L’Infiammazione!
•! Risposta sistemica al danno con lo scopo di
eliminare il danno e riparare il tessuto
danneggiato rimpiazzandolo mediante
rigenerazione o formazione di una
“cicatrice”!
•! Anche se il suo scopo é difensivo, é molto
spesso una componente patologica
(importanza dei farmaci anti-infiammatori)!
1!
Infiammazione acuta e cronica!
•! Acuta:!
–! Fino a pochi giorni, con reazione vasale intensa
(edema) e partecipazione prevalente di
neutrofili!
•! Cronica:!
–! Partecipazione di linfociti e macrofagi!
–! Reazione fibrotica o necrotica!
2!
Infiammazione ed immunità
“innata”!
•! Il significato generale della risposta
infiammatoria è quello di fronteggiare ed
eliminare la sorgente di danno tessutale e di
mettere in moto i meccanismi di riparo del
tessuto;!
•! Infiammazione ed immunità innata sono
quindi strettamente interconnessi e
generalmente indistinguibili!
3!
Mammalian TOLL-like receptors!
4!
TOLL-like receptor signaling!
5!
Il programma trascrizionale infiammatorio!
6!
7!
Cellule e matrice coinvolte
nell’infiammazione!
•! Endotelio vascolare!
•! Cellule circolanti!
–! Neutrofili!
–! Monociti!
–! Eosinofili e basofili!
–! Piastrine!
–! Linfociti!
•! Fibroblasti !
•! Matrice extracellulare !
8!
Recettori dell’immunità innata ed
infiammazione!
•! Espressi da tipi cellulari diversi!
–! macrofagi, polimorfonucleati, cellule
dendritiche!
•! Pattern recognition receptors!
–! limitata diversità molecolare se comparata al
sistema immunitario specifico!
–! limitata specificità!
–! convergenti sull’attivazione del programma
trascrizionale infiammatorio!
9!
Inflammation"
Chemical Mediators of Inflammation!
•!
•!
•!
•!
•!
•!
•!
•!
•!
Vasoactive amines!
Complement system!
Kinin system!
Coagulation pathway!
Fibrinolytic pathway!
Arachidonic acid metabolites!
Platelet activating factor!
Cytokines!
Nitric oxide!
10!
Inflammation "
Sources of Inflammatory Mediators!
•! Cell-derived, e.g.:!
–! Proteins sequestered in granules ! !
–! Membrane phospholipids (via arachidonic
acid metabolism)!
–! Vasoactive amines (mast cells and platelets)!
•! Inactive precursors in plasma, e.g.:!
–! Complement proteins (C3a, C5a)!
–! Coagulation proteins initiated by Hageman
factor (FDPs)!
11!
12!
"
Inflammation
!
Phases of Acute Inflammation
13!
Inflammation !
Cardinal Signs (Celsus, 2 AD)!
14!
Inflammation !
Cardinal Signs "
15!
Cambiamenti nella
microvascolatura!
1.! Vasodilatazione che ha come conseguenza
il calor ed il rubor!
2.! Rallentamento della circolazione:
aumentata permeabilitá vascolare,
accumulo di fluido extravasale!
3.! Marginazione leucocitaria, migrazione dei
leucociti nel tessuto infiammato!
16!
Che cosa determina l’aumentata
permeabilitá vascolare?!
17!
18!
Inflammation "
Increased Vascular Permeability!
Diapedesis19!
20!
Migrazione dei leucociti e
fagocitosi!
1.! Lume vasale:!
1.! Marginazione, “rolling”, adesione!
2.! Diapedesi!
3.! Migrazione verso lo stimolo chemiotattico!
21!
22!
Inflammation"
Margination and Pavementing!
23!
Inflammation"
Transmigration!
24!
Rolling, adesione e diapedesi!
Dovute a modificazioni
emodinamiche, ed all’interazione di
molecole di adesione complementari
presenti sulla superficie di leucociti/
endoteliociti (costitutive o indotte da
mediatori chimici
dell’infiammazione): selectine,
integrine, proteine “immunoglobulinlike” !
25!
26!
27!
Attivazione leucocitaria!
•! Produzione di metaboliti dell’AA!
•! Degranulazione e “burst” ossidativo!
•! Modulazione dell’espressione e aviditá delle
molecole di adesione!
28!
Fagocitosi!
•! Riconoscimento ed adesione!
•! Ingestione!
•! Degradazione!
29!
30!
31!
32!
Inflammation"
Acute MI (24-72 hours), Gross!
33!
Inflammation"
Acute MI (24-72 hours), Micro!
34!
Inflammation"
Acute MI (24-72 hours), micro!
35!
Inflammation"
Acute MI (>72 hours) with Macrophages!
36!
Inflammation"
Remote MI (> 6 weeks), Gross!
37!
Inflammation"
Remote MI (> 6 weeks), Fibrosis, Detail!
38!
Inflammation"
Remote MI, Micro!
39!
Inflammation"
Tissue Injury by Inflammatory Cells!
•!
The relatively primitive and non-specific
immune effects of polymorphonuclear
leukocytes and macrophages upon invading
microorganisms are also capable of
damaging the host by the extracellular
release of enzymes and activated oxygen
species!
40!
Inflammation"
Tissue Injury by Inflammatory Cells!
"Our arsenals for fighting off bacteria are so
powerful, and involve so many different
defense mechanisms, that we are more in
danger from them than from the invaders.
We live in the midst of explosive devices;
we are mined."!
–! Lewis Thomas!
41!
Inflammation"
Chronic Inflammation!
•!
Chronic inflammation may occur as a sequel
to acute inflammation, or as a primary
immune response to a foreign antigen
(usually viral)!
42!
Inflammation"
Chronic Inflammation!
•! Histologic features!
–! Mononuclear cells – macrophages,
lymphocytes, and plasma cells!
–! Tissue destruction by ongoing inflammation,
thought to be due to cytokines produced locally
by the mononuclear cells!
–! Attempts at healing, including fibroblasts and
fibrosis!
43!
44!
Inflammation"
Chronic Inflammation!
•! Monocyte/Macrophages!
–! Key cell in chronic and granulomatous
inflammation!
–! Reproduce locally, at the site of injury!
–! Produce numerous cytokines, which continue to
recruit additional cells, including more
macrophages!
–! May present antigen to T-cells, producing
specific hypersensitivity reactions!
45!
46!
Inflammation"
Granulomatous Inflammation!
•!
•!
•!
A cellular mechanism for dealing with
indigestible substances!
The principal cells involved in
granulomatous inflammation are
macrophages and lymphocytes!
Epithelioid histiocytes are the hallmark of
granulomatous inflammation!
47!
Inflammation"
Granulomatous Inflammation!
48!
Inflammation"
Granulomatous Inflammation!
49!
Inflammation"
Granulomatous Inflammation!
50!
Inflammation"
Systemic Manifestations of Inflammation!
•!
Fever - clinical hallmark of inflammation!
•!
•!
•!
•!
Endogenous pyrogens: IL-1 and TNF-!!
Leukocytosis - may be neutrophils,
eosinophils, or lymphocytes!
Leukopenia - rare!
Acute Phase Reactants - non-specific
elevation of many serum proteins - will
markedly increase the “sed rate”!
51!
Inflammation"
Systemic Manifestations of Inflammation!
•!
Shock – most common in Gram-negative
septicemia (bacteria in the bloodstream),
although it can occur with Gram-positive
bacteremia!
•!
•!
Lipopolysaccharide (LPS or endotoxin) of Gramnegatives can produce symptoms of shock when
injected into animals!
TNF-! can produce a similar syndrome "
52!
