biologiche
Diffusione filtrazione
passiva
Diffusione facilitata
Trasporto attivo
DIFFUSIONE ATTRAVERSO I PORI (glomeruli 68K ; capillare 30K;
NB i capillari del cervello hanno giunzioni strette).
PINOCITOSI (insulina in CNS; tossina botulinica nell’intestino)
Passaggio dei farmaci attraverso trasportatori (carriers)
di membrana
1. Diffusione facilitata
a. gradiente di concentrazione
b. specificità e saturabilità
del carrier
c. blocco e competizione
2. Trasporto attivo
a. contro gradiente
b. richiesta di energia
c. specificità e saturabilità del
carrier
3
21/11/2011
La maggior parte dei farmaci attraversa le membrane per
DIFFUSIONE PASSIVA
La diffusione dipende da:
SUPERFICIE ASSORBENTE
GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE
COEFFICIENTE DI DIFFUSIONE
LIPOSOLUBILITA’
4
21/11/2011
La maggior parte dei farmaci viene assorbita per
DIFFUSIONE PASSIVA seguendo la LEGGE DI FICK:
Flusso molare: (C1 – C2) x D x A/d
flusso molare la velocità del passaggio dal compartimento
1 al compartimento 2
C1 e C2 la concentrazione del farmaco (F) nei due
compartimenti (C)
D coefficiente di diffusione, che dipende sia da F che da
C, cioè può essere identificato come il coefficiente di
ripartizione
A area delle membrane che F deve attraversare
d spessore delle membrane da attraversare
5
21/11/2011
I farmaci sono generalmente acidi o basi deboli
I farmaci sono liposolubili quando si trovano nella forma non dissociata
Il grado di dissociazione di un farmaco dipende dal pKa del farmaco e dal pH
dell’ambiente in cui si trova
3,5
Diffusione di acidi e basi deboli
Base debole
H+
BH+
Acido debole
H+
B
HA
A-
H+
BH+
H+
B
HA
A-
Ionizzazione e pH
a. acidi e basi forti - ionizzati a tutti i valori di pH
b. acidi e basi deboli - ionizzati solo a certi valori di pH
(i farmaci sono acidi e basi deboli)
c. i farmaci ionizzati non sono liposolubili
d. la forma non ionizzata del farmaco diffonde
e. la percentuale di ionizzazione dipende dal pH
6
21/11/2011
PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE
CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO
Variabili dipendenti dal farmaco o dalla preparazione farmaceutica
natura chimica
FARMACO IN
SOLUZIONE
COMPRESSA
O CAPSULA
disgregazione
peso molecolare
Liposolubilità e
grado di ionizzazione
coefficiente di ripartizione
dissoluzione
disaggregazione
GRANULI
SOSPENSIONE
FINI
PARTICELLE
forma farmaceutica
Dissolubilità del farmaco
(capacità della preparazione farmaceutica
di sciogliersi completamente nell’ambiente da cui deve essere assorbita)
SOLUZIONE
7
21/11/2011
Concentrazione plasmatica
di fenacetina (µg/ml)
Influenza della grandezza delle particelle di principio attivo sulla
biodisponibilità della fenacetina in 10 soggetti sani dopo
somministrazione di una dose di 1500 mg di sospensione.
PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE
CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO
Variabili fisiologiche
area della superficie assorbente
permeabilità della superficie assorbente
- a livello degli epiteli di rivestimento
- barriera capillare
flusso ematico e vascolarizzazione
Condizioni patologiche
mobilità gastrointestinale
pH nel sito di assorbimento
8
21/11/2011
VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI
VIE NATURALI
1. Orale
2. Sublinguale
3. Rettale
4. Inalatoria
5. Nasale
6. Transdermica
7. Topica
a. cute
b. mucose (congiuntiva, orecchio, vagina...)
VIE PARENTERALI
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Endovenosa
(IV)
Intramuscolare (IM)
Sottocutanea (SC)
Intrarteriosa
Intratecale (spazio subaracnoideo)
Intracavitaria (cuore, articolazione, peritoneo)
Fattori che influenzano l’assorbimento orale
pH gastrointestinale
influenza la velocità di disgregazione e dissoluzione farmaci solidi
influenza il grado di ionizzazione dei farmaci (es. stricnina)
Concentrazione del farmaco solubilizzato
Area della superficie assorbente:
intestino tenue
Stomaco:
Effetto delle secrezioni GI e della flora batterica
Interazioni tra farmaci e tra farmaci e cibo (vedi)
Motilità e mescolamento nel tratto GI
tempo di svuotamento
Processi patologici
9
21/11/2011
Destino del farmaco dopo la sua somministrazione orale
10
21/11/2011
circolo enteroepatico
Arteria
epatica
Vena
epatica
Fegato
Dotto
biliare
Vena
porta
Farmaco
Farmaco-coniugato
Intestino
11
21/11/2011
Somministrazione orale “per os o P.O.”
PRO
CONTRO
facile
sicura
economica
non dolorosa
non necessita attrezzature
non necessita aiuti
possibilità di utilizzo di
Preparazioni Retard
Possibilità di intervenire in
caso di errore
Utile nelle terapie protratte
Ben accettata dal paziente
assorbimento non molto veloce
necessita cooperazione dei pazienti
assorbimento spesso variabile del farmaco
Non adatta per farmaci distrutti nel
tratto GI
Non adatta per farmaci con notevole
effetto di primo passaggio
Può causare dolore GI
Possibili interazioni tra farmaco e cibo
Non adatta per le situazioni di emergenza
Via rettale
Effetto locale
effetto sistemico
√ Assorbimento variabile ed incompleto
√ solo parziale effetto di primo passaggio
√ utile quando la via orale e preclusa o in pazienti pediatrici
√ possibile irritazione della mucosa rettale
√ Materiale fecale può interferire con l’assorbimento
√ Non particolarmente gradita dai pazienti
Via sublinguale
√ assorbimento rapido
√ usata in emergenza
√ evita l’effetto di primo passaggio
√ utile per autosomministrazione al bisogno
√ aumentato rischio di effetti collaterali
√ Irritazione della mucosa
√ Inadatta per uso regolare e frequente
√ Necessità di evitare la deglutizione
12
21/11/2011
Via Inalatoria
Farmaci somministrati sotto forma di gas o di aerosol
uso topico o sistemico
assorbimento rapido
Minor controllo del dosaggio
Necessità di apparecchiature
particolare
Possibilità di irritazione locale
VIA CUTANEA
√ Natura del farmaco
√ estensione superficie cutanea
√ assorbimento variabile a
seconda della zona
corporea considerata
√Modalità di applicazione
√ Cute lesionata
√ grado di idratazione e
vascolarizzazione
VIA TRANSCUTANEA
√ assorbimento molto lento
√ non c’è effetto di primo passaggio
√ durata d’azione prolungata
13
21/11/2011
VIA ENDOVENOSA (e.v. o i.v.)
PRO
√
√
√
√
√
√
Farmaco somministrato direttamente in circolo
Usato nelle emergenze
Precisione nel dosaggio
Possibilità di somministrare volumi notevoli
Possibilità di somministrare sostanze irritanti diluite
Utilizzabile nei pazienti incoscienti
CONTRO
√
√
√
√
√
√
√
Aumentato rischio di effetti collaterali
In caso di errore non è possibile evitare l’assorbimento
Non si possono somministrare sostanze oleose
Generalmente l’infusione deve essere lenta
Non particolarmente gradita dai pazienti
Personale specializzato
Rigorose condizioni di asepsi
VIA INTRAMUSCOLARE (i.M.)
PRO
√ Assorbimento rapido per soluzioni acquose, lento per soluzioni
oleose
√ adatta anche per preparazioni deposito e oleose
√ Si possono usare volumi moderati
√ Più sicura rispetto alla via e.v.
√ Possibilità di utilizzo nei pazienti incoscienti
CONTRO
√
√
√
√
Talvolta dolore nelle sede d’iniezione
Non si possono somministrare farmaci necrotizzanti
Poco adatta per l’autosomministrazione
Problemi se il paziente è in terapia anticoagulante
14
21/11/2011
VIA SOTTOCUTANEA (s.c.)
PRO
√ assorbimento rapido per le soluzioni acquose, più lento per
quelle oleose
√ Adatta per preparati deposito
√ Possibilità di autosomministrazione
√ utilizzabile per soluzione insolubili e per l’impianto di pellet
solidi
CONTRO
√ Non adatta per sostanze irritanti
√ Assorbimento scarso in pazienti con insufficienza circolatoria
periferica
√ Non adatta per grandi volumi
√ Variabilità dell’assorbimento nelle diversi sedi
√ Iniezioni ripetute possono provocare lipoatrofia con
conseguente scarso assorbimento
BIODISPONIBILITA’
Si definisce biodisponibilità la frazione di farmaco non
modificato che raggiunge la circolazione sistemica a
seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via
15
21/11/2011
Determinazione della BIODISPONIBILITA’:
Si riporta in un grafico la concentrazione plasmatica di un
farmaco rispetto al tempo e si determina l’AREA SOTTO LA
CURVA (AUC) che rappresenta la quantita di farmaco che
raggiunge la circolazione.
Concentrazione plasmatica
70
Via endovenosa
60
(AUC) orale
Biodisponibilità = ————————— x 100
(AUC) endovenosa
50
40
Via orale
30
AUC
20
10
AUC
0
0
2
4
6
8
La biodisponibilità di un farmaco
somministrato per os è il rapporto
tra l’area calcolata per la via orale
e l’area calcolata per la via
10
endovenosa.
Tempo (ore)
La biodisponibilità di un farmaco (F) può essere :
assoluta o relativa
Es. diverse preparazioni di un nuovo farmaco da studiate in gruppi di volontari sani
EMEA 26 luglio 2001
16
21/11/2011
BIOEQUIVALENZA E BIODISPONIBILITA’ DEI FARMACI
Due prodotti si definiscono bioequivalenti se sono
equivalenti farmaceutici e le loro biodisponibilità dopo
somministrazione nella stessa dose molare sono così simili
che è improbabile che producano differenze rilevanti negli
effetti di efficacia e sicurezza.
Due prodotti sono equivalenti farmaceutici se contengono
la stessa quantità di principio attivo, hanno la stessa forma
farmaceutica (anche con eccipienti diversi), posseggono
standard di qualità identici o comparabili e sono
somministrati attraverso la stessa via di somministrazione.
BIODISPONIBILITA’
Fattori che influenzano la Biodisponibilità
Forma farmaceutica
Solubilità del farmaco
17
21/11/2011
18
21/11/2011
DISTRIBUZIONE
Passaggio del farmaco dalla circolazione
sistemica ai vari organi e tessuti dell’organismo
Fattori che influenzano la distribuzione del farmaco:
√ Caratteristiche chimico-fisiche dei farmaci
√ Il flusso ematico di ciascun compartimento
√ il volume di ciascun compartimento
√ la permeabilità del letto capillare regionale
√ la capacità del farmaco di passare le membrane
√ la capacità del farmaco di legarsi alla proteine plasmatiche
√ l’affinità del farmaco per i diversi compartimenti
Il flusso ematico di ciascun compartimento
Grado di vascolarizzazione dei vari organi
Modello a due compartimenti
Modello ad un compartimento
Prima della
somministrazione
Dopo la
somministrazione
Immediatamente dopo
la somministrazione
Prima della
somministrazione
Distribuzione
all’equilibrio
Ad equilibrio di distribuzione, la concentrazione del
farmaco nei vari organi può essere diversa (tiopental)
19
21/11/2011
Il volume di ciascun compartimento
Processo di ripartizione nei
diversi compartimenti idrici
dell’organismo
Acqua totale dell’organismo
≈ 42 litri
Volume
intracellulare
Volume
extracellulare
28 litri
14 litri
Volume
interstiziale
10 litri
Volume
plasmatico
4-5 litri
Volume apparente di distribuzione
Il volume teorico in cui la quantità di farmaco presente
nell’organismo si dovrebbe distribuire per dare luogo alla
concentrazione presente nel plasma
In realtà la formula è più
complessa
Come la dose può essere
espressa in mg/kg, anche
il volume di distribuzione
può essere normalizzato
per il peso del paziente
ed essere espresso in
L/kg
20
21/11/2011
Volume di distribuzione
Vd di circa 3-5 litri ⇒ Farmaci che si distribuiscono solo nel plasma
e/o sistema vascolare
Vd di circa 15 litri
⇒ Farmaci che si distribuiscono nella fase
acquosa dei liquidi extracellulari (volume
dei liquidi extracellulari)
Vd di circa 42 litri
⇒ Farmaci che si distribuiscono nella fase
acquosa di tutto l’organismo (acqua
corporea totale)
Vd >> 42 litri
⇒ Farmaci che si accumulano e si legano a
livello tissutale
il volume di distribuzione può assumere valori anche molto maggiori del
volume di sangue. Questo apparente paradosso, è dovuto alla definizione di
Vd, la quale non fa alcuna distinzione fra la concentrazione di farmaco nel
plasma e negli organi e tessuti.
Nel becher di sinistra, la concentrazione di farmaco è uniforme al suo interno ed il volume
apparente di distribuzione è pari alla capacità del becher (rappresentante il paziente).
Nel becher di destra è stato aggiunto del carbone attivo: ad equilibrio raggiunto, la distribuzione
del farmaco tra la soluzione (rappresentante il plasma) ed il carbone (rappresentante vari
tessuti corporei) è differente. La maggior parte del farmaco è trattenuta dal carbone, lasciando
una concentrazione, C0 , minore in soluzione: in questo caso, il volume di distribuzione risulta
maggiore.
21
21/11/2011
Fattori che possono modificare il Vd
Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco
Tipi di barriere che il farmaco deve superare
Legame con proteine plasmatiche e macromolecole tissutali
Variabili fisiologiche e patologiche
Età (cf benzodiazepine)
Obesità
Presenza di malattie epatiche o renali
22
21/11/2011
Legame dei Farmaci alle Proteine Plasmatiche
Principali proteine:
• albumina
• alfa1-glicoproteina acida
Farmaci molto legati...
• Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
FANS
warfarin
ceftiofur
doxiciclina
furosemide
chinidina
diazepam
propranololo
…
23
21/11/2011
Caratteristiche del legame:
• è solitamente reversibile
• condiziona la concentrazione di farmaco nei tessuti e nella sua sede
d’azione
• condiziona, in parte, il metabolismo e l’eliminazione dei farmaci
Fattori che modificano il legame farmaco-proteico
Ogni condizione patologica che modifica il tasso di proteine
plasmatiche:
Insufficienza epatica
Insufficienza renale
Enteropatie
Parassitosi
Ustioni
Un elevato legame con le proteine il sangue può diventare un
deposito circolante di farmaco (suramina)
Molti farmaci possono competere tra loro e/o con sostanze
endogene per i siti di legame
Ibuprofene
Sulfamidici
ac. urico
bilirubina
Se aumenta la quota libera:
Aumento dell’effetto
Aumento della velocità di eliminazione
24
21/11/2011
Permeabilità capillare
I capillari hanno un’organizzazione morfo-funzionale diversa
a seconda della sede in cui si trovano
la permeabilità del letto vascolare per un certo
farmaco è diversa a seconda del distretto irrorato
BARRIERA EMATOENCEFALICA
Scoperta sperimentale dell’esistenza di una
"barriera ematoencefalica"
iniezione di un colorante vitale
25
21/11/2011
BARRIERA EMATOENCEFALICA
impedisce l’ingresso nel
liquido interstiziale di
qualunque sostanza
incapace di diffondere
liberamente attraverso
le membrane
• blood brain barrier
– endothelial layers of capillaries in brain plus glial
sheath
26
21/11/2011
Nel SNC possono quindi penetrare solamente
i farmaci con un adeguato coefficiente di ripartizione
i farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a
livello della barriera ematoencefalica
Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei,
ipofisi, area postrema, eminenza mediana.
Il completo sviluppo della BEE avviene solo dopo alcuni anni di
vita
L’impermeabilità della barriera è ridotta in corso di
infiammazione e infezione (meningite).
BARRIERA PLACENTARE
Placenta: organo discoidale di origine mista (fetale/materna) per
scambi e nutrizione dell’embrione e del feto.
Protegge il feto da sostanze nocive presenti nel sangue materno, ma deve garantire il
passaggio di numerose sostanze; processi di trasporto attivo consentono il passaggio di
sostanze nutritive e vitamine dalla madre al feto.
Barriera placentare
setto placentare
strato spugnoso
strato limitante
vasi materni
villo
trofoblasto
amnios
corion
seno marginale
vasi
ombelicali
cordone
ombelicale
27
21/11/2011
Embrione o feto più vulnerabile per
Dotto aranzio
Enzimi
Certi
BEE
farmaci possono avere effetti
letali, tossici e/o teratogeni a
seconda del periodo della
gravidanza in cui agiscono:
1. BLASTOGENESI (primi 16 giorni)
effetto del tutto o nulla
2. EMBRIOGENESI (∼
∼1°trimestre)
effetto letale
effetto teratogeno
3. FETOGENESI (2°-3°trimestre)
alterato sviluppo di un organo
alterata funzionalità di un organo
Tabella 2. I farmaci teratogeni noti nell'uomo.
Farmaco (o classe di
farmaci)
Anomalie associate più frequenti
ACE inibitori
Danno renale, difetti di ossificazione, oligoidramnios, ritardo di crescita intrauterino (III trimestre)
Acido valproico
Difetti del tubo neurale (1-2% di incidenza)
Aminoglicosidi
Difetti della funzione uditiva
Aminopterina e
derivati
Difetti cranio-faciali, degli arti e del sistema nervoso centrale
Benzodiazepine
Sindrome da astinenza neonatale, apnea, ipotonia ipotermia (in seguito ad esposizioni pre-partum)
Busulfan
Difetti craniofaciali, cardiaci e degli organi interni, ritardo di crescita intrauterino
Carbamazepina
Difetti del tubo neurale (incidenza <1%)
Ciclofosfamide
Abortività, labiopalatoschisi, difetti oculari
Cumarinici
Ipoplasia nasale, condrodisplasia puntata, difetti delle ossa, faciali e del sistema nervoso centrale (fino al 10% di incidenza per
esposizioni nel I trimestre)
Dietilstilbestrolo
Carcinoma a cellule chiare della vagina, adenocarcinoma della cervice
Difenilidantoina
Dismorfismi faciali, anomalie scheletriche, microcefalia, labiopalatoschisi (5-10% di incidenza)
Ergotamina (alte dosi)
Difetti del tubo neurale, atresia intestinale
FANS
Oligoidramnios, chiusura precoce del dotto di Botallo, emorragia, enterocolite necrotizzante (III trimestre)
Ormoni ad attività
androgenica
Virilizzazione dei genitali esterni dei feti di sesso femminile
Iodio e Iodio 131
Gozzo, ipotiroidismo. Per la radioterapia rischio abortività, di malformazioni, di ablazione tiroidea fetale, ritardo mentale e
leucemie.
Litio
Difetti cardiaci (incidenza <1%)
Metimazolo
Difetti della cute dello scalpo (1-5% di incidenza), sindrome comprendente: craniosinostosi, ipospadia, difetti cardiaci, atresia
coanale, spina bifida ed atresia esofagea.
Misoprostol
Agenesia degli arti, difetti del cranio, sindrome di Moebius, abortività
Penicillamina
Cutis laxa, lassità delle articolazioni, ernia inguinale (incidenza <1%)
Retinoidi (isotretinoina
ed etretinato)
Difetti craniofaciali, cardiaci, degli arti e del sistema nervoso centrale, abortività. Per l'isotretinoina 18% di rischio di
malformazioni e 40% di abortività
Talidomide
Difetti cardiaci, oculari, renali, gastrointestinali, degli arti, sordità (rischio del 20% per esposizioni tra il 34°ed il 50°giorno di
gestazione)
28
21/11/2011
SITI DI DEPOSITO
I farmaci possono legarsi con costituenti cellulari tissutali quali
proteine, fosfolipidi, nucleoproteine.
siti di deposito a livello di alcuni tessuti nei cui confronti
un farmaco ha un particolare TROPISMO
Esempi di tropismo:
• tessuto adiposo: tiopentale, diazepam, DDT
• tessuto osseo: tetracicline, piombo, cis-platino
• polmone: antidepressivi triciclici
• tiroide: iodio, amiodarone…
Tessuto adiposo Tessuto muscolare
Tessuto osseo
METABOLISMO o BIOTRASFORMAZIONE
si intende la trasformazione di un farmaco in una o più
sostanze, chimicamente differenti, chiamate metaboliti, più
idrosolubili e quindi più facilmente eliminabili.
Diverse possibilità:
Trasformazione di un farmaco attivo in un metabolita inattivo
Trasformazione di un farmaco inattivo (profarmaco) in un
metabolita attivo.
(la biotrasformazione prende il nome di bioattivazione)
Es.
LEVODOPA dopamina
Enalapril enalaprilato
29
21/11/2011
Trasformazione di un farmaco attivo in un metabolita anch’esso
attivo
Trasformazione di un farmaco attivo in un metabolita tossico
La biotrasformazione di un farmaco è in grado di condizionare:
1. intensità, durata e eventualmente latenza dell’azione
farmacologica;
2. Qualità dell’azione farmacologica o tossica;
3. Velocità di eliminazione.
Dove avvengono le reazioni di biotrasformazione?
-Fegato
-Reni
-Intestino
-Polmoni
-Plasma
30
21/11/2011
Tipi di reazioni
di sintetiche
Non sintetiche
FARMACO
Fase I
Il farmaco può risultare
attivato, immodificato
o nella maggior parte
dei casi inattivo
Alcuni farmaci subiscono
direttamente il
metabolismo di Fase II
OSSIDAZIONE
RIDUZIONE
IDROLISI
Fase II
PRODOTTI DI
CONIUGAZIONE
Farmaco solitamente inattivo
31
21/11/2011
Fase I
Fase II
Fase I
Gli enzimi della fase I predominano nel reticolo endoplasmatico
liscio (microsomi), quelli della fase II nel citosol
Le reazioni di fase I o di FUNZIONALIZZAZIONE
hanno la finalità di inserire o mettere in evidenza nella
molecola gruppi funzionali come –OH, -NH2, -COOH.
Possono modificare l’attività del farmaco. In genere lo
rendono meno liposolubile e quindi più facilmente eliminabile.
32
21/11/2011
SISTEMA CITOCROMO P450 MONOOSSIGENASI
E’ costituito da proteine di membrana, contenenti un gruppo eme,
localizzate nel reticolo endoplasmatico liscio
Producono una caratteristica banda di assorbimento
spettrofotometrico a 450 nm.
Quando preparazioni di enzimi epatici per il
metabolismo dei farmaci lega il monossido di
carbonio (gruppo eme ridotto più monossido di
carbonio) il complesso assorbe la luce nello
spettro visibile e diventa di colore
BLUVIOLETTO.
Picco a 0,45 pm = 450 nm = P450
Questa superfamiglia di enzimi catalizza una varietà enorme di
reazioni (ossidazione, riduzione) nei confronti di diversi substrati.
33
21/11/2011
Non avvengono tutte nel fegato
Il farmaco diventi meno liposolubile e quindi escreto più facilmente.
34
21/11/2011
circolo enteroepatico
Arteria
epatica
Vena
epatica
Fegato
Dotto
biliare
Vena
porta
Farmaco
Farmaco-coniugato
Intestino
35
21/11/2011
Fattori in grado di influenzare il metabolismo
1. età:
- feto
- neonato
- adulto
- anziano
36
21/11/2011
Fattori in grado di influenzare il metabolismo
1. età:
- feto
- neonato
- adulto
- anziano
2. sesso
3. Alimentazione e stato di nutrizione
Fattori in grado di influenzare il metabolismo
1. età:
- feto
- neonato
- adulto
- anziano
2. sesso
3. Alimentazione e stato di
nutrizione
4. patologie
5. razza (farmacogenetica)
37
21/11/2011
Polimorfismo nelle N-acetiltransferasi
Questo polimorfismo su base genetica ha permesso di
classificare gli individui in acetilatori “veloci” e acetilatori
“lenti” e ha permesso di spiegare la diversa tossicità di alcune
sostanze in individui della stessa specie.
Distribuzione delle
concentrazioni plasmatiche di
isoniazide in 267 individui 6 ore
dopo una dose orale di
isoniazide.
Individui con una concentrazione
plasmatica> 2.5 mg/ml sono
considerati “lenti”
Polimorfismo nelle N-acetiltransferasi
Effetti collaterali di alcuni farmaci negli acetilatori “lenti”
Isoniazide:aumentata incidenza di neuropatie periferiche
lupus sistemico
aumentato rischio di epatite se combinata alla
rifampicina
Procainamide:Sindrome del lupus sistemico
38
21/11/2011
Fattori in grado di influenzare il metabolismo
1. età:
- feto
- neonato
- adulto
- anziano
2. sesso
3. stato di nutrizione
4. patologie
5. razza (farmacogenetica)
6. esposizione ad agenti
inquinanti
7. interazioni fra farmaci
39
21/11/2011
INDUZIONE ENZIMATICA
Aumento reversibile del contenuto di enzimi capaci di
metabolizzare certi farmaci causato da somministrazione dei
farmaci stessi, di altri farmaci, da abitudini alimentari o da
tossine ambientali.
Autoinduzione enzimatica
Conseguenze:
√
√
√
√
A volte tolleranza di tipo “farmacocinetico”
A volte potenziamento del effetto farmacologico
Alterata durata d’azione
interazioni tra farmaci
Esempi clinici di induzione
40
21/11/2011
INIBIZIONE ENZIMATICA
Fenomeno opposto a quello dell’induzione
Alcuni farmaci possono inibire gli enzimi che metabolizzano altri
farmaci
l’inibizione insorge più rapidamente dell’induzione e termina più
rapidamente
Conseguenze:
√ potenziamento del effetto farmacologico
√ tossicità
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Meccanismi di inibizione del metabolismo dei farmaci
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ELIMINAZIONE DEI FARMACI
L’eliminazione di un farmaco avviene per
escrezione e/o per biotrasformazione
biotrasformazione.
Per escrezione si intende l’allontanamento
definitivo di un farmaco o dei suoi metaboliti
dall’organismo.
Possono essere escreti: il farmaco immodificato
i suoi metaboliti
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VIE DI ESCREZIONE DEI FARMACI
RENALE
BILIARE
PRINCIPALI
SECONDARIE
POLMONARE
INTESTINALE
CUTANEA
SALIVARE
LACRIMALE
MAMMARIA
CLEARANCE
volume di sangue virtualmente ripulito del farmaco nell’unità
di tempo dai processi di eliminazione.
Clearance (ml/min) = U x V/Cplas
U= concentrazine farmaco per ml di urina
V= volume di urina escreta per minuto
Cplas = concentrazione del farmaco per ml di plasma
CLEARANCE TOTALE: è la somma della clearance di tutti
gli organi deputati al metabolismo ed alla eliminazione dei
farmaci. Anche intestino e fegato possono eliminare un
farmaco. Esiste anche il circolo enteroepatico.
CLtot = CLepatica + CLrenale+ CLaltro
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Clearance totale = Clearance epatica + Clearance renale
CL
Cle
Clearance metabolica
CLm
CLr
Clearance biliare
CLb
FATTORI CHE INTERFERISCONO
NEL PROCESSO DI ELIMINAZIONE
•Tutti i fattori che influenzano la funzionalità
renale ed epatica
•Età
•Gravidanza
•Condizioni patologiche
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Il Nefrone
Struttura dei segmenti tubulari
Tubulo contorto distale
Dotto
collettore
corticale
Tubulo contorto
prossimale
Capsula glomerulare o
di Bowman
Ansa discendente o di
Henle
(segmento
sottile)
Ansa ascendente o di
Henle
(segmento
sottile e spesso)
Dotto collettore midollare
ELIMINAZIONE RENALE
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Filtrazione glomerulare
Normalmente la velocità di filtrazione glomerulare è il 20% del
flusso plasmatico renale (600 ml/min).
Il tasso di filtrazione glomerulare è di circa 130 ml/min .
Membrana glomerulare = membrana semipermeabile
• Farmaci non legati alle proteine
plasmatiche
• Peso molecolare:
– Albumina (70.000) non è filtrata
– Inulina (5.500) è liberamente filtrata; è
utilizzata per valutare la capacità di
filtrazione glomerulare
Secrezione tubulare
Tubulo prossimale
Trasporto attivo
• Acidi organici (inibizione con probenecid):
salicilati, penicillina, furosemide, diuretici tiazidici,
probenecid, fenilbutazone, *acido urico
Basi organiche acidi: basi: composti ammonici
quaternari, *istamina, dopamina, serotonina
*sostanze dell’organismo
meccanismo SATURABILE
I sistemi di trasporto di acidi e basi possono operare in modo
bi-direzionale e alcuni farmaci possono essere secreti e
riassorbiti attivamente
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Riassorbimento tubulare
• Trasporto attivo:
– Acido urico, glucosio, aminoacidi
• Trasporto passivo:
– pH, concentrazione, liposolubilità, grado di
ionizzazione...
alterazioni del pH delle urine possono modificare l’escrezione di alcuni
farmaci
Influenza del pH delle urine sull’escrezione
della metamfetamina
ESCREZIONE EPATICA
Il fegato svolge due funzioni principali sui farmaci:
- metabolismo
- escrezione
L’escrezione dei farmaci nella
bile è influenzata da due
caratteristiche fisiche:
- la polarità e
- il peso molecolare
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Escrezione biliare
4 sistemi di trasporto attivo
Composti polari
P.M. < 250
P.M. > 500
Acidi
Basi
Sostanze neutre
Metalli
eliminazione renale
eliminazione biliare
Il circolo entero-epatico
Passaggio dei farmaci attraverso il latte
Tendono a passare molto nel latte i farmaci con:
lunga emivita materna
alti livelli plasmatici
basso legame alle proteine del plasma materno
basso peso molecolare
basi deboli (pH del latte ≈ 6.5)
elevata liposolubilità
Una volta passati nel latte, i farmaci tuttavia non restano intrappolati nel
“compartimento latte”
Importanza del tempo che intercorre tra assunzione farmaco e allattamento
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Una volta presente nel latte non è però automatico che il farmaco venga
assorbito dall’intestino del lattante;
L’uso dei farmaci rappresenta una controindicazione all’allattamento al
seno solo quando esistano evidenze documentate in merito.
Consultazione della letteratura.
Classificazione secondo Hale.
Monografia di Hale rieditata con scadenza biennale
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FINESTRA TERAPEUTICA
Per ogni farmaco è necessario stabilire la dose terapeutica o
meglio finestra terapeutica
FINESTRA o RANGE TERAPEUTICO
L’intervallo di concentrazioni ematiche di un farmaco entro il
quale si manifestano normalmente gli effetti terapeutici senza
effetti tossici dose-dipendenti
LIVELLI EMATICI
(CONCENTRAZIONI EMATICHE) DEI FARMACI
LIVELLO EMATICO = quantità di farmaco contenuta nel sangue
nel tempo.
Esiste una corrispondenza tra i livelli ematici di un farmaco e la
quantità di farmaco che raggiunge la sede d’azione.
I livelli ematici di un farmaco dipendono da diversi fattori, quali:
la via di somministrazione
la quantità e velocità
dell’assorbimento
la velocità di eliminazione
la modalità di somministrazione
(unica o ripetuta)
la quantità di farmaco
somministrata (DOSE)
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Concentrazione
minima tossica
ANDAMENTO NEL TEMPO DELLA CONCENTRAZIONE
EMATICA DI UN FARMACO
orb
im
en
di
eli
mi
na
zio
ne
se
di
as s
se
Fa
Conc.ematiche
Fa
Range
terapeutico
to
Picco ematico
Inizio eff. terapeutici
Fine eff. terapeutici
Tempo
Tempo di latenza
Durata d’azione
Non tutti i soggetti rispondono allo stesso modo
ad una stessa dose di farmaco
“gli individui di una stessa specie sono simili ma
non uguali”
Curva cumulativa
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CURVE DOSEDOSE-RISPOSTA
Curve concentrazione-risposta (in vitro) oppure
Curve dose-risposta (in vivo)
⇒ Risposte graduali (o continue) aumentano
all’aumentare della dose somministrata
Risposte non misurabili in continuo, classificabili con
“score” o “stage”, non necessariamente proporzionali
alla dose
⇒ Risposte “tutto o nulla” (o quantali) si misura la
frequenza con cui un determinato effetto (es.
tossicità) si verifica in relazione ad una dose
Curve dosedose-effetto
Ci permettono di calcolare
DE 1…… 100%
DT 1…… 100%
DL 1…… 100%
Le curve dose-risposta hanno una forma tipica
3) Aumentando ancora la
dose si hanno incrementi
negli effetti sempre minori
1)Esiste
una
quantità minima
perché si possa
rilevare l’ effetto
2) Poi la relazione
tra dose ed effetto
è quasi lineare
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Come esprimere la relazione doserisposta
1) La risposta è del tipo ‘tutto o nulla’; es.,
morte, comparsa di tumori, presenza di
anticorpi ad antigeni specifici, comparsa
effetto farmacologico.
• In questi casi, si misura la frequenza di
risposta alle diverse dosi, cioè la
percentuali di soggetti in cui compare la
risposta.
Curve dose-risposta graduali
• Se la risposta misurata è un parametro
continuo (es.: peso di un organo,
glicemia, punteggio ad un test ecc.), si
può esprimere l’intensità della risposta
in funzione della dose.
• Le curve dose-risposta graduali
possono essere trasformate in curve
quantali fissando un limite minimo di
intensità della risposta; si considera
come rispondente un soggetto la cui
risposta è superire al limite fissato.
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I parametri caratterizzanti la relazione dose-risposta sono:
la risposta massima (Emax); la dose che produce un effetto
pari al 50% di Emax (DE50); la minima concentrazione alla
quale si ha un effetto (dose soglia); la dose soglia è una
misura della potenza; la pendenza della curva (o della retta).
Emax
DE50
Log dose
Dose soglia
Relazione dose-mortalità
Due sostanze diverse possono avere la stessa LD50 ma diversi profili
di tossicità
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INDICE TERAPEUTICO
rapporto tra la dose letale nel 50% dei soggetti e la
dose efficace nel 50% dei soggetti.
INDICE TERAPEUTICO: DL50/DE50
DL50
= Indice Terapeutico
DE50
Indice terapeutico
margine
sicurezza
DL1
= Margine di sicurezza
DE99
Indice terapeutico:
DL50/DE50. E’ un indice molto
approssimativo della sicurezza
di un farmaco; non tiene conto
delle pendenze delle curve
Margine di sicurezza:
DL1/DE99. E’ un indicatore
migliore della sicurezza del
farmaco.
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EMIVITA DEI FARMACI
Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t½) il tempo
necessario perché la concentrazione del farmaco nel plasma, ad
equilibrio di distribuzione raggiunto, si dimezzi.
Vd
t½ = 0,693
Cl
Alcune condizioni che possono modificare il tempo di
emivita
•Insufficienza renale
•Insufficienza cardiaca (riduce il Vd)
•Fenomeni di induzione/inibizione enzimatica
•Situazioni che portano ad un aumento del Vd
emivita (espressa in ore) di alcuni farmaci in presenza di anuria.
Funzione renale
Farmaco
Normale
Anuria
Penicillina
0.5
23
Eritromicina
1.4
5.5
Cefaloridina
1.7
23
Streptomicina
2.5
70
Gentamicina
2.5
35
Vancomicina
Digossina
5.8
230
30-40
87-100
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21/11/2011
EMIVITA DEI FARMACI
Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t½) il tempo
necessario perché la concentrazione del farmaco nel plasma, ad
equilibrio di distribuzione raggiunto, si dimezzi.
Vd
t½ = 0,693
Cl
Somministrazione singola
Somministrazione multipla
EMIVITA DEI FARMACI
Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t½) il tempo
necessario perché la concentrazione del farmaco nel plasma, ad
equilibrio di distribuzione raggiunto, si dimezzi.
Vd
t½ = 0,693
Cl
L’Emivita condiziona:
• il periodo necessario al raggiungimento dello steady state
• il periodo necessario alla completa rimozione del farmaco
dall’organismo
• durata degli intervalli tra una dose e l’altra
Il valore di emivita è indipendente dalla concentrazione del
farmaco e dipende unicamente dalla funzionalità dei sistemi di
eliminazione.
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SOMMINISTRAZIONI CRONICHE
Emivita
N°di t½
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Frazione di farmaco rimanente
100%
50%
25%
12.5%
6.25%
3.125%
1.56%
0.78%
0.39%
0.195%
0.0975%
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21/11/2011
Somministrazione di dosi ripetute
per via orale
Somministrazione orale
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21/11/2011
Confronto tra somministrazioni
ripetute i.v. e infusione continua
Concentrazioni plasmatiche allo steady-state
modificando intervalli tra le dosi (stessa dose /24 h)
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21/11/2011
Concentrazione mg/l
Influenza della dose
D= 2mg
D=1 mg
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
ore
Dose di carico
(o loading dose)
Si usa quando è necessario un effetto terapeutico immediato
Tramite dose singola o dosi ripetute
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21/11/2011
RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO
valutazione clinica di un farmaco --> valutare da una parte
i benefici che si ottengono e dall’altra i rischi che si
corrono utilizzando il farmaco (rapporto beneficio/rischio).
Bisogna tenere presente che il rapporto beneficio/rischio di
un farmaco può essere diverso a seconda del paziente e/o
della patologia da trattare. Quindi in certe situazioni un
farmaco, che ha in generale un rapporto beneficio/rischio
favorevole (cioè i benefici superano i rischi), potrebbe
avere un rapporto sfavorevole (i rischi superano i benefici).
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