Sbobinature del corso di Endocrinologia A.A. 2013/14

SBOBBINATURE DEL CORSO DI
ENDOCRINOLOGIA (Canale L-Z)
Esame di Patologia Integrata II
A.A 2013/1014
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Lezione 1
04/10/13
Pros.ssa De Bellis
IPOFISI – prolattina e GH
L’ipofisi è una ghiandola che regola e controlla tutte le altre ghiandole endocrine, produce una serie
di ormoni che vanno a stimolare le ghiandole periferiche. La parte anteriore produce ormoni, mentre
la parte posteriore o neuroipofisi immagazzina ormoni che sono prodotti a livello ipotalamico, la
neuroipofisi quindi, non ha funzione secretoria, ma ha funzione di deposito.
Viene considerata come……..(2:10-2:40)…..la tiroide produce gli ormoni tiroidei sia in forma
legata sia in forma libera, gli ormoni in forma libera, FT3 e FT4 una volta in eccesso vanno a
controllare la secrezione ipofisaria del TSH inibendolo ed esercitando il cosiddetto feedback
negativo. Al contrario, se ad esempio la tiroide è ipotrofica oppure abbiamo ipotiroidismo congenito
oppure ipotiroidismo per ablazione della tiroide non abbiamo produzione di ormoni quindi il TSH
non essendo regolato dal feedback aumenta. Nel momento in cui si pratica la terapia sostitutiva con
l’L-tiroxina, che sarebbe la T4, si instaura anche il feedback e il TSH si abbassa, inoltre l’entità
dell’abbassamento del TSH serve per valutare se la quantità di tiroxina che stiamo somministrando
è in eccesso, in difetto o adeguata.
L’ipofisi è molto piccola, ha la grandezza massima di un cecio, di un pisello ed è posta nella sella
turgica da cui è protetta; inoltre, è legata attraverso il peduncolo ipotalamo-ipofisario all’ipotalamo.
Il peduncolo serve a trasportare attraverso i vasi gli ormoni che agiscono a livello ipotalamico , gli
ormoni possono essere di stimolo o di rilascio a livello ipofisario, i cosiddetti releasingfactor e
inhibitingfactor
L’ipofisi sta al di sotto del chiasma ottico per cui qualsiasi patologia ipofisaria come un tumore, un
adenoma, un’iperplasia …(6:40).. che determinano l’ingrossamento della ghiandola può
determinare, venendo a contatto con il chiasma ottico, caratteristici disturbi visivi legati alla sua
compressione.
Le fibre ottiche sono incrociate, le fibre che partono da sinistra si incrociano a destra quindi
l’innervazione è contro laterale, per cui, se abbiamo una compressione a livello di uno dei bracci
della croce del chiasma ottico possiamo avere una riduzione monolaterale del campo visivo
corrispondente all’opposto della compressione e questa compromissione viene definita emianopsia
che può essere bitemporale se interessa tutti e due i lati temporali, binasale, monotemporale,
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mononasale oppure, possiamo avere addirittura emianopsie per lo sguardo in alto e per lo sguardo
in basso, tutto ciò si vede mediante la valutazione del campo visivo, ma come si vede
empiricamente?
Si invita il paziente a stare fermo e poi si allontana man mano il dito dal naso, poi muoviamo il dito
verso sinistra invitando il paziente a non girare il collo ma solo a seguire con lo sguardo, poi verso
sinistra, verso destra, in alto e in basso; nel momento in cui il paziente non vede più la punta del
dito vuol dire che a quel livello si ha un difetto che poi si deve quantificare mediante indagine
strumentale.
L’ipofisi è collegata all’ipotalamo mediante il peduncolo. L’ipofisi è divisa in due parti, la parte
secernente, che produce gli ormoni che vanno a stimolare le ghiandole periferiche e la neuroipofisi.
Come avviene il rapporto ipotalamo-ipofisario? Attraverso le terminazioni nervose e attraverso i
vasi sanguigni con un feedback anche a livello ipotalamo-ipofisario quindi, nel momento in cui
alcune tropine ipofisarie sono carenti mandano uno stimolo all’ipotalamo che secerne quel
releasingfactor specifico che poi stimola le cellule ipofisarie a secernere l'ormone, se sono in
eccesso invece lo stimolo è contrario per cui l’ipotalamo si blocca. L’ipotalamo produce non solo
gli ormoni che permettono il rilascio delle tropine ipofisarie, ma anche, ormoni che le inibiscono;
infatti vi può essere iperprolattinemia dovuta a compressione a livello del peduncolo e a livello
dell’ipotalamo da parte di tumori, germinomi, sarcoidosi, istiocitosi ecc.. questo perchè viene
bloccato un fattore di inibizione della prolattina e quindi ….(10:50)…..e quindi la prolattina è senza
controllo. Poi c’è la parte intermedia che praticamente è deputata alla produzione della melanina.
L’adenoipofisi è formata da due tipi di cellule: le cellule secretorie e le cellule follicolari che non
sono secretorie e si pensa che abbiano un ruolo di catabolismo, le cellule spazzine, per eliminare le
cellule esaurite.
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La parte intermedia invece produce l’MSH che agisce sulla melanina.
Questo è lo schema in cui sono rappresentate tutte le regolazioni che avvengono a livello
dell’ipofisi e sulle ghiandole endocrine bersaglio. Abbiamo il GH che è la somatotropina, prodotta
dalla ghiandola ipofisaria, considerato l’ormone dell’accrescimento, è importante non solo nella
crescita staturale quindi nella fase prepuberale dei bambini, ma è anche un sussidio nell’adulto
perché , a prescindere dagli sportivi che lo usano a scopo dopante, una piccola quantità di GH è
importante anche a livello del tono muscolare, della muscolatura liscia, della …(13:20)… generale
del paziente, ne consegue che un deficit di GH comporta praticamente difetti dell’accrescimento nel
bambino e invece disturbi metabolici, muscolari ecc. nell’adulto.
Poi abbiamo l’adrenocorticotropina che sarebbe l’ACTH che è un ormone importantissimo per la
vita perché va a stimolare il surrene a produrre cortisolo. Il cortisolo serve per il mantenimento del
tono pressorio, una carenza del cortisolo può portare a collasso e addirittura a morte se non viene
individuato velocemente quindi, l’ipocorticosurrenalismo può essere sia a carico del surrene sia a
carico dell’ipofisi.
In genere il deficit, a prescindere dall’ormone ipofisario, sono dovuti a compressione, a trauma
cranico, a interventi di adenomectomia, a infiammazione, a istiocitosi, a sarcoidosi, a
craniofaringioma specialmente nei bambini, a germinoma specialmente nei bambini mentre gli
eccessi il più delle volte sono dovuti ad adenomi secernenti che possono secernere un solo ormone o
più ormoni.
Poi c’è il TSH o tireotropina che sarebbe l’ormone che stimola la tiroide e anche in questo caso
possiamo avere un eccesso o un difetto, poi c’è la prolattina, l’FSH e l’LH.
L’FSH e l’LH sono le gonadotropine, ormoni che stimolano le gonadi maschili e femminili con
modalità differente. Nel maschio, l’FSH serve per la spermatogenesi, mentre l’LH serve per la
produzione del testosterone stimolando le cellule del Leydig del testicolo. Per cui è ciclica la
secrezione, anche se, non ha un ciclo mensile come si verifica invece nelle donna; infatti, nella
donna abbiamo tre fasi, la fase follicolare, la fase ovulatoria e la fase luteinica. Nella fase
follicolare aumenta l’FSH o follicolo stimolante che esplica la sua azione a livello ovarico
stimolando la predominanza di un follicolo rispetto agli altri…(17:15)…quindi ha la forza di
estrinsecarsi all’esterno e poi di seguire le varie tappe di maturazione fino ad arrivare alla fase
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ovulatoria nella quale, il follicolo è pronto per al maturazione. In questo periodo di tempo si ha
anche una produzione di estrogeni che servono per favorire l’eventuale annidamento del follicolo
fecondato ma il ruolo più importante è dato dall’LH perché va a stimolare il progesterone che serve
non solo per l’annidamento ma, anche per mantenere in buone condizioni il follicolo, per formare il
corpo luteo ecc.
La prolattina l’ho messa insieme a questi due ormoni perché fisiologicamente può essere
aumentata in due casi: la gravidanza e l’allattamento, in tutti gli altri casi in cui troviamo un
iperprolattinemia non sono fisiologici ma, sono patofisiologico o patologico. Perché facciamo
questa distinzione? Perché per patologico intendiamo un tumore che va a bloccare la dopamina e
quindi…..19:00…oppure intendiamo un adenoma ipofisario prolattino secernente poi ci sono
delle ?bolle? particolari, ci sono dei fattori(stress, farmaci) in cui si ha un aumento della prolattina
quindi è importante fare un’anamnesi accurata prima di procedere con la diagnostica di imaging.
Qual è la diagnostica di imaging che andiamo a fare se abbiamo un problema ipofisario?! O una
TAC con mezzo di contrasto o meglio ancora una risonanza magnetica nucleare con mezzo di
contrasto.
La neuroipofisi è una parte della ghiandola che serve da deposito per due ormoni la vasopressina o
adiuretina che è l’ormone antidiuretico e poi l’ossitocina che è importante in un particolare
momento della vita, nel parto, nell’induzione della secrezione a livello mammario ecc.. La
vasopressina invece, è molto importante per l’equilibrio liquido ed elettrolitico perché è un ormone
antidiuretico e nel caso in cui abbiamo la distruzione della neuroipofisi oppure delle cellule
ipotalamiche che producono vasopressina, abbiamo il diabete insipido che si differenzia dal
diabete mellito. Il diabete mellito è un diabete zuccherino poiché c’è concentrazione di glucosio
nelle urine, mentre con il diabete insipido abbiamo oltre alla poliuria anche assenza di glicosuria.
Inoltre le urine hanno un peso specifico molto basso e sono bianche, sono acqua perché si ha una
perdita eccessiva di liquidi e questo a lungo andare porta a disidratazione, anche se come compenso
il soggetto affetto da diabete insipido beve, se perde 10 litri di acqua ne beve altrettanti quindi
abbiamo una poliuria sfrenata, dovuta allo stimolo del senso della sete.
Quindi in sintesi cosa controlla l’ipofisi
 la crescita
 il metabolismo dell’acqua e dei principi nutritivi
 la resistenza allo stress (il cortisolo)
 la pressione arteriosa (il cortisolo)
 le funzioni riproduttive (le gonadotropine)
 la produzione e l’emissione del latte (prolattina)
 la pigmentazione cutanea (MSH)
 il parto (ossitocina)
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 alcune funzioni del sistema nervoso
Qui vediamo quello che ho già detto: il feedback non è solo tra le ghiandole periferiche e l’ipofisi
ma anche tra le ghiandole periferiche e l’ipotalamo e tra l’ipofisi e l’ipotalamo…..22:30… questi
controlli avvengono attraverso i recettori, cioè, se esistono i recettori ipotalamici e funzionano bene
e non sono mutati, questo controllo è perfetto; mentre se si hanno anche minime mutazioni dei
recettori si scompagina tutto.
Per quanto riguarda gli adenomi in genere sono tumori benigni, possono essere micro e macro
adenomi. I microadenomi hanno dimensioni inferiori a 1 cm mentre i macroadenomi hanno una
grandezza superiore a 1 cm. Ne viene da se che il microadenoma, in genere, non porta a
compressione degli organi circostanti perché è piccolo, mentre il macroadenoma può portare oltre ai
disturbi legati all’iperfunzione anche a compressione; anche gli adenomi non funzionanti possono
portare a compressione.
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Per quanto riguardo la frequenza degli adenomi ipofisari (vedi tabella).
Gli adenomi possono essere singoli, possono produrre un solo tipo di ormone, o anche misti, tra cui
in genere producono due ormoni. Tra i misti i più comuni sono quelli a GH e a prolattina e quando
sono misti si deve andare a ricercare nel sangue tutti gli ormoni. Ad esempio, se ci troviamo di
fronte ad un adenoma, anche se vediamo che apparentemente non è secernente, noi dobbiamo
andare a ricercare il TSH, l’ACTH, l’FSH, l’LH e la prolattina. Tenete presente che l’LH, l’FHS e la
prolattina nell’uomo possono essere valutati in qualsiasi momento, mentre nella donna devono
essere valutati nella prima fase follicolare, non oltre il settimo giorno del ciclo mestruale altrimenti
non si riesce ad individuare la fase di riposo dell’FSH e dell’LH e questo si fa non solo negli
adenomi ma anche nei soggetti che hanno l’ovaio policistico.
Un discorso a parte merita la prolattina, perché è un ormone molto sensibile, infatti uno dei fattori
che la stimolano è lo stress. Quando andiamo ad eseguire il prelievo, la stessa puntura dell’ago può
determinare stress e aumento ed un suo aumento quindi si preferisce far effettuare al paziente un
prelievo basale lasciando l’ago cannula in vena e ripetendo il prelievo dopo 15-20 minuti. In questo
modo se c’è iperprolattinemia si conferma col secondo prelievo; ovviamente non dobbiamo
prendere in considerazione il primo valore perché è dovuto allo stress da puntura. Ci sono tanti
soggetti infatti, che hanno difficoltà a fare prelievi, si preoccupano, vanno in agitazione ecc.. oppure
non hanno le vene facilmente accessibili per cui si creano ….27:40… per gli altri ormoni invece la
valutazione si può fare in qualsiasi momento.
Un’ultima cosa per l’ACTH, ha un ritmo e insieme all’ACTH pure il cortisolo a livello surrenalico
segue il ritmo dell’ACTH detto ritmo circadiano… …si verificano…….28:20…mentre i valori più
bassi si riscontrano la sera quindi, se noi volessimo fare una valutazione dell’ACTH non basta
prenderlo la mattina, perché avremmo dei valori abbastanza alti ma conviene fare sempre una
valutazione circadiana cioè un prelievo la mattina ed un prelievo almeno il pomeriggio
compatibilmente con l’orario di chiusura del laboratorio.
Il GH invece ha un picco durante la fase rem del sonno per cui teoricamente se noi facciamo un
prelievo alle 9:00 del mattina possiamo trovarlo basso ma non possiamo dire che questo bambino ha
un deficit di GH, si dovrebbe fare verso le 23:00-24:00, durante la fase rem perché in questo caso se
è basso veramente vuol dire che c’è un deficit di GH anche se poi dobbiamo andare avanti con
l’indagine ma già abbiamo un’idea se il GH è normale o basso.
L’IGF-1 o somatomedine C, Insulin-like growth factor 1 deve mediare l’esplicazione del GH a
livello periferico a livello del fegato, delle ossa, della muscolatura liscia ecc.. se è basso l’IGF-1 già
abbiamo un’idea di cosa questo bambino possa avere.
Poi ci sono degli adenomi che si possono riscontrare nelle neoplasie endocrine multiple dette MEN,
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ad esempio nella MEN1 detta ….??3P??….30:30 abbiamo neoplasie a carico del pancreas
secernenti insulina……….…oppure di gastrina ……a livello gastrico pancreatico e poi ipofisi
produzione di prolattina in genere………….e paratiroidi con produzione i paratormone
……………………………………..
Non è detto che le forme non funzionanti non possano diventare grandi, anzi, le forme non
funzionanti possono aumentare di volume maggiormente perché non sono prese in considerazione
in tempo, dal momento che non lasciano nessun segno, per cui, possono trasformarsi in
macroadenomi. Quindi nel momento in cui il soggetto avverte i fenomeni di compressione,
fenomeni visivi, cefalea ecc.. ci troviamo già di fronte ad una grossa massa e bisogna ricorrere
all’intervento chirurgico che non solo rimuove il macroadenoma ma può danneggiare anche l’ipofisi
con conseguente ipopituitarismo che può essere totale o parziale oppure selettivo per un solo
ormone.
STUDENTE: professoressa non ho capito bene perché l’ormone non secernente può aumentare di
dimensione?
PROF.SSA: se tu hai un tumore che produce GH hai l’acromegalia, hai il gigantismo, se hai un
tumore che produce prolattina hai problemi di amenorrea, oligomenorrea, se hai un tumore che
produce TSH ecc.. invece nei tumori non secernenti tu come fai a vedere? Tu cosa vai a fare a
soggetti che apparentemente sono asintomatici? Perciò questi tumori hanno la possibilità di crescere
perché non danno nessun segno o sintomo e diventano grandi, a meno che, anche se sono piccoli
non portano a fenomeni di compressione, di cefalea, ad altri sintomi oppure, sono così vicini ad
alcune cellule che già con la compressione portano a fenomeni di carenza di ormoni ipofisari.
Allora a che cosa può essere dovuta l’insufficienza ipofisaria togliendo il macroadenoma che può
comprimere tutte le altre cellule ipofisarie? Può essere dovuto a carcinomi, craniofaringiomi poi
post-chirurgico, radioterapia, chemioterapia quindi non è che sempre fisiologicamente un fatto
intrinseco all’ipofisi, ma può essere anche un fatto secondario.
Si può instaurare il panipopituitarismo cioè la compromissione di tutte le tropine ipofisarie e noi
andando a valutare tutti gli ormoni con le modalità che vi ho detto prima vediamo che c’è il deficit,
ma ce ne accorgiamo anche a livello periferico perché c’è l’ipocorticosurrenalismo, l’ipotiroidismo
secondario, il deficit del GH, l’ipoprolattinemia, il deficit a livello delle gonadotropine quindi
amenorrea o oligomenorrea nella donna mentre nell’uomo calo della libido e mancanza di fertilità;
poi abbiamo l’ ipopituitarismo parziale in cui sono compromessi uno o due ormoni; infine c’è
quello unitropico in cui è compromesso un unico ormone.
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Gli ipopituitarismi si possono verificare sia in età prepubere che in età adulta, quelli che si
verificano in età prepubere devono avere un occhio particolare perché parlando del GH abbiamo
deficit della crescita, parlando delle gonadotropine abbiamo mancato sviluppo sessuale, ritardo
puberale che se non riconosciuto in tempo può portare a ipogonadismo, ipogonatrotopico;
ipogonadotropico perché ….37:00….; può portare a disturbi legati al corticosurrene quindi
ipocorticosurrenalismo secondario, disturbi legati alla tiroide quindi ipotiroidismo secondario. Si
definiscono secondari perché quelli primitivi sono riferiti alla ghiandola, ad esempio se avessimo un
ipotiroidismo primitivo questo è legato alla tiroide se invece è secondario è legato all’ipofisi quindi
ipofisario. Nell’età adulta invece, le carenze più importanti sono, l’ipocorticosurrenalismo
secondario …….37:50…..per il tono pressorio per la vita; poi le gonadotropine perché nella donna
abbiamo amenorrea, mentre nel maschio abbiamo ipogonadismo, invece in un bambino di 16 non
osserviamo ancora la fase puberale, hanno ancora un aspetto infantile, non c’è aumento della peluria
non ci sono quelle manifestazioni che poi si verificano nella fase puberale…….38:45…..mentre
nell’adulto si fa……..
Invece le forme di iperpituitarismo sono quelle in cui si ha l‘ipersecrezione delle tropine ipofisarie
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in genere sono cellule ipofisarie ……39:20….. ma può anche essere un adenoma misto che produce
appunto le tropine.
Si hanno delle produzioni ectopiche di alcuni ormoni, ad esempio l’ACTH ectopico è il più temibile
e il più incostante perché abbiamo un ipercorticosurrenalismo in cui l’apparato ipotalamo ipofisi
sono normali però c’è l’ACTH ectopico che stimola il surrene quindi abbiamo un
ipercorticoserrenalismo, cioè un cushing e questa malattia è difficile da individuare perché in genere
viene da un microcitoma e si trova a livello toracico e……40:30……..microcitoma mediante le
TAC ……………. Quindi se l’ACTH è alto bisogna fare dei test particolari, che adesso non vi
posso dire perché non fa parte di questo argomento, utili per discriminare la forma primitiva dalla
forma secondaria e dalla terziaria che sarebbe l’ipotalamica o ectopica. E poi anche altri ormoni
possono essere prodotti a livello ectopico ad esempio a livello gastroenterico può esserci
produzione di GH, però sono delle condizioni abbastanza rare.
Già vi ho detto come facciamo a non confondere una iperprolattinemia con una prolattina normale.
La prolattina deve avere dei valori che sono intorno 20 nella donna intorno a 10-15 nel maschio
quando i valori sono al di sopra di questi sono considerati patologici.
Se un uomo ha iperprolattinemia ci pensa più di una volta prima di andare da un endocrinologo o da
un andrologo mentre la donna al primo accenno di irregolarità mestruale si reca dal ginecologo ne
consegue che i macroprolattinomi sono più frequenti nel maschio che nella donna.
Si fanno le indagini di primo livello l’FSH, LH, la prolattina e il 17beta-estradiolo in prima fase
follicolare e poi andiamo a fare un’ecografia pelvica per vedere com’è la struttura ovarica e com’è
la struttura uterina, ma soprattutto quella ovarica ci interessa perché, possiamo trovare ad esempio
micropolicistosi ovarica che è la cosa più frequente nelle ragazze che può contribuire all’aumento
della prolattina. Dopo aver fatto questi esami in due tempi come vi ho detto e riscontriamo livelli
elevati o semielevati di prolattina, dobbiamo escludere alcune cause di iperprolattinemia come
farmaci, specialmente gli ansiolitici, poi stress, sport (nell’attività sportiva agonistica le atlete sono
quasi tutte affette da iperprolattinemia). Una volta che abbiamo escluso tutto, allora dobbiamo
scegliere l’opzione di diagnostica di immagine e quindi andiamo a valutare con una risonanza
magnetica nucleare (si preferisce la risonanza magnetica nucleare alla TAC perché le radiazioni
della TAC sono dannose specialmente se dobbiamo ripeterla negli anni per controllare se l’adenoma
aumenta o diminuisce quindi si preferisce fare una diagnostica meno aggressiva anche perché ci da’
delle informazioni migliori della TAC). Se abbiamo l’adenoma e non si vede perché non possiamo
dire che non l’abbiamo perché può darsi che ci sono delle cellule iperplastiche così piccole che non
vengono visualizzate a livello della risonanza magnetica nucleare, in ogni caso bisogna stabilire la
terapia, se si tratta di un macroadenoma si inizia con la terapia medica poi se l’adenoma non
regredisce si passa alla chirurgica.
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Questo è uno schema che mette in evidenza il controllo della prolattina, vi ho detto già che
l’ipotalamo regola la prolattina in senso inibitorio con fattori inibenti come la dopamina ma produce
anche dei fattori stimolanti come il TRH che è lo stesso fattore stimolante il TSH ipofisario. Se noi
abbiamo un ipotiroidismo per esempio, poiché gli ormoni a valle non funzionano abbiamo un
aumento sia del TSH che del TRH e possiamo avere come conseguenza un aumento della prolattina.
E questi sono i fattori che stimolano ed inibiscono il rilascio della prolattina (tabella). La dopamina
oltre ad essere un fattore ipotalamico è anche un farmaco che si usa ad esempio nel Parkison o in
alcune affezioni neurologiche, è uno dei farmaci che bisogna aggiungere in caso di
ipoprolattinemia.
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In quest’immagine potete vedere tutti i segni e i sintomi dell’iperprolattinemia nel maschio e nella
donna. La galattorrea si può verificare più frequentemente nella donna ma si può riscontrare anche
nell’uomo, si può avere un tipo di galattorrea spontanea nel senso che il paziente o la paziente
riferisce secrezione dal capezzolo ma alcune volte la paziente non lo riferisce quindi noi possiamo
verificare se c’è la galattorrea provocata invitando la paziente a premere a livello del capezzolo
oppure eseguendo l’operazione noi per vedere se affiora qualche goccia di un liquidi siero
lattescente. L’irregolarità mestruale, perché si ha l’irregolarità mestruale? Il GnRH è un fattore di
rilascio ipotalamico che ha una funzione di stimolare ciclicamente l’FSH e l’LH, la prolattina agisce
a livello dei recettori e determina alterazioni del ciclo del GnRH. Questo ciclo viene estromesso a
livello ipofisario e quindi si verifica anche a livello delle gonadi, per cui, il primo segno nella donna
sono le irregolarità mestruali rappresentate dall’oligomenorrea cioè prolungamento del ciclo
mestruale che col tempo se non curato può portare ad amenorrea. Inoltre se l’FSH non stimola le
gonadi potremmo avere a lungo andare disturbi della fertilità che sono reversibili, ne consegue che
nel momento in cui si ripristina la funzione della prolattina tutti questi disturbi regrediscono. Infine
possiamo avere alterazioni visive e cefalea.
Nel maschio abbiamo le stesse alterazioni, infatti se ha dei piccoli problemi di calo della libido e i
primi tempi ha delle remore, lascia così le cose perché magari pensa che ha problemi si stress, lo
sottovaluta non pensa che possa essere un’alterazione ormonale che si può correggere facilmente
quindi quando decide di farsi vedere l’adenoma può essere aumentato.
Il GH come la prolattina è regolato a livello ipotalamico da due fattori il GHRH che sarebbe il
fattore stimolante e la somatostatina cioè il fattore inibente. (56:00 )Il GH è importante però una
sola valutazione del GH a meno che non ci troviamo di fronte a bassi o elevati livelli di
somatomedina C o IGF-1 allora solo in questo caso noi possiamo avere il sospetto di deficit o di
eccesso di GH altrimenti dobbiamo fare delle indagini più approfondite.(ragazzi non sono riuscito a
capire quello che voleva dire)
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Questi sono dei fattori che agiscono a livello dell’ipofisi e poi dall’ipofisi il GH va ad agire a livello
del fegato, del tessuto adiposo, va ad agire sui muscoli, sui linfociti, sull’accrescimento quindi se
abbiamo un eccesso di GH abbiamo aumento dell’ossatura nel bambino ma abbiamo l’aumento di
altre cose anche nell’adulto che adesso vediamo. Il GH viene stimolato dal sonno, dal GHRH
ipotalamico, dallo stress infatti noi utilizziamo lo stress come test di stimolo del GH specialmente
nei bambini, ancora il digiuno prolungato e alcuni farmaci, mentre viene inibito dall’iperglicemia,
dall’obesità, dalla somatostatina e dai corticosteroidi.
STUDENTE: professoressa ma lo stress non porta a rilascio di corticosteroidi che poi inibiscono il
GH?
PROF: no gli steroidi….58:20…..esogeni. Se un bambino per esempio ha l’asma, ha il
broncospasmo, ha l’allergia e gli viene somministrato il cortisone questo a lungo andare inibisce il
GH, quindi solo quello esogeno, oppure quando in un bambino abbiamo l’ipercorticosurrenalismo
come avviene per un tumore.
STUDENTE: quindi se io non faccio mangiare un bambino quello cresce?
PROF: se un bambino non mangia non crescerà mai, i fattori nutritivi come le proteine non li
assorbirà mai.
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Il deficit di GH nel bambino è definito nanismo armonico non disarmonico come avviene
nell’ipotiroidismo, il nanismo armonico è perfettamente proporzionato e
non abbiamo
allungamento degli arti rispetto alle braccia, ovviamente stiamo parlando dei casi limite di deficit di
GH.
Nel bambino dobbiamo valutare oltre al GH anche l’altezza, il peso, l’età ossea. L’età ossea si
valuta effettuando una radiografia della mano per valutare il numero delle ossa del carpo che sono
presenti e poi riaffrontarle all’età anagrafica del bambino. Infatti in età adulta le ossa del carpo sono
tutte saldate tra di loro però in età infantile non sono saldate. Da 1-2 anni si cominciano a formare
piccoli nuclei di ossificazione, infatti all’inizio c’è solo cartilagine ed in base al numero dei nuclei
di ossificazione si calcola l’età ossea, ci sono degli atlanti ovviamente, poi si va a vedere se rispetto
all’età cronologica corrisponde o meno. Un bambino può avere un ritardo dell’età ossea anche di
due o tre anni. Bisogna anche valutare l’altezza, quali parametri usiamo noi per dire se il bambino è
alto? La crescita fisiologica dovrebbe essere almeno 6 cm all’anno per un bambino mentre al di
sotto dei due anni la crescita raddoppia, se non ci sono questi 6 cm è un altro segno di difetto della
crescita.
Come facciamo a dire se un bambino è basso al di sotto della media oppure è alto al di sopra della
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media? Lo facciamo mediante le curve di crescita. Ci sono dei riferimenti sia per il maschio che per
la femmina io ho messo questa immagine che si riferisce alla femmina. Quelle strisce rappresentano
i percentili di crescita per fascia di età di campioni di 100 bambine. (1:04:20) Se 100 bambini fanno
nella media prendendo per media il cinquantesimo percentile poi si prende un campione di bambini
che sono più bassi e si stabilisce di quanto, poi si fanno delle proporzioni in alto e in basso…
1:04:30……….che vanno dal terzo percentile che non è proprio patologico ma che è al di sotto
della media, al novantasettesimo percentile che non è patologico ma è al di sopra della media. Se
noi troviamo una bambina come in questa in tabella, vabbè tra zero e due anni aveva una velocità di
crescita abbastanza alta quindi non ne tenete conto ma a 4 anni scende al di sotto del decimo
percentile e scende poi addirittura al di sotto del terzo percentile ciò vuol dire che ha avuto un
arresto di crescita quindi si è instaurato un deficit dell’ormone della crescita. Allora bisogna capire
perché questa bambina subisce un arresto della crescita a 4 anni in genere un bambino che ha deficit
della crescita non cresce neanche nei primi anni, infatti la bambina era affetta da celiachia e in
seguito alle terapia cioè alimentazione priva di glutine è ricominciata a crescere, quindi il deficit
proteico può determinare bassa statura. Ovviamente bisogna dimostrare il deficit di GH perché
1)non si può dare indiscriminatamente GH ai pazienti ( GH che hanno ricavato dalla stessa catena
aminoacidica del GH endogeno) 2) perché è un farmaco altamente costoso quindi bisogna
documentare al 100% il deficit di GH …….centro per l’accrescimento, al centro di riferimento per
l’accrescimento. Dobbiamo compilare la scheda da mandare alla regione e la regione la deve
accettare perché è a carico del sistema sanitario.
STUDENTESSA: se una bambina ha avuto un arresto della crescita quegli anni in cui non è
cresciuta andranno persi quindi quando crescerà sarà sempre più bassa di quello che poteva essere?
PROF: non si recupera al 100% ma si recupera, soprattutto se la diagnosi è precoce ma se noi
facciamo la diagnosi quasi sotto la pubertà intorno ai 9-10 anni non abbiamo il tempo di farla
recuperare a prescindere ……1:09:00…… perché abbiamo al massimo due anni per dare l’ormone
della crescita invece se noi facciamo la diagnosi precocemente………..cioè dobbiamo farla quando
i nuclei di ossificazione non sono ancora saldati.
(slides non trattate)
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I livelli di GH non posso essere rilevati nei bambini non ospedalizzati infatti si può fare in pediatria
perché ricoverano i bambini e possono farlo durante la notte. Abbiamo anche casi di bassa statura
un cui c’è un deficit dell’IGF-1, si parla di una sindrome genetica che è stata riscontrata in alcuni
paesi del Medio Oriente, di ragazzini ebrei, erano circa 10 bambini provenienti da un unico nucleo
familiare; uno studioso ha segnalato questi casi di nanismo di Laron che è legato alla resistenza
all’ormone. Il GH c’è ma non agisce e non risulta basso, ma elevato; mentre l’IGF-1 è ridotto o
assente. Le case farmaceutiche hanno sintetizzato l’IGF-1, dei farmaci di seconda e terza
generazione che servono per sostituire l’IGF-1 carente in questi bambini, ma la velocità di recupero
di crescita è molto più bassa, perché la diagnosi si fa intorno ai 5-6-8 anni (in Italia è rarissimo),
ovviamente più la diagnosi è precoce più si recupera, ma cmq la statura attesa è intorno ai 45 cm
massimo, quindi restano molto bassi.
Poi ci sono vari test che si utilizzano per fare la diagnosi di deficit di GH- i test servono per
confermare il deficit perché, oltre al problema sanitario, se noi diamo il GH ad un bambino che ha
un deficit di GH ma questo deficit è dovuto ad esempio ad un craniofaringio che non è stato
diagnosticato, neanche con una radiografia del cranio, il craniofaringioma si diffonde. Infatti già
una volta operato si riforma perché è recidiva; immaginate se a questo bambino diamo il GH.
Io non mi soffermo sui test però vi dico quali sono e cosa ci aspettiamo.
C’è il test dello stress fisico che è il più banale e che possono fare tutti i laboratori, si fa un prelievo
basale di GH poi si invita il bambino a fare 20-30 minuti di attività fisica con la cyclette o il tappeto
poi si ripete il prelievo e lo stress dovrebbe far aumentare il GH. Se il GH si mantiene al di sotto di
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10 ng, che è il cut-off, si può parlare di deficit di GH, se è 6 ng è totale se è 8 ngè parziale.
Poi abbiamo il test con GHRH, vi ho detto che il GHRH ipotalamico stimola il GH ipofisario,
dopo aver fatto il prelievo basale si somministra al bambino GHRH poi si valuta a tempo 0, 30 e 60
minuti l’aumento del GH. Se il bambino non ha deficit il GH sarà elevato se c’è deficit il GH sarà
basso.
Invece nel caso in cui il GHRH ipotalamico non funziona,nel bambino il GH sarà basso perché non
viene stimolato e se facciamo il test e diamo il GHRH la risposta sarà normale, quindi non diremo
che c’è il deficit di GH, ma c’è però è più in alto.
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Il GHRH può essere potenziato con diversi farmaci come piridostigmina.
Anche l’arginina da sola è in grado di stimolare il GH.
Un test invece che preferiamo non fare perché il bambino ha una regolazione del metabolismo
glucidico ancora non troppo matura ma anche negli adulti alcune volte è pericoloso è il test
dell’insulina. Il test consiste nella somministrazione di insulina in base al peso e valutare il GH il
momento in cui il bambino va in ipoglicemia. Si tiene la vena dell’altro braccio pervia con un ago
cannula in modo tale che se il bambino va in ipoglicemia acuta bisogna somministrare subito
glucosato o addirittura glucagone, quindi è un test che non preferisco perché è pericoloso. Anche la
clonidina è un test che non si preferisce molto perché ha un potente effetto ipotensivo. Poi c’è la
levodora ed ilglucagone.
Quando invece ci troviamo di fronte a bassi livelli di IGF-1 bisogna somministrare……
1:19:00……una fiala di GH in base al peso corporeo e poi rivalutare perché potrebbero esserci delle
resistenze transitorie e quindi bisogna rivalutare l’IGF-1.
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(slide non trattata)
Negli iperpituitarismo abbiamo in età prepubere il gigantismo e in età adulta l’acromegalia. Il
gigantismo lo abbiamo quando i nuclei di ossificazione non sono ancora calcificati quindi
accrescimento in senso longitudinale. L’acromegalia invece si verifica quando c’è l’ipersecrezione
di GH ma ormai le ossa sono saldate per cui si ha accrescimento delle ossa ma soprattutto le acrali e
l’ingrandimento anche dei visceri.
Nell’acromegalia si ha la facies acromegalica in cui si ha un ispessimento delle ossa delle bozze
orbitarie, un ingrossamento della mandibola, un ingrossamento delle labbra, macroglossie,
ingrossamento delle pinne nasali, quindi abbiamo quest’aspetto tipico della facies; inoltre abbiamo
anche ingrossamento degli arti sia superiori che inferiori. Se un soggetto lo rivediamo dopo molto
tempo si nota subito l’acromegalia anche alcuni calciatori hanno un aspetto acromegalico ma è da
doping.
Inoltre abbiamo (vedere tabella)
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Questa è una risonanza con un adenoma ipofisario GH secernente, dove c’è la freccia
abbiamo un innalzamento dell’ipofisi, questa parte più bianca rispetta a alla parte più grigia,
c’è la parte grigia concava .....1:23:50….non si vede bene perché c’è la freccia sopra ma il
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peduncolo ipofisario ……….
Lezione 2
10/10/13
Prof.ssa De Bellis
Asse Ipotalamo-ipofisi-surrene
In questa diapositiva è rappresentato tutto il sistema che parte dall'ipotalamo e attraverso l'ipofisi
raggiunge il surrene:
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Nell'ipotalamo esistono i fattori di rilascio degli ormoni ipofisari, nel caso di quest'asse, il fattore di
rilascio è il CRH (o CRF), oltre a questo, la vasopressina che viene secreta dall'ipotalamo agisce in
sinergia col CRH sullo stimolo all'ACTH.
L'ACTH, mediante i recettori a livello surrenalico, va a stimolare gli strati del cortico surrene.
Il surrene è costituito da una corticale esterna e da una midollare interna (che non entra in questo
circuito), il cortico surrene a sua volta è suddiviso in tre strati:
 glomerulare (più esterna), che produce il cortisolo e i suoi derivati
 reticolare
 fascicolata (più interna) , produce gli steroidi
L'ACTH serve per regolare tutto il meccanismo ormonale a livello del cortico-surrene, esistono due
sistemi di contro-regolazione, uno positivo e l'altro negativo, se a valle (nel corticossurene) c'è una
diminuzione di produzione dei corticoidi si avrà una iper produzione di ACTH, questo comporta
una diagnosi di ipocorticosurrenalismo primitivo (ACTH alto) , se l'ACTH fosse basso avremmo un
ipocorticosurrenalismo secondario.
Tutti gli ormoni ipofisari possono portare sintomi da iper o ipofunzione.
Adenomi ACTH-SECERNENTI
E' definita malattia di cushing (mentre l'iperfunzione surrenalica viene definita morbo di cushing),
la distinzione più precisa sarebbe quella ipercorticosurrenalismo primitivo e secondario ma in
passato veniva fatta la distinzione tra malattia che proveniva dall'ipofisi e morbo quello che
proveniva dal surrene.
La malattia di cushing è legata, in genere, ad una iperplasia delle cellule ipofisarie ACTH secernenti
(sindrome di Nelson in caso di surrenectomia), questo ACTH è quindi svincolato dal feedback del
cortisolo perchè non c'è a valle il meccanismo di controregolazione, l'ACTH sarà sempre alto,
stimolerà sempre il surrene, il surrene è normale e quindi questo stimola la sintesi all'infinito di
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steroidi (soprattutto colesterolo). Riscontreremo ACTH e cortisolo alto.
Nel carcinoma surrenalico si parla di surrenectomia bilaterale perchè questo può propagarsi ad
entrambe le ghiandole, il paziente va in insufficienza surrenalica acuta, l'ACTH sarà molto alto ma
a differenza del cushing non si avrà un cortisolo alto, in questo caso si parla di sindrome di Nelson.
L'adenoma ACTH secernente è quello più subdolo rispetto a tutti gli altri adenomi ipofisari, ed è
quello che presenta una percentuale di guarigione bassa probabilmente perchè le cellule
iperplastiche spesso non vengono eradicate completamente, quindi rispetto agli altri adenomi è
quello che deve essere controllato meglio.
Sia nella sindrome che nel morbo di cushing si hanno gli stessi sintomi che sono:
 Obesità centripeta, si localizza solo all'addome
 Facies lunare
 Ridotta crescita nel bambino
 Irsutismo, il cortisolo può portare, insieme ai suoi prodotti come il corticosterone e gli altri
ormoni sessuali, irsutismo
 Ipertensione, il cortisolo infatti è un agenete ipertensivo
 Oligomenorrea, il cortisolo agisce con un meccanismo inibitorio a livello della produzione
del GnRH
 Diabete
 Osteopenia con fratture
 Debolezza muscolare, a causa del catabolismo proteico.
 Strie rubre, la muscolatura è ridotta e i vasi diventano molto fragili quindi il sangue che
circola è visibile attraverso le strie rubre
 Edemi periferici, legati alla ritenzione idrica
 Disturbi psichici
 Insufficienza cardiaco-congestizia
Per la diagnosi è importante dosare:
 il cortisolo che ha un ritmo circadiano, va valutato il cortisolo sia di mattina che di
pomeriggio
 L'ACTH anch'esso con ritmo circadiano
 Il cortisolo libero urinario, attraverso la raccolta delle urine delle 24 ore: si invita il paziente
a raccogliere le urine, dopo la prima minzione del mattino, per 24 ore fino al mattino
successivo, dopodiché si porta un piccolo campione al laboratorio previa valutazione della
quantità totale di urine prodotte (perchè la valutazione del cortisolo libero urinario si basa
sulla quantità delle urine emesse). Queste è una valutazione importante perchè è possibile
trovarsi di fronte ad una forma subclinica però valutando il CLU (cortisolo libero urinario) è
possibile ricavare informazioni di come è la situazione in un periodo e non solo in quel
momento.
 Se abbiamo dei dubbi con ACTH non altissimo, ma cortisolo e CLU alti, si ricorre a dei test
come quello al desametazione, questo test può essere fatto con basse dosi o alte dosi. (vedi
slide)
 Prova di stimolo con CRH (vedi slide)
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L'unica differenza tra le patologie, primitiva e secondaria, è che nella secondaria manca
l'iperpigmentazione perchè manca iper secrezione di MSH che deriva dall'ACTH.
Quali sono i fattori che stimolano e che inibiscono l'ACTH?
I farmaci che si utilizzano a scopo immunosoppressivo come i glucocorticoidi di sintesi vengono
somministrati ad alte concentrazioni, ad esempio nel morbo di Basedow si utilizzano nella quantità
di 1 gr al giorno, e quindi chiaramente si scatena un ipercorticosurrenalismo.
Se invece si ha un'insufficienza di ACTH (per compressione, tumori, chirurgia a livello ipofisario,
irradiazioni), si ha l'ipocorticosurrenalismo secondario. In questi pazienti l'ACTH non è prodotto
quindi un test al CRH non da esito positivo perchè l'ipofisi è danneggiata almeno nelle cellule che
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riguardano la produzione di ACTH.
Tirotropina (TSH)
E' un ormone che regola la tiroide (più dell'80 % dei soggetti sono affetti da patologie della tiroide
sia perchè c'è una predisposizione familiare, sia per fattori ambientali, sia, soprattutto in passato, per
la carenza iodica)
A volte ci si trova di fronte a pazienti che hanno un ipertiroidismo che viene curato, ma poi si
scopre che il paziente usa farmaci, sostanze che si usano per le diete, tinture di capelli di colore
rosso, sale iodato, che contengono tutte iodio e quindi la terapia non ha più effetto.
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La tiroide viene stimolata dal TRH a produrre gli ormoni tiroidei (T3 e T4) che però vengono legati
dai recettori fungendo da deposito, saranno infatti le forme libere di questi ormoni (FT3 e FT4) ad
essere metabolicamente attive. Se c'è una iperfunzione tiroidea si blocca la produzione di TRH con
feedback negativo, una ipofunzione tiroidea invece stimolerà la sua produzione con feedback
positivo.
Un deficit primitivo della tiroide si verifica nell'80% dei soggetti a prescindere che questo sia o
meno clinicamente manifesto a differenza di un deficit secondario definito centrale (dovuto a
carenza di TSH) che invece è molto raro.
Queste forme di ipotiroidismo sono difficili da diagnosticare perchè si ha un TSH basso ma che non
è mai uguale allo zero e quindi ancora dosabile, si hanno inoltre i segni clinici dell'ipotiroidismo che
sono identici ai segni dovuti all'ipotiroidismo primitivo e quindi questo può rendere la diagnosi di
ipotiroidismo secondario più difficile.
Di seguito forme di ipotiroidismo molto gravi:
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Per quanto riguarda una ipersecrezione di TSH, un adenoma TSH-secernente è davvero molto raro:
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Gonadotropine (FHS – LH)
A cosa servono le gonadotropine?
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Un ipogonadismo ipogonadotropo può essere legato a problemi primitivi come nella sindrome di
Kallman che è una delle forme più comuni, ma può essere legato anche a cause secondarie come
radiazioni o addirittura ad autoimmunità.
Nelle donne si avrà amenorrea, che se si verifica in età prepuberale si dirà primaria, se invece
avviene in una donna di 30 anni si dice secondaria e successivamente si andrà a vedere se è ipo o
ipergonadotropa, se è ipergonadotropa questo succede non per adenomi ma per menopausa precoce!
La diagnosi di menopausa precoce viene fatta proprio dosando le tropine ipofisarie in un soggetto
con amenorrea secondaria, se queste sono altissime allora gli estrogeni non sono in grado di
detrminare più feedbacke quindi si parla di menopausa precoce.
Nell'uomo invece mancano tutti i caratteri secondari ma anche infertilità ed alterazione della libido.
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Nel caso, invece, di ipersecrezione la presenza di adenomi LH e FSH secernenti si verifica spesso
oltre i 30-40 anni, spesso vengono confusi con la menopausa, questa confusione fa si che l'adenoma
non venga diagnosticato tempestivamente, quindi aumentano di volume trasformandosi in
macroadenomi.
Un altro esempio di ipersecrezione si verifica spesso nelle bambine, per cui si ha un'attivazione
precoce dell'asse ipofisi-gonadi, ad esempio si può avere un'aumento degli estrogeni in una bambina
di 5 anni, ce ne si accorge a causa di peluria a livello ascellare e all'altezza del pube, si fa quindi
diagnosi di pubertà precoce cioè una tendenza ad avere uno sviluppo in un'età che non è fisiologica.
Se questi bambini non vengono curati raggiungono un completo sviluppo sessuale ma restano
piccoli. Si fa un test al GnRH per valutare se le gonadotropine rispondono in maniera più vivace, se
questo avviene si fa una diagnosi di pubertà precoce centrale idiopatica, si tratta con la
somministrazione di un analogo di HRH che tiene a riposo sia le gonadotropine sia le ovaie. Si fa
inoltre una valutazione surrenalica per valutare se gli steroidi surrenalici possano contribuire a
questa virilizzazione, infine è importante nella bambina effettuare un'ecografia pelvica perchè con
un'attenta analisi è possibile individuare l'utero della bambina che già sta cominciando ad assumere
un forma ad imbuto rovesciato quando fisiologicamente dovrebbe essere nastriforme, va quindi
chiesto all'ecografo la valutazione della presenza di eventuali follicoli ovarici ma soprattutto il
rapporto collo /corpo dell'utero, perchè se questo è a favore del corpo allora è già in uno stadio di
sviluppo avanzato.
Neuroipofisi
Funge da deposito per due ormoni: l'Ossitocina e la Vasopressina.
La vasopressina è l'ormone antidiuretico per eccellenza quindi non si ha più ritenzione di liquidi con
un'escrezione maggiore (poliuria ) con polipsia.
Può essere:
 Centrale, dovuta a deficit ipotalamico oppure per alterazioni come tumori o traumi che
abbiano alterato il peduncolo ipotalamo ipofisario
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 Secondario, con vasopressina normale, si ha diabete insipido nefrogeno.
Attraverso una risonanza magnetica dell'ipotalamo possiamo avere informazioni su tumori,
compressioni, alterazioni del peduncolo. Sappiamo che la neuroipofisi contiene granuli fluorescenti
neurosecretori di vasopressina quindi questa ha un segnale iperintenso cioè capta il mezzo di
contrasto, se invece la neuroipofisi non contiene granuli scompare il segnale, questa manifestazione
è tipica del diabete insipido centrale.
L'ipersecrezione di ADH comporta alterazioni dal punto di vista metabolico ma soprattuto
sull'osmolalità, ma è rarissima e secondaria a farmaci.
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Poichè nel diabete insipido centrale si usa come terapia la somministrazione di ADH, questo
farmaco è presente in gocce da bere, spray nasali e compresse, bisogna valutare bene gli elettroliti
perchè si può incorrere in una forma di pseudoipersecrezione di ADH e chiaramente va corretta
subito la dose.
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Nei casi di terapie con corticosteroidi protratte ed in grosse quantità quando si va a sospendere la
somministrazione si può avere un'insufficienza da privazione perchè il surrene è andato in riposo
quindi non è in grado di produrre da solo gli steroidi necessari e quindi si può andare in
ipocorticosurrenalismo. E' necessario infatti scalare gradualmente la terapia a causa del rischio di
questa insufficienza.
Lezione 3
14/10/13
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MORBO DI ADDISON
lezione del 14-10-2013
Abbiamo già parlato dell’insufficienza surrenalica legata a problemi ipofisari. Oggi parliamo
dell’insufficienza surrenalica primitiva o morbo di Addison che è una condizione legata alla
distruzione bilaterale dei due surreni che sono localizzati a livello del polo superiore dei reni,
e che sono deputati alla produzione di moltissimi ormoni,tra cui il cortisolo, l’aldosterone,
in base alle tre divisioni del corticosurrene (glomerulare,fascicolata,reticolare). Il morbo di Addison
viene definito primario,è una malattia endocrina,legato ad un problema ormonale. E’ stato
scoperto da un chirurgo dell’800,Thomas Addison,che in campo autoptico ha riscontrato entrambi i
corticosurreni atrofici o ipotrofici (in seguito ad una infiammazione o ad altri motivi).
Si verifica una insufficienza o assenza di produzione di ormoni corticosurrenalici. Classifichiamo le
insufficienze in: primaria,secondaria e terziaria a seconda se sia localizzata nel surrene,ipofisi o
ipotalamo. E poi ci sono delle forme particolari che sono legate a meccanismi di resistenza
agli ormoni: ACTH e glucocorticoidi.
Del morbo di Addison esiste una forma acuta e una forma cronica. Quella acuta si instaura
drasticamente,con ipotensione collasso e shock. Quella cronica invece si verifica in un ampio
margine di tempo quindi tra i primi sintomi abbiamo astenia,stanchezza,ecc.ecc e che se non
evidenziati in tempo possono poi portare alla forma acuta. Inoltre si distinguono in congenite e
acquisite e nell’ambito delle congenite abbiamo l’insuffucienza corticosurrenalica legata alla
resistenza ai glucocorticoidi. Le acquisite sono legate a vari fattori. L’iperpigmentazione cutanea
distingue l’insufficienza surrenalica primaria da quella secondaria.
Forma acuta: insufficienza drastica dei corticosurreni,può essere dovuta a infezioni,soprattutto
meningococciche,altri tipi di infezioni, necrosi, trombosi surrenali,a coagulopatie, a terapia
anticoagulante,a patologie autoimmuni,anche nel momento della nascita, in caso di trauma da
parto, si può avere emorragia.
Nei neonati con parto particolarmente difficoltoso e considerevoli traumi e ipossia, si può
manifestare una massiva emorragia che inizia nella midollare, per poi estendersi alla corticale del
surrene
Nei pazienti che hanno subito un intervento chirurgico e che sviluppano una CID, si può avere un
infarto emorragico delle surrenali, eventualmente potenziato dalla terapia anticoagulante
In corso di batteriemia, si può avere una massiva emorragia surrenalica, che delinea la cosiddetta
sindrome di Waterhouse-Friderichsen
Questa rara sindrome è caratterizzata da:
1. Infezione diffusa setticemica, che poi si propaga anche al corticosurrene più spesso causata da
m meningococchi, ma occasionalmente anche da gonococchi, pneumococchi e stafilococchi
2 . Ipotensione rapidamente ingravescente, fino allo shock
3. CID con porpora cutanea disseminata
4. Insufficienza corticosurrenalica acuta associata a emorragia massiva corticosurrenalica bilaterale
Per avere una insufficienza corticosurrenalica acuta bisogna considerare che deve esserci la
d
istr distruzione di oltre 90% del tessuto,delle ghiandole,altrimenti abbiamo condizioni non acute,questo
acc accade quando non viene diagnosticata in tempo e quindi non viene avviata la terapia sostitutiva
con con cortisone.
L’Addison è una malattia relativamente rara,fino al dopoguerra, la forma più comune era quella
tub tubercolare e quelle di natura non tubercolare erano considerate idiopatiche,ad eccezione i casi di
nec necrosi,emorragia,tumori o interventi chirurgici di surrenectomia bilaterale. La TBC poi è stata
debdebellata e quelle idiopatiche sono diventate la forma più comune ed è stato visto che l’a
autoimmunità gioca un ruolo prevalente.Adesso però sono comparse di nuovo forme legate alla
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TB TBC,da parte di immigrati e da persone che la portano dall’estero,e poi c’è un’altra forma di
Addison legata all’antigene HIV che può portare a necrosi bilaterale del corticosurrene.
Si verifica maggiormente nelle donne rispetto agli uomini,come tutte le malattie
autoimmuni,soprattutto dai 30 ai 40 anni,a causa degli estrogeni,mentre il testosterone sembra
avere una funzione protettiva nell’instaurarsi di malattie autoimmuni a meno che non ci siano
HLA particolari o per predisposizione familiare. Si può verificare anche in età giovanile
associato però a sindromi poliendocrine autoimmuni.
Cause del morbo di Addison primitivo:
congenito: da cause genetiche:
Deficit congeniti della steroidogenesi surrenalica
Defici familiare isolato per i glucocorticoidi
Ipoplasia surrenalica congenita
Adrenoleucodistrofia
La adrenoleucodistrofia è una malattia neurologica che interessa il surrene e anche le gonadi
acquisito:
Iatrogeno (quando si protrae la terapia con steroidi,poi la sospensione può portare
un’iposurrenalismo,quindi bisogna tener bene presente come gli steroidi devono essere
somministrati e come devono essere sospesi)
Post-chirurgico (di fronte ad un carcinoma del corticosurrene è di obbligo la surrenectomia
bilaterale)
Post terapia radiante (fare poi la terapia sostitutiva con cortisone)
Post- terapia con inibitori enzimatici
Post- terapia con agenti citotossici
Tumori primitivi o metastatici
Ischemia, ipossia, emorragia
Malattie infettive
Micosi
Tubercolare
In corso di AIDS
Adrenalite da CMV,da micobatteri atipici e da miceti
Infiltrazione surrenalica da sarcoma di Kaposi
Esistono delle mutazioni che si verificano a carico del recettore dell’ACTH,queste mutazioni fanno
si che l’ACTH vada a stimolare il surrene che però non viene attivato,non risponde, e quindi manca
il feedback.
Queste mutazioni sono trasmesse con meccanismo autosomico recessivo ed il paziente può essere
omozigote per la mutazione o eterozigote per due diverse mutazioni .
L’ipoplasia è una condizione surrenalica congenita, è una rara condizione familiare che si può
verificare già in epoca neonatale oppure infantile,però se non è una ipoplasia eclatante si può anche
sviluppare nel tempo, in pratica si ha un arresto dello sviluppo del corticosurrene. Si può manifestare
in forma sporadica e quindi abbiamo ipoplasia del surrene ma anche ipofisaria.
Si può manifestare con un meccanismo autosomico recessivo o anche X linked associata a
ipogonadismo oppure X-linked associata a deficit della glicerokinasi.
L’ipoplasia surrenalica congenita interessa sia il surrene sia le gonadi,abbiamo ipogonadismo e
ipocorticosurrenalismo,il gene mutato è il DAX-1,è una malattia X-linked e quindi si verifica nei
maschi.
Poi abbiamo un deficit familiare isolato per i glucocorticoidi,legato a mutazioni per il recettore
dell’ACTH oppure ad alterazioni post recettoriali, tra le mutazioni la più conosciuta è quella del gene
ALADIN che caratterizza la sindrome delle tre “A” (o IDG di Tipo 2) che consiste nell’
associazione di insufficienza surrenalica (Adrenal insufficiency), Acalasia e xeroftalmia (Alacrimia),
talvolta Atassia. Si tratta di una condizione X-linked, può comparire nell’età infantile. Il quadro
clinico è il quadro di insufficienza corticosurrenalica, abbiamo il cortisolo basso perché l’ACTH non
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riesce a coinvolgere,stimolare il corticosurrene, l’ACTH è alto, l’asse renina aldosterone è normale
perché non risente dell’effetto dell’ACTH, poi c’è un’altra sindrome detta di Allgrove che si
interseca con la sindrome da mutazione del gene ALADIN quindi abbiamo gli stessi sintomi e segni
della ipoplasia surrenalica congenita.
L’adrenoleucodistrofia è una malattia X-linked, la presentano i maschi, le donne sono portatrici, non
presentano mai la malattia conclamata, ma in alcuni casi possono presentare alcuni segni. E’ una
malattia progressivamente fatale perché porta ad atrofia completa di alcuni organi, tra cui il surrene,è
dovuta alla presenza di acidi grassi a catena molto lunga che non vengono idrolizzati, gli enzimi non
riescono a degradarli per cui si ha un accumulo di questi a livello del surrene, del SNC e può portare
altri problemi a livello delle gonadi. Gli acidi grassi a catena lunga si ammassano,diventano esteri
del colesterolo,si ha dimerizzazione, a carico del SNC abbiamo alterazioni della mielinizzazione,cioè
demielinizzazione e i problemi che conseguono.
DIAGNOSI: si devono dosare gli acidi grassi a catena molto lunga, in laboratori particolari.
TERAPIA: statine e terapia genica (curiosità dell’olio di lorenzo preparato da due genitori
argentini,per il figlio con adrenoleucodistrofia,per prolungare il tempo di degenerazione).
Esistono altre forme congenite,come l’Addison mitocondriale.
Morbo di Addison tubercolare: prima era la forma tipica,la TBC è una malattia che minava le vie
aeree superiori, quindi il torace e si diffondeva anche in altri organi e tessuti come il surrene. Le
ghiandole sono aumentate di volume perché si hanno delle calcificazioni all’interno che avvengono
in virtù dei reliquati calcifici che si verificano nel corso della TBC e per fare diagnosi differenziale
utilizziamo l’ecografia ma soprattutto,mediante la TAC addominale,si può vedere, in un soggetto con
insufficienza surrenalica la presenza di calcificazioni e si fa diagnosi di Addison tubercolare. Si
effettuano le prove alla tubercolina per stabilire se il soggetto ha contratto infezione.
Si può presentare in forma acuta con crisi surrenalica,che può essere anche fatale o come
insufficienza surrrenalica cronica. Sia la forma tubercolare, sia le forme autoimmuni possono
instaurarsi in forma cronica e poi una volta distrutto il 90% si stabilisce la forma acuta. Per quanto
riguarda la crisi può verificarsi in pieno benessere apparente, ad esempio in un soggetto non s
Sottoposto a stress, ad attività logoranti, a intervento chirurgico, parto. Un soggetto può convivere a
lungo con un Addison subclinico, poi nel momento in cui c’è una maggiore richiesta di cortisolo,
avrà una insufficienza perché il surrene non è in grado di produrre una quantità adeguata di cortisolo.
SEGNI e SINTOMI: affaticabilità, debolezza, anoressia, nausea e vomito (nei casi più gravi), calo
ponderale, ipotensione (prima cosa) e iperpigmentazione cutanea, soprattutto nelle zone esposte al
sole e alla pressione, come collo, gomiti, ginocchia e nocche.
Il vomito peggiora ancora di più la situazione di squilibrio idroelettrolitico peggiorando la
progressione verso la forma acuta.
Se abbiamo un soggetto con sospetto di morbo di Addison la prima cosa da fare è la valutazione
della pressione arteriosa, se non c’è ancora la iperpigmentazione, poiché ci troviamo di fronte ad una
forma subclinica. Dobbiamo basarci molto sull’anamnesi e poi dobbiamo cercare nel sangue alcuni
ormoni importanti, cioè cortisolo, ritmo del cortisolo, la cortisoluria, l’aldosterone perchè in questo
caso primitivo l’aldosterone è coinvolto perché è interessata la corteccia surrenalica che produce
aldosterone.
L’aldosterone può essere basso. La renina sarà alta se si abbassa l’aldosterone.
Segni dell’insufficienza surrenalica: renina alta, aldosterone basso. L’Aldosterone comporta
ritenzione di sodio ed escrezione di potassio, l’aldosterone basso comporta iperpotessiemia e
iponatriemia.
Poi andiamo a vedere il cortisolo e derivati. Il cortisolo è un ormone controlegolatore e porta
ipoglicemia e altri sintomi come l’astenia,non c’è il feedback e quindi avremo ACTHemia ed
eventualmente una iperCRHemia e a questa è legata l’iperpigmentazione cutanea (bocca,gengive,le
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famose chiazze ardesiache, a livello delle mani, alle estremità,alle zone più esposte al sole, cicatrici
cutanee che in genere sono più chiare,mentre diventano iperpigmentate in questi casi).
A sinistra in alto abbiamo un surrene normale, e accanto un surrene ipotrofico per patologia
autoimmune,in basso a sinistra un surrene con calcificazioni tubercolari e accanto un surrene con
accumulo di ferro (emocromatosi).
In caso di Addison subclinico,con cortisolo apparente buono a riposo,si fa il test dell’ACTH
esogeno,
cioè si somministra una fiala di ACTH per via intramuscolare e si dosa il cortisolo a
tempo 0,30,60,questa fiala ha una azione pronta ,non ritardata nel tempo e bisogna dosare il
cortisolo
in
un’ora.Sempre nella figura a destra, in condizioni normali abbiamo il
picco del cortisolo,mentre in condizioni di insufficienza il cortisolo resta piatto, cioè lo
stimolo non è in grado di far aumentare il cortisolo perché non c’è.
Si abbassano
Glucosio
Bicarbonato
Sodio
Cloro
Cortisolo
17-chetosteroidi
17-irdossicorticosteroidi
Si alzano
Potassio
ACTH
PRA
(Attività Reninica Plasmatica)
Le indagini strumentali utili per la diagnosi sono :
La risonanza magnetica nucleare (RM) o la tomografia computerizzata (TC) addominale per
la forma primaria
La risonanza magnetica nucleare (RM) o la tomografia computerizzata (TC) dell’ipofisi o del
diencefalo nelle forme secondarie e terziarie
Bisogna fare una TAC o una RM per fare diagnosi differenziale sul tipo e cioè l’eziologia, per l
’addome in genere è preferibile la TAC, per escludere la tubercolare, tumori, adenomi che
comprimono la ghiandola,adenomi bilaterali.
Invece la RM è riservata per lo più a problemi di origine ipofisaria.
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ADDISON AUTOIMMUNE. Nel 1927 un endocrinologo Schimdt ha descritto il primo caso di
morbo di Addison e cioè una forma associata di tiroidite autoimmune e morbo di Addison
autoimmune e
poiché non erano stati scoperti gli anticorpi antitireoglobulina e
antiperossidasi, la diagnosi si
poteva fare solo dal punto di vista autoptico e bioptico che
possono dare informazioni sulla presenza dell’infiltrato linfocitario orientando verso una
patogenesi autoimmune. Da qui derivò la deduzione che l’Addison può essere una malattia isolata
o associata ad altre malattie autoimmuni,cioè nelle sindromi poliendocrine autoimmuni.
Negli anni 60 furono scoperti gli anticorpi antitireoglubulina e da qui nacque la possibilità di una
tiroidite autoimmune o di Hashimoto,negli anni 70-80 sono stati scoperti degli enzimi che sono gli
antigeni degli anticorpi contro il corticosurrene,il più importante è la 21 idrossilasi,ma esistono
anche altri come la 17 idrossilasi e anticorpi contro le cellule steroido secernenti.
Oggi ci sono tecniche immunofluorescenti (per la diagnosi).
(Il morbo di Addison fa parte delle malattie organo specifiche (autoimmune endocrina), mentre il
LES,ad esempio è non organo specifica.)
Gli anticorpi possono essere assenti o presenti ma bisogna vedere anche l’entità della presenza
e cioè la titolazione perché se sono a titolo basso possono essere degli epifenomeni che con il tempo
possono sparire, mentre se sono a titolo molto alto sono sicuramente predittivi di un sicuro
morbo di Addison.
Caso clinico: paziente con tiroidite, gastrite cronica, diabete di tipo 1, facendo il quadro
anticorpale, si valutano anche gli anticorpi anticorticosurrene per vedere se il soggetto ha già l
L’Addison o no.
Stato manifesto dell’Addison: abbiamo gli anticorpi,i segni e i sintomi dell’ipocorticosurrenalismo.
Lo stato preclinico, il soggetto è apparentemente sano per questa patologia e quindi bisogna
stadiare il soggetto,in base alla presenza di anticorpi:
Stadio ACA
PRA
Aldosterone
Cortisolo ACTH Cortisolo Segni
dopo
clinici
ACTH
0
1
Positivi Normale Normale
Normale Normale Normale Assenti
Positivi Elevata Normale/basso Normale Normale Normale Assenti
2
Positivi Elevata Normale/basso Basso
Normale Normale Assenti
3
Positivi Elevata Normale/basso Basso
Elevato Normale Assenti
4
Positivi Elevata Basso
Elevato Basso
Basso
Presenti
Il morbo di Addison può presentarsi isolato o associato
SPA TIPO 1: Candidiasi cronica (età neonatale), ipoparatiroidismo (5-6 anni) ,addison (12 anni)
La candidiasi però deve essere diffusa,non una normale candidiasi del neonato.
SPA TIPO 2: (identificata da Schmidt) malattie autoimmuni della tiroide, diabete mellito tipo 1,
addison
Si verifica in età adulta,questo consente la differenza con la SPA1,il soggetto può avere altre
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patologie autoimmuni,meno eclatanti,verso i 30-40 anni
SPA TIPO 4: Associazioni di malattie autoimmuni che non rientrano nei gruppi precedenti
Si può presentare Addison e Alopecia,Addison e diabete insipido
SPA TIPO 3: Malattie autoimmuni della tiroide
+
a: Malattie autoimmuni endocrine
b: Malattie autoimmuni gastrointestinali (morbo celiaco,gastrite cronica,sindrome da
malassorbimento)
c: Malattie autoimmuni di cute, annessi e S.N. (vitiligo e alopecia)
d: Malattie autoimmuni non organo specifiche (malattie del connettivo)
Non presenta mai l’Addison. Il cardine è la tiroide e si possono associare tutte le malattie tranne
l’Addison.
SPA 1 è l’unica che ha una mutazione genica ed è definita APECED (poliendocrinopatia autoimmune
endocrina, candidiasi e distrofia ectodermica).
Caso clinico: ragazza nata con SPA1 con candidiasi, ha presentato,nel tempo ipoparatiroidismo, poi
Addison, poi bassa statura (probabilmente ipofisite autoimmune), tiroidite, poi insufficienza delle
gonadi.
L’Ipoparatiroidismo porta anche ad alterazioni dell’equilibrio del calcio e quindi abbiamo anche
alterazioni delle unghie, del letto ungueale, dello smalto dentario, per carenza del calcio
(in condizione cronica naturalmente).
La stadiazione non è solo importante per vedere progressione dell’Addison. La fase zero è
di potenziale, cioè gli anticorpi sono un segno di potenziale malattia, in base al titolo naturalmente, se è
basso si dosano gli anticorpi ogni 6 mesi.
Dallo stadio 1 abbiamo la forma subclinica e poi la forma evidente. Fase preclinica tra 2 e 3.
Caso clinico: Basedow con oftalmopatia trattato con steroidi per ridurre l’entità dell’oftalmopatia ma
tale terapia ha determinato una regressione di anticorpi e della malattia, il cortisone ha agito come
immunosoppressivo e come sostitutivo, mantenendo a riposo la ghiandola (questo vale per tutte le
ghiandole) ,con mancata esposizione di antigeni e quindi assenza di aggressione immunitaria.
In forma clinica bisogna fare la terapia sostitutiva per sostituire gli steroidi che non vengono più
prodotti. Si dà il cortisone acetato, definito cortone. Ogni compressa è di 25 mg.
Terapia
Dose
Cortisone Acetato
30-40 mg/die
Fludrocortisone
0.05-0.1mg/die
Modalità di
somministrazione
2/3 della dose al risveglio
1/3 nel pomeriggio
Somministrazione unica
La dose si modifica in base alle esigenze, fabbisogno del soggetto, si deve modulare la terapia.
Questo schema terapeutico è importante in una fase normale cioè senza stress, gravidanza,parto
interventi chirurgici, poiché in questi casi bisogna aumentare la dose.
Il fludrocortisone è un farmaco che serve per migliorare la situazione idroelettrolitica (bilancio del
potassio), tale farmaco però non esiste nella nostra farmacopea e si possono fare delle ricette
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speciali per farlo importare ad esempio dal Vaticano.
Se un soggetto va in una fase di shock al pronto soccorso (raro, perché generalmente vano in
ospedale persone in fase di compenso) bisogna dare calcio gluconato e bicarbonato per migliorare
l’ingresso di potassio nelle cellule,e poi dare il cortisone, se è in fase di shock si dà l’idrocortisone
(flebocortid) che si dà per via venosa con soluzione di varie sostanze e quando è in grado di
intraprendere la terapia per via orale si dà cortisone.
In caso di stress minori (febbre di breve durata,malattie minori) si aumenta di 2 o 3 la dose che sta
facendo. In caso di stress maggiori (febbre lunga durata, IMA, traumi, vomito, diarrea persistenti)
bisogna aumentare fino a 4 mg.
Se il paziente vomita ha nausea, bisogna dare questi farmaci per via venosa e intramuscolare.
Se la pressione e i vari parametri rientrano allora si ritorna alla terapia di mantenimento.
In caso di un paziente che deve essere sottoposto a intervento chirurgico sarebbe il caso di
aumentare la dose tre giorni prima e anche due giorni dopo l’intervento.
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Lezione 4
IPOTIROIDISMO
L argomento di stamattina è la tiroide,parleremo essenzialmente dell’ipotiroidismo e spero che
questa lezione serva per portare a casa alcune informazioni.
Chiaramente quello che noi diciamo a lezione è una parte di quello chiesto come programma e
come svolgimento dell esame.
La lezione serve un po’ per spingervi ed invogliarvi ad indirizzare l attenzione su alcune cose
essenziali perché uno quando studia un argomento deve tirare fuori quello che poi gli serve e
siccome poi nella definizione del percorso di studio dovreste diventare dei medici generalisti,poi
ognuno sceglierà ovviamente gli indirizzi che piu piacciono;però la formazione è quella di acquisire
degli elementi di argomento generalista.
è ovvio che è bello conoscere la fisiopatologia e tutti gli argomenti a puntino però quello che vi
deve rimanere è essenzialmente qualcosa che vi porta a saper comportarvi sul piano pratico.
Chi lo sa? Qual ‘è la differenza tra queste due sigle TBG e TG?Che significa Tiroidite di Hashimoto
e ipotiroidismo e quali sono le alterazioni dell’elettrocardiogramma nell’ipotiroideo?
L’ipotiroidismo.Che cos’è?
Se uno ha a che fare con l’informazione quotidiana che oggi è estremamente diffusa,leggevo oggi in
metropolitana l’intervista ad un amico esperto dei tumori che è venuto come relatore ad un mio
convegno a giugno che è stato intervistato,dice “ma stiamo dicendo un sacco di sciocchezze sulla
prevalenza di tumori in alcune aree,nessuno ha chiesto quello che si sa sul registro tumori”
Questo per dire che l informazione arriva in una maniera ma poi la realtà è un'altra.Noi dovremmo
come medici conoscere le cose nella loro realtà , non quello che ci viene dall informazione magari
anche ottima come quella di internet o dei giornali,ma molte volte è un informazione pilotata in una
certa direzione.
A noi interessa sapere che cos’è ipotiroidismo,cosa puo causare,come si fa la diagnosi e come lo
possiamo trattare.Quando noi guardiamo al comune nostro concittadino,il nostro conoscente,al
portiere che dice io sono ipotiroideo perché sono aumentato di peso,perchè sono stanco e
depresso,ho freddo,o mi cadono i capelli ho la stitichezza o addirittura definiamo l ipotiroideo il
bambino che ha un problema di handicap scolastico.sono tutte cose che possono essere vere ma in
realta come medici non possiamo limitarci a dire è ipotiroideo perche è aumento di peso,tutti gli
obesi sono ipotiroidei.non è vero anche se fosse cosi basterebbe dargli un po di ormone tiroideo e
avrebbero risolto i problemi e non cosi
Lo sforzo che si fa per acquistare cultura specifica è quello di capire un problema sulla base
fisiopatologica poi diventare esperti sul piano clinico ad individuarli e a muoversi secondo le linee
necessarie per la diagnosi.
Quando noi parliamo di ipotiroidismo parliamo di una condizione in cui non c’è la produzione di
ormoni tiroidei o la produzione è ridotta.Questo puo succedere o perche la ghiandola non c’è,è stata
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tolta,è malformata oppure c’è un blocco funzionale della ghiandola,cioè è successo qualcosa per cui
questa ghiandola non sta funzionando bene.Ma è l’unica definizione? No perché vedremo anche che
Un problema può essere il trasporto ai tessuti degli ormoni tiroidei e la loro trasformazione,perché
capiremo che in molte condizioni e anche in campo tiroideo,gli ormoni vengono prodotti come
proormoni.
Ci puo essere quindi un alterato metabolismo periferico degli ormoni tiroidei alla base del nostro
problema;questo già complica la vita e comincia a dare ragione a quelli che trovano l’ipotiroidismo
dappertutto.
L’altro problema è l’ingresso nella cellula e quindi alterazioni recettoriali degli ormoni tiroidei e
quindi il meccanismo di patogenesi è una mancata azione degli ormoni tiroidei.Quindi vedete che
l’ipotiroidismo,come condizione clinica che impareremo a conoscere,può scaturire da una serie di
problematiche che non sono solo un problema all’interno della ghiandola tiroidea ma può essere
qualcosa o nel controllo della sua funzione o nell’arrivo e nell’utilizzo periferico degli ormoni
tiroidei.
Vi ricordo l’ormonosintesi della tiroide che produce questi due ormoni:la T4 e la T3;la T3 è
l’ormone attivo mentre la T4 è un pro ormone ma la T4 è la quota maggiore di ormone prodotta
dalla ghiandola.
Sotto il controllo del TSH partendo da elementi interni della ghiandola ma anche da elementi che
acquisisce dall’esterno come lo IODURO,utilizza una serie di enzimi:il
NIS,TPO,DESIDRASI;sono delle proteine importanti che servono per la biosintesi.Una volta
prodotti questi ormoni vengono trasportati ai tessuti. Da chi?Dall’albumina essenzialmente perché
quantitativamente l’albumina è la proteina dominante,però dal punto di vista qualitativo e del
meccanismo di controllo la proteina piu importante è la TBG che sta per Tiroxin Bindin Globulin
cioè la globulina legante la tiroxina;è quindi una proteina del sangue che rientra nell’ambito delle
globuline.Voi sapete che accanto all’albumina,se facciamo un tracciato elettroforetico ci sono la
prealbumina , l albumina e le globuline,nella migrazione di questo tracciato la TBG si situa appunto
nel sito di migrazione delle globuline.
Quindi questa proteina ha una alta affinità per la tiroxina ma anche per la T3 ed è quella che
quantitativamente riesce a legare maggiormente l’ormone,lo lega molto fortemente e quindi
condiziona la quantità di ormone che può essere portato verso i tessuti. Una volta arrivato al
tessuto,alla cellula su cui deve agire,l’ormone ci deve entrare dentro,quindi si deve liberare del
carrier che è la TBG o l’albumina e deve essere trasportato all’interno.Noi prima pensavamo che
questa era una cosa automatica,che bastava metterci un po’ di ormone vicino alla cellula e l’ormone
entrava.Non è così,c’è bisogno di un sistema di trasporto,oggi si conoscono le proteine di trasporto
citoplasmatiche e di membrana che portano l’ormone all’interno della cellula.Poi arrivate all’interno
devono agire attraverso dei recettori specifici quindi abbiamo una serie di altri controllori diciamo
dell’azione e a complicarci la vita intervengono le D1,D2 e D3 che sono le desiodasi.Desiodasi è
una parola semplice da capire,è un enzima che toglie lo iodio organico dalla molecola;questi enzimi
servono ad attivare o disattivare l’ormone cioè a trasformare la T4 in T3 oppure far diventare la T3
in T2 o in Reverse T3 che sono inattivi.Quindi il meccanismo di controllo è complesso,varia da
meccanismi alti che controllano la quantità di ormone che produciamo a meccanismi che
controllano quanto ormone arriva al tessuto, a meccanismi che controllano l’azione nel tessuto
quindi i recettori,i trasportatori interni,le desiodasi.Allora capite quindi che l’ipotiroideo non è
semplicemente qualcuno che non ha la tiroide o la cui tiroide non funziona,può essere uno che ha la
tiroide funzionante e attiva ma non riesce a spendere quello che produce.
La tiroide è una delle ghiandole endocrine insieme al testicolo accessibili alla visita clinica,questo è
un vantaggio ma anche un problema perché sapete che è una ghiandola sicuramente importante per
tutti gli effetti che ha sul sitema metabolico, e a cui arriviamo subito perché se si ingrandisce attira
sicuramente l’attenzione del paziente e quindi anche l’attenzione del medico.
La ghiandola è situata nella regione pretracheale sotto la cartilagine tiroidea, fatta da due lobi e
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l’istmo,abbraccia la trachea e in parte anche l’esofago;negli angoli vi sono i fasci nervo vascolari
cioè passa la giugulare,la carotide e i nervi ricorrenti.La struttura ghiandolare è fatta da follicoli cioè
da strutture tappezzate da cellule cubiche e all’interno di questo pozzetto in cui è divisa la ghiandola
c’ è la colloide che contiene il prodotto di secrezione della ghiandola cioè proteine liquidi e anche
ormoni tiroidei.La colloide quindi è la riserva,come un palloncino ripieno di liquido che man mano
viene spinto verso l’esterno e viene riutilizzato.Il margine frastagliato è quello verso il lume del
follicolo;la cellula che tappezza il follicolo un unità funzionale che produce al proprio interno gli
ormoni che vengono rilasciati in vescicole nella colloide,poi queste vescicole vengono ricaptate e
frantumate e l’ormone viene liberato e messo nel sangue per cui arriva poi ai tessuti.Per cui c’è
questo circolo in cui c’è la sintesi attraverso prodotti che vengono acquistati dal
sangue,l’immissione del prodotto all’interno del deposito che è la colloide e poi la spinta verso il
sangue dalla colloide.La sintesi nella cellula avviene dallo ioduro che è un elemento naturale che
noi introduciamo col cibo e con l’acqua,questo viene staccato dal sodio a cui è legato e viene spinto
nella cellula;qui attraverso un processo detto di organificazione in cui viene prima ridotto dalla
tirioperossidasi(TPO) e dal perossido di idrogeno e diventa iodio organico.Lo iodio organico viene
incollato a queste tirosine, si chiamano diiodiotirosine(DIT) o monoiodiotirosine(MIT) e la sintesi
di due iodio tirosine o di una MIT e una DIT fa una T4 o una T3 che sono gli ormoni tiroidei.Tutto
questo avviene sulla tireoglobulina che è una specie di bancone di assemblaggio,catena di
montaggio che serve solo per assemblare gli ormoni;gli ormoni una volta prodotti venogno spinti
all’interno di strutture colloidee e la liberazione avviene poi per un processo di distacco dell’ormone
dal residuo tirosinico,per cui insieme alla T3 e T4 si libera anche un po’ di tireoglobulina,un po’ di
DIT e MIT,dello ioduro libero;quindi nel sangue ritroviamo un po’ tutte queste componenti.Nella
slide c’è una fotografia di immunofluorescenza che vi fa vedere delle strutture scure,brune che sono
in periferia ai follicoli:queste sono le cellule parafollicolari che hanno origine neuroendocrina
diversa dalla cellula tiroidea follicolare e che sono deputate alla sintesi della calcitonina.
Gli ormoni tiroidei:abbiamo la T4 che si chiama così perchè è fatta da due residui tirosinici(due
diiodiotirosine che si uniscono fanno la T4) e 4 atomi di iodio(dato caratterizzante per cui la
chiamiamo T4) che sono in posizione 3-5-3’ e 5’.La T4 è l’ormone principale della tiroide ma non
quello attivo che è invece la T3 che è simile in quanto gli manca solo in posizione 5’ uno ioduro
quindi la T3 deriva o dalla desiodasi che taglia questo residuo di iodio,lo toglie oppure dall unione
di un residuo tirosinico che ha due atomi di carbonio più un residuo tirosinico che ha un solo atomo
di carbonio,cioè una monoiodiotirosina e una diiodiotirosina.In periferia la T4 diventa T3 per
perdita di questo atomo di iodio ad opera della desiodasi.
La reverse T3 è una variante della T3,è simile,ha sempre elementi di iodio ma li ha in una posizione
diversa cioè ha uno ioduro in posizione 5’ che non c’è nella T3 e manca quello in posizione 5,cioè
basta un piccolo shift di questa posizione che rende la molecola inattiva. Quindi questo è un
prodotto che se si forma per errore è inattivo ma che normalmente si forma in periferia per
inattivare la T3 ed è un meccanismo di protezione del nostro sistema quando c’è troppa T3 in giro
oppure quando non stiamo bene:una malattia cronica,una cardiopatia,un ictus,anoressia e
malnutrizione,sono tutte condizioni in cui gli ormoni tiroidei devono essere un po’ fermati,rallentati
visto che hanno effetti attivanti sul metabolismo.
La perossidasi(TPO)è l’enzima che fa incollare questo iodio organico sui residui tirosinici della
tireoglobulina e quindi abbiamo la formazione della tiroxina che una volta staccata da qua viene
liberata.
In un altro schema vediamo l’azione del NIS che è il cosidetto trasportatore dello ioduro che lo
riesce a concentrare all’interno della cellula tiroidea.NIS sta per Simporter Sodio e Ioduro,cioè fa lo
scambio:butta fuori il sodio e fa entrare lo ioduro.Nis a che serve? La cellula tiroidea è già
ricchissima di iodio,quindi per far entrare un soluto all’interno di un sistema che ha parete
diffusibile ma ha una alta concentrazione interna di questo soluto,devo metterci dell’energia
altrimenti dall’interno le sostanze tendono a uscire.
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Quindi il Nis riesce a portare dentro altro ioduro anche se poi ce n’è molto.
Un altro enzima molto importante è la Pendrina che ha il ruolo di buttare fuori lo ioduro dall’interno
della cellula verso la colloide e poi ci sono le desiodasi che hanno un ruolo di eliminazione di
ioduro dalle molecole di ormone trasformandole in ormone attivo o inattivo.
La regolazione della funzione della cellula tiroidea avviene per effetto dell’attività del TSH,ormone
ipofisario detto anche ormone tireotropo,la sigla sta per tyreotropic stimulating hormon ed’è il
principale regolatore della funzione della cellula tiroidea attraverso il suo recettore TSHR.Per
liberare il TSH interviene il TRH,un tripeptide,una piccola molecola che viene prodotta dai nuclei
ipotalamici deputati a questa sintesi e viene liberata e va a liberare il TSH.Gli ormoni tiroidei
attraverso il retro controllo a feedback determinano la riduzione dei livelli del TSH.Quindi quando
abbiamo molti ormoni in circolo si inibisce il TSH o ancora prima il TRH,invece quando abbiamo
pochi ormoni in circolo abbiamo che il TSH si attiva e va a ristimolare il sistema.
Il TSH è fatto da due catene,da due subunità:alfa e beta.La sub unità alfa è comune all LH e
FSH(gonadotropine),all HCG(la gonadotropina coriale);invece la subunità beta è diversa in questi
ormoni ed
è specifica.Questa somiglianza(catena alfa) è importante perché in patologie gravi dove aumenta il
TSH possiamo avere uno stimolo paradossale sulle gonadi oppure viceversa in gravidanza dove
aumenta l’HGC oppure in malattie neoplastiche connesse alla gravidanza come il corion carcinoma
dove aumenta l’HCG possiamo avere uno stimolo sulla tiroide.Infatti in gravidanza la ghiandola
tiroidea nelle donne si ingrossa perché viene sottoposta sicuramente ad uno stimolo maggiore
funzionale ma principalmente perché c’ uno stimolo da parte dell’HCG che ha una somiglianza con
TSH.
Lo ioduro è importantissimo,ci sono 8 grammi anzi quasi 9 grammi di iodio concentrato nella
tiroide e questa rappresenta quasi la totalità dello ioduro nell’organismo e questo è il motivo per cui
dobbiamo avere un trasportatore attivo perché altrimenti lo ioduro da dentro la tiroide se ne va
fuori.Il pool dello iodio:circa 8 grammi stanno nella tiroide,lo ioduro viene liberato in parte sotto
forma di T3 e T4 che si liberano e va a fare il pool di ioduro circolante che è di 600 microgrammi al
posto degli 8000 microgrammi che sono presenti nel tessuto;di questo ioduro circolante una quota
viene eliminata con le urine cioè 485 microgrammi e una quota con le feci cioè 15
microgrammi;quindi 500 microgrammi di iodio vengono persi con le feci e con le urine.Per
mantenere questo equilibrio ,quanto ioduro devo introdurre per stare bene?
almeno 500 microgrammi anche se non sono necessari tutti perché noi abbiamo delle capacità di
ricircolo,ma comunque circa la metà di questa quota di ioduro però lo dobbiamo introdurre
dall’esterno.Questo è il motivo per cui c’è la iodazione del sale,di solito quando vai a comprare il
sale ti devono dare quello iodato e questo è stato fatto per dare quell’aporto minimo di iodio
necessario a ripristinare il nostro sistema altrimenti la perdita dei 500 microgrammi che sembra
poco rispetto agli 8000 microgrammi presenti,se è continua e non apportiamo la sufficiente quantità
di iodio,impoveriamo la ghiandola di ioduro e questo ne determina immediatamente il
blocco,perché?Perchè lo ioduro serve,ogni volta che facciamo una T4 servono 4 atomi di
iodio;infatti se io mi trovo in condizioni di carenza iodica produco più T3 che T4 perché nella T3 ce
n’è uno in meno e quindi diciamo che per sopperire alla carenza mi arrangio facendo un po’ più di
T3 anziché T4,ma è sbagliato.
Da dove deriva lo iodio che noi introduciamo?normalmente lo ioduro viene da un ricircolo
attraverso l’acqua piovana,l’acqua che arriva a mare e il sale marino ricco di iodio viene poi ad
entrare in questo circolo attraverso noi stessi quando mangiamo o attraverso l’acqua o attraverso i
vegetali e i prodotti animali.Ci sono ancora delle zone di carenze iodiche e sono quelle zone dove
l’apporto attraverso gli elementi vegetali e animali è scarso perché ce n’è poco nel
terreno,nell’acqua in cui vivono questi elementi per cui le persone che vivono mangiando solo
quello che è prodotto in quella regione possono cronicamente diventare carenti di iodio.Oggi questo
problema è ridotto perché mangiamo prodotti vari che derivano da moltissime aree quindi la
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carenza iodica già per questo viene abbattuta ma prima il contadino o la comunità chiusa che viveva
per esempio in montagna o in zone dove mangiavano i polli o prodotti di animali cresciuti in loco
erano ad alto rischio se in quella zona c’era carenza iodica e questo ancora si realizza nelle aree
sottosviluppate.Quant’è lo iodio che dobbiamo introdurre? Nell’adulto 150-200microgrammi,in
gravidanza e in allattamento questa quantità è raddoppiata.Non è che noi possiamo misurare la
quantità di ioduro ma basta che noi saliamo a sufficienza,non esagerando,ma la quantità giusta per
insaporire.Ma il sale fa male? No;ci sono delle variazioni in patologie ma sostanzialmente lo ioduro
non fa male.Se noi non introduciamo lo ioduro che succede? Succede che di ormoni tiroidei se ne
fanno pochi,il feedback negativo non ci sta e quindi aumenta il TSH e cosa succede quando c’è un
aumento di TSH?la tiroide si ingrandisce per compensare la carenza e abbiamo il gozzo che sta a
indicare l’aumento di volume della tiroide,può essere nodulare,semplice e causato da qualsiasi cosa
ma in genere in passato il gozzo era associato alla carenza di iodio ed è una condizione endemica in
alcune regioni;endemica vuol dire che una percentuale importante di quella popolazione ha quella
manifestazione.
Il metabolismo l’abbiamo visto,cioè il trasporto:questo è il tracciato elettroforetico
dell’albumina,della TBG,delle globuline,vediamo un picco di prealbumina e c’è un'altra proteina
che si chiama transtireina che trasporta gli ormoni tiroidei;quindi ricordatevi che la TBG è la
proteina specifica di trasporto ma l’albumina e la prealbumina possono trasportare questi
ormoni.Perchè ci deve essere questo sistema?perchè è un sistema tampone:il 99,96% della T4 è
mantenuta legata,sia per essere trasportata sia perché così non arriva ai tessuti in grande quantità e
soltanto lo 0,4% è libero,quindi soltanto una minima aliquota diffonde all’interno delle cellule e
viene utilizzata;se non ci fosse questo sistema le nostre cellule sarebbero immerse in quantità
enormi di T4 e staremmo tutti elettrizzati,tachicardici,dimagriti,nervosi incazzati;comunque è una
cosa che non deve succedere,deve succedere che le quote di ormoni arrivino in quantità giuste.
Da questo scaturisce che noi nella pratica quando parliamo di livelli degli ormoni tiroidei parliamo
dei livelli liberi della freeT4(FT4) e della freeT3(FT3).
Ricordiamo il problema del trasposto all’interno della cellula che col trasportatore la T4 e la T3
arrivano all’interno della cellula,la trasformazione della T4 da parte delle desiodasi D1 e D2
accoppiate che vanno a formare la T3,mentre la T3 ad opera della desiodasi 3(D3) viene trasformata
in T2.La D1 e la D2 lavorano insieme e sono definite ATTIVANTI.La D3 quindi inibisce il sistema
perché trasforma la T3 in T2 cioè toglie un ulteriore atomo di iodio e la trasforma in una
DIT(diiodiotirosina) che è inattiva;ma la D3 può anche agire direttamente sulla T4 trasformando la
T4 anzicchè in T3,in reverse T3.Quindi i due prodotti inattivi sono T3 e reverse T3 e derivano
rispettivamente la T3 ad opera della D3 e dalla T4 ad opera della D3 sempre.Quindi ricordate che la
D3 è quella che blocca,è il custode dei nostri sistemi mentre l’attivatore è la D2.
Gli ormoni come agiscono?Agiscono legandosi ad un recettore specifico che è un recettore nucleare
che si lega al dna tramite dei siti binding al dna specifici ed è attivato dal legame del ligando;il
ligando è la T3 ma il ligando da solo non attiva il recettore,ci deve essere un corecettore RXA cioè
il recettore per l’acido cis retinoico.In sostanza l’ormone tiroideo può agire sul proprio recettore
solo quando questo recettore si collega all’altro recettore che si chiama RXA con l’intervento poi di
corego latori complessi.Che cosa succede poi una volta legato il dna?c’è la regolazione della
trascrizione ,ci sono dei siti che controllano altri geni a valle e quindi abbiamo il messagero,la
proteina e la risposta cellulare.
Quindi ricordiamo i punti di attacco del problema:
1)problema a livello della tiroide per danno della tiroide;
2)problema a livello della ghiandola pituitaria,per danno della produzione del TSH;
3)problema a livello del trasporto degli ormoni;
4)problema a livello dell’attivazione degli ormoni;
5)problema a livello dell’interazione degli ormoni con il proprio recettore.
Quindi io posso avere ipotiroidismo per tutti questi problemi;
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Vi ricordo che i recettori sono due:alfa e beta che hanno una distribuzione diversa il che spiega
anche un po’ le sintomatologie.il beta(TRbeta) è quello che regola il rilascio del TSH perché la
risposta inibitoria degli ormoni avviene sull’ipofisi o sull’ipotalamo per interazione coi recettori.Il
beta è quello presente più dell’alfa1 sul fegato,il beta presente anche nel sistema uditivo;alfa1 e
beta sono tutti e due presenti sul muscolo;alfa1 è prevalente nel cervello,nell’osso e nel cuore.La
differenza tra questi due recettori è la distribuzione essenzialmente per cui se uno sta di più rispetto
ad un altro avrò delle risposte differenziali.Ovviamente noi siamo fatti anche ognuno diverso
dall’altro,ci sono i polimorfismi genetici ecc e questo spiega perché di fronte ad un ipertiroidismo la
stragrande maggioranza ha una sintomatologia abbastanza classica ma ci sono degli ipertiroidei che
hanno delle sintomatologie atipiche magari hanno più palpitazioni che non dimagrimento oppure
viceversa nell’ipotiroidismo ci sono persone che tendono più ad ingrassare che ad addormentarsi
per esempio.Questa diversa manifestazione è legata alla differente distribuzione e alla differente
espressione nei tessuti dei recettori;quindi non è qualcosa che diciamo per rompere le scatole ecc
ma serve a capire le differenze cliniche delle manifestazioni.Abbiamo appreso questo fatto perché ci
sono le mutazioni di questi recettori che determinano dei quadri clinici di resistenza agli ormoni
tiroidei e sono differenti a seconda del tipo di mutazioni.
All’interno della cellula passano T3 e T4 perché ci sono altri trasportatori MCT8 in
particolare,questa proteina si conosce molto bene in questi ultimi anni perché la sua mutazione
provoca una forma particolare di ipotiroidismo congenito.
Parliamo ora della clinica,l’ipotiroidismo può essere primario e primario in endocrinologia significa
cioè che è danneggiata la ghiandola,la periferia e quindi il problema può essere nella tiroide(deficit
primitivo tiroideo) oppure una resistenza periferica agli ormoni tiroidei cioè è compromesso il
meccanismo di attivazione o di interazione degli ormoni con i tessuti.
Il secondario invece cos’è? È un deficit del TSH cioè della centralina ipotalamo-ipofisaria che
regola la funzione tiroidea.Nel 90-98% dei casi il problema è primario ed è un deficit primitivo
della tiroide cioè le altre forme sono rare e allora voi dite che ce ne frega a noi?le cose rare noi
dobbiamo conoscerle perché molte volte sono rare proprio perché noi non le conosciamo,ci
sfuggono ma ci spiegano i quadri atipici e ci hanno insegnato poi a capire come funziona il
sistema.Però non è che quando ti siedi all’esame e noi facciamo la domanda generica parlami
dell’ipotiroidismo,voi partite parlando della cosa più strana di questo mondo,parlate della cosa più
semplice e più banale e che poi si ricorda anche più facilmente.
Quindi nell’ipotiroidismo primitivo(che può essere sia congenito che acquistito)cioè danno tiroideo
periferico la caratteristica principale è:livelli di FT3 e FT4 bassi e TSH alto.
La forma secondaria,danno ipotalamico-ipofisario,ha la caratterista fondamentale dei livelli di FT4e
FT3 bassi quindi uguali in tutte e due le condizioni però il TSH è basso;sempre possono essere
malattie congenite o acquisite.
Quali sono le cause dell’ipotiroidismo primario?
1)Tiroidite autoimmune al primo posto,questa è la causa principale!Altra causa importante è la
2)chirurgia,cioè l’asportazione della tiroide o il trattamento con radioiodio.Ovviamente la tiroidite
autoimmune può essere con gozzo,atrofica ecc ecc;ci sono altre cause per esempio3)l’eccesso di
iodio,se ne diamo troppo alla tiroide la blocchiamo e provochiamo l’effetto
wolff-chaikoff,dai grandi tireologi degli ultimi 50 anni che hanno dato il nome a questa
storia:nell’uomo può esserci una contaminazione di iodio per esempio il lavaggio bronchiale che si
fa con la betadine può determinare un blocco funzionale della tiroide.
4)I farmaci anche possono bloccare la funzione tiroidea,alcuni li usiamo per la terapia ma altri sono
dannosi.
5)La tiroidite subacuta che è un infiammazione;
6)il blocco funzionale al contrario per deficit di iodio.
7)Per uso di sostanze goitrogene per esempio i perclorati presenti nelle acque oppure i fitati presenti
negli alimenti.
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8)Gli errori congeniti della sintesi e del metabolismo o dell’azione degli ormoni tiroidei:questo è
uno spicchio sottile di cause ma molto interessante perché questo ci ha fatto capire come
funzionano i recettori,la sintesi ecc.
9)malattie infiltrative possono colpire la tiroide quindi non solo la tiroidite di hashimoto che è un
infiammazione cronica della tiroide ma anche malattie apparentate sono tra le cause.
10)la tiroidite di Riedel che qualcuno considera una variante dell’autoimmune è una malattia che
colpisce la tiroide e la fa diventare lignea,dura e la distrugge.
11)La cistinosi,l’emocromatosi,la sclerodermia,la sarcoidosi,l’amiloidosi e l’istiocitosi X,malattie
granulomatose che possono colpire la tiroide.
Questo grafico vi fa vedere una cosa molto strana:T3 e T4 in eccesso però c’è un blocco a livello
ipofisario e non si riesce a inibire il TSH che è anch’esso in eccesso,cioè abbiamo il paradosso del
TSH,T3 e T4 in eccesso.GRT sta per resistenza agli ormoni tiroidei globale e cioè una resistenza sia
in periferia dove l’ormone non agisce sia a livello centrale e qui se è resistente l’ormone,non
funziona quindi abbiamo un ipotiroidismo particolare:t3 e t4 sono alti e abbiamo la contraddizione
che anche il tsh è alto contro la regola perché per il feedback io mi aspetto che sia inibito.Questo
succede perché il recettore beta1 che dovrebbe stare sia in periferia sia a livello centrale è
bloccato,non funziona,è mutato;questo ci ha insegnato la biologia molecolare di queste forme rare
ma che esistono.
L’altra forma illustrata:sempre T3 e T4 alti,sempre la mancata efficacia del feedback perché qua a
livello ipofisario c’è un blocco quindi il TSH è elevato però non c’è il blocco periferico,gli ormoni
agiscono quindi vuol dire che manca il recettore beta a livello centrale quindi non possiamo inibire
il TSH,la ghiandola va in iperfunzione;gli ormoni in periferia agiscono quindi questa è una forma
parziale:parziale resistenza agli ormoni tiroidei.Questa forma avrà tutte le manifestazioni
dell’ipertiroidismo perché gli ormoni sono in eccesso e agiscono mentre l’altra forma globale dà
ipotiroidismo.Davvero è molto importante sapere queste forme anche se rare perché a volte si
impazzisce e si pensa che il laboratorio d’analisi abbia sbagliato con i risultati invece è proprio cosi.
IPOTIROIDISMO SECONDARIO:può essere per adenoma ipofisario,per chirurgia ipofisaria,per
distruzione ipofisaria da tumore cerebrale,cioè per una serie di alterazioni della struttura ipotalamoipofisaria e quindi manca la secrezione del TSH.
TERZIARIO:diciamo che questa definizione non esiste più,una volta si intendeva solo il deficit
ipotalamico del TRH ma è difficile da documentare e da distinguere questa forma.
L’ipotiroidismo è una cosa rara o frequente?nella popolazione generale 0,25-1%;dopo i 60 anni 12% cioè man mano che invecchiamo ci rincoglioniamo e questo è noto!Le donne sono più affette
degli uomini.
C’è una forma detta di ipotiroidismo subclinico che arriva al 10% negli anziani.Quindi è una
malattia molto frequente se la confrontiamo col diabete che copisce invece il 3-5% della
popolazione generale,perché se dopo i 60 anni abbiamo un 2% vuol dire che ce la battiamo bene col
diabete.
Perché è così frequente?Perchè la principale causa è la tiroidite di hashimoto che copisce il 15% in
età scolare ma badate bene che tiroidite di hashimoto non significa ipotiroidismo ma è la malattia
infiammatoria cronica che può sfociare in ipotiroidismo;ma se noi in età scolare cioè abbiamo i
bambini a 5 anni che hanno gli anticorpi antitiroide,quanti di questi in età adulta diventeranno
ipotiroidei?una grand parte e addirittura dopo i 60 anni il 10% proprio quanto è la tiroidite in età
infantile.
uesto vi spiega la correlazione tra queste due malattie e perché ne sono colpite più le donne?perchè
la tiroidite di hashimoto colpisce più le donne.
Allora per capire la clinica:gli ormoni tiroidei agiscono sul metabolismo energetico,lipidico e
glicidico e aumentano sempre il metabolismo basale,il consumo di ossigeno,mobilizzano i
lipidi,aumentano gli acidi grassi circolanti,ossidano gli acidi grassi,riducono i livelli di colesterolo
attivano la gluconeogenesi e la glicogeno lisi;hanno un effetto cronotropo positivo e ionotropo
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positivo quindi sono tachicardizzanti;provocano vasodilatazione;agiscono sul sistema nervoso
centrale favorendone la differenziazione;hanno effetti sul sistema riproduttivo,sui muscoli.Da
questo deriva che l’ipotiroidismo compromette tutti i processi metabolici,se compare in età infantile
porta a ritardo mentale e ritardo dello sviluppo;secondario in età adulta avremo un rallentamento
funzionale globale e una caratteristica peculiare che è il mixedema cioè un gonfiore determinato
dalla deposizione di materiale proteoglicanico e trattenimento di acqua in alcune sedi per cui il
soggetto appare gonfio.Possiamo avere delle forme clinicamente silenti in cui c’è solo il TSH
aumentato.
Il bambino come si presenta?quando c’è l’ipotiroidismo congenito o neonatale abbiamo dei quadri
che per fortuna oggi non vediamo più cioè:la cicatrizzazione ombelicale che non avviene;
l’ipotonia;la lingua grossa per cui il bambino non può succhiare;se un soggetto del genere non viene
trattato avrà l’handicap mentale;se noi facciamo la diagnosi neonatale(screening) che adesso è
obbligatoria,abbiamo la possibilità di una ripresa pressocchè totale dei disturbi intellettivi.Quindi
vedete che il principale quadro nel bambino è rappresentato dal ritardo mentale,la bassa
statura,aspetto tozzo,la cianosi,ittero persistente,difficoltà di allattamento,ernia ombelicale.La
diagnosi viene fatta subito col TSH aumentato e quindi si inizia il trattamento evitando questi
problemi.
Una delle cause dell’ipotiroidismo congenito può essere un errore congenito del metabolismo degli
ormoni tiroidei quindi deficit o aplasia della ghiandola tiroidea,alterazione della sintesi degli ormoni
tiroidei e tra queste alterazioni vi ricordo l’associazione del deficit di sintesi degli ormoni tiroidei
con la sordità che si chiama Sindrome di Pendred che è una sindrome rara a trasmissione genetica
autosomica recessiva quindi i due genitori sono affetti,in genere spesso i sordi si sposano tra di loro
e se sono portatori di mutazioni di questo tipo producono dei figli con la sordità oltre che con
l’ipotiroidismo.
Deficit cronico di iodio,condizioni di carenza forte di iodio sono condizioni dove c’è l’endemia
gozzigena cioè più del 5% dei bambini ha la tiroide ingrandita e se il deficit è forte c’è
l’ipotiroidismo.Esiste una letteratura sociologica che ci dice che nelle aree di scarso sviluppo,tra cui
era anche il meridione oltre ad altre zone interne dell’italia, c era un ridotto potenziale economico e
culturale perché era diffuso il cretinismo,il gozzo endemico quindi c’era una carenza intellettiva in
queste persone come popolazione;tutto questo condizionava anche lo sviluppo economico di quelle
regioni quindi l’intervento della iodazione che viene fatto dall’OMS serve anche a potenziare le
capacità di sviluppo economico in queste regioni.L’escrezione urinaria di ioduro è un elemento
diagnostico della popolazione per sapere se quella popolazione è esposta o meno ad un carico di
iodio sufficiente.L’escrezione delle urine delle 24 ore è di 100-200 microgrammi normalmente,se
c’è carenza abbiamo meno di 20 microgrammi di escrezione.
Se il bambino non ha ipotiroidismo congenito,non ha cretinismo ma si tratta di un ipotiroidismo che
gli viene nel corso dell’infanzia cioè che è nato bene,che succede? Il bambino come prima cosa ha
una bassa statura,se è un maschietto può avere un anticipo puberale,se è femminuccia un ritardo
puberale,può avere deficit intellettivo?Si e no,in realtà il termine deficit intellettivo può essere
inteso come difficoltà scolastica e molte volte sono le insegnanti dell’asilo e delle prime classi
elementari che diagnosticano l’ipotiroidismoai genitori.Quindi un bambino che ha una tiroidite di
hashimoto pregressa ed è andato incontro d ipotiroidismo presenta dei segni:aumento di peso e
questo è un segno aspecifico perché molti bambini sono obesi;difficoltà scolastica;questi sono degli
allarmi a cui dobbiamo stare attenti perché se persiste l’ipotiroidismo questi bambini avranno gravi
problemi come il ritardo puberale nelle donne e il volume testicolare più aumentato nei maschi
legato a quel fenomeno del TSH che stimola la gonade.
Un ipotiroidismo può associardi a un quadro sindromico ad esempio la sindrome di Down,la
sindrome di Klinefelter,la sindrome di Prader Willi.
Nell’adulto invece che cosa succede? Nell’adulto abbiamo dei sintomi generali come intolleranza al
freddo,perdita dei capelli,la voce si fa roca infatti la diagnosi si può fare a telefono!(il paziente ha
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l’ispessimento delle corde vocali dovuto a questo problema),c’è debolezza
muscolare,stipsi,alterazioni del ciclo,disfunzioni sessuali,facies caratteristica gonfia e
mixedematosa,le rughe sono spianate,la cute è pallido cerea bianco giallastra,l’apparato
cardiovascolare:il cuore all’ascoltazione è bradicardico,i toni sono ridotti e se gli fate un tracciato
avrà frequenza ridotta e un voltaggio di altezza delle derivazioni che è più basso;le mani sono
fredde,può avere la sindrome del tunnel carpale e poi il sottocute è ispessito e la cute è
secca,giallastra e desquamante quindi il mixedema generalizzato.Spesso abbiamo associazione con
vitiligo ,malattia su base autoimmune;la silouette cardiaca è aumentata cioè hanno un
ingrandimento del cuore perché c’è il mixedema intracardiaco e ci può essere un versamento
addirittura una pericardite e poi nel tracciato il voltaggio è basso e la frequenza è ridotta.
La tiroidite di hashimoto che è responsabile in grand parte di tutto questo,che cos’è? Un
infiltrazione linfocitaria della ghiandola per cui i follicoli che prima erano belli larghi ora sono
sostituiti da linfociti,cioè nell’immagine in sezione sembra più un taglio di un linfonodo o della
milza che della tiroide;è quindi un processo infiammatorio cronico per cui linfociti e
linfoplasmacellule invadono la tiroide e la distruggono.che cosa fanno? Liberano anticorpi che
possono essere anticorpi antiperossidasi,antitireoglobulina,antirecettore e determinano la
distruzione follicolare.Questo è provocato da un alterazione del self,dell’autocontrollo
immunologico.Ci sono delle condizioni predisponenti per esempio il sesso femminile(gli
estrogeni),la monosomia della X,la sindrome di Turner oppure alterazioni cromosomiche come la
sindrome di Down,l’uso di interferone per modulare il sistema immune.
Gli anticorpi antiperossidasi e antitireoglobulina sono espressione del danno,non sono causali
invece l’anticorpo anti recettore se è bloccante porta ad un atrofia ghiandolare ma non è detto che ci
siano questi anticorpi,certe volte non li troviamo.
Come si presenta la tiroidite di hashimoto?il paziente in genere arriva per iperplasia diffusa della
ghiandola,non ha niente oppure per avventura ha fatto le analisi e si è trovato a fare gli anticorpi.La
tiroidite di hashimoto può associarsi ad altre malattie autoimmuni:addison,diabete tipo
1,insufficienza ovarica,ipofisite anche se sono malattie rare,più rare della tiroidite di hashimoto;non
dobbiamo confondere le associazioni potenziali con il rischio,l’associazionepuò succedere in meno
dello 0,5% dei casi di tiroidite di hashimoto.La tiroidite di hashimoto può associarsi anche ad altre
malattie autoimmuni per esempio artrite reumatoide,sclerosi sistemica,reticolite ulcerosa,quindi a
tutte le patologie autoimmuni possibili e immaginabili.
L’elemento diagnostico oggi più importante è l’ecografia che ci fa vedere la ghiandola
ipoecogena,perché ha una ecogenicità simile al muscolo mentre in genere la ghiandola è più
grigia,più intensa del muscolo che invece è scuro.L’altra caratteristica è la vascolarizzazione
enormemente aumentata cioè la ghiandola infiammata presenta una vascolarizzazione
intensissima.La tiroidite di hashimoto può associarsi anche all’esoftalmo,di solito caratteristica del
morbo di graves.
La clinica è importante per la diagnosi di ipotiroidismo perché ci possono essere dei quadri tipici
nell’infanzia,nell’adulto e nell’anziano.Indispensabili sono i dosaggi di ft3 e ft4 e tsh;gli esami
routinari sono accessori perché ci fanno vedere l’ipercolesterolemia,l’anemia,le alterazioni sodio
potassio ma non sono elementi che ci fanno are la diagnosi ma sono elementi usati per le
comorbidità.
Dosaggio degli anticorpi:quali?anti tireoglobulina,anti tg,anti tireoperossidasi e gli anticorpi anti
recettori che in genere nella tiroidite di hashimoto e nella forma di ipotiroidismo primario non sono
richiesti a meno che il paziente non abbia l’esoftalmo,se lo ha conviene vedere anche questi.
La ioduria va fatta? No,salvo se non ho un ipotiroidismo severo inspiegabile in cui il paziente non
ha gli anticorpi e potrebbe essere un contaminato con eccesso di iodio.L’ecografia va fatta ,la
scintigrafia invece non serve si fa solo nei bambini in cui sospettiamo l’aplasia della ghiandola
oppure potrebbe essere sottolinguale e quindi non la ritroviamo all’ecografia.
Perché si fa il dosaggio di t3,t4 e tsh?(anzi basta FT4 e TSH)Perché esiste una correlazione
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strettissima tra i livelli di ft4 e i livelli del tsh:quando l’ft4 si abbassa al di sotto di 0,7 il tsh si
innalza al di sopra di 4;quando l’ft4 va al di sopra di 1,8 il tsh scende.Questa stretta correlazione fa
si che basta il dosaggio di uno dei due per poter fare la diagnosi;per sicurezza conviene dosare
entrambi perché ci può essere una forma secondaria. Allora se io trovo l’ ft4 basso e il tsh elevato
l’ipotiroidismo è primario,se trovo l’ft4 basso e il tsh normale o basso allora l’ipotiroidismo è
secondario:questa è legge.
Ci sono delle eccezioni?si,la discordanza tra ft4 e tsh nell’ipotiroidismo secondario in cui sono
entrambi bassi;la resistenza agli ormoni tiroidei in cui ft4 è alto e il tsh anche;ipotiroidismo da
mutazione dell’mtc8 in cui abbiamo tsh alto ,ft3 alto e ft4 basso.
L’ FT3 va dosato? Raramente,solo quando abbiamo queste discordanze in alcune forme particolari.
Gli anticorpi dosati,nella tiroidite autoimmune quelli prevalenti sono quelli anti tireoperossidasi nel
99%.Questo è il dosaggio principe insieme alla tireoglobulina,meno importante è l’anticorpo contro
il tsh Receptor che non si fa quasi mai.
Nell’adulto la clinica è molto aspecifica:astenia,aumento ponderale,sonnolenza,rallentamento
intellettivo,anemia,ipertensione.Se questa situazione è cronica e se ci sono altri dati indicativi
precedenti come degli anticorpi positivi allora è il caso di fare lo studio ed il quadro quindi è
caratterizzato da tsh alto e ft4 basso.
Anomalie ematochimiche:anemia,colesterolo elevato,movimento enzimatico per danno
muscolare,certe volte aumenta la prolattina,aumenta l’omocisteina ed il rischio cardiovascolare.
La diagnosi si fa con il dosaggio,nel caso del tsh basso nell’ipotiroidismo secondario si fa una
risonanza magnetica per escludere patologie ipotalamo ipofisarie.
Sospendere la terapia per 40 giorni perché di solito i pazienti arrivano già trattati per l’obesità
ecc;quindi per sapere se il paziente è ipotiroideo bisogna aspettare 40 giorni per il wash out dell
ormone esogeno.
Ci può essere una forma transitoria di ipotiroidismo:una forma subacuta,la tiroidite silente,la post
partum,quella da farmaci,da bloccanti del ciclo di tsh,nel feto oppure l’ingestione materna di
farmaci,eccesso di iodio nella madre,gli anticorpi anti recettore nella madre,la prematurità,l’ipertsh
transitorio,quindi tutta una serie di alterazioni presenti nella madre che vanno al feto e noi
diagnostichiamo un ipotiroidismo transitorio alla nascita ma va ritestato,ricontrollato,comunque si
dà subito l’ormone tiroideo per evitare i danni intellettivi.
La forma subclinca quando c’è?quando gli ormoni sono normali ma il tsh è aumentato,questo
succede nel 10% degli anziani.
Vanno trattati tutti? No,va trattata solo la donna gravida per proteggere il feto.
Nella tiroidite di hashimoto:aumento volume della tiroide può esserci o no;ecografia;anticorpi anti
TPO e anti TBG;il tsh può essere normale ma anche alto se già c’è l’ipotiroidismo;la ft4 normale o
bassa se c’è già ipotiroidismo.
La terapia sostitutiva è la tiroxina:si danno da 1 a 2 microgrammi per kilogrammo e va monitorata
la risposta clinica con il dosaggio del tsh e dell’ft4 cioè noi dobbiamo normalizzare i livelli del tsh
per dire che il nostro paziente è ben curato.
Se noi non curiamo l’ipotiroideo che succede?può arrivare al coma mixedematoso;può avere una
malattia cardiaca;può presentare alterazioni neuropsichiche come depressione,paranoia apparte poi
la dislipidemia,la scarsa performance muscolo-scheletrica.
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Lezione 5
IPERCORTICOSURRENALISMO
Il surrene è un organo fondamentale, perché produce molti ormoni indispensabili per la
sopravvivenza. È un organo molto piccolo, bilaterale, pesa intorno ai 3-5 g, largo circa 2.5 cm per
0.6 cm di spessore. Il surrenene è composto di due parti, una midollare interna ( che non dipende
dall’asse ipotolama-ipofisario) ed una corticale esterna, che risente dell’azione di questo asse.
Nell’ambito della corticale vi sono tre zone: GLOMERULARE , parte più esterna(deputata alla
produzione di Aldosterone); zona FASCICOLATA( deputata alla produzione di cortisolo ed alcuni
suoi derivati) zona RETICOLARE, quella più a ridosso della midollare(depuatata alla produzione di
steroidi sessuali, che però hanno un azione debole,a differenza di quelli prodotti dalle gonadi). È
importante dire che tra queste zone, quella glomerulare non risente dell’azione ipotalamicasurrenalica, perché agisce in sinergia col sistema RENINA-ANGIOTENSINA. Nell’ambito della
ghiandola, la parte glomerulare e fascicolata occupano circa l’80 %, mentre la zona reticolare 20%.
A partire dal colesterolo, abbiamo la produzione di questi ormoni, che quindi sono detti steroidei
proprio per la presenza al centro del nucleo ciclopentanoperidrofenantrenico, con la produzione di
diversi metaboliti. Sicuramente di rilievo sono alcuni metaboliti, come ad esempio 17 idrossi
progesterone, che,quando riscontrato in quantità elevate, conduce alla sindrome di IPERPLASIA
SURRENALICA CONGENITA. Ovviamente questo avviene perché abbiamo un blocco della via
sintetica a monte, per cui vi è l’accumulo di tale metabolita; in tal caso il deficit riguarda la 21
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idrossilasi, enzima che converte tale intermedio. Questo ormone può comparire in età adulta, e
quindi accumularsi progressivamente, oppure essere una forma acuta, per cui si verifica in età
infantile. In questa ultima forma, sempre legata a mutazione,risulta importante lo screening genetico
degli individui portatori, per la possibilità di dar vita ad un individuo con patologia franca,
iperplasia surrenalica congenita con perdita di Sali (parte per inciso per dire quanti ormoni è in
grado di produrre il surrene).
Il cortisolo ha diverse azioni: pressoria,immunosoppressoria, e sul metabolismo glicidico in
particolare.
L’aldosterone fa parte degli ormoni mineralcorticoidi, adibito al controllo della pressione, agendo in
sinergia col sistema renina-angiotensina.
Gli ormoni sessuali nella fase embrionale servono per la determinazione dei caratteri sessuali, e poi
successivamente per il mantenimento dei caratterisessuali secondari.
L’ACTH agisce a livello della zona fascicolata e reticolare, ma non a livello della zona glomerulare.
Quindi di conseguenza, se l’acth stimola cortisolo ed ormoni sessuali, ovviamente essi produrrano
un effetto feedback negativo sul rilascio del fattore medesimo. Vi sono comunque altre componenti
che permettono il rilascio di ACTH tra cui: lo stress, fisico e psichico; alcuni farmaci; soggetti
particolarmente sensibili a differenza di altri meno sensibili. È importante dire che il cortisolo ha un
ritmo circadiano con picco mattutino intorno alle 7-8 del mattino, ed un picco più basso intorno alle
ore 23-24; da ciò ne deriva che anche l’acth avrà tale ritmo, con ritmo circadiano contemporaneo.
La situazione ovviamente è variabile nell’arco della giornata, grazie alla presenza di scarche
cicliche, dovute soprattutto ai fattori sopracitati, in particolari stress. Quindi in definitiva,la
produzione di ACTH è influenzata da : BIORITMO,FEEDBACK,STRESS, PULSATILITà,
strettamente correlati. Tra le forme di stress vanno inserite: ipoglicemia, esposizione al freddo,
parto, esercio fisico intenso, traumi quali ustioni,fratture etc..più stress psichici (ansia acuta ed ansia
cronica). Il cortisolo si utilizza anche in malattie croniche autoimmuni (malattie reumatiche) per
l’azione spiccatamente immunosoppressiva; ha un’azione iperglicemizzante; aumenta la lipolisi, a
favore sempre della glicemia, ed aumenta la neogluconeogenesi sempre a favore della glicemia
(viene utilizzato lo zucchero anche in altre molecole); si ha aumento del catabolismo muscolare,
con conseguente atrofia ed ipotrofia muscolare(localizzata per lo più agli arti) e relativo
assottigliamento del connettivo accompagnata da fragilità vasale.
L’aldosterone è molto importante perché aumento il riassorbimento del sodio a livello del tubulo
renale, aumentando quindi la sodiemia, con escrezione di potassio sempre a livello renale.
Per ciò che riguarda gli androgeni surrenalici, si parla di : DEIDROEPIANDROSTENEDIONE,
DEIDROEPIANDROSTENEDIONE SOLFATO,ANDROSTENEDIONE. Questi comunque hanno
una debole attività androgenica, dato che l’azione principale è data appunto dagli ormoni prodotti
dalle gonadi; nelle donne, ha soprattutto un’azione di supporto(distribuzione dei peli,piccola quata
di estrogeni), nel maschio un’azione abbastanza blanda.
Il cortisolo a livello osseo stimola l’azione degli osteoclasti, inibendo quella degli osteoblasti,
stimolando quindi l’osteoporosi. In particolare esso inibisce l’assorbimento di calcio a livello
intestinale,aumenta l’escrezione di calcio,stimola ipercalciuria. Nei soggetti con osteoporosi,
abbiamo sempre ipercalciuria. Nelle donne in menopausa, andrebbe valuatata in maniera molto
attenta la MOC ( MINERALOMETRIA OSSEA) a livello femorale, e della colonna vertebrale; ciò
ci può suggerire il grado di osteoporosi (ed eventualemnte somministrare calcio e vitamina D).
In generale l’ipercorticosurrenalismo può essere dovuto sia a causa primitive, che secondarie. Per
quanto riguarda la patologia ipofisaria si possono avere:
1) Iperplasia surrenalica diffusa;
2) Iperplasia surrenalica micronodulare
3) Iperplasia surrenalica macronodulare
4) Iperplasia corticotropa primaria
Possiamo avere anche produzione ectopica di acth; produzione ectopica di CRF; somministrazione
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esogena di acth.
Per quanto riguarda la patologia surrenalica si possono avre:
 Adenoma singolo
 Adenoma multiplo
 Carcinoma
 Displasia nodulare primitiva (autoimmune)
 Somministrazione esogena cortisonici
 Pseudocushing (alcolismo, depressione)
A volte si possono riscontrare degli “incidentalomi” evidenziabili come delle micro e macro
nodulazione, di differente natura. Ci si preoccupa se queste neoformazioni superano l’estensione
di 3 centimetri. Questi si possono riscontrare a livello di tutti gli organi, e sono spesso repertati
in modo casuale, mentre si sta valutando la funzione di altri organi ad esempio.
La presenza di elevata quota di glicocorticoidi in circolo quindi, può essere dovuta sia ad un
fatto centrale, che periferico. Questa situazione può essere evidenziata in 8-10 casi per milione,
più frequenti nella donna. SEGNI;
1) IPERTENSIONE ARTERIOSA resistente a tutti i tipi di farmaci utilizzati a tale scopo,in
assenza di familiarità
2) Diabete mellito ed insulino resistenza
3) Osteoporosi e dolori ossei
4) Disturbi dell’umore
5) Conformazione corporea peculiare per la distribuzione di grasso
6) Irsutismo nella donna
7) Alterazioni mestruo
8) Riduzione della libido e della potenza sessuale; questo perché il cortisolo compete e blocca
la pulsatilità alivello ipotalamico della produzione di Gnrh.
9) Obesita tronculare
10) Facies lunare
11) Astenia
12) Osteoporosi
13) Acne.
Spiegazione di tali segni:
Con obesità tronculare, si intende la deposizione di adipe, a livello dell’addome e della parte
alta del tronco; gobba a gibbo di bufalo, per la deposizione di grasso a livello della nuca in
elevata quantità; l’irsutismo nella donna è spesso presente, ovvero la prensenza di peluria, in
punti tipicamente maschili ( và detto che nella donna vi sono alcune condizioni in cui abbiamo
iperproduzione di androgeni a livello dei follicoli ovarici, per cui la donna lamenta irsutismo e
caratteri tipicamente mascolini, come ad esempio nella MICROPOLICISTOSI OVARICA).
Ipotofia muscolare, a causa della deposizione anomala di grassi, e l’atrofia ed ipotrofia
localizzata agli arti per l’aumento del catabolismo proteico, e conseguente difficoltà nella
deambulazione,corsa e forza prensile. La presenza di STRIE RUBRAE, vi è per
l’assottigliamento del tessuto connettivo, soprattutto a livello dell’addome, ma anche a livello
dei glutei, ascelle. Tale strie lasciano trasparire la presenza dei vasi sottostanti, che a loro volta,
saranno caratterizzati da una spiccata fragilità vasale. Tale fragilità può portare alla presenza di
ulcere, varici, con aumento del tempo di guarigione delle ferite,a causa dell’iperglicemia, con
attecchimento maggiore di patogeni soprattutto nei diabetici (piede diabetico).
In percentuale, la patologia cortisonica, può essere data in circa il 15% dei casi per patologia
prettamente surrenalica , mentre per il 65% per problematiche a livello ipofisario.
In tali patologie ovviamente vanno dosati, nell’ambito di test laboratoristici, il cortisolo e l’acth.
I dosaggi vanno effettuati intorno alle ore sette del mattino, quando si ha il picco di entrambe le
componenti,più un sencondo dosaggio nel tardi pomeriggio, intorno alle 16 ( questo secondo
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orario tiene conto della eventuale chiusura del centro analisi),anche se la valutazione andrebbe
fatta intorno alle ore 23, in modo ottimale, in relazione al ritmo circadiano del cortisolo. In
condizioni chiare e precise si possono riscontrare :
1) Acth alto, o basso, ed il cortisolo alto
2) Perdita del ritmo con picchi sballati.
Il cortisolo agisce anche a livello del sistema nervoso centrale agendo a livello dei centri
dell’umore, del comportamento, della memoria, con relative problematiche in tal senso.
Potrebbero essere presenti comunque anche forme meno chiare rispetto alle precedenti
analizzate, per cui si ricorre all’uso di particolari test. Più in particolare, molto spesso si fà
diagnosi di ipercortico, ma non si giunge alla diagnosi della sede in particolare della
problematica (centrale, periferica,ectopica), ed è per questo che si invita il paziente a fare un
prelievo mattutino; dopodichè si somministra al paziente 1 mg di DESAMETASONE (2 dosi,
ognuna di 0.5), che è un agonista del cortisolo alle ore 23; dunque si riesegue un prelievo la
mattina successiva e sivà a confrontare con il primo prelievo effettuato (prima della
somministrazione del desametasone). In tal caso, se il cortisolo viene INIBITO(quando non
raggiunge 5 microgrammi/dl ) dal desametasone, vuol dire che agendo a livello ipofisario,
blocca la secrezione di ACTH, essendo esso come già detto un’agonista del cortisolo. Molto
importante è il cortisolo libero urinario, che và valutato nelle 24 ore, dandoci una visione
retroattiva della condizone del cortisolo anche dei giorni precedenti; in tal senso si invita il
paziente ad urinare e gettare via le urine del primo mitto; si raccolgono in un “bidone” per
raccolta di urine (reperibili in farmacia) le urine, fino alle prime urine del giorno
dopo,comprese, cercando di alzarsi più o meno alla stessa ora. In tale test, si tiene presente
ovviamente anche del volume di urine, per la diluizione all’interno del cortisolo. Se
quest’ultimo sarà presente ad alti valori, ci orienteremo verso la patologia. Una TAC,può darci
chiaro indizio circa la presenza e localizzazione dell’adenoma presente. Oggi viene anche
eseguito un altro test, che è quello dell’ OCTREOSCAN: test che si esegue con octreotide
marcato, analogo della somatostatina; poiché l’adenoma contiene i recettori per la
somatostatina, tale SCINTIGRAFIA ci orienterà verso la localizzazione e presenza di tale
adenoma. Se l’acth è alto possiamo anche sospettare della produzione di acth ectopico, ed è per
questo che si fa una tac del torace. Pratica odierna è quella di prelevare anche sangue a livello
dei seni petrosi, al fine di determinare la presenza di acth: ovviamente se questo sarà elevato in
tale sede, si esclude la presenza di acth ectopico.
Quando ci troviamo di fronte ad un acth indosabile, con alte quantità di cortisolo che inibisce la
produzione di acth ipofisario,ci si concentra sugli esami strumentali del surrene. Si esegue
quindi, una risonanza magnetica nucleare, una tac, in passato anche scintigrafia con derivati del
colesterolo, anche se oggi non è più disponibili tale tracciante. Quindi abbiamo: cortisolo
sanguigno alto, cortisolo libero urinario alto,potassiemia bassa, sodiemia alta o normale; quindi
si esegue il test del desametasone e poi anche la diagnostica per imaging. Nella normalità
abbiamo già visto come il cortisolo non superi i 5 microgrammi / dl; nel morbo di cushing esso
può superare i 10 microgrammi/dl; nelle forme intermedie che vanno tra 5 e 10, bisogna andare
avanti col test. In relazione a ciò si somministra di nuovo il desametasone a basse dose, 0.5 mg
ogni sei ore per due giorni, andando quindi a considerare il livello cortisonico basale, e quello
dopo la somministrazione di desametasone. L’ultimo test prevede la somministrazione del
desametasone ad alte dosi, ovvero la somministrazione di 2 mg di desametasone ogni sei ore per
due giorni; in questo caso però va valutato il cortisolo libero urinario, prima e dopo la
somministrazione. Quindi dovremmo avere una soppressione del 50% nel normale e nel
soggetto che abbia una malattia di cushing; mentre non si hanno soppressioni in soggetti che
hanno una produzione di acth ectopico e nella sindrome di cushing surrenalica (acth ectopico
non sarà mai soppresso).
TAC ghiandola surrenalica: strutture a forma di imbuto rovesciato. L’iperplasia del surrene può
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farsi sì che esso raggiunga anche le dimensioni di circa 8-10 cm,apportando problematiche
quali: compressione sul polo renale a livello del fegato.
La distinzione tra adenoma e carcinoma oltre ai segni clinici, è stabilita dalla biopsia
surrenalica, che ci darà l’unica diagnosi certa. Nell’adenoma che supera dimensione di 3 cm in
su,viene pratica asportazione chirurgica monolaterale; nel caso di carcinoma, si pratica
asportazione bilaterale, che molto spesso porta a ipocorticosurrenalismo. Nella produzione di
ACTH ectopico, la terapia chirurgia è abbastanza inutile, ed è per questo che viene pratica
maggiormente la terapia radiale.
Per ciò che concerne l’adenoma ipofisario, in questo caso viene effettuata l’adenomectomia
trans sfenoidale, procedendo attraverso le narici, al di sotto del pavimento sellare, procedendo
quindi a tale pratica. In alcuni casi possiamo avere problematiche quali deficit di altre tropine
ipofisarie, a causa delle piccole dimensione dell’ipofisi, che rende l’operazione difficoltosa.
Addirittura in alcuni casi si ha la mancata produzione di alcune tropine per delezione di cellule
ipofisarie, senza che si sia rimosso l’adenoma. Pertanto in circa il 20-30 % dei casi i pazienti
che vanno incontro a tale operazione non guariscono, mentre la restante percetuale può
facilmente sviluppare recidiva. Si può ricorrere anche alla radioterapia; ovviamente queste
radiazioni che che non saranno selettive, ma globali, andando a colpire tutta l’ipofisi,possono
condurre a PANIPOPITUITARISMO. Quindi in molti casi la soluzione è rappresentata proprio
dall’asportazione delle ghiandole, con somministrazione esogena di cortisolo (in tal caso l’acth
prodotto non ha più dove agire).
Ho trascritto il test del desametasone esattamente come riferito dalla prof. In ogni caso il
consiglio è quello di andare ad approfondirlo da qualsiasi altra fonte, per avere maggiore
chiarezza, nel caso sia necessario.
Lezione 6
28/10/13
Professor Sinisi
IPERTIROIDISMO
L’ipertiroidismo e tireotossicosi sono due termini che usiamo spesso come sinonimi ma non lo sono.
Per ipertiroidismo si intende una condizione in cui c’è un aumento degli ormoni tiroidei in circolo e
questo determina tutta una serie di manifestazioni cliniche ed è legato alla attiviità esagerata della
ghiandola quindi l’ipertiroideo è un soggetto che ha un aumento di ormoni tiroidei in circolo con
una ghiandola che li produce in eccesso. Tireotossicosi significa aumento di ormoni in circolo con
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le manifestazioni legate a questo aumento però l’attività biosintetica della ghiandola è normale.
Quindi l’ipertiroideo è anche tireotossico,non tutti i tireotossici sono ipertiroidei. Ci sono persone
che hanno un aumento di ormoni in circolo con una ghiandola normale perché assumono ormoni e
quindi hanno una tireotossicosi factitia. Abbiamo ipertiroidismo vero quando c’è un aumento della
funzionalità della ghiandola o per un problema primitivo della ghiandola o per un aumento della
produzione del TSH.
condizioni di tireotossicosi con ipertiroidismo
- morbo di Basedow
- gozzo tossico multi nodulare
- adenoma tossico
- tiroidite post-partum
- adenoma ipofisario TSH secernente
- resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei
- ipertiroidismo da eccesso di iodio
- ipertiroidismo da ormoni secernenti gonadotropina corionica umana (corio carcinoma)
Sono tutte condizioni in cui la ghiandola è iperattivata e quindi produce un eccesso di ormoni
Invece una tireotossicosi senza iperattività della ghiandola:
- tiroidite subacuta di de Quervain
- fase di tireotossicosi nella tiroidite cronica (haschitossicosi)
- tireotossicosi da struma ovarico (tessuto etero topico ad attività secernente)
- tireotossicosi factitia (assunzione per motivi psichiatrici o per motivi di truffa medico legale di
ormoni,soprattutto laureati in medicina perché consapevoli,per evitare turno pesanti) e iatrogena (da
trattamento)
- metastasi funzionanti di carcinoma tiroideo differenziato (metastasi che causa iperfunzione della
ghiandola)
Condizioni che portano all’ipertiroidismo:
- eccesso di TSH
- condizione di tipo autoimmune in cui ci sono anticorpi contro il recettore del TSH
- corio carcinoma
- mutazione attivante il recettore (si verifica negli adenomi)
Malattia più frequente nell’età giovanile e media, è il morbo di Graves, l’altra malattia importante è
l’adenoma tossico o gozzo multi nodulare,le altre due condizioni sono l’adenoma ipofisario e il
corio carcinoma che sono però condizioni molto rare. Il morbo di Graves e il gozzo multi nodulare
hanno una origine diversa,la prima è autoimmune e la seconda è geneticamente determinata,dovuta
a mutazione del sistema molecolare quindi la cellula è costituivamente attivata. Coprono il 90%
delle condizioni di ipertiroidismo,mentre la tiroidite subacuta,la post-partum,l’adenoma ipofisario e
le forme iatrogene sono molto più rare. Epidemiologia dell’ipertiroidismo: il Graves colpisce tra i
30 e 40 anni, il gozzo multi nodulare tossico dopo i 50 anni, l’adenoma può essere sia dell’età
matura sia dell’età più avanzata,le tiroiditi subacute a qualsiasi età. Per quanto riguarda la malattia
di Graves sono più colpite le donne,meno ma comunque prevalente nelle donne anche in gozzo
multi nodulare. La patologia tiroidea, soprattutto a base autoimmune, colpisce prevalentemente le
donne. Perché abbiamo dei danni da eccesso di ormoni tiroidei? Effetti degli ormoni tiroidei:
sul sistema cardiovascolare: effetto cronotropo e ionotropo positivo sul cuore quindi accelerazione
cardiaca, fibrillazione, ipertensione sistolica,scompenso cardiaco a elevata gittata nelle forme di
ipertiroidismo grave
sul metabolismo e sulla termogenesi:aumento del consumo di ossigeno e del dispendio
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energetico,incremento di tutte le fasi della litogenesi e della lipolisi,insulino resistenza
sul metabolismo osseo: aumento del riassorbimento dell’osso
effetti cutanei: aumento del flusso sanguigno e della termodispersione,questo comporto riduzione
della pressione sistolica e un aumento del calore al contatto cutaneo,abbiamo onicosi e fragilità del
capillizio
effetti muscolari: miopatia con perdita di massa muscolare e riduzione del tono
effetti gastrointestinali: aumento della motilità intestinale
alterazioni neuropsichiatriche: ansia,agitazione,irritabilità,insonnia
Sono tutte condizioni opposte a quelle dell’ipotiroidismo
Il quadro clinico non è uguale per tutti perché dipende dall’entità della malattia,dall’età di
comparsa,dalla sensibilità e metabolismo individuale, poiché c’è una differenza di distribuzione dei
recettori quindi possiamo avere anche situazioni contraddittorie ad esempio l’anziano che appare
apatico in realtà è ipertiroideo,nell’anziano prevale la fibrillazione senza ansia,irritabilità,oppure
abbiamo condizioni in cui prevale l’effetto cardiovascolare,o forme in cui prevale la miopatia,cioè
persone con paresi,quindi i quadri clinici possono variare,ma abbiamo una serie di segni e sintomi
che sono abbastanza classici e cioè i sintomi: dimagrimento,astenia,intolleranza al caldo, ansia,
irritabilità, aumento sudorazione, aumento dell’appetito, aumento della sete, palpitazioni, prurito,
ipermotilità intestinale, quindi sono sintomi aspecifici,ma quando ne troviamo due o tre insieme
possiamo sospettare l’ipertiroidismo.
I segni sono: gozzo, tremori,cute calda e sudata, tachicardia, ipertensione, segni oculari, fremito
tiroideo, debolezza muscolare, onicosi,fibrillazione, mixedema (anche nell’ipotiroidismo),
acropachia, splenomegalia, ginecomastia, paraplegia spastica (dovuta a ipopotassiemia). Quindi ci
sono alterazioni sistemiche o distrettuali non specifiche quindi bisogna mettere insieme il quadro e
sempre verificare con i dati di laboratorio. A livello oculare andremo a cercare esoftalmo,andremo a
cercare noduli, a livello cardiaco le alterazioni del ritmo,aumento della pressione,soprattutto la
sistolica,andremo a verificare il caldo alle mani e fini tremori,chiederemo al paziente se ha problemi
di diarrea,di dolori addominali,se ha aumento dell’appetito con diminuzione del peso, alterazione
degli annessi cutanei e dei capelli. A livello sottocutaneo possiamo avere mixedema pretibiale,
possiamo trovare anche edema delle palpebre.
Il morbo di Basedow è la principale condizione di ipertiroidismo,caratterizzato da gozzo diffuso,
può essere anche nodulare, cioè in area con endemia gozzigena possiamo avere un paziente in cui si
è sviluppato un nodulo al quale si p sovrapposta una patologia autoimmune che ha determinato
ipertiroidismo. Esoftalmo (i segno oculari) che è la caratteristica fondamentale del Basedow,oltre ai
segni extraoculari,l’edema pretibiale (ispessimento con cambiamento di colore della cute,si può
avere anche nella insufficienza cardiaca,ma in questo caso il mixedema è dovuto allo stesso
meccanismo che si verifica nella retro orbita,cioè è mixedema,si può avere anche edema a
mantellina,cioè nella regione sopraclaveare,con lo stesso meccanismo,con attacco sottocutaneo).
Altra alterazione è l’acropachia cioè alterazione delle estremità (come le lesioni da candida) con
unghie a vetrino di orologio,o dita a bacchetta di tamburo (diagnosi differenziale con le broncopatie
ostruttive,con tumore polmonare). E’ una malattia autoimmune,ha un andamento cronico con
remissioni spontanee,di quiescenza come tutte le malattie autoimmuni. E’ dovuto all’attacco
anticorpale contro gli antigeni della tiroide e in particolare un ruolo patogenetico pare che ce l’abbia
il recettore per il TSH,gli anticorpi attivano il recettore. Anche nell’ipotiroidismo abbiamo anticorpi
anti recettore, ma sono bloccanti,qui invece sono stimolanti. La difficoltà che noi abbiamo è capire
quando troviamo un anticorpo antirecettore se è stimolante o inibente,quindi il dosaggio di anticorpi
si fa ma rimane ancora poco utilizzato come parametro per fare la diagnosi o per fare la prognosi
della malattia. La diagnosi della malattia è clinica cioè in base ai sintomi e segni.
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Cosa può essere che fa scatenare l’attacco autoimmune? Probabilmente un fattore genetico di
suscettibilità e fattori ambientali adiuvanti o scatenanti. Quindi nel morbo di Basedow abbiamo
queste immunoglobuline che si legano al recettore, attivano il tireocita e attivano tutta la biosintesi
ormonale. Gli anticorpi possono essere rivolti anche contro antigeni non di origine tiroidea ma
localizzati nella retro orbita,determinando oftalmopatia che si sviluppa perché quegli anticorpi
vanno ad attivare tutta una serie di processi antiinfiammatori,delle modifiche funzionali e
morfologiche dei fibroblasti retro orbitali,quindi dietro l’orbita si accumula tessuto infiammatorio,
grasso,si crea edema con deposizione di glicosaminoglicani (trasferimento di acqua e aumento della
massa retro orbitaria). Lo spazio retro orbitario che è una camera chiusa viene ad essere compresso,
quindi l’orbita viene spinta verso l’esterno,e si ha la proptosi. Un altro meccanismo è quello che
riguarda i muscoli oculari, infiammazione di questi con retrazione della palpebra e alterazioni di
convergenza e si può avere strabismo e paralisi. L’oftalmopatia ha quindi un meccanismo
autoimmune in parte compreso con il coinvolgimento degli anticorpi antirecettore.
Fattori che possono essere scatenanti e adiuvanti nei confronti della malattia sono lo stress (anche
forte stress psichico), il fumo (fattore di rischio per chi ha una tiroidite autoimmune, il fumatore è
più predisposto ad avere il Basedow e l’esoftalmo), i farmaci,per esempio l’interferone, infezioni
virali, alterazioni che riguardano la funzione tiroidea come l’apporto di iodio, di selenio (in senso di
carenza), prodotti chimici di sintesi, un altro fattore di rischio è il microchimerismo fetale, cioè
presenza di popolazioni geneticamente diverse di cellula fetali che entrano nella circolazione
materna durante la gravidanza e possono predisporre una donna ad un rischio maggiore della
malattia di Graves. Queste condizioni sono però aggiuntive ad una substrato.
L’oftalmopatia è l’elemento fondante della diagnosi del morbo di Basedow, caratterizzata da
retrazione palpebrale, edema periorbitale, congestione congiuntivale, fotofobia, chemosi. Questi
segni possono esserci tutti o in maniera parziale cioè solo uno di questi, di conseguenza avremo
lagoftalmo, cioè dilatazione con copertura della sclera, esoftalmo cioè fuoriuscita del globo,
l’oftalmoplegia,non si ha più l’accomodazione e quindi si ha la diplopia, si può avere l’oftalmopatia
congestizia. La proptosi si può misurare con l’oftalmometro di quanto sul piano frontale esce fuori
l’orbita, possiamo avere la semplice retrazione palpebrale con lagoftalmo con la sclera che si scopre
e questo si può avere anche nell’ipertiroideo non autoimmune, poiché l’ormone tiroideo determina
una contrazione del muscolo elevatore della palpebra quindi abbiamo l’occhio un po’ più aperto,ma
è una cosa diversa dal vero lagoftalmo del Basedow. L’edema periorbitale e la chemosi, questa
situazione c’è anche nel mixedema,ma qui era dovuto all’accumulo di mucopolisaccaridi,qua
abbiamo lo stesso fenomeno ma con l’aggiunta della proptosi. La chemosi è dovuta alla intensa
vascolarizzazione,la sclera perde il film lacrimale e va incontro a fenomeni irritativi e bruciore.
Possono associarci esoftalmo,intensa chemosi con ulcere e paralisi del muscolo oculare. Alla base
dell’esoftalmo c’è un accumulo di grasso nella retrorbita quindi i globi oculari escono fuori dal
piano frontale e poi c’è l’ispessimento dei muscoli (mediali rispetto a quelli periferici),si può avere
anche sofferenza del nervo ottico che risulta ispessito e colpito da processi degenerativi con perdita
della vista.
Segni clinici: segno di Graefe,cioè quando si invita il paziente a guardare verso il basso la palpebra
rimane bloccata,non segue il movimento dell’orbita.
Segno di Moebius,si invita a guardare il dito e non c’è convergenza.
Segno di Joffrey, nello sguardo verso l’alto non si ha il corrugamento della fronte
Si tratta di esercizi usati per valutare l’integrità della muscolatura orbitaria,questi segni venivano
utilizzati soprattutto prima.
L’altro grande gruppo di malattie che danno ipertiroidismo non ha una patogenesi autoimmune ed è
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l’adenoma tossico che è il gozzo multi nodulare,detto anche adenoma di Plummer (l’autore che lo
descrisse), La prima cosa da dire è che è una forma di ipertiroidismo che non ha una patogenesi
autoimmune ma è dovuto alla autonomia funzionale di un nodulo,che è un tumore benigno della
tiroide,adenoma follicolare,che produce in maniera autonoma,non più sotto il controllo del TSH,gli
ormoni tiroidei. Il quadro clinico è quello dell’ipertiroidismo. Lo caratterizza la clinica poiché
cogliamo subito la presenza di un nodulo che è iperfunzionante (possono anche essere più noduli).
L’adenoma di Plummer è caratterizzato da un solo nodulo.L’altro aspetto importante è l’ecografia. Il
quadro è quello di un nodulo con alone ipoecogeno periferico che corrisponde alla capsula (il
nodulo presenta un pattern simile a quello della tiroide circostante). Quando andiamo a fare la
valutazione doppler vediamo la vascolarizzazione periferica. La scintigrafia ci dice che il nodulo è
l’unica zona a captare. Dal punto di vista anatomo patologico è una struttura micro follicolare.
Nel quadro del multinudulare (possono esserci anche noduli cistici associati) ci sono noduli
isoecogeni alonati con vascolarizzazione periferica. Alla scintigrafia sono ipercaptanti. Si tratta di
un aumento disordinato della tiroide per tanti motivi,si possono realizzare delle aree di autonomia
funzionale,con perdita del controllo da parte del TSH. È’ una variante dell’adenoma tossico.
I quadri sono comunque rari e soprattutto negli anziani. Parte dall’alterazione o mutazione a livello
recettoriale che controlla la funzione tiroidea,in pratica il recettore ha un dominio extracellulare,uno
intramembranario e uno legato alle G protein,possiamo avere alterazioni del legame del TSH,
alterazione della zona intramembranaria, alterazione dei siti che vanno in contatto con le G protein
o alterazione proprio delle G protein, quindi abbiamo una condizione di iperfunzione. Ci sono
forme familiari, forme associate ad adenoma, forme sporadiche,forme associate a carcinoma.
Quando abbiamo mutazioni di siti recettoriali,possiamo avere mutazioni dei siti di legame del TSH
con attivazione,e quindi tutti i passaggi attivanti oppure un blocco funzionale, a seconda del punto
in cui è colpito il recettore. Il TSH non regola più la funzione perché quella mutazione ha creato
tutta una serie di cambiamenti, il sistema è autoattivato, le AMPc autoprodotte, il sistema lavora in
maniera indipendente e iperattivo soprattutto. Anche nella forma autoimmune non c’è il controllo
del TSH,ma in questo caso è il sistema immunitario Se si produce un anticorpo attivante,questo è
diretto contro uno di quei siti attivanti,mentre quando abbiamo anticorpi inattivanti sono rivolti
verso siti di tipo inattivatorio,quindi con conseguenze funzionali diverse.
Altre forme di tireotossicosi sono da tiroidite distruttiva, la post-partum, la indolore, la traumatica,
la subacuta, forme in cui c’è rottura di follicoli, aumenta la liberazione di ormoni tiroidei con
soppressione del TSH secondario, ma la captazione del radioiodio è bassa, perché non funziona alla
diagnosi. La tireotossicosi da cause insolite,adenoma ipofisario THS secernente ,lo struma
ovarico,corio carcinoma, metastasi, tumori tiroidei (quota molto limitata).
Soffermiamoci sulla postparum e sulla subacuta perché sono delle forme molto interessanti dal
punto di vista funzionale. In tutte queste forme noi abbiamo una distruzione del tessuto, liberazione
di T3 e T4 e tireoglobuina. Sapendo come funziona la produzione degli ormoni tiroidei,cose
succede se io rompo questi follicoli? Ci libera molta più T4, meno T3,si libererà anche la
tireoglobulina. Quindi il quadro periferico sarà con una T4 molto molto alta, una T3 alta
(raddoppiata) ma non come la T4 (di dieci volte) e incremento della tireoglobulina e questo si
verifica nella tiroidite subacuta di de Quervain, nella silente (probabilmente è una forma
autoimmune), nella postpartum, nella tiroidite da amiodarone, da trauma. Anche qui avremo sintomi
come calore, palpitazioni, tremori,TSH bloccato dagli ormoni circolanti, ma la patogenesi non è un
ipertiroidismo,ma c’è una rottura,è una tireotossicosi associata a queste condizioni. La ghiandola
non funziona e ce ne accorgiamo facendo la scintigrafia,non c’è captazione di iodio pochè non è
iperattivata la ghiandola,ma è bloccata perché il TSH è bloccato. Se facciamo la scintigrafia ad un
Basedow capta, all’adenoma tossico invece non capta.
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Com’è l’andamento tipico di queste forme? Al momento della rottura c’è la fase tireotossica, un
incremento di T4 e T3, poi c’è un calo,quando il processo di rottura è finito e non si liberano più gli
ormoni,la ghiandola ha avuto un insulto importante e poi non ha più il TSH che la stimola quindi il
soggetto va in una condizione di ipotiroidismo,poi c’è una fase di recupero poiché man mano che si
smaltisce la quantità di ormoni circolanti,il TSH comincia a funzionare, la ghiandola si ripara,
infatti il TSH prima è basso, poi comincia a risalire, diventa anche più alto e poi si normalizza,
questo è l’andamento tipico della tiroidite distruttiva. La tiroidite post-partum ha una componente
autoimmune che si associa a rottura (disfunzione) dei follicoli, caratterizzata da sintomatologia da
ipertiroidismo con prevalenza di sintomi depressivi, fino a gravi forme di psicosi. Una delle
classiche forme di tiroidite distruttiva è la forma subacuta, di de Quervain,caratterizzata da dolore
tipico, al collo irradiato vero un emilato,verso l’orecchio,in questi pazienti abbiamo VES aumentata,
leucociti aumentati, aummento di tireoglobulina. FT4, FT3come indice di distruzione parenchimale.
Se facciamo la scintigrafia,nella fase tireotossica abbiamo captazione bassa,tipico di danno
parenchimale,oggi non la facciamo più, andiamo a valutare la presenza di tachicardia, tremori,
dolore, febbre, VES alta, questi parametri sono alterati, facciamo l’ecografia, vediamo un
parenchima ipoecogeno, non più omogeneo.
Qual è la differenza con un’altra forma di ipertiroidismo? È la terapia,perché la semplice terapia che
blocca la sintesi degli ormoni tiroidei non basta,non fa niente,bisogna intervenire sul problema
infiammazione,cortisone oppure farmaci antinfiammatori non steroidei, beta bloccanti per bloccare
l’effetto periferico (sintomatico). Una delle tiroiditi con ipertiroidismo è quella da
amiodarone,sempre con rottura dei follicoli. L’amiodarone è un antiaritmico,contiene iodio,ne ha
molto,che si accumula nel grasso e lo rilascia con lentezza,può causare un blocco funzionale della
tiroide da eccesso di iodio,oppure provocare una attivazione e quindi ipertiroidismo legato alla
rottura di follicoli, abbiamo come indice di infiammazione l’aumento di IL-6, aumento di FT4 e
FT3 e TSH basso. La diagnosi la facciamo sulla base della clinica, esperienza, sull’anamnesi che ci
dice se il paziente ha preso amiodarone,con associata ecografia e doppler per vedere le aree di
infiammazione e di rottura come aree di scarsa vascolarizzazione,combinando questi dati arriviamo
alla diagnosi e decidiamo la terapia che consisterà in cortisone (prednisone),l’antitiroideo per
bloccare l’eventuale iperproduzione e poi farmaci che tendono a eliminare lo ioduro per esempio il
perclorato che determina una mobilizzazione più rapida delle riserve di ioduro favorendo la
guarigione.
La post-partum è una tiroidite particolare,che si verifica nei 12 mesi dopo il parto,si verifica nelle
pazienti che hanno già avuto diagnosi di tiroidite autoimmune,ed essendoci sia la rottura sia
l’iperattività, si danno i beta bloccanti e i tireostatici (metimazolo) e cortisone anche (evitare
l’allattamento perché altrimenti i farmaci passano al bambino). E’ abbastanza frequente ma viene
sottostimata,ci sono i segni della tiroidite autoimmune. Bisogna distinguere la post-partum
dall’ipoertiroidismo in gravidanza che può essere dovuta all’hcg, ipertiroidismo gestazionale oppure
attivazione della malattia di Graves,chiaramente la diagnosi in gravidanza è difficile perché lo
donne possono avere in questa fase tachicardia,calore,prurito,vomito che fa dimagrire le donne,però
il dosaggio ormonale ci aiuta.
Poi una diagnosi che bisogna fare è quella di tireotossicosi factitia dovuta all’eccesso di
introduzione di ormoni tiroidei,spesso si tratta di un paziente con problemi psichiatrici o di area
sanitaria e che è quindi consapevole di ciò che sta facendo per eventualmente evitare turni di lavoro
troppo pesanti,magari hanno un malato cronico a casa, quindi c’è tireotossicosi,non ci sono segni
oculari, il TSH è soppresso, la T4 è alta perché i pazienti prendono la tiroxina,la tiroide è piccola,la
tireoglobulina è bassa se non indosabile a differenza di altre forme ad esempio le tiroiditi da rottura
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dei follicoli in quanto si libera tireoglobulina,qui invece ne blocchiamo la sintesi (la tireoglobulina
bassa si ha anche in un paziente tiroidectomizzato). La terapia si basa sulla sospensione della
tiroxina,adeguare il dosaggio se il paziente ha una tireotossicosi iatrogena e dare i farmaci
sintomatici.
Ci complica la situazione la somministrazione di farmaci mimetici, cioè non la tiroxina,ma l’acido
triiodotiroacetico che si dà in combinazione in pillola per dimagrire (soprattutto le donne) ,questo
mima l’ormone tiroideo, si lega al recettore,può provocare i sintomi dell’ipertiroidismo,ma quando
si vanno a dosare gli ormoni questi risultano bassi,quindi scombina la diagnosi e quindi dobbiamo
dare molta importanza alla clinica, all’anamnesi.
Nell’ipertiroidismo subclinico abbiamo T3 e T4 che sono ancora normali ma il TSH è basso,
indosabile, è presente nell’1% della popolazione,soprattutto negli anziani poiché abbiano noduli
che possono diventare autonomi ed è la principale causa di fibrillazione atriale o meglio principale
condizione associata a fibrillazione nell’anziano. Quale sarà l’approccio? Una volta fatta la diagnosi
potrebbe essere utile dare lo iodio radioattivo per distruggere la tiroide.Vanno trattati se il TSH è
molto basso,inferiore a 0.1, se l’età è superiore ai 65 anni,se ci sono altre comorbilità come
cardiopatie,osteoporosi,sindromi di ipertiroidismo,se però il paziente non ha i sintomi bisogna
valutare se trattare o meno,bisogna fare una anamnesi accurata perché il TSH basso può essere
dovuto alla somministrazione di benzodiazepine. Se l’ipertiroidismo subclinico non lo trattiamo a
breve termine avremo tachicardia,fibrillazione, a lungo termine possiamo avere una
compromissione della funzione diastolica e una disfunzione sistolica durante lo sforzo,quindi è una
condizione importante che può peggiorare una condizione di cardiopatia su base ischemica o su
base aterosclerotica e portare il paziente ad un danno cardiaco irreversibile. In passato si usava la
tiroxina,cioè si metteva la ghiandola a riposo tenendo il paziente borderline ipertiroideo
subclinico,per evitare la crescita dei noduli,ma è una terapia folle, pericolosa, che mette sotto sforzo
il cuore,soprattutto nell’anziano, Bisogna evitare l’ipertiroidismo subclinico esogeno (cioè dando
ormoni) ed essere aggressivi con quello subclinico endogeno soprattutto se il paziente è anziano.
Poi c’è l’crisi tireotossica che è una condizione di scatenamento acuto degli ormoni tiroidei che
portano ad accelerazione cardiaca,danno miocardico,disturbi elettrolitici, insufficienza cardiaca
acuta dovuta alla liberazione di grandi quantità di ormoni in una condizione di forte stress come un
intervento chirurgico in un paziente con ipertiroidismo che non è stato diagnosticato,ma oggi
succede difficilmente perché vengono sempre chiesti gli ormoni tiroidei.
La diagnostica di laboratorio dell’ipertiroidismo: ormoni FT3 e FT4 alti,TSH basso salvo nella
condizione nell’inappropriata secrezione di TSH nell’adenoma. Gli anticorpi vanno dosati, sia gli
antiperossidasi sia gli antitireoglobulina per etichettare la forma autoimmune, il TRAB cioè
l’anticorpo antirecettore,quando abbiamo l’esoftalmo cioè nel morbo di Basedow,ci può aiutare
nelle fasi di remissione,ma l’utilità clinica del TRAB è ancora discussa. La tireoglobulina va dosata
solo se ci troviamo di fronte ad un sospetto di tiroidite subacuta con rottura dei follicoli o in caso di
tiroidite factitia. Possiamo fare altre indagini, per esempio l’iperglicemia e la glicosuria, la glicemia
va fatta soprattutto se il paziente già era diabetico,ci può essere ipercalcemia e osteoporosi, calo dei
lipidi, quindi il paziente che noi normalizziamo va monitorato,va monitorata la funzione cardiaca,
c’è uno stato circolatorio iperdinamico per cui il tracciato elettrocardiografico caratterizzato da
aumento della frequenza,extrasistoli,fibrillazioni o flutter, avremo una pressione differenziale
aumentata, un’aumentata gittata cardiaca ma una insufficienza della pompa cardiaca, può essere
importante nell’anamnesi rilevare l’eccesso di iodio,l’amiodarone e l’assunzione di contrasto iodato
che si correlano con lo scatenamento della sintomatologia.
Quindi diagnosi,presentazione clinica tipica, TSH soppresso,sotto 0.1 o 0.5, FT3 e FT4 elevate
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soprattutto nel Graves, anticorpi antitiroide saranno positivi nel Graves, l’ECG con alterazioni
specifiche, l’ecografia ho un ruolo molto importante perché nelle forme autoimmuni avremo gozzo
diffuso ipervascolarizzato ,nelle forme nodulari i noduli o quel pattern caratteristico, la scintigrafia
è utile soprattutto nell’adenoma, nel gozzo multi nodulare, in effetti la diagnosi la facciamo con
l’ecografia,ma la scintigrafia può essere utile come prodromo o nel trattamento radio isotopico,
perché se il nodulo o i noduli sono ipercaptanti posso suggerire al paziente una soluzione con iodio
radioattivo perché captano.
Se noi abbiamo un gozzo diffuso con i sintomi di iperfunzione dobbiamo pensare ad un morbo di
Basedow o tiroidite silente, se abbiamo un adenoma unico all’adenoma di Plummer,se abbiamo
noduli multipli al gozzo multi nodulare tossico, se la tiroide non è palpabile pensiamo ad una
tireotossicosi factitia,se la tiroide è ingrossata e dolente alla tiroidite subacuta,se c’è oftalmo patia
pensiamo ad un gozzo diffuso,al morbo di Basedow,se ha il mixedema localizzato alla tibia o
acropachia pensiamo al morbo di Basedow. Quindi con la clinica,combinando le informazioni
abbiamo fatto la diagnosi. Un ruolo nella diagnostica lo ha la scintigrafia,che è basata sul concetto
che il follicolo capta lo iodio e la captazione diffusa è quello che caratterizza il soggetto
normale,possiamo avere poi la presenza di un’area fredda cioè non captante con un nodulo non
captante,oppure un’area molto captante. Se abbiamo un gozzo nodulare conviene la scintigrafia
perché ci fa vedere le aree calde,per la scelta del trattamento ad esempio con l’uso di iodio
radioattivo per distruggere la tiroide senza operare il paziente,per il resto ha un ruolo secondario.
Diagnosi differenziale. Se T3 e T4 sono normali e TSH è basso facciamo diagnosi di
ipertiroidismo subclinico che non è una condizione da sottovalutare, bisogna escludere le
interferenze farmacologiche,assunzione di sostanze iodate,di amiodarone,valutare i dosaggio quindi
dopo 3-4 mesi andare a rivalutare verificando la comparsa dei sintomi,soprattutto
nell’ultrasessantenne.
Possiamo avere un quadro con FT3 e FT4 aumentati e quindi tireotossicosi conclamata,il paziente
ha i segni e sintomi del Basedow,facciamo diagnosi di morbo di Basedow, se il paziente non ha i
segni clinicamente,prendiamo in considerazione la possibilità che abbia dei noduli e quindi
facciamo l’ecografia,la palpazione dei noduli e poi secondariamente la scintigrafia e possiamo così
scoprire una intensa captazione diffusa,quindi si tratta di un gozzo diffuso tossico.
Possiamo avere la captazione di un singolo nodulo e quindi il Plummer o captazione di più noduli e
quindi il gozzo multi nodulare tossico.
Possiamo avere una captazione bassa o assente e quindi abbiamo delle forme distruttive e bisogna
fare diagnosi differenziale con la tiroidite di de quarvain però ce ne accorgiamo perché il paziente
dice che ha dolore quando ingoia, irradiazione all’orecchio, ha la febbricola,oppure può essere la
tiroidite silente, la tireoglobulina può essere normale o alta e quindi può essere la tiroidite postpartum o la tiroidite silente o la tiroidite linfocitaria oppure può essere bassa o indosabile e quindi
una tireotossicosi factitia. E’ molto importante il dosaggio di FT3 e FT4, soprattutto di FT4, ma a
volte può capitare che sia elevato l’FT3.
Terapia. Se abbiamo fatto diagnosi di morbo di Basedow,adenoma tossico,gozzo multi nodulare,
facciamo una terapia contro la sintesi tiroidea.( metimazone, proprio uracile ?)
- Eliminazione dello iodio in eccesso con perclorato nelle forme da amiodarone.
- Blocco del rilascio degli ormoni tiroidei con steroidi (prednisone e metilprednisone),farmaci
infiammatori non steroidei,l’aspirina.
- Sintomatici: beta bloccanti che bloccano l’effetto cardiovascolare.
- Se abbiamo fatto diagnosi di una condizione a bassa captazione da rottura dei follicoli facciamo
una terapia antiinfiammatoria e sintomatica.
- La terapia radiometabolica nelle forme autoimmuni (quindi Basedow) e nelle forme da noduli, non
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da bassa captazione.
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La terapia chirurgica ha un ruolo se queste due non riescono a risolvere il problema oppure
in prima istanza con gozzo multi nodulare,perché è recidivo e perché potrebbe nascondere una
patologia maligna. E’ una soluzione anche per il Basedow perché elimina la fonte degli antigeni e
anche le cellule linfogranulocitarie che producono gli anticorpi. Se le condizioni cardiache lo
consentono togliamo quindi la tiroide,miglioriamo l’esoftalmo.
Morbo di Graves: colpisce i più giovani,copre il 60%, ha in genere gozzo diffuso,la captazione è
aumentata,non c’è dolore,la terapia è con antitiroidei.
Gozzo multi nodulare tossico: colpisce i soggetti più anziani,copre il 20%, la superficie della tiroide
è irregolare,si può avere compressione,non dolore,ma fastidio,la captazione è aumentata,si fa il
trattamento transitorio con antitiroidei, per normalizzare, altrimenti abbiamo la crisi tireotossica, ma
la terapia di prima scelta può essere lo iodio radioattivo o la chirurgia.
Se c’è un adenoma singolo, 35-50 anni,cioè un’età intermedia,è il 5% delle forme,si palpa un solo
nodulo, non c’è dolore la captazione è aumentata sul nodulo e assente sul resto,terapia con
antitiroidei,ma anche trattamento radiometabolico (o cardiometabolico?) ,ma anche chirurgia.
Tiroidite subacuta: la possiamo avere in tutte le età,copre un 15%,non c’è gozzo,oppure c’è un
incremento pseudo nodulare, c’è dolore, la captazione è bassa, si danno farmaci non steroidei e
steroidi, T3 e T4 sono alti. L’unica condizione con TSH alto è l’adenoma ipofisario.
Tireotossicosi e ipertiroidismo non sono sinonimi.
La scintigrafia non la facciamo sempre.
L’ipertiroidismo subclinico non è una condizione benigna anzi è una condizione pericolosissima per
il paziente. (soprattutto gli anziani,che giungono in ospedale con fibrillazione atriale,hanno spesso il
TSH bloccato)
Quando parliamo di noduli della tiroide dobbiamo per forza discriminare o integrare il concetto di
patologia nodulare benigna e gozzo multi nodulare.
I noduli tiroidei consistono in un aumento di volume della tiroide quindi abbiamo un gozzo
nodulare semplice che può essere diffuso (Basedow) oppure uni nodulare (Plummer) o multi
nodulare (gozzo multi nodulare) oppure cistico.
In passato il gozzo era considerato una condizione benigna legata alla carenza di iodio in base alla
regione geografica,oggi invece lo consideriamo come incremento della tiroide,cioè significa
aumento di volume che può essere diffuso,nodulare o multi nodulare (il gozzo nodulare semplice
quindi comprende queste tre forme).
Se facciamo ad un gozzo diffuso una ecografia e troviamo un nodulino di 3 mm e non palpiamo
diventa un gozzo nodulare.
In questa classificazione rientrano i noduli benigni (comprendono gli pseudo noduli per esempio gli
incrementi di volume che abbiamo nella tiroidite di Hashimoto, nella subacuta, nella batterica,nella
suppurativa,sia l’iperplasia compensatoria in una persona che è stata operata,sia il gozzo nodulare
sporadico per esempio le cisti,l’adenoma follicolare,l’adenoma a cellule di Hurtle) e maligni
(cancro capillifero, follicolare, midollare, anaplastico).
La diagnosi è clinica ma è una diagnosi di esclusione. Il gozzo nodulare semplice sarà l’ultimo di
questa diagnosi di esclusione. Qual è la prevalenza reale del gozzo nodulare semplice? Fino ai 12
anni, superiore al 5% nelle cosiddette forme endemiche,nelle aree in carenza iodica, e poi le forme
sporadiche,cioè quelle presenti nella popolazione nostra.
I noduli tiroidei sono estremamente frequenti, il 5-10% della popolazione adulta può presentare un
nodulo,l’1% nei giovani. Se facciamo l’ecografia circa il 20% ha un nodulo,addirittura per alcuni il
50% (per i linfonodi), rapporto donna uomo 4:1. Incidenza del cancro alla tiroide è lo 0.004%
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all’anno, quindi una incidenza estremamente bassa rispetto a quella del nodulo tiroideo.
Se facciamo una ecografia e riscontriamo un nodulo,si chiama incidentaloma,cioè il riscontro è
incidentale, in genere è un nodulo inferiore a 0.5 cm quindi difficilmente palpabile. Quanti noduli
(incidentalomi) di questo 10% sono maligni (età adulta)? Solo il 3-6 %, quindi un numero basso.
Un quindicesimo dei cancri occulti può passare allo stadio clinico. Se troviamo un nodulo molto
piccolo,meno di un centimetro e questo è un cancro,soltanto un quindicesimo di questi casi diventa
un qualcosa di evidente. I noduli quindi sono frequenti,si possono trovare facilmente,raramente è un
cancro,anche se è un cancro,quando è un incidentaloma difficilmente sarà un cancro aggressivo,si
tratta comunque di indicazioni,non sempre è così.
Assunzione di iodio,fumo, farmaci,stress,infezioni,fattori genetici,eccesso di TSH,fanno sviluppare
il gozzo multi nodulare,inoltre gli ormoni femminili predispongono al gozzo. Era stupido pensare
che abbattendo il TSH con la terapia con tiroxina noi impedivamo la crescita del gozzo.
Quanto cresce un nodulo? Il volume del nodulo cambia negli anni,c’è una riduzione nel 30-50% dei
casi,quindi c’è una possibilità su due che si riduca di volume o addirittura nel 34% è stabile, quindi
non succederà niente, non varia di volume. L’aumento di volume è lento è minimo, del 4.5%
all’anno, il rischio di sviluppo di un nodulo è tra il 5 e il 10%, se abbiamo una lesione molto piccola
che diventa un nodulo clinico,c’è un 5-10% di rischio che diventi clinicamente evidente. Nel 10% la
progressione verso l’ipertiroidismo durante i 7-12 anni di follow up, 4.2% l’anno se quel nodulo è
caldo, quindi c’è il rischio che quel nodulo diventi iperfunzionante,solo se è caldo e questo rischio è
circa il 10%. Quindi si ha l’80% di possibilità che il nodulo si riduca o che resti stabile,se è molto
piccolo è un rischio trascurabile che diventi evidente,potrebbe diventare iperfunzionante solo se è
caldo cioè se alla scintigrafia è ipercaptante.
La scoperta di un nodulo richiede una diagnosi,cioè capire il comportamento del nodulo,bisogna se
il paziente deve essere solo monitorato e non allarmato,decidere se dobbiamo trattare (asportazione
o iodio radioattivo) prima che il gozzo cresca.
Oggi abbiamo la iodazione per ridurre la ghiandola, l’ecografia per monitorare l’andamento del
volume del nodulo, l’agoaspirato (FNC cioè citologia tramite ago sottile), tutto questo per definire il
nodulo e monitorarlo nel tempo.
La diagnosi di gozzo nodulare è o clinica o incidentale,dobbiamo fare diagnosi di
cancro,utilizzando ecografia e ago aspirato,ai fini della rassicurazione del paziente. Dobbiamo fare
un follow up per stabilire se c’è crescita e trasformazione.
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Lezione 7
Carcinomi tiroidei
Un nodulo tiroideo puo’ essere un tumore ma puo’ anche essere una lesione benigna..Gran parte
dei noduli tiroidei sia se sn unici sia se sn multipli sn benigni.Soltanto un’aliquota intorno al 6%
dei noduli puo’ essere maligna.Questo e’ molto importante perche’ la patologia nodulare tiroidea e’
estremamente frequente e nell’adulto e secondo la tipologia di indagine puo’ arrivare fino al 60%
cm nell’ecografia ed e’ assolutamente importante avere a mente questo dato perche’ se no uno su
due sarebbe a rischio di tumore e capite quanto questo pesa in termini di accertamento e costo
della gestione.
Cm in tutti gli organi distinguiamo tumori
benigni e maligni..I primi istologicamente divisi in
Adenomi
Lipomi
Emangiomi
Amartomi
I secondi
Adenocarcinomi
e tumori originanti dalle cellule dell’interstizio, dai linfatici o addirittura tumori metastatici. Tra i
tumori benigni abbiamo l’adenoma follicolare caratterizzato dalle cellule follicolari differenziate e
dalla capsula .Quest’ultimo lo abbiamo trovato discutendo dell’ipertiroidismo cn L’Adenoma di
Plummer e puo’ essere un adenoma iperfunzionante e dare quindi ipertiroidismo o puo’ essere nn
funzionante e quindi appare cm un nodulo e quindi dobbiamo porre la diagnosi differenziale cn un
tumore maligno .I maligni sono il
carcinoma papillare
carcinoma follicolare
carcinoma indifferenziato
carcinoma midollare( tumori
neuroendocrini che originano dalle cellule parafollicolari neuroendocrine).
I primi due
rientrano tra i cosiddetti tumori differenziati della tiroide che conservano una struttura follicolare.Il
papillare ha una struttura papillifera.Il follicolare della tiroide conservando la struttura del follicolo
cn la colloide , a livello istologico è molto simile strutturalmente all’adenoma follicolare e la
differenza tra quest’ultimo e’ che la capsula e i vasi nel primo caso sn invasi dalle cellule
neoplastiche mentre nell’adenoma follicolare nn c’e’ invasione .Tutto cio’ e’ importante perche’ lo
strumento di diagnosi preoperatoria di carcinoma follicolare cioè l’agoaspirato in questo caso
fallisce perche’ nn riesce a discriminare tra i due. L’indifferenziato invece e’ formato da cellule
mutate che richiamano il sarcoma e che presentano una struttura che nn richiama per nnt la struttura
follicolare.
I tumori nn epiteliali sono:
sarcoma
emoangioendotelioma
lipoma ed
altri….Dovrebbero essere messi in considerazione qualora e’ comparso un nodulo che alla citologia
nn ha le caratteristiche di un tumore tipico della tiroide cioe’ differenziato.
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In generale il carcinoma tiroideo e’ 1-2% di tutti i tumori quindi nn sono molto frequenti.
L’incidenza è 0.5-10/100.000 abitanti
2-4 volte più frequente nelle donne cn un picco nell’eta’ giovanile-matura (20-40aa) mentre
nell’uomo ha un picco in eta’ avanzata(>60aa)
Difficile in eta’ pediatrica
Tutto cio’ e’ importante perche’ se arriva un bambino cn un nodulo
nn pensate subito ad un tumore ma puo’ essere per es. una tiroidite ,una lesione benigna.Se arriva un
giovane che da poco tempo ha notato un nodulo potrebbe essere un soggetto sospetto.Se arriva un
anziano che aveva per es. un gozzo e ha notato la crescita di questo ci potrebbe essere l’insorgenza
di un tumore.
L’eta’ mediana alla diagnosi di
tumore e’ tra 45-50 anni.Quindi c’e’ un ritardo tra comparsa del tumore e diagnosi perche’ c’e’ la
confusione tra benignita’ e malignita’in quanto sono tumori a lenta crescita ,nn danno
manifestazioni importanti e “culturalmente e psicologicamente” siamo abituati all’idea di avere dei
noduli soprattutto nelle zone ad endemia gozzigena..Oggi purtroppo e’ l’inverso.
La mortalita’ e’ bassa
I fattori di rischio:
-esposizione ad radiazioni ionizzanti per motivi di lavoro,per accidenti nucleari,per trattamento
medico per linfoma,bambini che venivano irradiati per il linfatismo ,al capo per la tinea
-familiarita’
-presistente patologia nodulare(il nodulo di per se e’ benigno ma
rappresenta un rischio evolutivo soprattutto nel soggetto maschile)
-gravidanza e cambiamenti ormonali
connessi alla stato femminile(ecco perche’ la donna e’ piu’ a rischio)
-mutazioni geneti
acquisite
Rapporto tra cancro e noduli
L’incidenza del cancro nei noduli clinici cioe’ in quelli che noi percepiamo alla palpazione e’ 4-5%.Questo numero e’ importante perche’ il nodulo e’ molto frequente ma e’ molto infrequente che
sia un cancro e questo nn significa che nn e’ importante l’iter diagnostico.
In casistiche chirurgiche a posteriori cioe’ in pazienti operati di gozzo nodulare l’incidenza e’ 820% cioe’ quattro volte maggiore .Questo significa che il cancro “vero e proprio” e’ piu’ frequente
di quello diagnosticato clinicamente sfuggendo a volte la diagnosi.A conferma di cio’ l’incidenza
del cancro nelle autopsie e’ 45%.E’ un cancro quindi occulto,”terroristico” che nn ha molta
evoluzione e quasi nessuno muore per il carcinoma eccetto l’indifferenziato.Quindi in conclusione
e’ un cancro che va ricercato ,che va fatta la diagnosi e se e’ differenziato il paziente puo’ stare
tranquillo perche’ nn rischia la vita .
Frequenza dei tumori
carcinoma papillare
75%
carcinoma follicolare
16%
Quindi
fortunatamente il 91% e’ differenziato
Carcinoma midollare 5%
carcinoma indifferenziato(la Bestia nera) 3% cn prognosi di sopravvivenza del paziente di 3 mesi!
Altri tumori 1%
I tumori si chiamano differenziati perche’ l’istologia
richiama la struttura cellulare e inoltre cosa piu’ importante funzionalmente il tumore e’
controllabile e abbiamo buoni risultati cn le terapie.Ha il recettore del TSH e la cellula e’ controllata
dal TSH .Questo significa che se noi facciamo una terapia soppressiva del TSH possiamo rallentare
la crescita delle eventuali metastasi.La sintesi di tireoglobulina e’ conservata e cio’ significa che se
io tolgo il tumore posso valutare il livello di tireoglobulina per vedere se ci sono residui produttori
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della proteina.Captano lo I131 e io quindi posso distruggere le cellule residuali dando l’atomo
radioattivo e distruggendo le cellule.Quindi questi tre aspetti funzionali caratterizzano i tumori
differenziati e possono essere sfruttati per la gestione terapeutica e follow-up di questi tumori.
C’e’ un dato allarmante cioe’ la diagnosi di tumore sta aumentando e’
questo e’ dovuto ad una maggiore sensibilità diagnostica potendo visualizzare cn l’ecografia anche
noduli nn palpabili avvicinandoci forse nel corso degli anni ai valori autoptici e colmando quel gap
che c’e’.
Riguardo alle caratteristiche dei singoli tumori
sebbene il follicolare sia considerato piu’ aggressivo per la sua tendenza a metastatizzare(+
frequente invasione loco-regionale o a distanza) ma la gestione e la prognosi del follicolare e
papillare e’ la stessa essendo il primo sensibile ai trattamenti.Tuttavia ci auguriamo sempre che sia
un capillifero per i rischi minori.
L’assioma scintigrafia fredda=cancro e’ errata.Ci potrebbero essere il
sospetto…
Un nodulo
freddo alla scintigrafia,unico,poco mobile,eco graficamente solido e ipoegogeno o pseudo cistico
talora micro carcinoma occulto di dimensione <1 cm,nn ha una capsula,crescita lenta tendenza a
metastatizzare nelle regioni del collo,silente per anni trovando addirittura solo il coinvolgimento di
1-2 lindonodi dovendo quindi fare diagnosi differenziale cn linfoma o linfoadenite restando per anni
senza aggressivita’ ci puo’ orientare per il carcinoma papillifero .Tuttavia questa nn e’ la regola
essendoci notevole variabilita’……
Dal punto di vista anatomo-patologico il carcinoma
papillifero si presenta cm una lesione unica ,puo’ essere multicentrico e bilaterale .Istologicamente
presenta follicoli piccoli,corpi xantomatosi e caratteristica importante ci sn 3 varianti:
1° forma follicolare
richiamando la struttura follicolare(in questo caso il citolologo puo’ aspirare una zona sl follicolare
nn prelevando le papille e dicendo che e’ una lesione follicolare sbagliando la diagnosi)
2° forma sclerosante cioe’ cn maggior componente fibrosa
3° forma a cellule alte cn prognosi peggiore(“tumore un po’ piu’ indifferenziato”)
Nb. La scintigrafia e’ invece diagnosticamente importante per l’adenoma follicolare poiche’ se
l’agoaspirato cm abbiamo visto nn e’ dirimente tra il carcinoma follicolare e adenoma follicolare
trovando invece cn la scintigrafia un nodulo caldo ipercaptante facciamo in questo caso diagnosi di
adenoma follicolare.Questo e’ l’unico uso della scintigrafia nel cancro della tiroide!!!
Perche’ abbiamo il carcinoma?
C’e’ alla base un’alterazione molecolare principalmente cn traslocazione RET/PTC
trovato soprattutto dopo il disastro di Cernobil
alterazione di B-RAS attivando le MAPK presente anche nel melanoma .Alcuni dicono che questa
mutazione sia secondaria all’eccessiva proliferazione cellulare mentre altri che sia causativa.Altri
affermavano che chi avesse questa mutazione poteva avere una forma piu’ aggressiva di tumore ma
i dati nn erano convincenti.Altri utilizzavano nell’agoaspirato B-RAS cm “sonda” per il carcinoma
papillifero ma questo e’ molto discutibile perche’ su per giu’ sul citologico cn B-RAS la fai la
diagnosi ma col follicolare B-RAS nn lo troviamo.Tuttavia puo’ essere utile nelle varianti papillifere
follicolari :fai l’agoaspirato e hai gli aspetti follicolari,fai l’indagine molecalare su questo ago
aspirato e se trovi la mutazione B-RAS e’ un carcinoma papillifero e il paziente si deve
operare( ecco l’utilita della mutazione B-RAS).Tuttavia nella pratica nn e’ molto utilizzato.Abbiamo
anche delle forme familiari dei carcinomi della tiroide associate ad attivazione di RET/PTC che
diventono ereditarie e quelle associate alla poliposi familiare adenomatosa(malattia di Gartner) e la
Sindrome di Cowden.Sono rare condizioni associate alla mutazione di APC e PTEN presenti in piu’
membri nella stessa famiglia.
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Carcinoma follicolare
Meno frequente rispetto al papillare,colpisce la popolazione dai 50aa in su prevalentemente le
donne e la differenza principale con il papillare e’ la metastatizzazione per via ematica.Quindi
possiamo trovarlo nei linfonodi, nel fegato ecc.
Si trova principalmente nelle aree geografiche dove c’e’ carenza iodica.Presenta struttura follicolare
e la caratteristica principale e’ che la colloide e’ scarsa.Il dato istologio che fa fare diagnosi e’ che
c’e’ invasione della capsula e dei vasi quindi quando noi troviamo questa descrizione l’anatomo
patologo ci dira che e’ un carcinoma follicolare ed e’ una diagnosi abbastanza difficile perche’ molti
soggetti hanno una tiroide cn struttura micro-nodulare cn poca colloidee inoltre molti noduli sono
adenomi follicolari che sono lesioni assolutamente benigne.Siccome il follicolare e’ anche capsulato
la diagnosi la facciamo sl attraverso l’invasivita’.Possiamo avere un sottotipo a cellule di Huttle con
una colorazione acida.Questa variante e’ considerata un po’ piu’ aggressiva rispetto alla forma
classica cn prognosi peggiore.Il follicolare capta meno lo iodio rispetto al papillifero.Le metastasi
possono essere al polmone ,ossa,al fegato.
Anche qui ci sn
mutazioni cm traslocazione Pax/PPARgamma
ecc
tuttavia queste mutazioni nn ci servono
a livello diagnostico , prognostico e terapeutico .
Carcinoma indifferenziato o anaplastico
Compare principalmente nell’anziano ed e’ caratterizzato da rapida invasione locale che porta
clinicamente a disfagia, disfonia(compressione del n.laringeo ricorrente),frequenti emorragie e
all’eco struttura disomogenea .Anatomo-patologicamente sn presenti atipie cellulari nn presentando
una struttura follicolare somigliando piu’ ad un linfoma o sarcoma.
E’ un tumore
estremamente aggressivo cn una prognosi inferiore ai 3 mesi dal momento della diagnosi.Non ci
sono terapie salvo la decompressione chirurgica che nn e’ nemmeno risolutiva venendo a riformarsi
la massa in poco tempo e la chemioterapia che pero’ lascia il tempo che trova…
Cm mecc.
molecolare c’e’ la perdita di funzione di P53 che e’ il controllore del ciclo cellulare .Il passaggio
dalla cellula normale al carcinoma anaplastico e’ un “unicum” passando per le varie forme di
alterazione che troviamo dall’adenoma ai vari tumori.Tuttavia quando la cellula acquisisce la
mutazione di p53 perde il controllo totale ed evolve nella forma piu’ grave potendo l’anziano
accumulare piu’mutazioni e semmai partendo gia da una condizione in cui aveva un gozzo cn
quindi le prime mutazioni.
Diagnosi di tumori tiroidei
Innanzitutto la clinica
ci rivela dei noduli
I dosaggi
ormonali degli ormoni tiroidei nn ci fanno fare diagnosi ma ci indicano se c’e’ o meno una
disfunzione in senso di eccesso o carenza.
L’unico marcatore e’ la Calcitonina che e’ un marcatore sl per il cancro midollare
Per il carcinoma midollare nn abbiamo marcatori
Sul piano clinico se un paziente ha un nodulo andiamo a valutare alcuni fattori di rischio:
ETA’
< 20aa e >40aa maggior aggressivita’ del tumore
SESSO il maschio ha un tumore piu’ aggressivo ma in genere le donne
piu’ colpite
STORIA DI IRRADIAZIONE ALLA TESTA
FAMILIARITA’
SINGOLO NODULO
RAPIDA CRESCITA NONOSTANTE TERAPIA CN fT4(oggi procedura desueta)
CONSISTENZA DURA E FISSITA
(nn sempre significativo)
SINDROMI DA COMPRESSIONE
LINFOADENOPATIA(presente soprattutto in altre circostanza cm faringiti
ricorrenti,stomatiti,gengiviti ecc)
Quindi cn queste
caratteristiche aumenta il nostro sospetto!
Quali indagini
facciamo?
Ecografia: che e’
pero’ uno strumento di depistaggio perche’ sovrastima la presenza dei noduli evidenziando anche
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quelli nn palpabili che nn darebbero problemi
ago aspirato: prelievo direttamente nel nodulo aspirando le cellule attraverso una cavita’ sottovuota
cn successiva deposizione su vetrino.In questa maniera possiamo vedere l’organizzazione delle
cellule e cm sn queste cellule.Pero’ vediamo principalmente gli aspetti papillari delle cellule ed e’
per questo che cn l’agoaspirato possiamo fare diagnosi di tumore papillare.Se invece il tumore e’
follicolare vediamo l’aspetto follicolare delle cellule ma nn possiamo dire che e’ un cancro perche’
per fare cio’ devo dimostrare l’invasivita’ dei vasi e della capsula.Se io aspiro cellule nn ho
l’insieme di quella componente strutturale ed ecco perche’ c’e’ questo limite.Quindi l’esame
citologico e’ indicativo di neoplasia follicolare ma questo termine include anche l’adenoma
follicolare,significa anche benignita’ e nn sl malignita’quindi nn posso fare diagnosi di carcinoma
follicolare ma dico che c’e’ una proliferazione follicolare.Invece posso fare diagnosi di
papillifero,indifferenziato(ma in questo caso e’ inutile in quanto nn hai nemmeno il tempo di
muoverti) ,del midollare e di qualche tumore metastatico…
L’agospirato alla fine va consigliato a tutti i pazienti e va
fatto sotto guida ecografica.
Per la neoplasia follicolare che puo’ essere
quindi benigna e maligna che cosa possiamo fare?
Si dosa il TSH e si fa la
scintigrafia.
E’ possibile che il paziente in questo caso abbia il TSH basso ed una scintigrafia
ipercaptante(Adenoma di Plummer in fase pre tossica).Condizione benigna perche il nodulo di
Plummer e’ benigno.
Cn scintigrafia fredda e il corrispettivo citologico
e’neoplasia follicolare purtroppo io resto insicuro e nn posso escludere la malignita’ e devo
raccomandare l’asportazione chirurgica cm approccio diagnostico per successivo esame
istologico.Una cosa che pensano tutti e’ che quando si esegue l’operazione si potrebbe fare in quel
contesto l’estemporanea cn taglio in criostato cioe’ uno strumento che raffredda il tessuto che pero’
nn viene fissato perche’ nn c’e’ tempo (Il paziente intanto e’ sotto i ferri con il collo aperto!) e per la
fissazione del tessuto ci vorrebbero 48h.Con tutto cio’ nn si puo’ vedere l’angioinvasivita’ ed
invasione capsulare.Tutto questo molte volte viene dimenticato ed ancora oggi ho visto valenti
chirurghi far fare l’estemporanea per nodulo chirurgico.Sn soldi buttati e sono decisioni sbagliate
che poi si prendono perche’nn possiamo fare in questo caso la diagnosi .
In presenza di noduli multipli nella
tiroide quali devo prendere?
I piu’ sospetti
ovviamente.Tuttavia quindi quando c’e’ multinodularita’ l’agoaspirato si fa ma rimane
dubbio.Quando invece nn c’e’ nessun sospetto si spira il dominante ma purtroppo io posso avere un
nodulo benigno di 3cm e invece uno maligni di 1cm.
Oggi quando facciamo un ago aspirato utilizziamo una standardizzazione
internazionale per definire il risultato: TIR1: agoaspirato nn diagnostico e va ripetuto
TIR2:ago aspirato negativo per cellule
maligne quindi nodulo benigno
TIR3:lesione follicolare
cioe’ lesione “dubbia” che puo’ essere benigna o maligna e qui entra in gioco la scintigrafia
TIR4:ago
aspirato molto sospetto di malignita’
TIR5:ago aspirato maligno
Quando parliamo di noduli sospetti ci riferiamo a sospetto su base clinica ma oggi soprattutto su
livello ecografico.Inplementazioni di elementi sulla base di evidenze dimostrano che alcune
caratteristiche ecografiche sn sospette.La presenza di un nodulo piccolo cn calcificazione all’interno
dell’ipoecogenicita’ capsulare del nodulo e’ altamente sospetto.Assenza dell’alone ipoecogeno in
prossimita’del nodulo oppure e’ interrotto da un “aggetto” di cellule e’ sospetto.Irregolarita’ dei
margini.Ipoecogenicita’cm quella capsulare.La vascolarizzazione nn solo in periferia ma anche
centrale e’ altamente sospetto.
In presenza di un nodulo
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l’ esame clinico costa di:
per vedere la funzione del nodulo
palpazione
dosaggio di TSH
ecografia
Questa e’ la Triade che noi facciamo aggiungendo la scintigrafia quando il TSH e’ basso.Se il
nodulo e’ caldo faccio la diagnosi di Adenoma.Posso decidere di fare operare il paziente, di trattarlo
cn gli antitiroidei, di trattarlo con lo iodio radioattivo ma e’ sempre qualcosa di benigno.
Negli altri casi devo fare un ragionamento clinico:mi trovo di fronte
un soggetto cn le caratteristiche di malignita’?Quindi l’anamnesi e se questi rischi ci sn lo opero
direttamente.
L’agoaspirato e’ diagnostico per il
90%.Maligno(TIR5),sospetto(TIR4) faccio l’intervento.Se e’ benigno(TIR3) posso proporre anche
l’intervento ma naturalmente e’ una scelta molto discutibile o follow-up del paziente. La terapia cn
fT4 basata sull’idea che cn la somministrazione esogena dell’ormone io tengo basso il TSH nn va
fatta in quanto nn ha proprio senso perche’ questo nn l’ha dimostrato nessuno!Il nodulo cresce nn sl
per il TSH ma anche altri fattori ed ed andiamo ad indurre un ipertiroidismo subclinico andando a
fregare il cuore del paziente a lungo andare cn fibrillazioni ,aritmie ecc.
In caso di diagnosi preoperatoria cn ago aspirato di tumore
papillare oltre alla tiroidectomia totale si procede anche all’asportazione centrale dei linfonodi per
poter tipizzare e stadiare il tumore.Tutto cio’ e’ molto discusso per l’elevata invasivita della
procedura.Qui ha un senso la terapia soppressiva cn fT4 in quanto togliendo la ghiandola il TSH
sale alle stelle e se ci sn dei residui ghiandolari potrebbero proliferare.Anche questo e messo in
discussione poiche’ vista la benignita’ della lesione potrebbero essere residui benigni e nn mi ci
interessa di tenere a bada queste cellule pero’ soprattutto nel soggetto giovane nei primi 5 anni di
follow-up va fatta la terapia soppressiva
La terapia ablativa cn I131 dipende.
Quindi i cardini della terapia sn:
l’asportazione chirurgica totale quando so che in preoperatoria e’ un carcinoma
l’asportazione chirurgica parziale se ho dei dubbi e successivamente la totale se c’e’ la conferma
diagnostica Iodio radioattivo in alcuni casi
terapia sostitutiva a breve termine
Le ultime due dipendono dallo stadio del tumore(stadio
avanzato cn interessamento linfonodale o metastaticoa distanza) e dai fattori di rischio individuali.
La tiroidectomia totale ha la finalità di
eliminare i residui in maniera tale che’ nn c’e’ interferenza cn l’eventuale assunzione di
I131,eliminando i fattori confondenti sul dosaggio della tireoglobulina perche’ se ci sn residui
importanti la tireoglobulina e’ positiva ma quando ho tolto tutto la tireoglobulina si
abbassa.Ovviamente riduce il rischio di recidive .
La terapia cn l’atomo radioattivo e’ una terapia radio-metabolica perche’ lo iodio
viene captato selettivamente da eventuali residui poiche’ il chirurgo puo’ togliere il “grosso”ma nn
puo’ fare “l’ammazza cellule” e quindi abbiamo il grande vantaggio di migliorare la sensibilità e
specificità del dosaggio di tireoglobulina e di eliminare ulteriori cellule cn rischio di recidiva.
Il follow-up del paziente e’
articolato su:
dosaggio di TSH
dosaggio di tireoglobulina(valore zero o vicino a zero)
dosaggio di tireoglobulina sotto rTSH (viene somministrato TSH esogeno per stimolare eventuali
cellule presenti a produrre tireoglobulina)
scintigrafia corporea totale
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ecografia
RISCHIO BASSO:
<40aa
>40aa
sesso maschile
RISCHIO ALTO
sesso femminile
tumore intratiroidei <2cm
tumore extratiroideo>2cm
grading ben differenziato
grading alto
presenza di metastasi
Nell’alto rischio io devo cercare di fare
tutto:Tiroidectomia totale,iodio radioattivo,follow-up stretto cn tiroxina ad alte dosi per mantenermi
quanto piu’basso il TSH e controllo della tireoglobulina ogni 3 mesi e dopo 6-12 mesi dando
rTSH .Nel basso rischio posso fare la tiroidectomia totale e fermarmi o eventualmente dare lo iodio
radioattivo ma posso essere nn aggressivo.
Successivamente il basso rischio e’ stato ulteriormente diviso in Rischio molto basso e Rischio
intermedio.
Nel primo e’ indicato un soggetto di qualsiasi eta’,maschio o donna,tumore
<1cm,istologia classico papillifero confinato alla ghiandola,linfonodi nn coivolti.Tutto cio’ si e’
fatto perche’ abbiamo visto raddoppiare la diagnosi di carcinoma soprattutto per l’Ecografia. A tutti
questi si deve fare solo esclusivamente l’asportazione ed un monitoraggio basso.Queste sono
direttive americane.
Come si fa il test cn
rTSH?
Prelievo per TSH e
tireoglobulina (<0.1)il primo giorno,si inietta 0.9mg di rTSH nel primo e secondo di’,il terzo giorno
si fa il dosaggio del TSH
per vedere se e’ salito,se il paziente deve fare la scintigrafia totale
corporea si da I131,quarto di’ riposo,quinto giorno dosaggio di TSH e tireoglobulina(e’ qui che
dovrebbe aumentare) e poi si fa lo scann per I131.Quest’ultimo viene fatto solo nei pazienti ad alto
rischio oppure nei soggetti cn Ig anti-tireoglobulina perche’ se io ho anticorpi il dosaggio per la
proteina e’ falsato.Se la tireoglobulina nn aumenta nn ci sn cellule che la producono sotto stimolo
dato.Se la tireoglobulina sale >2 in base al rischio del paziente io posso monitorarla (basso rischio)
o dopo un anno ripeto il test (alto rischio).Nel secondo caso se dopo un anno aumenta si fara’
terapia radioattiva.Tutto cio’ viene accoppiato all’ecografia.
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Lezione 8
IPOGONADISMO MASCHILE
Meccanismo di regolazione della secrezione delle gonadotropine
La regolazione gonadica nasce a livello ipotalamico, in particolare i ventricoli laterali,
principalmente il terzo e il territorio che lo circonda , sono la sede di neuroni che
producono una sostanza fondamentale per la regolazione di quest’ asse: il GnRH.
Esso, attraverso il peduncolo ipofisario, si accumula nell'eminenza mediana e raggiunge
l’ipofisi che è, invece, deputata alla produzione di FSH e LH, che avranno un ruolo
regolatorio sulle gonadi maschile e femminile .
La prima parte della regolazione è quindi sovrapponibile nei due sessi, come
sovrapponibile è anche la produzione ormonale: il testicolo secerne testosterone ed
estradiolo, che sono steroidi sessuali però produce anche sostanze di natura proteica cioè
ormoni proteici (l’ormone antimulleriano (AMH) , l’inibina B (inhb) e l’insulin like factor
(INSL3 ) -che è un ormone gonadico con una struttura molto simile all'insulina , ma è
prodotto dal testicolo- .
Nella gonade femminile abbiamo gli stessi ormoni (estradiolo, testosterone inibina B)
quindi sostanzialmente i prodotti sono gli stessi però vedremo gli effetti sono diversi.
Il GnRH (gonadotropin releasing hormon ) ha come effetto principale il rilascio di LH e
meno di FSH; questi ultimi vengono rilasciati in maniera pulsatile ,vale a dire che esiste un
rilascio discontinuo nel tempo: la secrezione avviene ogni 90 -120 min e corrisponde
perfettamente alla secrezione pulsatile del GnRH.
La motivazione di ciò sta nel fatto che se noi mettessimo in circolo costantemente un
ormone proteico questo occuperebbe costantemente i propri recettori, bloccandoli; di
conseguenza è necessario evitare che ciò avvenga secernendo gli ormoni a intervalli
regolari di tempo.
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Le gonadotropine sono ormoni proteici costituiti da due da catene polipeptidiche α e β. La
differenza tra FSH e LH è legata alla subunità β che è specifica, le cellule ipofisarie gonadotrope
hanno la capacita di produrre α-subunità e assemblarle con le β specifiche.
Ricordiamo anche che la connessione tra ipotalamo e ipofisi non è costituita direttamente da fibre
ipotalamo-ipofisarie, cioè non esistono neuroni che derivano direttamente dalle cellule GnRH
produttrici e che arrivano all'ipofisi, ma questi neuroni si fermano all'eminenza mediana; da qui
raggiungono l'ipofisi attraverso il sangue refluo, stimolandola a rilasciare FSH e LH. Esiste, infatti,
un circolo venoso cosiddetto portale che nasce come circolo venoso ma diventa un circolo arterioso
per un altro organo e per altre cellule . Quindi se noi interrompiamo il peduncolo avremo un deficit
di produzione delle gonadotropine.
Le cellule che producono il GnRH sono regolate sicuramente da geni che sono situati all’interno
dell’ipotalamo, ma il rilascio pulsatile e la quantità secreta sono regolate in primis da un sistema di
feedback negativo e cioè la quantità di ormone periferico va a determinare la loro attività.
Il testosterone, infatti, regola in maniera inibitoria la secrezione ipotalamica di GnRH, ma ha
anche un effetto diretto sull’ipofisi, della quale inibisce la secrezione del LH.
L’altro ormone regolatorio è l’inibina B che è una proteina prodotta nel testicolo la quale ha – il
nome lo dice -un effetto inibitorio sul FSH. Quindi se togliamo il testicolo a un soggetto abbiamo
un incremento immediato delle gonadotropine.
Ma non è sufficiente questa regolazione. Esiste, infatti, regolazione centrale che è data da un
insieme di neuroni, di cui ognuno porta una sigla: Sistema NE costituito da neuroni di tipo
catecolaminergico, Gaba, glutammato, endorfine, kisspeptina; sono tutti neuroni che producono
sostanze di tipo neuromodulatorio, oltre ad essere neurotrasmettitori (il glutammato, il gaba, le
endorfine) che hanno effetto chi positivo chi negativo sul GnRH. Ad esempio le endorfine hanno
effetto negativo, il glutammato positivo, il Gaba negativo e cosi via.
Un importante gruppo di neuroni che ha un ruolo centrale nel rilascio di GnRH è quello del
neurone kiss, neurone bacio, cosi chiamato per enfatizzare il ruolo della riproduzione ma in realtà è
un neurone che ha anche altri effetti. La kisspeptina è una proteina prodotta da questi neuroni la
quale va ad agire su specifici recettori stimolando la produzione di GnRH (principalmente nella fase
della pubertà, quando cioè dobbiamo sviluppare) di cui oggi è considerato il principale regolatore.
Anche questo sistema può essere condizionato dagli ormoni periferici.
Di conseguenza possiamo dire che il principale fattore di regolazione dell'asse è il GnRH,
quest'ultimo è regolato a feedback negativo dai prodotti della gonade e a sua volta è modulato dal
sistema centrale. Anche lo stress, la nutrizione, l’esercizio fisico, i cambiamenti stagionali
ambientali vanno ad agire sulla secrezione gonadotropinica. Questo vi spiega perchè noi possiamo
avere un’amenorrea o un ipogonadismo nel maschio per esempio in gravi condizioni di
defedamento o anche cambiamenti di funzione legati allo stress o ancora a momenti di tipo
psicologico.
Importante è anche il ruolo che svolge la leptina, ormone prodotto dagli adipociti; difatti un eccesso
di produzione di leptina, che si verifica ad esempio in condizioni di sovrappeso e obesità, sarà
responsabile del blocco della secrezione di GnRH e quindi di una down regulation dell’intero
sistema.
SISTEMA RIPRODUTTIVO MASCHILE
Il testicolo rappresenta nel maschio l’organo deputato alla riproduzione. Esso durante la vita fetale
si sviluppa a livello addominale, da qui discende nello scroto attraverso il canale inguinale durante
il terzo trimestre di vita. Questo evento è fondamentale per assicurare al testicolo una temperatura
inferiore di quella corporea, condizione necessaria affinché esso possa svolgere la sua funzione. E’
stato visto che Il 10% dei neonati, soprattutto prematuri, presentano una condizione di
criptorchidismo (mancata discesa mono o bilaterale dei testicoli) e come conseguenza un blocco
della spermatogenesi.
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Per quanto riguarda la struttura, esso è costituito da una serie di tubuli seminiferi all’interno dei
quali avviene la produzione e la maturazione degli spermatozoi. La parete dei tubuli è tappezzata da
altri elementi, le cellule del Sertoli che sono adibite a:
-sostegno e nutrimento delle cellule sessuali
-barriera emato-encefalica
-produzione di inibina e AMH (ormone antimulleriano)
Tra i tubuli seminiferi è, inoltre, presente l’interstizio costituito dalle cellule di Leyding che si
occupano della produzione di testosterone, estradiolo e diidrotestosterone in risposta a stimoli
ormonali rappresentati dall’LH di cui possiedono il recettore. Le cellule del Sertoli, invece, sono
dotate di recettore per l’FSH.
La spermatogenesi può avvenire solo perché abbiamo la
produzione di FSH e testosterone.
N. B Il testosterone in questione è quello locale, cioè prodotto dalle cellule di Leyding al’interno del
testicolo; questa affermazione trova dimostrazione nel fatto che: se distruggiamo le cellule di
Leyding e somministriamo testosterone esogeno non indurremo al spermatogenesi, cosa che ci
potrà avere solo somministrando hCG.
Ricordiamo che la spermatogenesi è un processo che parte dagli spermatogoni di tipo A che
possono essere di due tipi: scuro e pallido; è da quest’ultimo che hanno origine gli spermatogoni di
tipo B che poi si differenziano in spermatociti primari, secondari, spermatidi e infine spermatozoi
maturi.
Fino all'età di tre anni la spermatogenesi è bloccata allo stadio di spermatociti primari che
effettuano numerosissime mitosi, ciò sta a significare che è a questa età che viene determinato il
pool di spermatozoi che costituiranno la nostra riserva nel’età adulta. Dopo i 3 anni abbiamo una
repentina ripresa della meiosi con conseguente maturazione degli spermatozoi.
PRODUZIONE ORMONALE DEL TESTICOLO
La steroidogenesi avviene principalmente nel testicolo, nell’ovaio e nel surrene.
A livello testicolare avviene n0on solo la sintesi di testosterone, ma anche di DHT ed estradiolo; ciò
è possibile grazie alla presenza di due enzimi specifici: l’aromatasi, che trasforma il testosterone in
estradiolo e la 5-α reduttasi che trasforma il testosterone in DHT. Quest’ultimo è il più potente
androgeno conosciuto ed è responsabile del differenziamento sessuale (attraverso l’induzione dello
sviluppo dei genitali esterni), della produzione di sebo, dello sviluppo prostatico e della peluria.
L’estradiolo, invece, si occupa della regolazione dello sviluppo osseo, inibendolo, e della chiusura
epifisaria, ha inoltre un’azione psicotropa e regola il metabolismo lipidico.
Il testosterone, infine, come abbiamo già detto, regola il differenziamento sessuale, la massa
muscolare, la massa ossea, l’eritropoiesi, la libido e ha un’azione psicotropa.
Nel caso in cui si verificasse in un paziente maschio un deficit della 5-α reduttasi avremo un
soggetto che presenta una normale massa muscolare, che è appunto regolata dal testosterone , ma
dei genitali esterni iposviluppati e assenza di peluria. Allo stesso modo se in una donna avessimo un
eccesso di questo enzima, avremmo iperproduzione di sebo e peluria.
IPOGONADISMO
Distinguiamo due tipi di ipogonadismo:
-primario o ipergonadotropo in cui il danno si verifica a livello del testicolo e di conseguenza
avremo dei livelli di gonadotropine aumentate per un meccanismo di feedback
-secondario o ipogonadotropo se è alterato il sistema ipotalamo-ipofisi, di conseguenza avremo
una iposecrezione delle gonadotropine.
Si manifestano entrambe con pari frequenza.
Un’altra classificazione tiene conto dell’età di comparsa:
- forma classica a comparsa precoce (VEOH)->caratterizzata da ambiguità dei genitali
- forma classica a comparsa adolescenziale (EOH)-> caratterizzata da compromissione dei
caratteri sessuali secondari
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-forma non classica a comparsa tardiva (LOH)-> caratterizzata da disfunzioni sessuali,
compromissione della libido e della fertilità, aumento della massa grassa, osteoporosi/ospeopenia.
Le prime due forme sono le più gravi, mentre l’ultima è la più frequente.
Per quanto riguarda l’andamento della secrezione di testosterone, diciamo che nei primi 3-6 mesi di
vita il testicolo ne produce una grande quantità, pari a quella dell’adulto; ciò serve a permettere la
crescita del testicolo e del pene , nonché ad accrescere il pool di cellule goniali che poi si
differenzieranno in spermatozoi. Dopo questo picco di secrezione avremo un decremento che si
protrae per tutta l’infanzia che sarà caratterizza da un aumento dei livelli di AMH e una
diminuzione sia del testosterone che dell’inibina. Alla pubertà il sistema viene riattivato e con esso
anche la produzione di testosterone e inibina, mentre diminuisce quella dell’AMH. Questi livelli
continueranno ad aumentare durante tutta l’età matura, superata la quale, avremo un calo filologico
di testosterone. Nell’anziano, infatti, si verifica un decremento più o meno grave dei livelli di
testosterone con conseguente modifica anche della massa corporea e della libido, ma ciò non
implica una incapacità di concepimento, che si verifica, invece, nell’ipogonadismo in età avanzata.
Dal punto di vista clinico avremo:
Forma precoce:
-alterazioni dei genitali
-ritardo/assenza di sviluppo puberale
-volume del testicolo ridotto
Forma in età avanzata:
-diminuzione della libido
-diminuzione dei peli a viso e corpo
-osteoporosi/osteopenia
-infertilità
-rughe
-disfunzione erettile
Tutto ciò ha portato a identificare l’età avanzata con l’ipogonadismo e a proporre una terapia a base
di testosterone per tutti gli anziani, come fosse una sorta di cura preventiva. E’ stato poi visto che
pazienti trattati con testosterone hanno un maggior rischio di infarto. Ma questo non vuol dire che
un paziente con ipogonadismo non debba essere trattato, tuttavia nel caso in cui ci si presenti un
paziente asintomatico e senza disturbi non c’è bisogno di dare altro testosterone.
IPOGONADISMO SECONDARIO
Può essere congenito, cioè dovuto a cause che di verificano nella fase embrionale o nella prima fase
di vita; lo distinguiamo in :
3) Isolato: 1)Sindrome di Kallmann (caratterizzata da iposmia o anosmia)
2)isolato normosmico
4) Sindromico (con deficit multipli)
Abbiamo poi le forme acquisite:
o Organiche-> tumori ipotalamici o ipofisari (craniofaringiomi, germiniomi); malattie
granulomatose, anomalie anatomiche/vascolari; emosiderosi (per accumulo di ferro a livello
ipofisario); trauma cranico; interventi chirurgici ipofisari
o Funzionali-> malattie sistemiche (anemia, AIDS, malattie croniche, fibrosi cistica);
disalimentazione (anoressia, obesità, malnutrizione); esercizio fisico eccessivo; malattie
endocrine (ipotiroidismo, Cushing, iperprolattinemia); diabete; abuso di marijuana.
Le forme congenite hanno una prevalenza di 1:10000; dal punto di vista clinico si presentano con
altezza normale, sproporzione scheletrica (che si misura o con il rapporto tra apertura alare delle
braccia e altezza del paziente, in questo caso le braccia supereranno di 5 cm la l’altezza; oppure con
il rapporto tra distanza pube-piedi e distanza capo-ischio, misurata a paziente seduto, esso sarà
inferiore a 0,9), aspetto eunucoide dovuto alla scarsa produzione di testosterone ed estradiolo alla
pubertà.
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Sindrome di Kallmann
E’ caratterizzata da anosmia, cioè mancata percezione degli odori.
L’anosmia è dovuta a un difetto di migrazione dei neuroni GnRH produttori; questi in condizioni
fisiologiche vengono prodotti a livello del placode olfattivo, passano attraverso la lamina cribrosa
dell’etmoide e raggiungono l’ipotalamo. Se si verifica una compromissione di questo processo, non
si formano i bulbi olfattivi e avremo anosmia. Tutto questo è sotto il controllo di alcuni geni come
KAL-1, PROK2 e CHD7. (Il prof non ci ha ancora fornito le slide, su quelle troverete la tabella
con tutti i geni che regolano la migrazione)
Se, invece, la migrazione avviene correttamente, ma è presente comunque una inibizione della
secrezione del GnRH, parliamo di ipogonadismo normosmico.
La Sindrome di Kallmann può essere X-linked, autosomica recessiva oppure autosomica
dominante; inoltre può essere sporadica o familiare.
Dal punto di vista clinico avremo:
 Anomalie del bulbo olfattivo (visibile alla RM-->risonanza magnetica)
 Anomalie neurologiche (sincinesie--> movimenti involontari di un lato quando si invita a
muovere l’altro)
 Anomalie somatiche (agenesia renale, labio/palaotoschisi, agenesia dentale, anomalie
dell’orecchio)
 Ipogonadismo (iposviluppo testicolare e penieno)
Tutte queste alterazioni associate sono dovute sempre a mutazioni dei geni che regolano la
migrazione, dal momento che questi stessi geni sono implicati anche nella morfogenesi.
Di conseguenza, se si presenterà da noi un paziente di almeno tredici anni e mezzo non sviluppato,
la prima cosa che dobbiamo chiedere è: “Sente gli odori?” Se la risposta è no, allora dobbiamo
sospettare S. di Kallmann.
Per quanto riguarda le sincinesie, note anche come mirror movements (movimenti a specchio), sono
facilmente visibili invitando il paziente a piegare indice, medio, anulare e mignolo sul pollice
rapidamente, questi farà la stessa cosa involontariamente anche con l’altra mano. Questo fenomeno
è noto come finger tapping.
Sono state proposte due ipotesi a riguardo: la prima presuppone un’alterazione a livello del fascio
piramidale; infatti, in condizioni fisiologiche le aree motorie di un lato regolano i movimenti del
lato opposto e ciò è dovuto alla decussazione del fascio piramidale, esiste però una piccola
percentuale di fibre che non decussa ed è proprio ad un aumento di queste che è imputato il finger
tapping. L’altra ipotesi prevede una mancata inibizione da parte delle aree motorie contro laterali;
infatti in condizioni normali le aree motorie contro laterali dovrebbero inibirsi a vicenda, ma se ciò
non avviene avremo la sincinesia.
IPOGONADISMO PRIMARIO
E’ dovuto a un danno testicolare con conseguente aumento delle gonadotropine. Può essere:
 Globale, in cui c’è un danno sia al tubulo che all’interstizio
 Tubulare, in cui il danno è ristretto al tubulo e di conseguenza avremo un aumento solo
dell’FSH perché il testosterone è prodotto e quindi inibisce l’aumento del’LH
 Interstiziale, in cui il danno è solo dell’interstizio e quindi avremo la condizione dell’eunuco
fertile e cioè di un paziente che presenterà livelli di FSH normali con normale attività
spermatogenica, ma ipogonadico a causa della mancata produzione di testosterone
Klineferter
E’ la condizione più frequente di ipogonadismo primario. E’ dovuto a una mutazione cromosomica
(XXY).
Prevalenza: 150/100000 prenatale
40/100000 postnatale
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quindi è frequente, a dispetto di quanto se ne dica essere una malattia rara.
La differenza tra prenatale e postnatale è data dalla sintomatologia, infatti non è possibile fare
diagnosi prenatale se non c’è sintomatologia, ed è questo il motivo per cui i 2/3 dei paziente se ne
accorgono solo in età puberale.
Dal punto di vista clinico potremo avere un assenza di sintomatologia, oppure la presenza di alcuni
segni quali:
5) Ipotrofia testicolare (95%)
6) Infertilità (95%)
7) Ginecomastia (62%)
8) Statura aumentata
9) Arti allungati
10) Osteoporosi
11) Ritardo motorio
12) Difficoltà del linguaggio o dell’apprendimento
13) E’ possibile fare una diagnosi in prepurbertà? SI
E’ possibile riscontrare delle comorbilità: osteoporosi, malattie autoimmuni, ipotiroidismo
subclinico, varici, obesità, diabete, carcinomi (germinomi e cancro alla mammella -probabilmente
dovuto ai farmaci che si utilizzano nella terapia-), disturbi psichiatrici.
DIAGNOSI
E’ possibile fare una diagnosi precoce? SI
In prepubertà possiamo riscontrare problemi psicologici, difficoltà nell’apprendimento e nel
linguaggio, problemi scolastici.
In fase adolescenziale, invece, si può sospettare una S. di Klineferter nel caso in cui abbiamo una
pubertà ritardata, alta statura, habitus eunucoide. Nell’età adulta potremo avere ginecomastia,
infertilità, aumento dei valori di FSH e LH, testicoli piccoli. Alla nascita, invece, si potrebbero
riscontrare criptorchidismo, micropene, ipospadia, ma sono tutte condizioni molto rare.
La diagnosi prima della nascita è possibile solo attraverso l’amniocentesi.
Ci potrebbe capitare che una donna ci chieda: “devo abortire?” la risposta dovrebbe essere no,
anche perché molto spesso i deficit sono talmente lievi che il bambino potrà condurre una vita
normale.
N.B Per ritardo puberale si intende una mancato sviluppo puberale entro i 13 anni e mezzo/ 14
anni. Se la mamma di un paziente si presenta da noi lamentando che il figlio di 10 anni ha il pene
piccolo, dobbiamo rassicurarla, perché lo sviluppo avviene tra i 10 e i 14 anni; a meno che non
presenti anche anosmia o agenesia renale. Basta fare un piccolo test con l’alcool per accorgerci
dell’anosmia.
Per la diagnosi di Klineferter sono comunque necessari:
 FSH, LH; Testosterone
 Citogenetica
 Sex cromatine (si ha quando sono presenti 2 cromosomi X, si avrà colorazione della X
picnotica e si usa come screening test)
 Esame del liquido spermatico (azoospermia)
 Biopsia
Diagnosi Citogenetica
Anomalie cromosomiche XXY.
E’ stato visto che ci sono aumenti dei casi di delinquenza tra i pazienti affetti da Klineferter. Da qui
sono nati una serie di studi volti a ricercare basi genetiche della criminalità, ma non è comunque
giusto ghettizzare le famiglie dei pazienti.
Forma non classica
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E’ quella forma di ipogonadismo che compare con l’età avanzata.
In condizioni normali il testosterone si riduce del 30% con l’età. Quindi per stabilire se c’è
ipogonadismo dobbiamo rapportare all’età i livelli di testosterone e prendere anche in
considerazione a presenza di grasso viscerale in eccesso.
Diagnosi
14) Diminuzione della libido, depressione
15) Aumento della circonferenza vita
16) Disfunzione erettile
17) Diminuzione dei peli del viso
18) Rughe
La diagnosi certa si fa valutando non solo i sintomi specifici sessuali (calo della libido e disfunzione
erettile), ma anche i livelli di testosterone.
T<2,31 ng/ml con sintomi =>ipogonadismo
2,31<T<3,46 ng/dl dobbiamo valutare se sono presenti disturbi
Un altro parametro utilizzato è FT (testosterone libero), viene dosato solo quando ho dei dubbi
perché è molto variabile, ad esempio aumenta nell’obeso e nella vecchiaia e diminuisce nelle
malattie croniche. Non dobbiamo richiedere il valore di FT ma calcoliamo SHBG e da questo
deriviamo il valore che ci interessa. Se questo è <52 pg/ml=> ipogonadismo.
TERAPIA
Testosterone-> induzione della pubertà, normalizzazione dell’attività sessuale
Gonadotropine-> normalizzazione della pubertà e della fertilità
Lezione 9
25/11/13
Professor Sinisi
IPOGONADISMI FEMMINILI
Gran parte della regolazione basilare dell’asse è sovrapponibile nei due sessi. Però ci sta differenza
peculiare perché la gonade ha delle funzionalità molto diverse a seconda dell’apparato maschile o
femminile.
Naturalmente la principale attività dell’ovaio è di produrre l’ovulo per la riproduzione, quindi dare
il gamete. E già questa è una caratteristica che distingue la gonade femminile da quella maschile
poiché l’ovulazione è un fenomeno discontinuo cioè avviene la produzione di un ovulo ad ogni
ciclo, mentre il maschio ha una produzione continua di spermatozoi.
L’altro elemento che caratterizza la funzionalità ovarica è la produzione di steroidi sessuali, l’ovaio
produce sia estrogeni sia androgeni come il testicolo, solo che la differenza è che gli estrogeni sono
prodotti in maniera prevalente rispetto agli androgeni.
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Le funzioni regolate dal sistema gonadico femminile sono:
14) differenziazione sessuale femminile
15) maturazione puberale
16) azione sistemica degli steroidi sessuali
accanto a questo esiste il fenomeno fisiologico della riproduzione che è legato alla maturazione
degli ovociti.
Quindi sostanzialmente i problemi sono gli stessi anche nel maschio.
Il sistema è regolato dall’ipotalamo attraverso il GnRH, attraverso l’ipofisi che produce FSH e LH,
il terminale è rappresentato dall’ovaio ed in particolare dal sistema follicolare. Il follicolo è la
struttura primaria che fa maturare l’ovocita, porta ad espulsione dell’ovocita a metà del ciclo quindi
all’ovulazione, il residuo che rimane del follicolo diventa corpo luteo.
Il follicolo ed il corpo luteo hanno una funzione endocrina, il follicolo produce essenzialmente
l’estradiolo, il corpo luteo il progesterone. Questi ormoni servono per la fase pre-puberale per
indurre la maturazione puberale, servono poi nella vita adulta ad avere degli effetti sistemici,
servono durante la fase riproduttiva a far maturare l’endometrio cioè a preparare l’utero a ricevere
l’ovocita.
Il sistema è regolato da FSH che va ad agire sulla moltiplicazione e maturazione delle cellule
follicolari, LH agisce sulle cellule stromali che circondano il follicolo.
FSH, LH e GnRH sono contro-regolati con dei meccanismi a feedback negativo dai livelli di
estradiolo e progesterone.
Il sistema quindi è uguale salvo alcune varianti rispetto al maschio.
Una differenza peculiare sta nel fatto che esiste un effetto positivo degli estrogeni, che oltre ad
avere un effetto negativo, hanno nella donna un effetto potenziante il rilascio di GnRH, FSH e LH.
Cioè, esiste un effetto a feedback positivo che si realizza con una particolarità e con una peculiare
sincronizzazione durante il ciclo ed è quello che regola poi il momento ovulatorio, altrimenti non si
potrebbe avere ovulazione, se durante il ciclo aumenta sempre l’estradiolo e l’estradiolo ha solo un
effetto negativo, non si può spiegare perché poi a metà ciclo si ha un rilascio acuto di gonadotropine
e quindi l’ovulazione.
Il ciclo mestruale che rappresenta un evento cardine nella vita di una donna e che comincia dalla
maturazione puberale e termina con la menopausa, è caratterizzato dalla comparsa della
mestruazione, che rappresentano l’evento finale e l’inizio di un nuovo ciclo.
Per comodità distinguiamo il ciclo in due metà, una fase proliferativa ed una fase secretoria, o se
volete, una fase follicolare ed un fase luteale.
La fase proliferativa è caratterizzata dalla crescita progressiva dell’endometrio, la fase secretoria
dalla formazione di ghiandole molto ispessite che realizzano le condizioni di annidamento
dell’ovocita.
Quindi questo è un evento periferico, è il risultato di un qualcosa che però avviene nell’ovaio, dove
si ha la crescita progressiva nei primi 14 giorni del follicolo, che arriva a maturazione tanto che a
metà ciclo scoppia e libera l’ovocita, successivamente le cellule che rimangono diventano
giallognole-biancastre cioè corpo luteo, che sta ad identificare corpo biancastro ed è una struttura
endocrina che è deputata alla produzione di progesterone.
Se andiamo a guardare i livelli degli ormoni, vedete che l’estradiolo cresce nella prima fase e questo
coincide con la crescita del follicolo, quindi è il follicolo che proliferando produce più estrogeni. Il
progesterone comincia a salire a metà ciclo, diventa molto alto nella seconda metà del ciclo e
coincide con la formazione del corpo luteo.
Allora basta ricordare questo ed avete capito che i follicoli producono l’estrogeno, il corpo luteo
produce il progesterone, quindi le due fasi del ciclo si possono caratterizzare come fase follicolare e
fase luteale.
La giostra è diretta dall’ipofisi attraverso la secrezione di FSH che ha un picco nei primi 7 giorni,
quella che si chiama la fase follicolare precoce, quindi sarà FSH che andrà a stimolare il follicolo,
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lo fa crescere e produce l’estradiolo, FSH scende, ha un picco a metà ciclo, per poi tornare a salire
verso la fine del ciclo perché deve preparare il ciclo successivo cioè deve andare a stimolare dei
follicoli per avviarli alla maturazione.
Invece LH è basso all’inizio, ha un picco a metà ciclo, quindi è LH picco che determina
l’ovulazione e poi torna a scendere; LH serve in maniera continua, è preparatorio della funzionalità
del follicolo, è quello che dirige poi l’ovulazione.
Nella donna l’ormone prevalente, quello che stimola in fase iniziale la maturazione dei follicoli è
FSH, che utilizza una fase precostituita preparata da LH, si ha a metà ciclo un rilascio acuto di LH
ma anche di FSH, questo rilascio acuto fa scoppiare il follicolo, una volta rotto libera l’ovocita e di
conseguenza quello che rimane subisce una trasformazione di tipo enzimatica tale che le cellule non
sono più in grado di produrre estrogeni ma producono solo progesterone.
L’ovaio è fatto da un epitelio di rivestimento, poi materiale interstiziale e tra questo ci sono le
strutture follicolari.
I follicoli primari sono i follicoli con una sola linea di cellule, un follicolo primario quando matura
significa che moltiplica il numero delle linee di cellule follicolari cioè si ispessiscono le pareti
perché le cellule si riproducono e crescono spingendo verso l’esterno le cellule stromali che
formano questa linea più esterna e tenendo all’interno l’ovocita, finchè si forma un accumulo di
liquido follicolare e quando questa camera è molto piena di liquido tanto che il follicolo è
mantenuto come un peduncolo verso l’interno, il follicolo è pronto per scoppiare.
Quando noi parliamo di follicologenesi non è che ci limitiamo al periodo di 7-14 giorni, ma la
follicologenesi parte 70 giorni prima l’ovulazione. Quindi nei cicli precedenti deve avvenire il
processo maturativo che a tempo 0 riguarda un solo follicolo, quello che però è il follicolo
dominante. La donna ha 2 ovaie ed ha al suo interno un patrimonio alla nascita di 400 mila follicoli,
che diventeranno 4 mila alla pubertà, di questi se calcolate che 1 scoppia ad ogni ciclo ed alcuni
cicli sono anovulatori, quindi in 1 anno la donna si gioca 10 follicoli, per 40 anni, se ne gioca 40 per
10 = 400. Quindi il patrimonio che spende la donna è molto limitato perché ad ogni momento di
inizio di un ciclo nella fase follicolare parte 1 solo follicolo, questo in teoria, poi se ne consumano
molti di più, cioè una coorte di follicoli 10-15 parte ma 1 solo vince la gara che dovrà arrivare alla
formazione dell’ovulo. È questa la fase diretta da FSH.
Se noi facciamo una stimolazione ad una donna con FSH, noi partiamo da questo punto,
cominciamo a sollecitare un gruppetto di follicoli e tra questi 1 risponderà di più.
Domanda: “quando si ha la fase più fertile???”
La fase più fertile è intorno al 14° giorno, chiaramente in un ciclo ideale, cioè quando il sistema
funziona bene al 14° giorno si ha lo scoppio del follicolo. Sai benissimo che se questo lo tieni
presente, ti ritrovi padre dopo 2-3 mesi di rapporti sessuali, perché il sistema di autocontrollo di
avere rapporti nel periodo subito dopo le mestruazioni o dopo il 21 giorno è un sistema fallito, non
funziona perché ci possono essere delle oscillazioni, ecco perché poi si è ricorso alla pillola ed altri
sistemi.
Dal punto di vista teorico ma anche pratico quando tutto il sistema funziona bene, il momento
ovulatorio avviene al 14°.
Nella specie umana la fecondazione è un meccanismo complesso, diversamente dalla specie
animale, prima di tutto la grande quantità di spermatozoi, secondo la produzione di muco cervicale
in fase preovulatoria cioè 2 giorni prima l’ovulazione si ha il muco che intrappola gli spermatozoi e
li porta nelle cripte del collo dell’utero, e da quel punto ondate di spermatozoi iniziano a partire.
Se fai un prelievo di muco cervicale dopo un rapporto all’11 giorno, 12-13 e 15 giorno, troverai
ancora spermatozoi nel muco cervicale, questo significa che hai dato una quota di riserva di
spermatozoi per cui l’ovulo non può sfuggire, se non ha fatto il suo dovere all’11, lo fa il 12 e così
via. Ecco perché il sistema di autocontrollo fallisce.
Le cellule follicolari sono ricche di aromatasi, l’enzima che trasforma gli androgeni in estrogeni, è
regolato da FSH. Invece LH agisce sulle cellule stromali facendo produrre gli androgeni, questi
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androgeni vanno nel sistema follicolare e grazie all’aromatasi diventano estrogeni. Chiaramente, a
questo punto, il sistema è uguale a quello maschile perché avevamo le cellule di Leydig regolate da
LH e le cellule tubulari regolate da FSH.
Abbiamo anche nell’ovaio l’intervento di altri fattori, per esempio le citochine, la leptina, l’insulina,
ecc.
Quindi LH stimola la produzione di androgeni partendo dal colesterolo, poi prende il sopravvento
FSH che trasforma androgeni in estrogeni. Se somministro troppo LH mi blocco a livello della
P450c17, questo enzima diventa inibito e la cellula produce solo progesterone. Ciò avviene a metà
ciclo, dove si ha una scarica di LH tale che fa scoppiare il testicolo e mi porta alla produzione solo
di progesterone.
Riassumiamo quello che abbiamo detto.
Il GnRH stimola FSH e LH, la sintesi degli androgeni avviene da parte delle cellule stromali della
teca interna, questi passano all’interno del follicolo, attraverso l’azione di FSH le cellule si
moltiplicano, comincia l’aromatizzazione e la trasformazione in estrogeni. Avremo in circolo le
sostanze inibina, beta-estradiolo, progesterone, questi hanno effetto inibitorio su GnRH, LH e FSH,
cioè abbiamo il feed-back negativo. In più si ha il feedback positivo per cui durante il ciclo man
mano che cresce l’estradiolo, a metà ciclo si ha una spinta notevole sul GnRH tanto che si libera
molto LH, che determina ovulazione. Questo feedback positivo matura dopo la pubertà, dopo
l’inizio del processo puberale, tanto è vero che voi sapete che le ragazze hanno dei cicli irregolari,
dei cicli anovulatori, perché il sistema ancora non è maturo. Sapete anche che poi alla menopausa, il
ciclo non ha più ciclicità, si ha una secrezione basilare, molto bassa di estrogeni, perché mancano le
cellule follicolari visto che sono stati consumati. I follicoli li avete consumati perché ad ogni ciclo
non si consuma un follicolo ma 10-12.
Sapete anche che quando si fa la superstimolazione per indurre l’ovulazione nella fecondazione in
vitro partono 10-12-15 follicoli, questo significa che ne avete consumato 150-200, alla fine si spiega
perché in alcune donne che fanno questa stimolazione possono andare in apparente menopausa
precoce, in amenorrea.
Domanda: “è vero che mangiare polli che contengono estrogeni anticipa il menarca???”
Non è solo il pollo, ma anche i bovini, allevati con sostanze che contengono sostanze estrogenosimili, vale anche per le verdure, la diossina. Questi estrogeni si vanno a sovrapporre agli effetti
fisiologici, puoi avere irregolarità del ciclo nella donna, ginecomastia oppure oligospermia
nell’uomo, attraverso la maturazione in maniera aberrante di questi meccanismi. Tieni presente che
nel ciclo mestruale i livelli di estrogeno nella fase follicolare iniziale vanno da 50-70-80
relativamente bassi, se introduci grosse quantità di questi cibi il problema diventa serio.
Il mio consiglio è sempre quello di non stare a focalizzarsi tanto perché noi non sappiamo cosa ci
sta nei cibi, quindi variare l’alimentazione.
Quali sono le patologie della sfera riproduttiva nella donna:
 alterazioni della differenziazione sessuale
 alterazioni della maturazione puberale
 alterazioni della ciclicità (amenorrea, anovulazione, infertilità)
 iperandrogenismo
 tumori
 alterazioni sistemiche da carenza di steroidi sessuali
Delle prime due non parliamo.
Nella donna si possono avere alterazioni della ciclicità:
19) amenorrea cioè scompare la ciclicità del flusso mestruale
20) anovulazione cioè la donna ha le mestruazioni ma non ovula
21) infertilità perché mancano gli ovociti oppure produce gli ovociti ma ha problemi a valle nel
processo della fecondazione.
Abbiamo detto che si ha amenorrea quando non si hanno le mestruazioni, la distinguiamo in:
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5) primaria cioè non ha mai avuto mestruazioni fino ai 16 anni (prima dei 16 anni parli di
ritardo del menarca), non ha mai avuto il menarca
6) secondaria cioè quando la donna ha avuto un flusso, più flussi, ad un certo punto si ha
assenza di mestruazioni che supera però un periodo di 3 mesi.
Se una ragazza viene e dice che ha il ciclo che ritarda, che viene ogni 40 giorni, non è amenorrea,
può essere definita una spanomenorrea, un allungamento dei tempi di comparsa, oppure
oligomenorrea se si accompagna anche ad una riduzione della quantità.
Le cause di amenorrea primaria sono:
o ipotalamo-ipofisarie
o malformazioni utero-vaginali, come la sindrome di Leutasch dove si ha una mancata
formazione delle strutture vaginali o uterine per cui non può mestruare
o gonadiche quali ipogonadismo primario o secondario
o endocrinopatie / patologie sistemiche, ad esempio quando si ha ipotiroidismo, cortisonismo,
ecc.
Quelle che sottolineamo sono le forme ipotalamo-ipofisarie che, come nell’uomo, sono degli
ipogonadismi ipogonadotropi, tra questi la Sindrome di Kallmann.
Poi tutte le altre condizioni quali: l’anoressia nervosa, i tumori, le malattie sistemiche, il ritardo
costituzionale.
La caratteristica è FSH e LH basso, estrogeno basso; come nell’uomo.
La donna è più sensibile all’influenza del peso, la donna sottopeso, sotto 48 chili ovviamente
rapportato all’altezza, può presentare amenorrea.
Quali sono le caratteristiche di queste forme:
 ritardo puberale
 amenorrea primaria
 volume ovarico ridotto
 cute ipoplastico
ovviamente se è una Sindrome di Kallmann avrà FSH e LH basso, estrogeno basso.
L’amenorrea primaria da cause gonadiche, cioè da ipogonadismo primario, è una condizione dove è
danneggiato l’ovaio e quindi avremo FSH e LH elevato, estrogeno basso, anche in questo caso il
marcatore è il livello di FSH e LH.
Quali sono le cause che possono portare a questo problema:
 disgenesia gonadica: sindrome di Turner
 femminilizzazione testicolare
 deficit della 17-idrossilasi
 agonadismo cioè assenza delle ovaie che può essere congenita ma anche acquisita
 sindrome dell’ovaio policistico che in genere da una forma secondaria, alcune forme gravi
possono dare anche amenorrea primaria.
La causa congenita più importante che è poi il paradigma dell’ipogonadismo primario è la Sindrome
di Turner.
Sindrome di Turner
La sindrome di Turner è propria della donna, è una ragazza che arriva al medico che non ha le
mestruazioni, arriva dopo i 16 anni, oggi arrivano anche prima perché le mamme si preoccupano già
a 12 anni.
Caratteristiche:
 statura non superiore ad 143 cm
 malformazioni somatiche
 amenorrea, talora secondaria (10%)
 atrofia delle ovaie, ma talora ciclo mestruale, ovulazione e follicoli presenti (minore 5%),
può avere gravidanze
 FSH elevato
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 cariotipo monosomia X
Fenotipo:
 bassa statura
 pubertà ritardata
 torace a scudo
 allungamento degli arti
 assenza di sviluppo delle mammelle
 pterigio
 mento sporgente, a bocca di pesce
Queste caratteristiche possono anche non essere presenti, ci sono pazienti che le hanno più
attenuate, quando ci sono è ovvio che dovete pensare a questa sindrome.
È congenita per cui si può avere una diagnosi occasionale a livello dell’amniocentesi che fa vedere
una sola X.
Prima della nascita possiamo sospettarlo all’ecografia per la presenza di linfedema ed igroma
cistico cioè ispessimento della componente del sacco amniotico.
Alla nascita si può avere linfedema neonatale perché si ha difetto nei vasi linfatici, che può essere
presente per tutta la vita.
Nell’adolescenza si ha bassa statura, pubertà ritarda, mancanza dei caratteri sessuali secondari,
aspetti particolari.
Il carattere principale che andiamo a vedere in termini di struttura dei genitali interni è l’utero
ipoplasico, la gonade è una banderella biancastra perché ha perso tutti i follicoli che aveva, queste
ragazze nell’epoca embrionale hanno un patrimonio follicolare normale, alla nascita perde già la
gran parte e quando arriva alla pubertà non ci sono più, per cui l’ovaio va in atrofia e diventa
fibroso ecco perché lo vediamo a banderella.
Il cariotipo è 45, X nella maggioranza dei casi, può essere un mosaico e sono quelle che certe volte
possono avere le mestruazioni, oppure anomalie strutturali come la X che conserva solo il braccio
corto, isocromosoma X, oppure cromosoma X ad anello.
La sindrome di Turner qualcuno dice che è una donna che ha perso la X, qualcuno dice che è una
donna che ha perso la Y, in realtà si interpone nell’ambito di una serie di patologie che vanno dalla
donna con l’amenorrea ed alcune anomalie come la gonade a striscia, alla condizione intermedia
cioè la cosiddetta disgenesia gonadica mista cioè da un lato una gonade a striscia dall’altro una
struttura che richiama il testicolo, poi l’estremo opposto la donna normale.
La regola è quella che abbiamo descritta ma possiamo avere delle eccezioni per cui l’elemento
determinante nella decisione diagnostica è la bassa statura.
A questo punto il prof. legge la tabella con alterazioni, aspetti e percentuali:
 altezza 100%
 alterazioni endocrine quali diabete, tiroiditi, ipotiroidismo, perché l’alterazione sta nella X
che controlla il sistema immunologico
 alterazioni degli occhi
 sordità alle orecchie
 bocca di pesce
 collo corto e tozzo, può presentare pterigio
 cute presenta linfedema, ipoplasia delle unghie
 alterazioni scheletriche con osteopenia, quarto metacarpo corto, ginocchio valgo
 alterazioni cardiache quali coartazione dell’aorta che comporta ipertensione a livello degli
arti superiori ed ipotensione in basso, si può sentire un soffio nella linea interscapolare e
sospettarla
 rene a forma di ferro di cavallo o ipoplasico.
Ricordate che nella sindrome di Turner nel momento in cui avete fatto la diagnosi va sottoposta ad
uno screening soprattutto per quello che riguarda l’apparato auricolare, l’apparato scheletrico, il
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cuore ed i reni.
La frequenza di questa sindrome è il 3%, è una delle anomalie cromosomiche più frequenti. È
presente nel 10% degli aborti spontanei, per cui è una delle anomalie che più facilmente da aborto.
Aspettativa di vita di queste donne è molto più bassa.
Il ritardo mentale riguarda solo alcune condizioni, è molto raro.
Lo spettro va da XX a XY con tutta una serie di cariotipi intermedi, ecco perché si possono avere
quadri di ambiguità sessuale.
Uno dei problemi relativi alla presenza di materiale della Y è la possibilità che la gonade sviluppi
un tumore maligno, ciò è legato ad alcuni geni presenti sul cromosoma Y.
Come facciamo la diagnosi:
 bassa statura
 disgenesia gonadica o streak gonad
 ritardo puberale / amenorrea primaria
 FSH alto, E2 basso
 cromatina sessuale assente
 cariotipo 45, X; o mosaicismi X/XX; o alterazioni strutturali X (ISOp, ISOq, rX).
Possiamo fare lo screening facendo la cromatina sessuale, se facciamo lo striscio, lo coloriamo e
non vediamo il corpo di Baar è possibile che abbia la sindrome di Turner, però dobbiamo fare
sempre l’esame del cariotipo.
Poi facciamo: ecografia, ECG, studio audiometrico, ecc, questi sono complementari.
Va trattata con gli estroprogestinici per farle venire mestruazioni e per lo sviluppo dei caratteri
secondari, possiamo darle l’ormone della crescita e si può avere un recupero di 4-5 cm. La bassa
statura è dovuta ad alterazione dei geni omeobox che sono responsabili della maturazione delle
cartilagini, quindi il problema è nell’osso, non è una carenza ormonale.
Le forme secondarie sono equiparabili a quelle maschili.
Vi ricordo che cause gonadiche di amenorrea secondaria si possono avere per:
 PCO
 tumori causa radiazioni
 POF = menopausa precoce, termine che vi invito ad non utilizzare mai soprattutto se la
paziente ha 20 anni, ha ipogonadismo ipergonodropo dovuto alla perdita precoce dei
follicoli le cause sono tantissime possono essere forme autoimmuni, forme congenite da
mutazione del recettore di FSH, galattosemia, alterazioni genetiche dei mediatori di FSH,
queste forme fanno si che queste ragazze abbiano una sola mestruazione o completa assenza
 castrazione
Cause uterine di amenorrea secondaria:
 isterectomia
 atrofia dell’endometrio
Cause fisiologiche di amenorrea secondaria:
 gravidanza
 allattamento perché aumenta la prolattina
 menopausa
Quindi nella diagnostica dell’amenorrea fare il dosaggio di PRL e TSH. Si può fare una prova dare
il progestinico perché se la donna ha avuto impregnazione estrogenica nel momento in cui lo diamo
e poi lo sospendiamo indurrà flusso mestruale, se si ha mestruazione è anovulazione cronica, se non
mestrua significa che vi è un danno importante che va trattato con estroprogestinici.
Bisogna dosare FSH se è normale o basso è un ipogonadismo ipogonadotropo, se FSH elevato vi è
un difetto ovarico.
Se nell’amenorrea primaria non si ha mestruazione con l’estroprogestinico devo pensare che è
alterato il recettore uterino. Si può avere una forma primaria. Se è una forma secondaria può essere
un danno acquisito dell’endometrio per cui si ha un problema nel recettore periferico.
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Lezione 10
10/12/13
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Professor Sinisi
Iperparatiroidismo
Metabolismo fosfo-calcico
La calcemia e la fosfatemia sono due concetti che vanno a braccetto perchè vanno analizzate
sempre assieme, un altro elemento importante da ricordare è che la quota del calcio e fosforo
corporeo totale comprende una parte legata (circa il 40%) e una parte libera (50-60%). quando viene
fatta la valutazione del calcio totale, questa deve tener conto che circa il 50-60% è quella che
veramente è attiva. In laboratorio c'è la possibilità di calcolare la quota di calcio libero, condizionata
dall'albumina e da altre proteine.
Si invita a ricordare le concentrazioni (non sarà determinante per superare l'esame ma bisogna
saperlo) di :
• Calcio
◦ Totale → 8,9 – 10,1 mg/dl
◦ Libero → 4,8 – 5,5 mg/dl
• Fosforo
◦ Totale → 2,5 – 4,5 mg/dl
◦ Libero → 2,1 – 3,8 mg/dl
Come si vede, il range tra il valore minimo e il valore massimo sono molto basse (circa 2 mg/dl), il
range tra il valore minimo e il valore massimo di concentrazione sono estremamente limitati questo
significa che c'è una necessità dell'organismo di avere delle concentrazioni in maniera ben
controllata in quanto se scatta una concentrazione al di sopra o al di sotto della norma abbiamo dei
problemi.
Il calcio è il più importante mediatore dell'azione cellulare per cui è importante che nei liquidi in
cui le cellule sono immerse, le concentrazioni siano mantenute quanto più strettamente possibile.
Per calcolare la % di calcio legato alle proteine e quindi avere un dato che ci permette di stabilire
quanto è il calcio libero, possiamo usare due formule:
• Ca corretto = Ca misurato + (0,8) (4 – [albumina]) → in realtà il valore del calcio che
arriva dal laboratorio, in genere, è un valore più basso della norma, è possibile correggerlo
velocemente con questa formula.
• % Ca complessato alle proteine = 8 x [albumina (g/dl)] + 2 x [globuline] + 3
La calcemia è l'espressione della [calcio dinamico] condizionata:
• Dalla quantità di calcio nell'osso → l'osso non è un deposito fisso ma ha un saldo pari, cioè
quello che perde poi si riprende
• Dall'assorbimento del calcio attraverso l'intestino → attraverso l'alimentazione
introduciamo circa 1 gr di calcio, 800 mg di calcio vengono eliminati e 200 mg riassorbiti
• Dall'eliminazione del calcio attraverso il rene → i 9g circa di calcio che noi abbiamo
nell'organismo viene in gran parte riassorbito a livello glomerulare ritornando nel siero,
nelle urine si perdono solo 200 mg (sono infatti corrispondenti ai 200 mg che riassorbiamo
a livello intestinale)
A regolare questi distretti è il PTH che:
• Controlla l'assorbimento renale di calcio
• Fa depositare il calcio nell'osso e a mobilizzarlo → da un lato stimola gli osteoblasti che
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•
determinano l'apposizione del calcio nell'osso e lo proteggono dalla demineralizzazione, ma
il PTH ha anche un effetto sugli osteoclasti che distruggono la matrice e liberano il calcio, in
condizioni fisiologiche prevale l'azione di mantenimento del calcio nell'osso
Attraverso la 1-idrossilazione della 25OH vitamina D condiziona l'assorbimento intestinale
di calcio → l'1-idrossilasi è un enzima che trasforma la 25OH-vitamina D in 1,25 (OH)2
Vitamina D che ha un'azione ormonale vera e propria, questra trasformazione avviene nel
rene. La vitamina D viene assorbita come precursore (idrocolesterolo) viene trasformata in
vitamina D2 e D3 che poi a livello del fegato porta alla formazione della 25OH Vit. D
captata dal rene e trasformata in 1,25 (OH)2 Vit D ad opera dell'1-idrossilasi. L'enzima per
esprimersi ha bisogno del PTH.
Il livello di calcio circolante condiziona la liberazione di PTH, c'è quindi un circuito a feedback.
IL PTH non viene controllato da nessun releasing factor ma bensì dal calcio.
Il PTH è prodotto dalle 4 paratiroidi, sono ghiandole che stanno vicino alla tiroide, in genere sono 4
ma possono essere di meno o di più.
La paratiroide porta alla sintesi di un preormone che è il PrePro-PTH che è molto più grande del
PTH, quando il granulo secretorio viene liberato, libera il paratormone intatto di 84 amminoacidi
che è quello attivo, questo processo è condizionato sia dai geni che regolano la sintesi dell'ormone
anche dai segnali che arrivano dal calcio extracellulare attraverso l'interazione di un recettore di
membrana chiamato CaR (recettore per il calcio), questo sente quanto calcio circola, se il Ca è più
basso di 8,1 mg/dl il PTH aumenta e viceversa. Bastano minime oscillazioni di Ca libero per
ottenere una variazione imponente di secrezione di PTH.
Il PTH interagisce con altri fattori come citochine ma è un meccanismo molto complesso che non è
di nostro interesse.
Per il fosforo il concetto è lo stesso: gran parte viene riassorbito a livello renale nel tubulo
prossimale, una quota viene assorbito a livello prossimale, il fosforo segue a ruota quello che fa il
calcio, il trasporto renale del fosforo è accelerato
• POSITIVAMENTE
◦ Dall'apporto ridotto dei fosfati
◦ PTH basso
◦ Vitamina D3
◦ Ipocalcemia
◦ Ipocapnia
• NEGATIVAMENTE
◦ Aumentando l'apporto di fosfati con la dieta
◦ Aumento di PTH
◦ Ipercalcemia
◦ FGF23 → ormone prodotto dall'osso ed ha un effetto sul rene facendo aumentare
l'escrezione dei fosfati, ha un effetto negativo sulle paratiroidi, ha un ruolo soprattutto
nell'iperparatiroidismo secondario.
Iperparatiroidismo primario
Condizione in cui il metabolismo fosfo-calcico è caratterizzato da un aumento eccessivo della
secrezione di PTH da parte delle paratiroidi sicchè questo attiva tutti i processi descritti aumentando
il riassorbimento renale, osseo e dalla dieta. Il risultato netto sarà una calcemia aumentata.
Avremo quindi ipercalcemia ed aumento di PTH inappropriato in quanto fisiologicamente per
feedback il PTH dovrebbe essere diminuito.
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Ha un'incidenza 42/100'000 ed ha una prevalenza di:
• 0,3 % nella popolazione generale
• 2% in donne oltre i 60 anni con rapporto F:M = 2:1
E' caratterizzata da livelli di Ca alti o ai limiti alti e dalla presenza di PTH inappropriatamente
aumentato.
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90% può essere sporadico, compare come casuale
◦ Adenoma (più frequente) 85%
◦ Iperplasia 15%
◦ Carcinoma < 1%
10 % familiare
◦ MEN 1 → mutazione del gene della menina
◦ MEN 2A → mutazione di RET
◦ HPT-JT → iperparatiroidismo primario + tumore giallo della mandibola → mutazioni
della para-fibromina che è una proteina che è coinvolta nella proliferazione cellulare
◦ FIHP → rarissimo → non si conosce il gene, si pensa che possa essere legato a
mutazioni del recettore del calcio
◦ FHH → ipercalcemia familiare ipocalciurica → mutazioni del recettore per il Ca
Come vengono scoperti i pazienti?
• Test di screening → Il paziente più spesso arriva al medico perchè ha fatto le analisi per altri
motivi, per screening generale, e trova il Ca elevato.
• Osteopenia → la richiesta del Ca può essere motivata in quanto il paziente presenta
nefrolitiasi ed osteopenia
• Dosaggio PTH → in caso il paziente presenti una chiara osteoporosi
Tra i fattori predisponenti troviamo
• Difetti genetici
◦ Inattivazione di Men 1
◦ Attivazione di Cyclin D1/PRAD1 oncogene
• Storia di irradiazioni
• Pazienti in terapia con litio
• Menopausa
• Deficienza Vit. D e calcio (+ frequente nell'anziano)
FHH
Come si può inquadrare una ipercalcemia ipocalciurica familiare:
• Familiarità → se abbiamo un paziente in cui più familiari hanno avuto l'iperparatiroidismo
• Ereditarietà dominante → basta fare un albero genealogico
• Lieve aumemnto del Ca e del Mg sierici
• PTH normali → è una forma modesta di stimolo del PTH sull'osso
• Normali livelli di 1,25 D3
• Ca urinario basso
• Clearance Ca/ Clearance Creatinina < 0,01 → è un rapporto caratteristico del FHH, quando
abbiamo una ipercalcemia classica infatti questo rapporto supera sempre lo 0,1, invece qui
abbiamo un valore molto basso
La FHH è importante perchè ha permesso di scoprire il ruolo del recettore, si è visto che in questi
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soggetti c'è una mutazione inattivante del genere CaR, ciò significa che la cellula non è più
sensibileal Ca circolante per cui c'è una quota di produzione di PTH che va a stimolare il
riassorbimento del Ca determinando una disregolazione di tutti i meccanismi che regolano il
metabolismo del calcio.
Tutto ciò ci ha permesso di capire che nelle forme sporadiche l'adenoma si sviluppa perchè
probabilmente il recettore per il Ca è meno sensibile ai livelli, non è mutato ma solo meno sensibile,
c'è un'aumentata proliferazione cellulare delle cellule paratiroidee formando l'adenoma.
Meccanismi di iperparatiroidismo quindi sono:
• iperproduzione PTH
• aumento dell'assorbimento renale di calcio
• aumento della fosfaturia
• aumento del riassorbimento osseo
• aumento della sintesi di Vit. D3
• ipercalcemia
• ipofosfatemia
• ipercalciuria
Basterà chiedere calcio e fosforo ematico + calciuria e fosfaturia ed avremo un quadro di
iperparatiroidismo, non sempre il quadro però è così classico, si possono avere delle ipercalcemie
intermittenti, possiamo avere l'iperparatiroidismo normocalcemico (calcio totale normale ma
aumentato il calcio ionizzato), ipercalcemia mascherata (valori di calcio un po' elevati, è mascherata
perchè c'è un deficit di Vitamina D come negli anziani o in pazienti che non prendono sole, basterà
dargli per due mesi della Vit.D per far innalzare la calcemia, mi accorgo di questa forma perchè il
PTH non si normalizza) trovare una giovane donna con un iperpara può far pensare ad una forma
familiare.
E' da ricordare che il PTH ha un ruolo parziale nell'assorbimento del calcio a livello renale, gran
parte del calcio arriva nel glomerulo, passa nel filtrato glomerulare e viene riassorbito
automaticamente, solo il 20% del calcio che arriva nel rene viene riassorbito a causa del PTH a
livello del tubulo distale, questo sarà incrementato a più del 20% se si ha un eccesso di PTH ma
essendo un trasporto attivo c'è un limite di riassorbimento, al di sopra di una certa soglia non si
riesce a riassorbire quindi arriva nel tubulo distale dove più di tanto non può essere recuperato, per
questo c'è calciuria.e nefrocarcinosi e calcolosi (il calcio si accumula nel rene!)
Segni di iperparatiroidismo sono:
• Calcolosi urinaria
• Ipercalciuria
• Nefrocarcinosi
• Nefrolitiasi
• Dolore addominale
• Vomito
• Osteite fibrocistica → le ossa più colpite sono il femore e il radio
• Osteoclastoma
• Aumento fosfatasi alcalina
• Dolori e fratture ossee
• Tumori bruni
• Osteoporosi
• Atrofia muscolare
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Fascicolazioni
Gotta
Ipertensione, ipertrofia del ventricolo sinistro
Prurito
Cheratite, congiuntivite
All'esame clinico, si parte dai sintomi generali, si effettua EO del collo, valutare se ci sono disturbi
gastroenterici e pancreatiti, a livello degli occhi se ci sono calcificazioni corneali, distrurbi di tipo
psichiatrico, se le mucose sono secche, sete continua, aritmie, poliuria e litiasi o insufficienza renale
secondaria al danno renale, osteoporosi.
I dati di laboratorio da richiedere sono:
• Su siero
◦ calciemia → deve essere alta
◦ Fosfatemia → deve essere alta
◦ PTH → deve essere alto per un iperpara primario, al di sopra di 65/70 → è importante
perchè nelle ipercalcemie maligne (in corso di linfomi, sarcoidosi, neoplasie) la calcemia
è elevata ma il PTH è basso
◦ 1,25 – (OH)2 Vit. D → deve essere alta
• Su urine
◦ calciuria
◦ cAMP → deve essere alto
Radiologia:
• Cranio a sale e pepe
• Tumori bruni
• Cisti ossee
• Riassorbimento subperiosteo
• Minore densità corticale
Ricapitolando:
Ipercalcemia:
• Valutazione clinica
◦ 90% casi iperparatiroidismo
◦ asintomatiche
◦ anamnesi
◦ neoplasia
• Dosaggio PTH
◦ Se sale → iperparatiroidismo primario
◦ Se scende →
▪ In maniera acuta → neoplasia
▪ In maniera cronica → sarcoidosi o farmaci
Le donne in menopausa e dopo i 60 anni sono più predisposte per la carenza di estrogeni, perchè in
alcune donne in cui già c'è una condizione predisponente può far scattare l'iperproduzione di PTH.
Dal punto di vista clinico le forme familiari o genetiche ( ipercalcemica ipocalciurica familiare):
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hanno un'ereditarietà autosomico dominante
insorgenza fin dalla nascita
persiste l'ipercalcemia dopo la paratiroidectomia, perchè le paratiroidi residue sono
iperattivate
Non presenta condizioni associate
Calcio alto, fosforo basso
Il PTH non sempre è alto
Clearance Ca/Clearance Cr < 0,01 (importantissimo paramentro per differenziare la FHH
da una MEN)
Mg urinario basso
Sono in Diagnosi differenziale con la MEN che :
• ha un'ereditarietà autosomico dominante
• ha un'insorgenza più tardiva ma sempre nei giovani
• la men guarisce dopo paratiroidectomia
• Nella MEN1 si associa a tumori ipofisari e pancreatici, nella MEN 2A ai carcinomi
midollari della tiroide e il feocromocitoma
• Calcio alto, fosforo basso
• Clearance Ca/Clearance Cr > 0,02
• Mg urinario normale o alto
Come ricerchiamo l'adenoma?
• Ecografia
• Tecnezio/Sestamibi → scintigrafia dove si usa come mezzo di contrasto il tecnezio
• Risonanza, TAC → sono utili solo quando non troviamo l'adenoma in sede
• Angiografia → non ha senso salvo rarissimi casi
Terapia
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Liquidi → perchè aumentando l'apporto di liquidi aumenta l'escrezione di calcio e
diminuisce l'accumulo renale
Dieta → ridurre l'apporto di calcio alimentare
Estrogeni → favoriscono l'apposizione verso l'osso
Bifosfonati → favoriscono l'apposizione verso l'osso
Fosfati → favoriscono l'escrezione del calcio per inibizione dell'assorbimento renale
Calcitonina → non si usa più
Analoghi della Vit. D → non ci sono ancora
Calciomimetici → sono dei prodotti di sintesi che imitano la molecola del calcio, si
localizzano sul recettore stimolando degli epitopi che attivano l'inibizione del PTH, uno in
particolare è in commercio (cinacalcet) sotto il nome di Mimpara che è nato come un
farmaco per l'iperpara secondario in seguito ad insufficienza renale ma che oggi viene usato
come farmaco in iperpara primari non curabili con paratiroidectomia
Paratiroidectomia → terapia chirurgica, una volta identificato l'adenoma conviene toglierlo,
il problema è che a volte il paziente non vuole operarsi, è anziano, defedato oppure
l'adenoma non si trova e quindi viene usata una terapia medica. Un approccio chirurgico
quasi obbligatorio si preferisce se :
◦ malattia sintomatica → osteoporosi, calcificazioni renali e sintomi generali di iperpara
◦ se il calcio sierico supera 11,4 mg/dl
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◦ se c'è una severa ipercalciuria superiore ai 400 mg/die → fattore di rischio per
insufficienza renale
◦ ridotta densità minerale dell'osso → vicino al punto di frattura
◦ deficit di Vit. D importante perchè questa maschera l'ipercalcemia
◦ Ridotta clearance della creatinina
◦ Età inferiore ai 50 anni
MEN
Neoplasie endocrine multiple
• MEN 1 → iperparatiroidismo + tumori del pancreas + tumori ipofisari
◦ 95% iperparatiroidismo
◦ 30-80% tumori gastro-entero-pancreatici
◦ 20-25% tumori ipofisari
◦ 10% carcinoidi
◦ 25-40% adenomi surrenalici
◦ 30% lipomi sottocutanei
◦ 85% angiofibromi facciali
◦ 70% collagenomi
• MEN 2 → mutazione gene RET
◦ MEN 2A → carcinoma midollare della tiroide + feocromocitoma + iperparatiroidismo
◦ MEN 2B → carcinoma midollare della tiroide + feocromocitoma + neurinomi
◦ FMTC → carcinoma midollare familiare della tiroide
• Carney complex → tumori cutanei + tumori cardiaci (mixomi) + tumori endocrini + tumori
neuronali
• Neurofibromatosi tipo 1 → spot caffe-latte + neurofibromi + lentiggini ascellari e inguinali
+ gliomi dell'ottico + amartoma dell'iride (noduli di lisch) + tumori endocrini
• Malattia di Von Hippel Lindau → emangioblastomi retina e cervelletto + carcinoma renale +
tumori endocrini (feocromocitoma, insulinoma, cisti dell'epididimo)
Sono malattie rare ma che esistono. Una famiglia seguita dal prof : uomo di 40 anni con
ipertensione da 20 anni, tumore pancreas, masse ai surreni, suo padre è morto a 45 anni per ictus, il
figlio di quest'uomo hanno un feocromocitoma e mutazione del gene della VHL
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