è di metalloproteinasi la catena eziopatogenetica che

È DI METALLOPROTEINASI LA CATENA
EZIOPATOGENETICA CHE LEGA LA
MALATTIA DI PARKINSON ALLA ROSACEA
Secondo i risultati di uno studio pubblicato online su JAMA Neurology, la rosacea costituisce un
fattore di rischio indipendente per la malattia di Parkinson. Questa associazione potrebbe essere
dovuta a meccanismi patogenetici comuni che coinvolgono un'elevata attività delle
metalloproteinasi della matrice (MMP).
28 marzo 2016
Secondo i risultati di uno studio pubblicato online su JAMA Neurology, la rosacea costituisce un
fattore di rischio indipendente per la malattia di Parkinson. Questa associazione potrebbe essere
dovuta a meccanismi patogenetici comuni che coinvolgono un’elevata attività delle
metalloproteinasi della matrice (MMP).
La rosacea – ricordano gli autori, coordinati da Alexander Egeberg, del Dipartimento di DermatoAllergologia dell’Ospedale Herlev e Gentofte, Università di Copenhagen (Danimarca) - è una
comune malattia infiammatoria cronica della pelle caratterizzata principalmente da eritema
transitorio o persistente che interessa l’area centrale del volto con teleangectasia concomitante,
papule e pustole. Si distinguono quattro sottotipi: eritemato-teleangectasica, papulo pustolosa,
fimotosa e oculare.
Antibiotici topici antinfiammatori, acido azelaico o retinoidi costituiscono le consuete terapie di
prima linea mentre farmaci sistemici con effetti antinfiammatori, come la tetraciclina e
l’isotretinoina, sono utilizzati per le forme da moderate a gravi della patologia.
Il dato fenotipico e biomolecolare comune tra la dermopatia e la patologia
neurodegenerativa
«Anche se l'eziopatogenesi della rosacea non è pienamente compresa, la condizione ha una
componente genetica» aggiungono Egeberg e collaboratori. «Inoltre sono stati identificati distinti
fattori ambientali, tra i quali il Demodex folliculorum, l’irradiazione ultravioletta (UV), le
variazioni di temperatura e il consumo di alcol. Nei pazienti affetti da rosacea la cute mostra un
sovraregolazione di varie citochine, in particolare peptidi antimicrobici, e mostra una maggiore
attivazione ed espressione delle MMP».
Più in dettaglio, vi è un’interrelazione critica tra MMP e peptidi antimicrobici, spiegano gli autori.
Per esempio, la MMP 9 attiva la callicreina 5, una serina proteasi, che porta alla generazione del
peptide antimicrobico LL-37 il quale può quindi stimolare ulteriormente l'infiammazione.
«Le MMP sono stati implicate anche nella patogenesi della malattia di Parkinson (PD) e altre
patologie neurodegenerative» riprendono i ricercatori. «In modelli sperimentali di PD, i livelli di
MMP-3 e MMP-9 risultano aumentati e contribuiscono alla perdita neuronale dopaminergica. Uno
studio tedesco condotto su 70 pazienti affetti da PD ha evidenziato che la rosacea era presente nel
18,6% dei partecipanti e che il 31,4% ha riferito arrossamenti al viso associati con i cambiamenti
di temperatura».
Studio di coorte condotto sull’intera popolazione danese
Alla luce di questi dati che collegano la rosacea e il PD, gli studiosi hanno valutato una possibile
associazione tra le due condizioni in una coorte nazionale della popolazione danese, effettuando
un legame a livello individuale sulla base di registri amministrativi. Sono stati inclusi tutti i
cittadini della Danimarca di età pari o superiore a 18 anni in un periodo compreso dal 1° gennaio
1997 al 31 dicembre 2011 (n = 5.472.745). L'analisi dei dati è stata condotta tra il giugno e il
luglio del 2015.
L’outcome principale era una diagnosi di PD. Sono stati calcolati i tassi di incidenza (IR) per
10.000 anni-persona mentre il rapporto tra i tassi di incidenza (IRR) aggiustati per età, genere,
stato socio-economico, fumo, abuso di alcol, uso di farmaci e comorbilità sono stati stimati
mediante modelli di regressione di Poisson.
Un totale di 5.404.692 individui sono stati inclusi nella popolazione di riferimento; di questi,
22.387 individui (9.812 [43,8%] donne; età media alla diagnosi: 75,9 anni) hanno ricevuto una
diagnosi di PD durante il periodo di studio e 68.053 individui (45.712 [67,2%] donne; età media:
42,2 anni) sono stati registrati come affetti da rosacea. L'IR di PD per 10.000 anni-persona era
3,54 (95% CI: 3,49-3,59) nella popolazione di riferimento e 7,62 (95% CI: 6,78-8,57) nei pazienti
con rosacea.
L'IRR aggiustato del PD è risultato di 1,71 (95% CI: 1,52-1,92) nei pazienti con rosacea rispetto
alla popolazione di riferimento. Si è rilevato un aumento raddoppiato del rischio di PD nei
pazienti classificati come affetti da rosacea oculare (IRR aggiustato: 2,03 [95% CI: 1,67-2,48]) e
la terapia con tetracicline è apparsa ridurre il rischio di PD (IRR aggiustato: 0,98 [95% CI: 0,970,99]).
Aumento raddoppiato del rischio di rosacea nei pazienti con malattia di Parkinson
Dunque, osservano gli autori, «in questo studio a livello nazionale della popolazione danese
seguita fino a 15 anni abbiamo osservato un significativo aumento del rischio di nuova insorgenza
di PD nei pazienti con rosacea e, tra questi individui, una più giovane età di insorgenza della
malattia neurodegenerativa». In particolare «le analisi volte a valutare il rischio di PD nei vari
sottotipi di rosacea hanno mostrato una tendenza verso un aumento del rischio nei pazienti con
rosacea oculare». Inoltre, aggiungono, «indipendentemente dalla presenza di rosacea, si è
riscontrato un ridotto rischio di PD in soggetti che avevano ricevuto prescrizioni di tetracicline».
La neuroinfiammazione è una caratteristica consolidata del PD e un’aumentata espressione di
MMP-3 e MMP-9 è stata implicata nella perdita di neuroni dopaminergici e nella degenerazione
della via nigrostriatale in modelli murini del PD, in cui la delezione genetica di MMP-3 e MMP-9
conferisce una protezione significativa, scrivono gli autori. Inoltre, in uno studio in vivo, un
polimorfismo nel gene MMP-9, che porta a una maggiore attività del promotore, è stato associato
a un significativo aumento del rischio di malattie neurodegenerative, tra cui il PD.
«I pazienti con rosacea hanno anche un’aumentata attività di MMP-1, MMP-3 e MMP-9 nelle
regioni cutanee colpite, che porta danni infiammatori ai tessuti e a degradazione della matrice
extracellulare» proseguono Egeberg e colleghi. «Un aumento dell'attività MMP nel liquido
lacrimale è stato trovato anche in pazienti con rosacea oculare e il riconoscimento della rosacea
neurogena, un ulteriore sottotipo che comprende sintomi come bruciore e dolore cutaneo
pungente, rossore al viso, emicrania, sintomi neuropsichiatrici e anche tremori, presta ulteriore
supporto a un collegamento patogenetico tra le due malattie».
Due ipotesi da verificare: tetraciclina neuroprotettiva e rosacea elemento utile a diagnosi
precoce
È stato suggerito un effetto neuroprotettivo della tetraciclina, sia in modelli animali sia in un trial
clinico in doppio cieco randomizzato di fase II, nel PD in fase precoce. «A sostegno di questa
ipotesi» asseriscono gli autori «abbiamo trovato una riduzione del rischio di PD nei pazienti che
avevano ricevuto prescrizioni per una tetraciclina: questi dati supportano la necessità di ulteriori
studi randomizzati definitivi su questa classe di farmaci nei pazienti con PD».
In genere, sono quattro i principali criteri utilizzati per la diagnosi di PD (bradicinesia, rigidità
muscolare, tremore e instabilità posturale) ma esistono vari sottotipi fenotipici e caratteristiche
non motorie (per esempio, deterioramento cognitivo, sintomi psichiatrici, disturbi del sonno e
disfunzione autonomica). «In effetti» concludono i ricercatori «si è tentati di ipotizzare che, in
pazienti con rosacea compresente, il PD possa manifestare altre caratteristiche fenotipiche ed è
possibile che la rosacea o le caratteristiche associate alla rosacea, come il rossore al viso, possano
contribuire a favorire una diagnosi di PD in una fase precoce di malattia».
Egeberg A, Hansen PR, Gislason GH, Thyssen JP. Exploring the Association Between Rosacea
and Parkinson Disease. A Danish Nationwide Cohort Study. JAMA Neurol, 2016 Mar 21.