VARIABILITA'
FARMACOCINETICA COME
CAUSA DI REAZIONI AVVERSE
•
•
L'azione di un farmaco dipende dal
raggiungimento e dal mantenimento di adeguate
concentrazioni nella sua sede d'azione.
Tali concentrazioni dipendono non solo dalla
quantità di farmaco somministrata, ma anche
dall'entità e velocità dei processi di
assorbimento, distribuzione, metabolismo ed
escrezione, cioè dei processi farmacocinetici
•
•
La Farmacocinetica descrive l'andamento temporale
della concentrazione del farmaco (e dei suoi
metaboliti) nell'organismo.
Vi sono importanti differenze nei processi
farmacocinetici tra un soggetto e l'altro e
questo comporta una marcata variabilità
interindividuale nelle concentrazioni del
farmaco e nell'intensità e durata dell'effetto
farmacologico.
•
•
•
Alterazioni cinetiche associate ad una diminuzione dei
livelli di un farmaco nel sangue potranno essere causa
di insuccessi terapeutici
Modificazioni che comportino un aumento delle
concentrazioni del farmaco potranno determinare
reazioni avverse dose-dipendenti.
La conoscenza delle cause e dei meccanismi della
variabilità farmacocinetica può aiutare il clinico a
prevedere alterate risposte e ad evitarle con gli
opportuni aggiustamenti posologici
•
•
1.
2.
3.
4.
Queste considerazioni assumono particolare rilevanza
clinica nel caso di farmaci con un basso indice
terapeutico e per i quali gli effetti clinici sono correlati ai
livelli ematici.
I fattori che influenzando la cinetica di un farmaco
possono facilitare la comparsa di effetti indesiderati
vengono di solito distinti in:
genetici,
fisiologici,
patologici
ambientali
ASSORBIMENTO
•
•
L'assorbimento consiste nel passaggio di un
farmaco dalla sede di somministrazione alla
circolazione sistemica.
L'entità e la velocità dell'assorbimento
dipendono dalle proprietà chimico-fisiche dei
farmaci e dalla via di somministrazione.
ASSORBIMENTO
•
•
•
Nel caso della somministrazione per via orale,
numerosi fattori possono influenzare
l'assorbimento dei farmaci.
Ad esempio il cibo, la contemporanea
somministrazione di altri farmaci o malattie
dell'apparato digerente possono influenzare sia
il grado che la velocità dell'assorbimento di un
farmaco.
In genere questi fattori riducono o rallentano
l'assorbimento per cui si potrà avere un
diminuito effetto terapeutico e ovviamente
nessun effetto indesiderato
DISTRIBUZIONE
•
•
•
La distribuzione è il passaggio di un farmaco dal
sangue ai diversi compartimenti tessutali
dell'organismo e dipende in gran parte dalla
liposolubilità, dal flusso ematico locale e dal
legame alle proteine plasmatiche.
Nel sangue un farmaco può essere infatti libero
o legato a proteine plasmatiche.
L'albumina lega i farmaci acidi, l'a1-glicoproteina
acida e le lipoproteine legano preferenzialmente
i farmaci basici
Distribuzione
•
•
•
Solo la quota libera di un farmaco è in grado di
uscire dal letto capillare e di raggiungere gli organi
bersaglio e quelli deputati al suo metabolismo ed
escrezione.
Il legame tra farmaco e proteine è facilmente
dissociabile e vi è pertanto un equilibrio dinamico
tra la quota libera e la quota legata.
La distribuzione dei farmaci ed il legame farmacoproteico possono essere modificate in condizioni
fisiologiche e patologiche o in presenza di altri
farmaci, con possibile insorgenza di effetti
indesiderati.
Fattori fisiologici che condizionano
la distribuzione
•
•
•
La distribuzione dei farmaci può modificarsi con l'età in
relazione a variazioni della composizione biochimica
dell'organismo.
Nel neonato c’è un'elevata percentuale di acqua
corporea (75-80%) ed una bassa percentuale di tessuto
adiposo. Questi fattori possono influenzare la
distribuzione di certi farmaci.
Inoltre, la quantità e la capacità legante dell'albumina
neonatale sono minori rispetto all'adulto e la quota libera
di alcuni farmaci, quali penicilline, fenitoina,
fenobarbitale, può aumentare predisponendo ad effetti
indesiderati .
•
•
•
•
Anche nell'anziano la distribuzione dei farmaci è soggetta
a modificazioni. L'acqua corporea totale diminuisce,
mentre la percentuale di tessuto adiposo aumenta.
Aumenta il volume di distribuzione dei farmaci liposolubili
e si riduce quello dei farmaci idrosolubili.
Nell'anziano c’è una riduzione dei livelli di albumina (cui si
legano per lo più i farmaci acidi) ed un aumento dell'a1glicoproteina acida (che lega prevalentemente i farmaci
basici).
Un aumento significativo della frazione libera nell'anziano
è stato documentato per pochi farmaci tra cui acido
valproico, acetazolamide, FANS
Fattori patologici che
influenzano la distribuzione
•
•
•
Il legame dei farmaci con le proteine plasmatiche può
modificarsi in diverse condizioni patologiche.
Negli stadi avanzati di malattie epatiche croniche,
come la cirrosi, si può determinare una condizione di
ipoalbuminemia con diminuzione del legame proteico dei
farmaci acidi che si legano preferenzialmente a questa
proteina.
L'aumento della quota libera di alcuni farmaci, tra cui
fenitoina e salicilati, può comportare un aumentato
rischio di effetti indesiderati in pazienti ipoalbuminemici.
•
•
•
Un'analoga situazione si può presentare
nell'insufficienza renale.
La diminuzione della concentrazione di
albumina, l'alterata struttura dei siti di legame e
l'accumulo di sostanze endogene che
competono con i siti di legame proteico, può
dare una significativa riduzione del legame di
molti farmaci acidi, tra cui i salicilati, i sulfamidici,
la fenitoina e la furosemide.
Es., è stata descritta un'aumentata incidenza di
effetti tossici in pazienti ipoalbuminemici trattati
con fenitoina
Interazioni farmacologiche
•
•
Poiché il legame dei farmaci con le proteine
plasmatiche è in genere debole e non selettivo, molti
farmaci con proprietà fisico-chimiche simili possono
competere tra loro e con sostanze endogene per gli
stessi siti di legame.
Farmaci con elevata affinità per i siti di legame
possono spiazzare farmaci con minore affinità
aumentando la quota di farmaco attivo a livello dei siti
d'azione.
•
•
•
•
L'aumento della quota libera può aumentare l'effetto
farmacologico
Tale potenziamento è solo transitorio, dal momento che
aumenta anche la quota di farmaco disponibile per il
metabolismo e l'escrezione.
Si avrà quindi un nuovo equilibrio con una quantità di
farmaco totale minore, ma con una concentrazione di
farmaco libero sovrapponibile a quella precedente
l'aggiunta del farmaco spiazzante.
Nella maggior parte dei casi il fenomeno è quindi
transitorio e di modesta entità
•
•
•
•
Conseguenze cliniche possono invece manifestarsi quando il
farmaco spiazzato sia legato per più del 90%, abbia un piccolo
volume di distribuzione ed un basso indice terapeutico,
soprattutto se lo spiazzamento è associato ad un fenomeno di
inibizione metabolica.
In queste condizioni l'aumento della quota libera può portare
alla comparsa di effetti tossici.
Esempio tipico è l'anticoagulante orale warfarin, spesso usato
nella terapia infartuale o dopo intervento cardiochirurgico.
Questi pazienti possono presentare gravi episodi emorragici se
trattati con farmaci acidi come fenilbutazone, sulfinpirazone,
salicilati e sulfamidici che presentano elevata affinità per i siti di
legame con l'albumina.
Competizione con sostanze
endogene
•
•
•
•
Il fenomeno dello spiazzamento può interessare anche
sostanze endogene
Es., interazione bilirubina-sulfamidici, causa nel passato di
pericolose complicazioni iatrogene dell'ittero postnatale.
Nel neonato, che ha già una ridotta capacità di coniugare la
bilirubina con acido glucuronico, i livelli di bilirubina non
coniugata e circolante legata all'albumina si innalzano nei
primi giorni di vita (ittero postnatale).
A causa dello spiazzamento dalla proteina circolante da
parte del sulfamidico, l'aumento della quota libera di
bilirubina può portare a importanti depositi nei nuclei della
base, dando luogo all'encefalopatia tossica chiamata
kernittero o ittero nucleare.
METABOLISMO
•
•
•
•
Il metabolismo consiste nella trasformazione di un
farmaco in composti, i metaboliti, più idrosolubili e quindi
più facilmente eliminabili.
Le reazioni metaboliche sono catalizzate da enzimi
presenti soprattutto a livello epatico e sono
essenzialmente di due tipi:
reazioni di fase 1 o di funzionalizzazione, che
comprendono l'ossidazione, la riduzione e l'idrolisi,
reazioni di fase 2 o di coniugazione, che includono la
glucuronoconiugazione, l'acetilazione, la solfatazione, la
metilazione, ecc.
•
•
Poiché la biotrasformazione comporta una
modificazione dell'attività del farmaco, è
evidente che variazioni nella capacità
metabolica possono comportare
implicazioni cliniche.
L'attività degli enzimi coinvolti nei processi
di biotrasformazione dei farmaci è
controllata da fattori genetici, fisiologici,
patologici ed ambientali
Fattori genetici
•
•
•
Come tutte le proteine, gli enzimi che
intervengono nel metabolismo dei farmaci sono
controllati geneticamente.
Alcuni individui presentano alterazioni genetiche
che modificano l'attività di alcuni di questi
sistemi enzimatici.
Tali soggetti, presentando una ridotta capacità di
inattivazione di alcuni farmaci, sono esposti ad
un aumentato rischio di reazioni tossiche, se
trattati con dosi standard di composti
normalmente eliminati mediante la via
metabolica deficitaria
Le variazioni farmacometaboliche su base
genetica più frequenti sono:
•
•
Polimorfismo genetico nell'acetilazione, gene
per l’enzima N-acetiltransferasi 2 (NAT2)
Il primo e più conosciuto esempio di
metabolismo geneticamente controllato di un
farmaco è dato dalla differente capacità di
acetilazione di alcuni composti di impiego clinico
da parte dell'enzima N-acetiltransferasi 2
(NAT2).
salicilato
isoniazide
Distribution of individual plasma concentrations for two drugs in
humans. Plasma salicylate concentration 3 hours after oral dosage
with sodium salicylate at 0.19 mmol/kg.
Plasma isoniazid concentration 6 hours after oral dosage. Note the
normally distributed values for salicylate, compared with the
bimodal distribution of isoniazid.
Acetilatori rapidi e lenti
•
•
In base alla capacità di acetilazione gli individui
possono essere distinti in acetilatori rapidi e lenti.
L'attività dell'enzima è controllata monogenicamente
e l'acetilazione lenta viene ereditata come carattere
autosomico recessivo. La frequenza di acetilatori
rapidi e lenti varia in relazione al gruppo etnico: nelle
popolazioni europee i due fenotipi sono ugualmente
distribuiti, mentre tra i giapponesi e gli esquimesi gli
acetilatori lenti non superano il 10%.
•
•
•
•
Le implicazioni cliniche e tossicologiche del polimorfismo
nell'acetilazione sono ben documentate.
Gli acetilatori lenti sono più suscettibili a neuropatia periferica
da isoniazide e a certe interazioni tra farmaci come quella tra
isoniazide e fenitoina.
Gli acetilatori rapidi sono a rischio di epatotossicità, dovuta al
metabolita acetil-idrazina
E' stato inoltre dimostrato che il lupus eritematoso sistemico
indotto da idralazina e procainamide ed isoniazide tende a
svilupparsi in un tempo più breve ed ad una dose complessiva
inferiore negli acetilatori lenti rispetto ai rapidi.
•
•
La comparsa di emolisi in seguito a
somministrazione di dosi elevate di sulfasalazina
è stata descritta quasi esclusivamente in
acetilatori lenti.
L'epatotossicità da isoniazide è invece più
frequente nagli acetilatori rapidi, presumibilmente
come conseguenza di una maggiore formazione
di un metabolita acetilato tossico.
Polimorfismo genetico nell'ossidazione
•
•
•
Il sistema enzimatico del citocromo P450 svolge un
ruolo centrale nel metabolismo ossidativo dei farmaci.
Tale sistema è costituito da una serie di isoenzimi
(CYP) di cui 5 sono principalmente coinvolti nel
metabolismo dei farmaci e precisamente CYP1A2,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4.
L'attività di alcuni di questi isoenzimi, es., il CYP2C19
ed il CYP2D6, è soggetta a polimorfismo genetico.
•
ll polimorfismo del CYP2D6 è quello con le più
importanti implicazioni cliniche.
•
Tra i substrati del CYP2D6 vi sono numerosi
farmaci cardiovascolari, fra cui antiaritmici
(propafenone, encainide, flecainide) e betabloccanti (timololo, metoprololo, propranololo),
numerosi psicofarmaci, fra cui antidepressivi
(nortriptilina, desipramina) ed antipsicotici
(perfenazina, tioridazina, aloperidolo,
risperidone).
•
•
•
L'attività di questo isoenzima è distribuita
bimodalmente nella popolazioni in cui è
possibile distinguere 2 fenotipi:
metabolizzatori rapidi e lenti
I lenti metabolizzatori, che costituiscono il 3-10%
della popolazione, sono omozigoti per un
carattere autosomico recessivo, non
posseggono l'enzima a livello epatico ed hanno
una ridotta capacità metabolica per numerosi
composti
•
•
I lenti metabolizzatori sono più frequentemente esposti
ad effetti indesiderati se trattati con dosi standard di
questi composti.
Tipici esempi comprendono la neuropatia da
perexilina, gli effetti a carico del SNC da propafenone,
l'acidosi lattica da fenformina e gli effetti dosedipendenti da antidepressivi triciclici e neurolettici.
•
La determinazione dello stato metabolico
di un soggetto può essere effettuata
mediante procedure di fenotipizzazione,
basate sulla somministrazione di un
marker dell'enzima e successiva
misurazione del farmaco e del metabolita
nelle urine o con metodiche di
genotipizzazione con tecniche di biologia
molecolare.
Polimorfismo genetico
nell’idrolisi
•
•
•
•
Es., enzima colinesterasi
Un deficit su base genetica della capacità di idrolisi della
succinilcolina può essere responsabile di paralisi
respiratoria.
La succinilcolina è un bloccante neuromuscolare
periferico di tipo depolarizzante, la cui azione dura in
genere pochi minuti perché rapidamente inattivato ad
opera di una colinesterasi (pseudocolinesterasi)
presente nel plasma e nel fegato.
In circa un individuo su 2500 il blocco neuromuscolare
può durare fino a tre ore per la presenza nel plasma di
una psuedocolinesterasi atipica, con minore affinità per
la succinilcolina. Il prolungato blocco può risultare in una
paralisi respiratoria chiamata "apnea da succinilcolina".
Popolazione normale
Soggetti con basso n° di
dibucaina
The abnormal enzyme has,
in addition to low enzymic
activity, a low
dibucaine number.
Distribution of plasma cholinesterase phenotypes in humans.
Dibucaine number is a measure of the percentage inhibition of
plasma cholinesterase by 10-5mol/l dibucaine. Normal population.
Families of subjects with low or intermediate dibucaine numbers.
Downloaded from: StudentConsult (on 24 November 2008 03:30 PM)
© 2005 Elsevier
Fattori fisiologici che influenzano il
metabolismo
•
•
•
•
La capacità metabolica di un soggetto varia in modo
sensibile con l'età e questo può determinare fenomeni di
accumulo e la comparsa di effetti indesiderati.
Nel neonato, particolarmente se prematuro, la capacità
metabolica epatica è ridotta.
Molti enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci sono
carenti o inattivi ed il raggiungimento di una normale
capacità metabolica avviene in tempi diversi dipendenti
sia dal farmaco che dalla specifica via metabolica.
In particolare, sono maggiormente deficitarie le reazioni
di ossidazione e la coniugazione con acido glucuronico,
mentre l'acetilazione, la solfoconiugazione e l'attività
idrolasica sono già attive.
•
•
•
•
Un tipico esempio di tossicità neonatale da farmaci dovuta ad una
deficitaria metabolizzazione è rappresentato dal cloramfenicolo.
Questo antibiotico può produrre nel neonato la "sindrome del bambino
grigio", caratterizzata da distensione addominale, vomito, diarrea,
cianosi periferica, ipotermia, insufficienza circolatoria, depressione
respiratoria.
E’ dovuta ad un'insufficiente coniugazione del farmaco con acido
glucuronico e ridotta escrezione renale del farmaco non coniugato.
Altro esempio è la somministrazione di morfina che nei neonati può
determinare depressione respiratoria e crisi convulsive come
conseguenza del difettoso metabolismo associato all'immaturità del
sistema nervoso centrale (motivo per cui non si utilizza la morfina come
analgesico durante il travaglio del parto)
•
•
•
•
Anche l'anziano presenta una ridotta capacità di
biotrasformazione epatica dei farmaci, riconducibile alla
riduzione della massa epatica e del flusso ematico epatico,
mentre meno evidenti sono le modificazioni dell'attività degli
enzimi metabolizzanti.
In particolare, sembra che le reazioni di ossidazione siano più
compromesse con l'età rispetto a quelle di coniugazione.
L'anziano, a parità di dose somministrata, presenta
concentrazioni plasmatiche più elevate di numerosi farmaci
rispetto al giovane adulto.
Maggiore frequenza di reazioni indesiderate dose-dipendenti
riscontrate con l'aumentare dell'età, in particolare con farmaci
cardiovascolari e attivi sul sistema nervoso centrale
Increasing plasma half-life for diazepam with age in 33 normal
subjects. Note the increased variability as well as increased half-life
with ageing
Fattori
•
Altri fattori possono concorrere ed
accentuare le differenze metaboliche tra
giovani ed anziani, quali ad esempio le
patologie intercorrenti e la
polifarmacoterapia.
Fattori patologici
•
•
•
Dal momento che il fegato svolge un ruolo centrale nel
metabolismo della maggior parte dei farmaci è evidente che
malattie epatiche possano influenzare la cinetica di quei
farmaci che vengono eliminati prevalentemente attraverso
una biotrasformazione epatica, determinando elevati livelli
plasmatici e aumentando il rischio di effetti tossici.
Tuttavia la riserva di parenchima epatico è tale che in
pratica reazioni avverse dovute a ridotto metabolismo sono
frequenti solo nei pazienti con epatopatie molto severe.
Opportune precauzioni devono essere prese in questi
pazienti, specialmente con farmaci aventi un basso indice
terapeutico.
•
•
•
Le affezioni epatiche che possono influenzare i processi
di biotrasformazione includono la cirrosi, l'epatopatia
alcolica, l'epatite virale, le diverse patologie neoplastiche.
Differenti sono i meccanismi con cui queste malattie
possono ridurre la capacità farmacometabolica.
Un'alterazione della funzionalità epatocellulare, come nel
caso della fase acuta di un'epatite virale o di una cirrosi
in fase avanzata, può ridurre l'eliminazione di farmaci a
bassa clearance, quali la difenilidantoina, la teofillina e la
warfarina, per i quali l'attività degli enzimi metabolizzanti
epatici è il fattore limitante.
•
•
•
Nella cirrosi non vi è solo un difetto della funzionalità
epatocellulare, ma anche della circolazione epatica che
comporterà un ridotta eliminazione dei farmaci ad alta
clearance
Infatti, l'ipertensione portale, determinando uno shunt
porto-sistemico, può ridurre l'eliminazione di quei farmaci
con elevato metabolismo di primo passaggio, quali ad
es. lidocaina, propranololo e morfina, dopo
somministrazione orale.
L'eliminazione di questi farmaci, dopo somministrazione
endovenosa, sarà ridotta se vi è una concomitante
diminuzione del flusso ematico epatico.
Altri farmaci
•
•
•
Il metabolismo di un farmaco può essere influenzato
dalla concomitante somministrazione di altri farmaci o
dall'esposizione a fattori ambientali voluttuari (fumo,
alcool), o accidentali (contaminanti dell'aria, acqua,
cibo).
Le più importanti interazioni a livello metabolico
avvengono attraverso un meccanismo di induzione o
di inibizione delle reazioni ossidative mediate dal
sistema epatico del citocromo P450.
Negli ultimi anni sono stati identificati per i principali
isoenzimi di tale sistema i diversi substrati, inibitori ed
induttori.
•
•
•
•
Queste acquisizioni possono aiutare il clinico a prevedere ed,
eventualmente, ad evitare associazioni farmacologiche
potenzialmente dannose.
Ovviamente non tutte le interazioni teoricamente possibili hanno
rilevanza clinica.
Questo si può verificare se l'inibitore o l'induttore hanno una potente
attività, se il substrato (cioè il composto la cui cinetica viene
modificata) è in gran parte metabolizzato dall'enzima indotto o
inibito, e se il substrato ha un ristretto indice terapeutico.
Numerosi sono gli esempi di interazioni metaboliche tra farmaci e
altre sostanze che possono determinare effetti tossici
•
•
•
Nel caso dell'induzione metabolica, l'attività enzimatica
aumenta in seguito alla somministrazione cronica di alcuni
farmaci quali gli anticonvulsivanti fenobarbitale, fenitoina e
carbamazepina, e l'antitubercolare rifampicina.
Questo fenomeno causa una riduzione dell'efficacia di alcuni
farmaci contemporaneamente somministrati e ciò rende
necessario un aumento del loro dosaggio.
Se si sospende l'assunzione del farmaco induttore, l'attività
biotrasformativa della via indotta torna lentamente alla norma
ed in tal caso possono comparire segni di tossicità se non si
provvede ad una correzione del dosaggio.
•
•
•
Tipico esempio è rappresentato dalla stimolazione del
metabolismo degli anticoagulanti orali da parte di classici
agenti inducenti quali fenobarbitale e rifampicina.
Questi composti accelerano l'eliminazione della
warfarina con riduzione del tempo di protrombina per cui
è necessario un aumento della dose per ottenere l'effetto
terapeutico.
Alla sospensione della terapia, con la scomparsa
dell'effetto inducente, si potrà determinare un aumento
del tempo di protrombina con rischio di gravi episodi
emorragici se non viene ridotta la dose di anticoagulante
Effect of rifampicin on the metabolism and anticoagulant action of
warfarin.After the subject was given rifampicin (600 mg daily for a few
days), the plasma half-life of warfarin decreased from 47 hours (red curve)
to 18 hours (green curve).
The effect of a single dose of warfarin on prothrombin time under normal
conditions (red curve) and after rifampicin administration (green curve).
•
•
Nel caso invece dell'inibizione metabolica, si ha
un vero e proprio blocco dell'attività di un enzima
da parte di farmaco, per cui composti
metabolizzati dalla stessa via enzimatica
saranno eliminati più lentamente, con
persistenza dell'effetto farmacologico fino alla
possibile comparsa di reazioni tossiche.
Tra gli esempi di maggiore rilievo clinico
riguardanti interazioni di tipo inibitorio si può
citare quella tra ketoconazolo o eritromicina e
terfenadina.
•
•
La terfenadina è un antistaminico ben tollerato in
condizioni normali.
La contemporanea somministrazione di
eritromicina o ketoconazolo, potenti inibitori del
CYP3A4, l'enzima principalmente coinvolto
nell'inattivazione della terfenadina, può provocare
un aumento di circa 20-30 volte dei tassi circolanti
di terfenadina che potrà determinare disturbi della
ripolarizzazione cardiaca con aumento
dell'intervallo Q-T e rischio di "torsades des
pointes", una grave aritmia cardiaca spesso
fatale.
•
•
Una interazione clinicamente importante identificata
negli ultimi anni è quella tra il succo di pompelmo
ed i farmaci metabolizzati da CYP3A4.
Il succo di pompelmo contiene sostanze che
inbiscono questo enzima, presente non solo a livello
epatico ma anche nell'intestino tenue, la
contemporanea somministrazione di succo di
pompelmo con una serie di farmaci ne riduce il
metabolismo presistemico a livello intestinale e ne
aumenta la biodisponibilità.
ESCREZIONE
•
•
•
L'escrezione dei farmaci avviene, nella maggior
parte dei casi, a livello renale attraverso tre
meccanismi: filtrazione glomerulare,
riassorbimento tubulare e secrezione tubulare
attiva.
I farmaci idrosolubili vengono escreti per lo più
in forma immodificata, mentre i farmaci
liposolubili vengono trasformati in metaboliti più
idrosolubili che sono poi facilmente escreti dai
reni.
L'escrezione renale dei farmaci viene influenzata
da diversi fattori.
Fattori fisiologici che
influenzano l’escrezione
•
•
•
•
L'escrezione renale dei farmaci è significativamente
influenzata dall'età.
La funzione renale non è completamente matura alla
nascita e sono ridotte sia la velocità di filtrazione
glomerulare (GFR), che l'attività tubulare.
La funzionalità renale è circa il 30-40% inferiore a quella
dell'adulto e valori normali vengono raggiunti dopo 2-3
mesi.
Es., gli antibiotici aminoglicosidici e la digossina sono
eliminati più lentamente dal rene nel neonato rispetto
all'adulto, e possono indurre rispettivamente ototossicità ed
aritmie, se non si riduce il dosaggio.
•
•
La funzione renale subisce un graduale
decremento con l'avanzare degli anni
(vecchiaia).
Farmaci e metaboliti ad escrezione
prevalentemente renale possono
dimostrare una tendenza all'accumulo
nell'organismo anziano con possibile
insorgenza di effetti tossici (ridurre i
dosaggi)
Relationship between renal function (measured as
creatinine clearance) and digoxin clearance in young
and old subjects.
Fattori patologici che
influenzano l’escrezione
•
•
•
•
L'escrezione dei farmaci può essere notevolmente influenzata
da affezioni renali.
L'insufficienza renale, sia acuta che cronica, è accompagnata
da una riduzione della filtrazione glomerulare e della
secrezione tubulare, per cui l'eliminazione di farmaci
idrosolubili, escreti prevalentemente in forma non
metabolizzata, è rallentata con accumulo e possibile comparsa
di reazioni avverse.
La posologia di questi farmaci deve essere pertanto modificata,
in funzione dell'entità del danno renale, o riducendo la dose o
allungando gli intervalli tra le somministrazioni.
La clearance della creatinina è il parametro biochimico più
indicativo della capacità escretiva renale di un farmaco e può
quindi essere utilizzata per individualizzare lo schema di
dosaggio.
•
•
Tra i farmaci per i quali sono opportuni
aggiustamenti posologici nei pazienti nefropatici
sono da ricordare la digitale, gli ACE-inibitori, gli
antibiotici e gli ipoglicemizzanti orali.
Farmaci nefrotossici, quali antibiotici
aminoglicosidici e antiinfiammatori non steroidei,
vanno utilizzati con estrema prudenza in tali
pazienti perché possono aggravare
l'insufficienza renale.
•
•
E' importante sottolineare che una ridotta funzionalità
renale può influenzare anche la risposta a farmaci
liposolubili, eliminati prevalentemente in forma
metabolizzata, nel caso diano origine a metaboliti attivi.
In pazienti nefropatici, le reazioni tossiche associate a
procainamide (aritmie cardiache), nitrofurantoina (neurite
periferica), clofibrato (debolezza muscolare) ed
allopurinolo (esantemi cutanei) sono in parte causate dalle
elevate concentrazioni dei metaboliti nel plasma dei
pazienti con ridotta funzionalità renale.
Interazione con altri farmaci
•
•
•
L'escrezione renale di un farmaco può essere
modificata dalla contemporanea
somministrazione di un altro farmaco, capace di
competere per la secrezione tubulare attiva o di
modificare il pH urinario.
Molti farmaci acidi vengono secreti attivamente
nel tubulo renale e possono competere tra loro
per la secrezione.
Sulfamidici, diuretici tiazidici, chinidina,
amiodarone, probenecid, penicillina, dicumarolo,
fenilbutazone, sono alcuni dei farmaci che
possono interagire con questo meccanismo.
•
•
•
La chinidina (anti-aritmico), inibendo la secrezione tubulare di
digossina, ne può aumentare la concentrazione plasmatica con
aumentato rischio di tossicità.
Variazioni di pH urinario quali quelle ottenibili con bicarbonato di
sodio, cloruro di ammonio, acetazolamide, acido ascorbico
possono modificare in modo sostanziale l'escrezione di acidi e
basi deboli e questo può favorire la comparsa di effetti
indesiderati.
Un caso a parte è l'escrezione del litio che può essere ridotta
dalla contemporanea somministrazione di diuretici tiazidici. Tali
composti inibiscono il riassorbimento tubulare di sodio, con
conseguente ritenzione di litio, dal momento che i due ioni
competono per il riassorbimento
