Immuno-Oncologia
Il ruolo del sistema immunitario1
• Il sistema immunitario è un insieme di organi,
cellule specializzate e sostanze che aiutano a
proteggere l'organismo da infezioni e malattie.
• Il sistema immunitario mantiene traccia di tutte
le sostanze che si trovano normalmente nel
corpo. Qualsiasi nuova sostanza nell'organismo
che il sistema immunitario non riconosce fa
scattare un allarme, provocando la reazione del
sistema immunitario.
La prima e la seconda linea di difesa3
Il sistema immunitario è composto da:
Il sistema immunitario innato: la prima
linea di difesa che include barriere come la
pelle.
Il sistema immunitario adattativo: la
seconda linea di difesa che “ricorda”
l'invasione di un organismo estraneo e
reagisce più rapidamente in una successiva
esposizione.
Il sistema immunitario e il suo collegamento con il cancro
Il sistema immunitario può essere stimolato dall’esterno a reagire con maggior forza
contro malattie gravi, come i tumori. Questa nuova frontiera della medicina prende il
nome di immuno-oncologia e rappresenta uno strumento terapeutico innovativo che si
affianca ad altre armi classiche, impiegate finora nella lotta contro il cancro: chirurgia,
chemioterapia, radioterapia e terapie biologiche. Queste ultime, dette anche terapie a
bersaglio molecolare, sono arrivate in un secondo momento e concettualmente sono
sempre farmaci che agiscono contro le cellule tumorali. L’immuno-oncologia, invece,
rappresenta un approccio totalmente diverso e ha alla base proprio il concetto di
combattere la malattia grazie alla stimolazione del sistema immunitario.
• Le sostanze che provocano una risposta immunitaria sono chiamate antigeni. La risposta
immunitaria può distruggere qualsiasi cosa contenga un antigene, ad esempio germi o
cellule del cancro.1
• Sebbene le cellule tumorali abbiano talvolta sostanze insolite sulle loro superfici esterne che
possono agire come antigeni, cellule cancerogene e cellule normali non hanno molte chiare
differenze. A causa di ciò, il sistema immunitario non sempre riconosce le cellule del cancro
come estranee, consentendo così ad alcune di esse di evitare il rilevamento e la distruzione.1,2
Le cellule tumorali intercettate dal sistema immunitario come anormali provocano una
risposta immunitaria che, in molte situazioni, distrugge o controlla il tumore. In alcuni
casi, però, le cellule “impazzite” sono in grado di attivare molteplici e complessi
meccanismi che permettono loro di evadere il controllo del sistema immunitario, capace
in condizioni normali di segnalare qualsiasi “movimento” sospetto. Quindi il tumore può
continuare a rimodellarsi, proprio per eludere la sorveglianza, e le cellule che lo
compongono possono così sopravvivere anche in una persona perfettamente sana. Per
descrivere questo fenomeno è stata introdotta la nuova definizione di cancer
immunoediting.
• L’immunoterapia è un metodo di trattamento che utilizza alcune parti del sistema immunitario
di un paziente per combattere malattie come il cancro. Questo può essere fatto1:
- stimolando il sistema immunitario a lavorare di più o più intelligentemente per attaccare
le cellule del cancro.
- fornendo al sistema immunitario componenti aggiuntivi, come le proteine del sistema
immunitario prodotte dall’uomo.
Tipologie di terapie immuno-oncologiche
Recettori sulle T-cell target delle Terapie
a base di Anticorpi Immunoregolatori5
• L’immunoterapia è un modo completamente
diverso di trattare il cancro, orientando il Recettori Attivatori
Recettori Inibitori
sistema immunitario contro il tumore e non
agendo direttamente sulla distruzione delle
cellule tumorali.4
• Esiste un ampio spettro di recettori
immuno-oncologici, e la ricerca sta
valutando una serie di percorsi immunooncologici, tra cui PD-1, LAG3 e GITR,
per il trattamento del cancro (vedi fig. 1).5
I principali tipi di terapie immunooncologiche comprendono1:
Anticorpi
monoclonali:
sono
(Fig.1) Data from Mellman et al. Nature. 2011;480-489
versioni delle proteine del sistema
immunitario, prodotte dall’uomo; gli anticorpi possono essere progettati per attaccare una
parte molto specifica della cellula tumorale. L’elemento chiave è stata la scoperta dei
checkpoint inhibitors, molecole coinvolte nei meccanismi che permettono al tumore di
evadere il controllo del sistema immunitario. Queste molecole possono diventare
bersaglio di anticorpi monoclonali che, inibendo i checkpoint, riattivano la risposta
immunitaria anti-tumorale.
- Vaccini contro il cancro: sostanze introdotte nell'organismo per provocare una
risposta immunitaria contro certe malattie.
- Immuno-terapie non specifiche: trattamenti che stimolano il sistema immunitario in modo
generico e che possono aiutare il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali.
Storia dell’Immuno-Oncologia
Fine 1800: un chirurgo newyorkese comincia a trattare i pazienti con il cancro infettandoli
con alcuni tipi di batteri chiamati tossine Coley.1
1909: Paul Ehrlich ipotizza un ruolo del sistema immunitario contro il cancro.6
Fine anni 50: Thomas e Burnett sviluppano e introducono la teoria dell'immunosorveglianza,
che presuppone che il sistema immunitario pattugli il corpo per individuare e distruggere le
cellule tumorali nascenti.6
Primi anni 80: pazienti HIV immunodepressi avevano mostrato di avere un rischio
incrementato di certi tipi di cancro.7
Fine anni 80: un nuovo recettore proteico sulla superficie delle cellule T, chiamato antigene 4
citotossico T linfociti (CTL-4), era stato scoperto e aveva mostrato di preservare le cellule T
dal lanciare attacchi immunitari completi.4
1985: rapporti di regressione tumorale in pazienti ai quali erano state somministrate cellule
assassine attivate da linfochine (LAK) con interleuchina-2 (L-2).8
Primi anni 90: in Giappone un biologo scopre una molecola nelle cellule T Dying, che
chiama morte cellulare programmata 1 (PD-1). Ricercatori iniziano ad esplorare l'uso degli
anticorpi anti-PD-1 (Programmed Cell Death-1), per trattare il cancro nelle persone.4
1990: si scoprono tumori che esprimono antigeni che possono suscitare una risposta
immunitaria mediata dalle cellule T.9
1995: Tivol e colleghi identificano un fenotipo mortale che gioca un ruolo cruciale per
CTLA-4 nella regolazione dell'attivazione della risposta delle cellule T e nel mantenimento
dell'omeostasi del sistema immunitario.10
1996: su Science viene pubblicato uno studio che mostra come gli anticorpi contro CTLA-4
blocchino la crescita dei tumori nei topi.4
2000: un aumento dell'incidenza dei tumori è stata osservata in topi immunodeficienti
mancanti di cellule T, B e Natural Killer T (NKT).11,12
2008: un trial che utilizza una terapia anti-PD-1 rilevò che in cinque su 39 tra i volontari dello
studio i tumori erano regrediti.4
2011: l'FDA approva il primo trattamento con anti-CTLA-4 per il melanoma metastatico.4
2013: almeno cinque multinazionali farmaceutiche stanno sviluppando terapie anti-PD-1.4
2014: terapie con anti-PD-1 sono approvate per il trattamento del melanoma avanzato in
Giappone e negli Stati Uniti.13,14
2015: terapie con anti-PD-1 sono approvate in Europa, Stati Uniti e Giappone per il
trattamento del melanoma, del tumore del polmone e del carcinoma renale.
Presente: la risposta immunitaria rimane un importante focus della ricerca sul cancro.13,14
Bibliografia
1 American Cancer Society. Cancer Immunotherapy. Available at:
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/treatmenttypes/immunotherapy/index? sitearea=ETO.
National Cancer Institute. Immunotherapy: Using the Immune System to Treat Cancer. Available at:
http://www.cancer.gov/researchandfunding/progress/immunotherapy-using-immune-system-to-treat-cancer.
The University of South Carolina. Immunology – Chapter One. http://pathmicro.med.sc.edu/ghaffar/innate.htm.
Couzin-Frankel J. Cancer Immunotherapy. Science. 2013; 342: 1432-1433.
Mellman et al. Nature. 2011; 480-489
Ichim CV. J Transl Med. 2005; 3:8.
Levine AM et al. Curr Probl Cancer. 1987; 11:209–55.
Rosenberg SA et al. N Engl J Med. 1985; 313:1485–1492.
van der Bruggen P et al. Science. 1991; 254:1643–1647.
Tivol EA. et al. Immunity. 1995; 3:541–547.
Vesely MD et al. Annu Rev Immunol. 2011; 29:235–271.
Shankaran V. et al. Nature. 2001; 410:1107–1111.
KEYTRUDA® (pembrolizumab) Prescribing Information. Whitehouse Station (NJ). Available at:
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125514lbl.pdf.
OPDIVO® (nivolumab) Prescribing Information. Princeton (NJ). Available at:
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125554lbl.pdf. 15 Drake CG et al. Nat Rev Clin Oncol. 2014; 11: 24–
37.
