Epilessia Dr. Mario Tombini Epilessia - definizione • “Epilambanein” essere colti di sorpresa • Disturbo accessuale delle funzioni cerebrali, che si manifesta con crisi ricorrenti di breve durata, sostenute dalla scarica parossistica di una popolazione neuronale Crisi epilettica vs EPILESSIA = crisi ricorrenti Definizioni • Crisi epilettica: manifestazioni cliniche di un’eccessiva e/o ipersincrona, abnorme attività di una popolazione neuronale della corteccia cerebrale (Jerome Engel Jr.); l’evento ictale rappresenta uno specifico meccanismo patofisiologico ed un determinato substrato anatomico (ILAE Commission Report 2001) • Sindrome epilettica: insieme di segni e sintomi che definiscono una condizione epilettica unica (può coinvolgere più un tipo di crisi) diverse eziologie • Malattia epilettica (epileptic disease): una condizione patologica con un’unica ben definita eziologia che si manifesta anche con crisi epilettiche (es. L’Epilessia Mioclonica Progressiva è una sindrome, mentre la malattia di Unverricht-Lundborg è una malattia) ILAE Commission Report 2001) Definizioni • Encefalopatia epilettica: una condizione in cui le anomalie epilettiche sono considerate esse stesse contribuire alla degenerazione delle funzioni cerebrale (es. ESES) • Sindrome epilettica riflessa: una sindrome nella quale tutte le crisi sono precipitate da stimoli sensoriali (es. SLI, lettura, acqua calda); crisi riflesse possono comparire in associazione a crisi focali o generalizzate, oppure isolate crisi riflesse comparire in alcune occasioni senza necessariamente comportare la diagnosi di epilessia. ILAE Commission Report 2001) Definizioni Epilessia Idiopatica no Epilessia sintomatica lesione non individuabile Epilessia criptogenetica (probabilmente sintomatica) si Definizioni • Nelle forme idiopatiche è l’epilessia stessa la malattia, mentre nelle forme sintomatiche l’epilessia è appunto un sintomo • Le epilessie idiopatiche sono probabilmente su base genetica ed usualmente age-dependant • Idiopatico non significa benigno • Le forme sintomatiche hanno caratteristiche (età d’insorgenza, severità, terapia, prognosi) legate alla lesione sottostante Definizioni • In base all’origine delle crisi le epilessie si distinguono in: Focali Generalizzate Epidemiologia • 1-5 % popolazione generale ha avuto almeno 1 crisi epilettica • 0,5 % prevalenza dell’epilessia • 0,4-0,5 ‰ incidenza dell’epilessia Incidenza Epilessie sintomatiche - possibili cause - Epilessie sintomatiche-eziologia • Infanzia: malformazioni congenite, encefalopatia anossica perinatale, convulsioni infantili prolungate, emorragie endocraniche da prematurità, traumi da parto, infezioni meningo-encefaliche, facomatosi (sclerosi tuberosa ecc.), malattie metaboliche (aminoacidopatie, malattie da accumulo); • Adolescenza: esiti di anossia perinatale e di convulsioni prolungate (sclerosi mesiale temporale), infezioni meningo-encefaliche, traumi cranici occasionali, malformazioni corticali; • Giovinezza: traumi cranici, tumori cerebrali, MAV, esiti di anossia perinatale, malformazioni corticali • Età adulta: traumi cranici, tumori cerebrali, malattie vascolari, alcolismo; • Età senile: malattie vascolari, tumori cerebrali, malattie degenerative ecc. Meccanismi di base dell’epilettogenesi 1 • • • • Difetto intrinseco della membrana neuronale Difetto dei meccanismi inibitori Difetto dei meccanismi eccitatori Difetto dell’attività tampone della glia. Genetica • La probabilità di sviluppare crisi dipende dalla soglia convulsiva ed è determinata geneticamente • Fattori genetici contribuiscono alla suscettibilità del 40% delle epilessie; soprattutto idiopatiche, ma anche sintomatiche trasmissione probabilmente poligenica o “complessa” Genetica • Nella maggior parte dei casi le epilessie non sono dei disordini mendeliani (dovuti ad un singolo gene) • Sono stati identificati circa 200 alterazioni di singoli geni con epilessia = 1% dei casi di epilessia • Singoli “fenotipi epilettici” possono essere dovuti a mutazioni di diversi geni (ETEROGENEITA’ GENETICA) BFNC ( 20q1.3 KCNQ2; 8p2.4 KCNQ3) • Mutazioni identiche dello stesso gene possono dare luogo a fenotipi diversi anche nella stessa famiglia (GEFS+ e SMEI) Genetica • Convulsioni Neonatali Familiari Benigne (20q, 8q KCNQ2,KCNQ3-canale K+) • ADNFLE (20q13.2 CHRNA4-rec nicotinico ACh) • Epilessia Mioclonica Progressiva (Sd. di Uverricht-Lundborg) 21q cystatin B • GEFS+ (19q, 2q SCN1B-canale Na+ sub 1) Classificazione delle epilessie • In base all’origine delle crisi: focali generalizzate • In base all’eziologia: Idiopatiche Sintomatiche Criptogenetiche (ora definite probabilmente sintomatiche) Crisi epilettiche (origine) Crisi Epilettiche Semplici Parziali o Focali Generalizzate Complesse Complesse con secondaria generalizzazione Classificazione delle crisi epilettiche Commission of classification and terminology, 1981 n Crisi generalizzate n n Assenze n n n n n n n n Assenze tipiche Assenze atipiche Crisi miocloniche Crisi cloniche Crisi toniche Crisi tonico-cloniche Crisi atoniche n n n n n n n n n n n Crisi parziali Crisi parziali semplici Con segni motori Con segni somatosensitivi o sensoriali Con segni vegetativi Con segni psichici Crisi parziali complesse Esordio parziale semplice seguito da alterazione della coscienza e/o automatismi Con alterazione della coscienza “ab initio” accompagnato o meno da automatismi Crisi parziali con secondaria generalizzazione Crisi parziali semplici con secondaria generalizzazione Crisi parziali complesse con secondaria generalizzazione Crisi parziali semplici evolventi in crisi parziali complesse con successiva genealizazzione secondaria Crisi parziali o focali semplici SEMPLICI Motorie Attività tonica e clonica focale Vocalizzazione Arresto del Linguaggio Versione Sensitive Psichiche Disturbi somatosensoriali Disturbi cognitivi ed affettivi Visivi, Uditivi, Gustativi, Olfattivi Illusioni ed allucinazioni mnesiche Autonimici(aura epigastrica, pallore) (deja vu, Jamais vu) (Sudorazione, piloerezione, midriasi) allucinazioni uditive, visive, temporali Origine delle crisi Crisi Motorie > Lobi frontali Crisi somatosensoriali: Gustative Insula, Opercolo del L. Parietale Olfattive: Orbito-Frontali e Temporo mesiali Uditive: L. Temporale Visive: L. Occipitale Illusione e allucinazioni complesse: Aree associative Crisi vegetative > polo temporale, insula, amigdala Crisi Psichiche > lobo temporale Crisi parziali complesse • Mostrano compromissione della coscienza • Originano dal lobo temporale o frontale • Sono costituite dal solo disturbo della coscienza crisi confusionali o si associano anche ad automatismi psicomotori (orali, masticatori, gestuali, mimici, ambulatoriali, verbali, ecc) crisi psicomotorie Crisi epilettiche: semeiologia Generalizzate Tonico Cloniche Toniche Atoniche Cloniche Assenze Miocloniche Crisi Tonico Cloniche • Prodromi Perdita di coscienza + Alter. SNV (sia in f. tonica che clonica) • F. Tonica: flessione del tronco deviazione verso alto occhimidriasi vocalizzazione estensione generalizzata (10-15”) EEG: attiv. Generalizzata di amp reclutante che a 20-40 Hz che tende a sincronizzarsi a 10 Hz • F. Clonica: contrazioni toniche alternate ad atonia muscolare via via + lunga fino al fine ctrz spasmo tonico generalizzato finale EEG: PPO generalizzate e onde lente. Crisi Toniche • Insorgenza improvvisa e rapido ritorno a condizioni iniziali • Contrazioni prolungate non vibratorie della muscolatura assiale con flessione arti superiori e flessione (o estensione) arti inferiori con alterazioni della coscienza e SNV ( delle GTC) • Durata 10-15” fino a 1’ • EEG: attività reclutante a 20-40 Hz fino a 10Hz. • Frequenti nella Sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) Crisi cloniche • Improvvisa perdita di coscienza con ipotonia o spasmo tonico generalizzato • Scosse miocloniche • EEG: scariche a 10 Hz frammiste ad onde lente e PO e PPO generalizzato. • Frequente nei bambini Crisi Atoniche • Insorgenza improvvisa e rapido ritorno a condizioni iniziali • Perdita improvvisa del tono posturale per 1-2” con alterazione di coscienza. • Talora limitate a capo e collo o assiali • Talora precedute da mioclonie • EEG: PPO e PO seguite da diffuso rallentamento • Importante CC per diffusione interemisferica (callosotomia) Assenze Parziali Complesse Generalizzate PSEUDOASSENZE ASSENZE TIPICHE ATIPICHE Assenze Tipiche • Improvviso arresto psicomotorio con perdita di contatto con l’ambiente circostante • Durata pochi secondi (max 10”) • clonie palpebrali o facciali, automatismi motori • EEG: scariche di PO a 3 Hz generalizzate > 3”, sensibile alla Hp e alla SLI • Fisiopatologia: connessioni talamocorticali Assenze Atipiche • • • • • Maggiore durata (>10”) Inizio e fine più graduale Alterazioni di coscienza più sfumata Eventuali reperti tonici-atonici-mioclonici EEG: complessi PO atipici (0,5-2,5 c/s), rara sensibilità alla Hp e alla SLI Pseudo Assenze • Crisi parziali complesse con durata > 30”, • frequentemente accompagnate da automatismi, aura e confusione postictale • Origine: Lobo Temporale • Origine: Lobo frontale (+ difficile la DD per la loro brevità e EEG con anomalie bilaterali) Crisi Miocloniche • Contrazioni muscolari rapide, singole o ripetute, bilaterali, sincrone e simmetriche • Stato di coscienza spesso preservato • EEG: PO e PPO generalizzato • Freq. in neonati e bambini Classificazione delle sindromi epilettiche Classificazione delle sindromi epilettiche Commission on classification and terminology of ILAE 1989 1 Epilessie e sindromi epilettiche focali 1.1 .Idiopatiche, età correlate E. benigna dell’infanzia a parossismi rolandici E. idiopatica dell’infanzia con parossismi occipitali E. primaria della lettura 1.2. Sintomatiche a.Sindrome di Kojewnikow o E. parziale continua b.E. lobari: E. del lobo temporale E. del lobo frontale E. del lobo parietale E. del lobo occipitale 1.3. Criptogenetiche (ora probabilmente sintomatiche) 2.Epilessie e sindromi epilettiche generalizzate 2.1 Idiopatiche, età correlate Convulsioni neonatali familiari benigne Convulsioni neonatali benigne E. mioclonica benigna dell’infanzia E.-Assenza dell’infanzia E.-Assenza dell’adolescenza E. mioclonica giovanile (Sindrome di Janz) E. con crisi di Grande Male al risveglio E. riflesse Altre non sopra definite 2.2 Criptogenetiche e/o sintomatiche Spasmi infantili (Sindrome di West) Sindrome di Lennox-Gastaut E. con crisi mioclonico-astatiche E. con assenze miocloniche 2.3 Sintomatiche Senza eziologia specifica: Encefalopatia mioclonica precoce Encefalopatia infantile precoce con “burst suppression” (Sd di Ohatahara) Altre Sindromi specifiche Classificazione delle sindromi epilettiche Commission on classification and terminology of ILAE 1989 3.Epilessie il cui carattere focale o generalizzato non è determinato 3.1 Con associazione di crisi generalizzate e parziali Crisi neonatali E. mioclonica grave E. con punta-onda continue durante il sonno lento E. con afasia acquisita (Sindrome di Landau-Kleffner) 3.2.Senza caratteri generalizzati o focali certi 4.Sindromi speciali Crisi occasionali, legate ad una situazione epilettogena transitoria Convulsioni febbrili Crisi precipitate unicamente da un fattore tossico o metabolico Crisi isolate, stato di male isolato. Epilessia Idiopatica • • • • • • • • • L’epilessia è la malattia Esame obiettivo neurologico negativo Familiarità Esordio età dipendente Assenza di ritardo mentale Attività di fondo EEG buona Buona risposta alla terapia medica Buona prognosi RM o TC negative Epilessia sintomatica • L’epilessia è un sintomo • Possono essere presenti deficit neurologici e/o ritardo mentale • Familiarità: +/• Attività di fondo EEG spesso alterata • Risposta alla terapia medica variabile • Prognosi: dipende dalla malattia di base • RM o TC: in genere alterazioni Epilessie sintomatiche - possibili cause - Diagnosi • • • • Anamnesi EO Esami di laboratorio Studio EEG: standard con metodiche di attivazione (iperpnea, SLI), dopo deprivazione di sonno notturno, video-EEG prolungato, EEG dinamico delle 24 ore ecc. • Neuroimaging: Studio morfologico: RMN, TC Studio funzionale: SPECT, PET, fMRI Approccio diagnostico • 1° passo: - definire i fattori che possano aver favorito l’episodio di perdita di coscienza (abuso di alcool o sostanze tossiche, deprivazione di sonno, stress) - descrizione dell’episodio di perdita di coscienza (anche segni prodromici; possibilmente parlare con chi ha assistito alla crisi) - descrizione dello stato che ha seguito l’episodio (stato post-critico) Attenzione ai sintomi che possano far pensare ad una crisi focale : - aura epigastrica - manifestazioni motorie focali (clonie unilaterali, deviazioni degli occhi e della testa - sintomi sensitivi - paralisi di Todd post-critica Descrizione dell’episodio • Durata della crisi • Postura del paziente • Presenza di cianosi, vocalizzazione, morsicatura della lingua, rilascio sfinterico, movimenti tonico-clonici • Stato post-critico: – sonnolenza, astenia – cefalea ….altre domande • • • • • • • È già nota l’epilessia? Assume farmaci? Ci sono altri casi in famiglia? Come è nato? Sviluppo e apprendimento ? Traumi cranici in passato? Infezioni del SNC o altre cause lesionali già note? Approccio diagnostico • 2° passo: - PA EO - Segni di lato (emiparesi etc) - Fundus oculi ( ipertensione endocranica) - circonferenza della testa (nei neonati ) - segni neuro-cutanei (NF, ST, etc) - organomegalia Approccio diagnostico • 3° passo: esami di laboratorio - disordini infettivi o metabolici acuti: emocromo, elettroliti, NH3, glicemia, funzionalità renale ed epatica - ingestione di droghe o sostanze tossiche: alcool, oppiacei, cocaina, eroina, etc - sospetta infezione del SNC (febbre, cefalea, segni meningei e/o turbe della coscienza): PL Approccio diagnostico • 4° passo: EEG - effettuare prima possibile dopo la crisi - se negativo, non esclude con sicurezza una diagnosi di epilessia - aiuta a classificare il tipo di crisi e la sindrome epilettica prognosi e terapia Approccio diagnostico • 5° passo: Neuroimaging - identifica la lesione nei casi di epilessia sintomtica (encefalopatia ipossico-ischemica, SMT, ictus, tumori, MAV, disgenesie corticali, encefaliti, ascesso cerebrale, etc) - nuovo ruolo dell’imaging funzionale (SPECT, PET, fMRI) nella definizione dell’area epilettogena chirurgia dell’epilessia parziale Diagnosi differenziale • Sincopi (vasovagali, degenerazione autonomica, cardiogene) • Crisi anossiche (soprattutto OSAS) • Crisi metaboliche (ipoglicemiche, coma diabetico, tetaniche ecc) • TIA • Narcolessia e cataplessia • Parasonnie (pavor nocturnus, sonnambulismo) • Crisi psicogene (attacchi di panico, crisi isteriche) • Crisi tossiche (alcool, droghe, astinenza, intossicazione acuta da oppiacei) Montaggio sistema 10-20 Epilessia benigna del bambino a punte centro-temporali (epilessia rolandica o BECTS) Epilessia a tipo assenza dell’infanzia (CAE) Epilessia mioclonica giovanile (JME) Caratteristiche EEG Epilessie del lobo temporale Sclerosi mesiale temporale (SMT) epilessia • video Terapia- obiettivi Scomparsa delle crisi Assenza di effetti collaterali Prevenzione o eliminazione di disturbi psichici Abitudini di vita normali Eventuale sospensione della terapia dopo un periodo adeguato di assenza di crisi Terapia MONOTERAPIA 30% controllo incompleto 70% buon controllo POLITERAPIA 15% controllo accettabile 15% epilessie farmacoresistenti 5% neurochirurgia dell'epilessia 10% nuovi AEDs Mattson, 1998 FARMACI ANTIEPILETTICI TRADIZIONALI Benzodiazepine Carbamazepina Etosuccimide Fenobarbitale Fenitoina Primidone Valproato FARMACI ANTIEPILETTICI DI NUOVA GENERAZIONE Felbamato Gabapentin Lamotrigina Oxcarbazepina Tiagabina Levetiracetam Topiramato Vigabatrin Farmaci antiepilettici per le diverse crisi Tipo di crisi Farmaci di prima scelta Farmaci di seconda scelta Crisi parziali semplici e complesse, crisi tonicocloniche primariamente e secondariamente generalizzate Carbamazepina, fenitoina e valproato Acetazolamide, clobazam, clonazepam etosuccimide, felbamato, fenobarbital, gabapentin, Iamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, primidone, tiagabina, topiramato, vigabatrin Assenze pure Valproato, etosuccimide Acetazolamide, clobazam, clonazepam, fenobarbital, Iamotrigina, primidone Valproato Acetazolamide, carbamazepina, clobazam, clonazepam, etosuccimide, felbamato, fenitoina, fenobarbital, Iamotrigina, oxcarbazepina, primidone, topiramato Valproato Clobazam, clonazepam, etosuccimide, fenobarbital, lamotrigina, piracetam, primidone Assenze atipiche, crisi tonico-cloniche Crisi miocloniche Monoterapia vs Politerapia I vantaggi della monoterapia sono: Migliore tollerabilità e minori effetti collaterali; Maggiore maneggevolezza d’impiego; Assenza di interazioni farmacologiche con altri farmaci antiepilettici; Minor rischio di teratogenicità. Linee guida per una politerapia razionale Associare farmaci con meccanismi di azione diversi Associare farmaci con azioni sinergiche Non associare farmaci con effetti indesiderati sovrapponibili Non associare farmaci con azione facilitante o inibente l’induzione enzimatica Preferire farmaci con indice terapeutico elevato Preferire farmaci da più tempo presenti sul mercato (a parità di altre caratteristiche) Preferire farmaci meno costosi (a parità di altre caratteristiche) Chirurgia dell’epilessia focale – Elettrodi subdurali – Crisi epilettiche ad esordio focale farmacoresistenti