Patologia della tiroide
Biologia e patologia della tiroide
Luca Mazzucchelli
Istituto cantonale di patologia, Locarno
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008
• Classificazione dei tumori tiroidei e
significato clinico delle numerose varianti
istopatologiche
• Aspetti controversi della diagnostica
istopatologica (follicolare vs. papillare,
benigno vs. maligno)
• Ruolo della biologia molecolare e
dell‘immunoistochimica nella diagnostica
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008
Classificazione dei tumori della tiroide
(WHO 2004)
• Tumori dell‘epitelio follicolare o metaplastico
della tiroide
• Tumori delle cellule C
• Tumori con differenziazione follicolare e delle
cellule C
• Tumori con differenziazione timica o dell‘epitelio
branchiogeno
• Tumori di elementi linfocitici (linfomi)
• Tumori delle paratiroidi intratiroidee
• Tumori mesenchimali ed altri tumori
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008
70-85
Carcinoma follicolare
5-10
Linfoma
Carcinoma indifferenziato
Carcinoma poco
differenziato (insulare)
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008
– Crescita invasiva focale e minima („minimally invasive“)
– Crescita invasiva estesa („widely invasive“)
•
•
•
•
•
•
•
Carcinoma papillare
Carcinoma a cellule colonnari
Carcinoma mucoepidermoide
Carcinoma mucoepidermoide sclerosante con eosinofilia
Carcinoma mucinoso
Carcinoma poco differenziato (carcinoma insulare)
Carcinoma indifferenziato (anaplastico)
Carcinoma papillare
Frequenza (%)
Carcinoma papillare
Carcinoma midollare
• Adenoma follicolare (compresi adenoma oncocitico e
tumore trabecolare ialinizzante)
• Carcinoma follicolare (compreso carcinoma oncocitico)
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008
Frequenza approssimativa dei tumori
maligni della tiroide
Tipo
Tumori dell‘epitelio follicolare e
metaplastico della tiroide
5
4-5
2-5
0.4-10
Da :CDM Fletcher. Diagnostic Histopathology of tumors, Elsevier Ltd. 2007
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008
1
Esame estemporaneo
Esame estemporaneo
Fissazione in formalina
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008
Variante
Carcinoma papillare
60%
38%
Senza metastasi
Recidiva locale o linfonodale (80-90%)
10-30% DOD
Metastasi a distanza 10-20%
50-90% DOD
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008
Variante
Caratteristiche
Pazienti giovani; tumori Buona
relativamente grandi;
con o senza capsula:
micro- o
macrofollicolari;
diagnosi difficile
Spesso maschi, forme
diffuse e incapsulate;
raro
Diffuso e sclerosante
Bambini e adolescenti; Spesso metastasi
importante fibrosi e
linfonodali e a distanza;
flogosi; angioinvasione; prognosi buona
raro (1,8%)
Caratteristiche nucleari
di carcinoma papillare
ma citoplasma ossifilo
A cellule alte („tall cell“) Pazienti piú anziani;
spesso maschi; tumori
grandi con crescita
extraghiandolare,
necrosi e
angioinvasione
Eccellente (anche in
presenza di metastasi
linfonodali).
Sopravvivenza a 5 anni
quasi 100%
Piú aggressivo (?)
Prognosi
A celllule colonnari
Oncocitico
Follicolare
2%
5-10%
recidiva
Prognosi
Scoperta incidentale;
diametro < 1 cm;
pazienti leggeremente
piú anziani; 35% delle
autopsie; spesso
multifocale, aspetto
cicatriziale
Metastasi Metastasi
linfonodali a distanza
90-95%
guarigione
Caratteristiche
Microcarcinoma
Variabile
Variante follicolare
Variante a cellule alte „tall cell“
Come carcinoma
papillare classico
Altre varianti (molto rare):
Whartin tumor-like; a cellule chiare; trabecolare; cribriforme-morulare; CPT
con stroma lipomatoso; CPT con stroma esuberante (fasciitis-like); CPT
con metaplasia a cellule fusate; CPT dedifferenziato
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008
Variante diffusa-sclerosante
Microcarcinoma
Da :CDM Fletcher. Diagnostic Histopathology of tumors, Elsevier Ltd. 2007
2
Variante follicolare del carcinoma papillare
• Macroscopicamente
simile a
adenoma/carcinoma
follicolare
• Papille assenti
• Alterazioni nucleari
caratteristiche per
CPT (anche solo
focalmente,
prevalentemente al
margine tumorale)
Hirokawa M et al: Observer variation of encapsulated follicolar
lesions of the thyroid gland. Am J Surg Pathol 2002, 16:1508
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008
Criteri diagnostici per carcinoma papillare in lesioni
follicolari incapsulate della tiroide
Criteri maggiori
• Nuclei ovali
• Nuclei sovrapposti
• Cromatina chiara e
incisure nucleari
• Corpi psammomatosi
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008
•
•
•
•
Papille abortive
Follicoli irregolari
Colloide scuro
Pseudoinclusioni
nucleari
• Cellule giganti
polinucleate
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Oncogene RET/PTC
RET-TRK
Criteri minori
PTC1-10
Carcinoma papillare: 40% (0%-87%)
Carcinoma follicolare: 0%
Marcatore diagnostico?
Monitoraggio del decorso?
RET/PTC1 in 60% di carcinomi follicolari oncocitici
CPT è caratterizzato da alterazioni
genetiche mutualmente esclusive
1. Traslocazione RET/PTC è specifica per CPT.
Diversi geni (PTC1-10) sono coinvolti. La
frequenza varia a seconda dell‘età del
paziente, della variante istologica di CPT e
dall‘esposizione degli individui a raggi
ionizzanti
2. Mutazione RAS
3. Mutazione BRAF
Ruolo patogenetico del sistema di transduzione
RET/RAS/BRAF/MAPK nel CPT
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3
Alterazione
genetica
Tipo di tumore
Frequenza
RET/PTC
traslocazioni
CPT classico /micro (RET/PTC1)
Variante „tall cell“ (RET/PTC3)
Diffuso sclerosante (RET/PTC1)
Post-radiazione (RET/PTC3)
20-60%
TRK/TPMR
CPT classico
10%
Mutazioni di RAS
Variante follicolare CPT
Adenoma follicolare
Carcinoma follicolare
15%
33%
22%
BRAF V600E
CPT classico
Variante „tall cell“
Microcarcinoma
40-60%
15%
5%
BRAF K601E
Variante follicolare CPT
7-10%
11%
80-90%
Carcinoma follicolare
75-90%
Senza metastasi
5-20% 2-5%
Metastasi Metastasi
linfonodali a distanza
70-80%
guarigione
Recidiva locale (80-90%)
10-30% DOD
20-30%
recidiva
Metastasi a distanza
50-90% DOD
Carcinoma follicolare
Da :CDM Fletcher. Diagnostic Histopathology of tumors, Elsevier Ltd. 2007
Carcinoma follicolare
Minimamente invasivo
„minimally invasive“
• Incapsulato (minimamente invasivo)
Solo con infiltrazione della capsula
Con infiltrazione vascolare limitata (<4)
Con estesa infiltrazione vascolare (>4)
Estesa invasione
„widely invasive“
• Estesamente invasivo (widely invasive)
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4
CPT minimamente invasivo
Livello 1
Livello 2
Livello 3
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Carcinoma follicolare
CPT: invasione vascolare
SI
NO
Invasione
capsulare
Invasione
vascolare <4
Età media
Invasione
vascolare >4
Estesamente
invasivo
47-50 anni
53-59 anni
Recidiva
locale
no
rara
rara
si
Metastasi
linfondali
no
rare
rare
13-24%
Metastasi a
distanza
~0%
rare (5%)
tardive
occasionali
29-60%
Prognosi
Mortalità
~0%
Mortalità
Mortalità
3-5% (tardiva) (18%)
Trattamento
Lobectomia
Tiroidectomia
NO
Mortalità
35-50%
Tiroidectomia Tiroidectomia
radioiodio
radioiodio
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Riarrangiamento PPARγ
t(2;3)
PAX8
PPARγ
t(3;7)
FTCF
PPARγ
X
PPARγ
t(1;3)
Carcinoma follicolare: 40-70%
Adenoma follicolare: 8-27%
Carcinoma papillare: occasionale (?)
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008
Neoplasia follicolare: patogenesi
evidenza per accumolo di mutazioni (“multistep”)
Mutazione/attivazione
RAS
Altri fattori
Instabilità
cromosomica
Epitelio
follicolare
PAX8-PPARγ
Altri fattori
Adenoma e
carcinoma
follicolare
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5
Lesione follicolare: come fare?
Nuclei „chiari“
presenti
Nuclei „chiari“
sospetti
Nuclei „chiari“
assenti
Invasione
presente
Invasione
sospetta
Invasione
assente
Carcinoma
papillare,
variante
follicolare
Carcinoma
papillare,
variante
follicolare
Carcinoma
papillare,
variante
follicolare
Carcinoma ben
differenziato,
NAS
Tumore ben
differenziato,
malignità incerta
Tumore ben
differenziato,
malignità incerta
Carcinoma
follicolare
Tumore
follicolare,
dignità incerta
Adenoma
follicolare
Rosai J: Handling of thyroid follicular pattrned lesions. Endocr Pathol 2005, 16:279
CPT- VF
Adenoma foll.
Carcinoma foll.
Ck5/6
68%
0% (?)
8%
Ck19
98% (57%)
5-20% focale
0% (?)
CK high
100%
0% (?)
0% (?)
Galectin-3
forte
10%
occasionale
HBME-1
70% (45%)
0-10%
occasionale
TPO
debole
forte
debole
EMA
83%
46%
42%
CD15
32% (aggress.)
S-100
79%
43%
43%
Bcl1
aggress.
-
agress.
Bcl2
debole
+
debole
PPARγ
0% (?)
0% (?)
100%
Immunoistochimica
RET
CPT; Assente in lesioni benigne; anticorpi
monoclonali poco attendibili
Citocheratina 19
CPT > Carcinoma e adenoma follicolare
HBME-1
CPT, carcinoma follicolare; assente o raro i lesioni
benigne
Galectin-3
CPT, carcinoma follicolare; raro in adenomi e
lesioni benigne
PPARγ
Tumori folicolari> CPT; assente in lesioni benigne
Altri
Tireoglobulina, calcitonina, CEA, TTF-1, marcatori
neuroendocrini, ki67, COX-2, ciclina D1, PTEN,
ecc.
Fisher S, Asa SL: Application of immunohistochemistry to thyroid neoplasms
Arch Pathol Lab Med 2008, 132:359
Conclusioni
• Carcinoma papillare è il carcinoma tiroideo piú frequente
• Tumori tiroidei sono 2-4 volte piú frequenti nelle donne
rispetto agli uomini
• Tumori ben differenziati vengono diagnostcati in pazienti
giovani e tumori poco differenziati in pazienti piú anziani
• Pazienti giovani (<40 anni) hanno prognosi migliore
• Altri fattori prognostici sono la grandezza e lo stadio
tumorale
• Vi é una chiara associazione tra carcinoma papillare ed
esposizione a rggi ionizzanti
• La diagnosi rimane essenzialmente istomorfologica
Asa SL. The role of immunohistochemical markers in the diagnostic of follicularpatterned lesions of the thyroid. Endocr Pathol 2005, 16:295
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008
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