Biologia e patologia della tiroide
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Patologia della tiroide Biologia e patologia della tiroide Luca Mazzucchelli Istituto cantonale di patologia, Locarno ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 • Classificazione dei tumori tiroidei e significato clinico delle numerose varianti istopatologiche • Aspetti controversi della diagnostica istopatologica (follicolare vs. papillare, benigno vs. maligno) • Ruolo della biologia molecolare e dell‘immunoistochimica nella diagnostica ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 Classificazione dei tumori della tiroide (WHO 2004) • Tumori dell‘epitelio follicolare o metaplastico della tiroide • Tumori delle cellule C • Tumori con differenziazione follicolare e delle cellule C • Tumori con differenziazione timica o dell‘epitelio branchiogeno • Tumori di elementi linfocitici (linfomi) • Tumori delle paratiroidi intratiroidee • Tumori mesenchimali ed altri tumori ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 70-85 Carcinoma follicolare 5-10 Linfoma Carcinoma indifferenziato Carcinoma poco differenziato (insulare) ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 – Crescita invasiva focale e minima („minimally invasive“) – Crescita invasiva estesa („widely invasive“) • • • • • • • Carcinoma papillare Carcinoma a cellule colonnari Carcinoma mucoepidermoide Carcinoma mucoepidermoide sclerosante con eosinofilia Carcinoma mucinoso Carcinoma poco differenziato (carcinoma insulare) Carcinoma indifferenziato (anaplastico) Carcinoma papillare Frequenza (%) Carcinoma papillare Carcinoma midollare • Adenoma follicolare (compresi adenoma oncocitico e tumore trabecolare ialinizzante) • Carcinoma follicolare (compreso carcinoma oncocitico) ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 Frequenza approssimativa dei tumori maligni della tiroide Tipo Tumori dell‘epitelio follicolare e metaplastico della tiroide 5 4-5 2-5 0.4-10 Da :CDM Fletcher. Diagnostic Histopathology of tumors, Elsevier Ltd. 2007 ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 1 Esame estemporaneo Esame estemporaneo Fissazione in formalina ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 Variante Carcinoma papillare 60% 38% Senza metastasi Recidiva locale o linfonodale (80-90%) 10-30% DOD Metastasi a distanza 10-20% 50-90% DOD ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 Variante Caratteristiche Pazienti giovani; tumori Buona relativamente grandi; con o senza capsula: micro- o macrofollicolari; diagnosi difficile Spesso maschi, forme diffuse e incapsulate; raro Diffuso e sclerosante Bambini e adolescenti; Spesso metastasi importante fibrosi e linfonodali e a distanza; flogosi; angioinvasione; prognosi buona raro (1,8%) Caratteristiche nucleari di carcinoma papillare ma citoplasma ossifilo A cellule alte („tall cell“) Pazienti piú anziani; spesso maschi; tumori grandi con crescita extraghiandolare, necrosi e angioinvasione Eccellente (anche in presenza di metastasi linfonodali). Sopravvivenza a 5 anni quasi 100% Piú aggressivo (?) Prognosi A celllule colonnari Oncocitico Follicolare 2% 5-10% recidiva Prognosi Scoperta incidentale; diametro < 1 cm; pazienti leggeremente piú anziani; 35% delle autopsie; spesso multifocale, aspetto cicatriziale Metastasi Metastasi linfonodali a distanza 90-95% guarigione Caratteristiche Microcarcinoma Variabile Variante follicolare Variante a cellule alte „tall cell“ Come carcinoma papillare classico Altre varianti (molto rare): Whartin tumor-like; a cellule chiare; trabecolare; cribriforme-morulare; CPT con stroma lipomatoso; CPT con stroma esuberante (fasciitis-like); CPT con metaplasia a cellule fusate; CPT dedifferenziato ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 Variante diffusa-sclerosante Microcarcinoma Da :CDM Fletcher. Diagnostic Histopathology of tumors, Elsevier Ltd. 2007 2 Variante follicolare del carcinoma papillare • Macroscopicamente simile a adenoma/carcinoma follicolare • Papille assenti • Alterazioni nucleari caratteristiche per CPT (anche solo focalmente, prevalentemente al margine tumorale) Hirokawa M et al: Observer variation of encapsulated follicolar lesions of the thyroid gland. Am J Surg Pathol 2002, 16:1508 ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 Criteri diagnostici per carcinoma papillare in lesioni follicolari incapsulate della tiroide Criteri maggiori • Nuclei ovali • Nuclei sovrapposti • Cromatina chiara e incisure nucleari • Corpi psammomatosi ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 • • • • Papille abortive Follicoli irregolari Colloide scuro Pseudoinclusioni nucleari • Cellule giganti polinucleate ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 Oncogene RET/PTC RET-TRK Criteri minori PTC1-10 Carcinoma papillare: 40% (0%-87%) Carcinoma follicolare: 0% Marcatore diagnostico? Monitoraggio del decorso? RET/PTC1 in 60% di carcinomi follicolari oncocitici CPT è caratterizzato da alterazioni genetiche mutualmente esclusive 1. Traslocazione RET/PTC è specifica per CPT. Diversi geni (PTC1-10) sono coinvolti. La frequenza varia a seconda dell‘età del paziente, della variante istologica di CPT e dall‘esposizione degli individui a raggi ionizzanti 2. Mutazione RAS 3. Mutazione BRAF Ruolo patogenetico del sistema di transduzione RET/RAS/BRAF/MAPK nel CPT ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 3 Alterazione genetica Tipo di tumore Frequenza RET/PTC traslocazioni CPT classico /micro (RET/PTC1) Variante „tall cell“ (RET/PTC3) Diffuso sclerosante (RET/PTC1) Post-radiazione (RET/PTC3) 20-60% TRK/TPMR CPT classico 10% Mutazioni di RAS Variante follicolare CPT Adenoma follicolare Carcinoma follicolare 15% 33% 22% BRAF V600E CPT classico Variante „tall cell“ Microcarcinoma 40-60% 15% 5% BRAF K601E Variante follicolare CPT 7-10% 11% 80-90% Carcinoma follicolare 75-90% Senza metastasi 5-20% 2-5% Metastasi Metastasi linfonodali a distanza 70-80% guarigione Recidiva locale (80-90%) 10-30% DOD 20-30% recidiva Metastasi a distanza 50-90% DOD Carcinoma follicolare Da :CDM Fletcher. Diagnostic Histopathology of tumors, Elsevier Ltd. 2007 Carcinoma follicolare Minimamente invasivo „minimally invasive“ • Incapsulato (minimamente invasivo) Solo con infiltrazione della capsula Con infiltrazione vascolare limitata (<4) Con estesa infiltrazione vascolare (>4) Estesa invasione „widely invasive“ • Estesamente invasivo (widely invasive) ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 4 CPT minimamente invasivo Livello 1 Livello 2 Livello 3 ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 Carcinoma follicolare CPT: invasione vascolare SI NO Invasione capsulare Invasione vascolare <4 Età media Invasione vascolare >4 Estesamente invasivo 47-50 anni 53-59 anni Recidiva locale no rara rara si Metastasi linfondali no rare rare 13-24% Metastasi a distanza ~0% rare (5%) tardive occasionali 29-60% Prognosi Mortalità ~0% Mortalità Mortalità 3-5% (tardiva) (18%) Trattamento Lobectomia Tiroidectomia NO Mortalità 35-50% Tiroidectomia Tiroidectomia radioiodio radioiodio ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 Riarrangiamento PPARγ t(2;3) PAX8 PPARγ t(3;7) FTCF PPARγ X PPARγ t(1;3) Carcinoma follicolare: 40-70% Adenoma follicolare: 8-27% Carcinoma papillare: occasionale (?) ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 Neoplasia follicolare: patogenesi evidenza per accumolo di mutazioni (“multistep”) Mutazione/attivazione RAS Altri fattori Instabilità cromosomica Epitelio follicolare PAX8-PPARγ Altri fattori Adenoma e carcinoma follicolare ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 5 Lesione follicolare: come fare? Nuclei „chiari“ presenti Nuclei „chiari“ sospetti Nuclei „chiari“ assenti Invasione presente Invasione sospetta Invasione assente Carcinoma papillare, variante follicolare Carcinoma papillare, variante follicolare Carcinoma papillare, variante follicolare Carcinoma ben differenziato, NAS Tumore ben differenziato, malignità incerta Tumore ben differenziato, malignità incerta Carcinoma follicolare Tumore follicolare, dignità incerta Adenoma follicolare Rosai J: Handling of thyroid follicular pattrned lesions. Endocr Pathol 2005, 16:279 CPT- VF Adenoma foll. Carcinoma foll. Ck5/6 68% 0% (?) 8% Ck19 98% (57%) 5-20% focale 0% (?) CK high 100% 0% (?) 0% (?) Galectin-3 forte 10% occasionale HBME-1 70% (45%) 0-10% occasionale TPO debole forte debole EMA 83% 46% 42% CD15 32% (aggress.) S-100 79% 43% 43% Bcl1 aggress. - agress. Bcl2 debole + debole PPARγ 0% (?) 0% (?) 100% Immunoistochimica RET CPT; Assente in lesioni benigne; anticorpi monoclonali poco attendibili Citocheratina 19 CPT > Carcinoma e adenoma follicolare HBME-1 CPT, carcinoma follicolare; assente o raro i lesioni benigne Galectin-3 CPT, carcinoma follicolare; raro in adenomi e lesioni benigne PPARγ Tumori folicolari> CPT; assente in lesioni benigne Altri Tireoglobulina, calcitonina, CEA, TTF-1, marcatori neuroendocrini, ki67, COX-2, ciclina D1, PTEN, ecc. Fisher S, Asa SL: Application of immunohistochemistry to thyroid neoplasms Arch Pathol Lab Med 2008, 132:359 Conclusioni • Carcinoma papillare è il carcinoma tiroideo piú frequente • Tumori tiroidei sono 2-4 volte piú frequenti nelle donne rispetto agli uomini • Tumori ben differenziati vengono diagnostcati in pazienti giovani e tumori poco differenziati in pazienti piú anziani • Pazienti giovani (<40 anni) hanno prognosi migliore • Altri fattori prognostici sono la grandezza e lo stadio tumorale • Vi é una chiara associazione tra carcinoma papillare ed esposizione a rggi ionizzanti • La diagnosi rimane essenzialmente istomorfologica Asa SL. The role of immunohistochemical markers in the diagnostic of follicularpatterned lesions of the thyroid. Endocr Pathol 2005, 16:295 ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008 6
