RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
MULTIHANCE 0,5 M soluzione iniettabile
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Un ml di soluzione iniettabile contiene: acido gadobenico 334 mg (0,5 M) come sale di
dimeglumina.
[Gadobenato dimeglumina 529 mg = acido gadobenico 334 mg + meglumina 195 mg]
5 ml di soluzione iniettabile contengono: acido gadobenico 1670 mg (2,5 mmol) come sale di
dimeglumina [Gadobenato dimeglumina 2645 mg = acido gadobenico 1670 mg + meglumina
975 mg]
10 ml di soluzione iniettabile contengono: acido gadobenico 3340 mg (5 mmol) come sale di
dimeglumina [gadobenato dimeglumina 5290 mg = acido gadobenico 3340 mg + meglumina
1950 mg]
15 ml di soluzione iniettabile contengono: acido gadobenico 5010 mg (7,5 mmol) come sale di
dimeglumina [gadobenato dimeglumina 7935 mg = acido gadobenico 5010 mg + meglumina
2925 mg]
20 ml di soluzione iniettabile contengono: acido gadobenico 6680 mg (10 mmol) come sale di
dimeglumina [gadobenato dimeglumina 10580 mg = acido gadobenico 6680 mg + meglumina
3900 mg]
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile
Soluzione acquosa limpida contenuta in flaconcini di vetro incolore
Osmolalità a 37°C: 1,97 osmol/kg
Viscosità a 37°C: 5,3 mPa.s
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Medicinale solo per uso diagnostico.
MultiHance è un mezzo di contrasto paramagnetico utilizzato nella diagnostica per immagini in
risonanza magnetica (RM) indicato per:
•
Risonanza magnetica del fegato per la diagnosi di lesioni focali epatiche in pazienti con
tumori epatici primitivi, sospetti o noti (es. carcinoma epatocellulare) o con malattia
metastatica.
•
Risonanza magnetica dell’encefalo e del midollo spinale, dove migliora l’identificazione
di lesioni e fornisce informazioni diagnostiche aggiuntive rispetto alla RM senza
contrasto.
•
Angiografia con Risonanza Magnetica (Angio-RM) in cui migliora la accuratezza nella
diagnosi di lesioni steno-occlusive clinicamente significative in pazienti con patologia
vascolare sospetta o nota delle arterie addominali o periferiche.
•
Risonanza magnetica della mammella per la diagnosi di lesioni di natura maligna in
pazienti con tumori della mammella noti o sospetti in seguito a precedenti accertamenti
diagnostici basati su mammografia o ecografia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
1
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Posologia
Risonanza magnetica del fegato: la dose raccomandata nei pazienti adulti è 0,05 mmol/kg peso
corporeo equivalente a 0,1 ml/kg della soluzione 0,5 M.
Risonanza magnetica dell’ encefalo e del midollo spinale: la dose raccomandata nei pazienti
adulti e nei pazienti pediatrici di età superiore ai 2 anni è 0,1 mmol/kg peso corporeo
equivalente a 0,2 ml/kg della soluzione 0,5 M.
Angio-RM: la dose raccomandata nei pazienti adulti è 0,1 mmol/kg di peso corporeo
equivalente a 0,2 ml/kg della soluzione 0,5 M.
Risonanza magnetica della mammella: la dose raccomandata nei pazienti adulti è 0,1 mmol/kg
peso corporeo equivalente a 0,2 ml/kg della soluzione 0,5 M.
Modo di somministrazione
MultiHance deve essere aspirato nella siringa immediatamente prima dell’uso senza essere
diluito. Eventuali residui del prodotto devono essere eliminati e non sono più utilizzabili per
successivi esami RM.
Per ridurre al minimo i potenziali rischi di stravaso di MultiHance nei tessuti molli, è importante
assicurarsi che l’ago o la cannula per uso endovenoso sia correttamente inserita in una vena.
Il prodotto deve essere somministrato per via endovenosa in bolo o per iniezione lenta (10
mL/min), vedere la tabella dell’acquisizione delle immagini post-contrasto.
L’iniezione deve essere seguita da un lavaggio con soluzione iniettabile di Sodio Cloruro 9
mg/ml (0,9%).
Acquisizione delle immagini post-contrasto
Imaging dinamico:
Immediatamente dopo l’iniezione in bolo.
Fegato
Imaging tardivo:
Tra 40 e 120 minuti dopo l’iniezione, in
funzione del tipo di quesito diagnostico.
Encefalo
e midollo
spinale
Sino a 60 minuti dopo la somministrazione.
Angio-RM
Immediatamente dopo la somministrazione, ritardando l’acquisizione
in funzione del bolus test, o con tecnica di rilevazione del bolo
automatica.
Per calcolare l’appropriato tempo di ritardo, se non viene utilizzata
una tecnica di rilevazione del bolo automatica a sequenza di impulsi,
per il bolus test, deve essere utilizzato un volume di mezzo di
contrasto ≤2ml.
Mammell
a
Si deve acquisire una sequenza T1-pesata, eco di gradiente con un
tempo di acquisizione di 2 minuti od inferiore prima dell’iniezione del
mezzo di contrasto e ripetuta più volte fino a 5 e 8 minuti dalla
rapida iniezione endovenosa del bolo di contrasto
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
L’uso di MultiHance deve essere evitato nei pazienti con insufficienza renale severa
(GFR<30ml/min/1,73m2), e in pazienti nel periodo perioperatorio del trapianto di fegato a meno
che l’informazione diagnostica non sia essenziale e non ottenibile con RM senza mezzo di
contrasto (vedere le informazioni sulla compromissione della funzionalità renale nel paragrafo
4.4).
Se l’uso di MultiHance non può essere evitato, la dose non deve essere superiore a 0,1
mmol/kg di peso corporeo per esami di Risonanza Magnetica dell’encefalo e del midollo
spinale, di Angiografia-RM o di Risonanza Magnetica della mammella e non deve essere
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
superiore a 0,05 mmol/kg di peso corporeo per la Risonanza Magnetica del fegato. Non deve
essere utilizzata più di una dose durante ogni singolo esame. Data la mancanza di informazioni
sulle somministrazioni ripetute, le iniezioni di MultiHance non devono essere ripetute senza che
l’intervallo tra queste sia di almeno 7 giorni.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione
della funzionalità epatica dal momento che questa condizione ha poca influenza sulla
farmacocinetica di Multihance.
Anziani (a partire dai 65 anni d’età)
Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose.
Usare cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione in età pediatrica
Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose.
L’uso per la Risonanza magnetica dell’encefalo e del midollo spinale non è raccomandato in
bambini di età inferiore ai 2 anni.
L’uso per la Risonanza magnetica del fegato, per la risonanza magnetica della mammella o per
l’angio-RM non è raccomandato in bambini di età inferiore ai 18 anni.
4.3 Controindicazioni
MultiHance è controindicato in:
•
pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati
nel paragrafo 6.1.
•
pazienti con precedenti episodi di allergie o reazioni avverse ad altri chelati di gadolinio.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
L’uso di mezzi di contrasto diagnostici quali MultiHance deve essere effettuato solo all’interno
di strutture ospedaliere o di strutture cliniche dotate del personale necessario a trattamenti
intensivi di emergenza e della strumentazione per la rianimazione cardiopolmonare.
I pazienti devono essere mantenuti sotto attenta sorveglianza per 15 minuti dopo l’iniezione
perché la maggior parte delle reazioni gravi avviene in questo periodo. Il paziente deve
rimanere in ambiente ospedaliero per un’ora dopo l’iniezione.
Per l’uso di MultiHance vanno applicate le comuni procedure di sicurezza usate per l’imaging
eseguito con risonanza magnetica, in particolare occorre escludere la presenza di oggetti
ferromagnetici quali ad esempio pace-maker o clip per aneurismi.
Da utilizzare con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari.
In pazienti affetti da epilessia o da lesioni cerebrali la probabilità che si verifichino convulsioni
può aumentare durante la procedura diagnostica. Pertanto sono necessarie precauzioni
nell’esaminare questi pazienti (per esempio, il monitoraggio del paziente) e devono essere
disponibili le apparecchiature ed i farmaci da utilizzare per il trattamento di urgenza di
eventuali convulsioni.
Reazioni da ipersensibilità
Come per tutti gli altri chelati di gadolinio, occorre tener presente la possibilità dell’insorgenza
di una reazione anafilattica grave, pericolosa o fatale e di reazioni anafilattoidi, che
coinvolgono uno o più apparati soprattutto l’apparato respiratorio, cardiovascolare e
mucocutaneo, in particolare in pazienti con storia di asma o di altre patologie allergiche.
Prima della somministrazione di Multihance occorre essere sicuri di aver a disposizione
personale e trattamenti specializzati per trattare le reazioni di ipersensibilità.
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Piccole quantità di alcool benzilico (<0,2%) potrebbero essere rilasciate dal gadobenato
dimeglumina durante la conservazione. MultiHance quindi non deve essere utilizzato da
pazienti con un’accertata sensibilizzazione all’alcool benzilico.
Come altri chelati di gadolinio, una RM con mezzo di contrasto non deve essere effettuata nelle
7 ore successive ad un esame con MultiHance, per permettere una sufficiente eliminazione di
MultiHance dal corpo.
Esercitare cautela al fine di evitare lo stravaso locale durante la somministrazione endovenosa
di Multihance. In caso di stravaso, se si sviluppa una reazione locale, si deve valutare e trattare
in maniera adeguata (vedere paragrafo 4.8, Effetti indesiderati).
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Prima della somministrazione di MultiHance, si raccomanda che tutti i pazienti siano sottoposti
a screening delle disfunzioni renali con test di laboratorio.
Sono stati riportati casi di Fibrosi Sistemica Nefrogenica (NSF) associati all’uso di alcuni agenti
di contrasto contenenti gadolinio, in pazienti con insufficienza renale severa acuta o cronica
(GFR <30ml/min/1,73m2). I pazienti che hanno subito trapianto di fegato sono esposti a rischio
particolare dal momento che l’incidenza di insufficienza renale acuta è elevata in questo
gruppo di pazienti. Poiché potrebbe manifestarsi NSF dopo la somministrazione di MultiHance,
nei pazienti con insufficienza renale severa e nei pazienti nel periodo perioperatorio del
trapianto di fegato, l’uso del prodotto deve essere evitato a meno che le informazioni
diagnostiche risultino essere essenziali e non ottenibili con RM senza mezzo di contrasto.
L’emodialisi subito dopo la somministrazione di MultiHance può essere utile per rimuovere
MultiHance dall’organismo. Non ci sono prove a supporto dell’uso dell’emodialisi nella
prevenzione o nel trattamento della NSF in pazienti non già in trattamento con emodialisi.
Anziani
Dal momento che negli anziani la clearance renale del gadobenato dimeglumina può essere
compromessa, è particolarmente importante sottoporre i pazienti a partire dai 65 anni di età a
screening della funzionalità renale.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi di interazione con altri prodotti durante gli studi clinici condotti
su MultiHance; pur tuttavia non sono stati segnalati effetti di interazione con altri farmaci
durante gli studi clinici.
4.6 Gravidanza ed allattamento
Gravidanza
Non esistono dati adeguati riguardanti l’uso del gadobenato dimeglumina in donne in
gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva ad alte dosi
ripetute (vedere paragrafo 5.3). MultiHance non deve essere usato durante la gravidanza, se
non quando le condizioni cliniche della donna richiedano l’uso del gadobenato dimeglumina.
Allattamento
Gli agenti di contrasto contenenti gadolinio sono escreti nel latte materno in piccole quantità
(vedere paragrafo 5.3). Alle dosi cliniche non sono previsti effetti sul lattante a causa della
piccola quantità escreta nel latte e dello scarso assorbimento a livello intestinale. Il medico e la
madre che allatta devono decidere se continuare o sospendere l’allattamento per almeno 24
ore dopo l’esame.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Multihance non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare
macchinari.
4. 8 Effetti indesiderati
Durante la fase degli studi clinici con MultiHance sono stati evidenziati i seguenti indesiderati.
4
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
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Classificazion
e per
sistemi
ed organi
Studi clinici
Effetti
comuni
(≥1/100,
<1/10)
Disturbi del
sistema
immunit
ario
Patologie del
sistema
nervoso
Patologie
dell’occhio
Patologie
cardiache
Cefalea
Effetti non comuni
(≥ 1/1,000, <1/100)
Parestesia, ipoestesia,
vertigini,alterazione
del gusto
Blocco
atrioventricolare di
primo grado,
tachicardia
Patologie
vascolari
Nausea
Patologie della
cute e del
tessuto
sottocutaneo
Diarrea, vomito,
dolore addominale
Orticaria, eruzione
cutanea che include
eruzione eritematosa,
maculare, maculopapulare, e papulare
Prurito, sudorazione
aumentata
Patologie del
sistema
muscoloschelet
rico, e del
tessuto
connettivo
Patologie renali
ed urinarie
Patologie
sistemiche e
condizioni
Reazioni
anafilattiche/anafilat
toidi, reazioni da
ipersensibilità
Convulsioni, sincope
tremore,
parosmia
Disturbi visivi
Shock
anafilattico
Ischemia del
miocardio,
bradicardia
Arresto
cardiaco,
cianosi
Dispnea,
laringospasmo,
sibili,
rinite, tosse
Insufficienza
respiratoria,
edema
laringeo,
ipossia,
broncospasm
o, edema
polmonare
Edema della
bocca
Perdita di
coscienza
Congiuntivite
Ipertensione,
ipotensione,
vampate di calore
Patologie
respiratorie,
toraciche e
mediastiniche
Patologie
gastrointestinali
Effetti rari
(≥1/10,000,
<1/1,000)
Sorveglianz
a postmarketi
ng
Frequenza
non
Nota**
Ipersecrezione
salivare, secchezza
delle fauci,
incontinenza fecale
Edema del viso
Angioedema
Mialgia
Proteinuria
Reazione
nel sito
d’iniezione,
Dolori al torace,
piressia, sensazione
di caldo
Astenia, malessere,
brividi
Gonfiore del
sito di
iniezione
5
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
relative al sito
di
somministrazio
ne
Esami
diagnostici
che
includono
dolore al
sito di
iniezione,
infiammazio
ne,
bruciore,
sensazione
di caldo, di
freddo, di
fastidio,
eritema,
parestesia e
prurito
Anomalie
dell’elettrocardiogram
ma*, aumento del
valore di bilirubina
nel sangue, aumento
del ferro nel sangue,
aumento
ditransaminasi,
gamma glutamiltransferasi, lattato
deidrogenasi de della
creatinina sierica
Diminuzione
dell’albumina nel
sangue, aumento
della fosfatasi
alcalina
* Le Anomalie dell’elettrocardiogramma includono il prolungamento del QT, l’accorciamento del
QT, l’inversione dell’onda T, il prolungamento del tratto PR, il prolungamento del complesso
QRS.
** Dal momento che le reazioni non sono state osservate durante gli studi clinici con 4956
soggetti, la miglior stima della loro frequenza è rara (≥1/10,000, <1/1,000). E’ stata usata la
versione MedDRA più appropriata (versione 16.1) per descrivere una reazione ed i suoi sintomi
e condizioni patologiche correlate.
In seguito alla somministrazione di MultiHance, le modificazioni sono però state osservate
soprattutto nei pazienti con precedenti alterazioni della funzionalità epatica o preesistenti
malattie metaboliche.
La maggior parte di questi eventi è risultata non grave, transitoria e si è risolta
spontaneamente senza effetti residui. Non è stata evidenziata correlazione con l’età, il
sesso o la dose somministrata.
Come per altri chelati del gadolinio, sono state riportate reazioni di
ipersensibilità/anafilattiche/anafilattoidi. Tali reazioni si sono manifestate con diversi
gradi di severità fino a raggiungere lo shock anafilattico o la morte del paziente ed
hanno coinvolto uno o più apparati, prevalentemente l’apparato respiratorio,
cardiovascolare e/o mucocutaneo.
In pazienti con una storia di convulsioni, tumori o metastasi cerebrali, o altre patologie
cerebrali, si sono verificate convulsioni in seguito alla somministrazione di Multihance
(vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Sono state riportate reazioni al sito di iniezione dovute allo stravaso del mezzo di contrasto che
possono portare a un dolore locale o bruciore, gonfiore e vescicolazione e, in casi rari,
quando il gonfiore locale è di entità grave, alla necrosi. Sono stati riportati rari casi di
tromboflebiti localizzate (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di
impiego).
Casi isolati di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) sono stati riportati in associazione con la
somministrazione di MultiHance in pazienti a cui sono stati co-somministrati altri agenti di
contrasto a base di gadolinio (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Classificazione per
sistemi e organi
Reazioni avverse
Studi clinici
Effetti Comuni
(>1/100, <1/10)
Patologie del sistema
nervoso
Patologie dell’occhio
Dolore agli occhi
edema palpebrale
Rossore
Dolore addominale
Patologie vascolari
Patologie
gastrointestinali
Effetti Non comuni
(>1/1000, <1/100)
Vertigine
Vomito
Eruzione cutanea
Aumento della sudorazione
Dolore al torace
Dolore al sito di iniezione
Piressia
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Patologie sistemiche e
condizioni relative al sito di
somministrazione
Le reazioni avverse riportate fra i pazienti pediatrici trattati con Multihance durante gli studi
clinici ed inserite nella precedente tabella non sono reazioni gravi. Le reazioni avverse
identificate durante la sorveglianza post-marketing indicano che il profilo di sicurezza di
Multihance è simile negli adulti e nei bambini.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del
medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto
beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi
reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo
www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
4.9
Sovradosaggio
Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio e non è quindi stato possibile identificarne i
segni e i sintomi. Dosi fino a 0,4 mmol/kg sono state somministrate a volontari sani, senza che
si verificasse alcun serio evento avverso. Tuttavia, dosi eccedenti lo specifico dosaggio
approvato non sono raccomandate. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto
sotto stretta osservazione e sottoposto a trattamento sintomatico.MultiHance può essere
rimosso mediante emodialisi. Tuttavia non ci sono dati che supportino un uso efficace
dell’emodialisi nella prevenzione della fibrosi sistemica nefrogenica (NSF).
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: mezzo di contrasto paramagnetico, codice ATC V08CA08.
Meccanismi d’azione ed effetti farmacodinamici
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Il chelato di gadolinio, gadobenato di dimeglumina, accorcia il tempo di rilassamento
longitudinale (T1) e, in misura minore, quello trasversale (T2) dei protoni dell’acqua presente
nei tessuti.
Le relassività del gadobenato di dimeglumina in soluzione acquosa sono r1 = 4,39 e r2 = 5,56
mM-1s-1 a 20 MHz. Passando da una soluzione acquosa ad una contenente proteine seriche, il
gadobenato di dimeglumina registra un forte incremento delle relassività: nel plasma umano i
valori di r1 e r2 sono rispettivamente 9,7 e 12,5.
Efficacia e sicurezza clinica
Nell’imaging del fegato MultiHance può consentire l’identificazione di lesioni non evidenziate
con indagini RM pre-contrasto in pazienti con tumore epatocellulare o con malattia metastatica,
conosciute o sospette. La natura delle lesioni identificate dopo indagine con MultiHance non è
stata poi verificata con esame anatomo-patologico. Inoltre, quando è stato valutato l’impatto
terapeutico per il paziente, la visualizzazione di lesioni addizionali dopo la somministrazione di
MultiHance non è stata sempre associata ad un cambiamento di indirizzo terapeutico per il
paziente.
Nel fegato MultiHance determina un cospicuo e persistente aumento dell’intensità del segnale
del parenchima epatico normale nelle immagini T1 pesate. L’aumento dell’intensità del segnale
persiste ad alti livelli per almeno due ore dopo la somministrazione di dosi pari a 0,05 o 0,10
mmol/kg. Il contrasto tra le lesioni focali epatiche ed il parenchima normale è osservabile quasi
immediatamente dopo l’iniezione in bolo (2-3 minuti) nelle immagini dinamiche T1 pesate.
Nei minuti successivi, il contrasto fra lesioni e parenchima normale tende a diminuire a causa
di una intensificazione non specifica del segnale RM in sede lesionale.
Si ritiene che, il progressivo washout di MultiHance dalle lesioni, e la persistenza di un’elevata
intensità di segnale del parenchima epatico normale, consentono di ottenere una migliore
identificazione ed una riduzione della soglia dimensionale di identificazione delle lesioni nel
periodo compreso tra i 40 e i 120 minuti successivi alla somministrazione di MultiHance.
Gli studi clinici di Fase II e Fase III in pazienti con patologia neoplastica epatica, sottoposti a RM
con MultiHance, evidenziano una sensibilità media del 95% e una specificità media dell’80%
nell’identificazione di tumori epatici primitivi o metastasi epatiche, in confronto ad altre
procedure diagnostiche di riferimento quali ultrasonografia intraoperatoria, angioportografia
con tomografia computerizzata (CTAP) o tomografia computerizzata dopo iniezione
intraarteriosa di olio iodato.
Nella risonanza magnetica dell’encefalo e del midollo, MultiHance incrementa l’intensità del
segnale dei tessuti normali privi di barriera emato-encefalica, dei tumori extra-assiali e delle
regioni in cui la barriera emato-encefalica risulta interrotta.
Negli studi clinici di Fase III condotti negli adulti in questa indicazione, con disegno a gruppi
paralleli, l’esame delle immagini condotto da radiologi non affiliati ai centri sperimentali in
cieco ha consentito di dimostrare un aumento del livello di informazioni a carattere diagnostico
pari al 32-69% delle immagini con MultiHance e del 35-69% con un composto attivo noto
utilizzato come controllo.
In due studi cross-over, intra-paziente di confronto fra MultiHance e due comparatori attivi
(gadopentetato dimeglumina o gadodiamide) alla dose di 0,1 mmol/kg peso corporeo, condotti
in pazienti con patologia cerebrale o spinale nota o presunta sottoposti a Risonanza Magnetica
del sistema nervoso centrale (SNC), MultiHance ha mostrato un aumento significativamente
maggiore (p<0,001) dell’intensità di segnale della lesione, del rapporto contrasto/rumore e del
rapporto lesione/tessuto cerebrale normale rispetto ai prodotti di confronto, così come una
visualizzazione significativamente migliore (p<0,001) delle lesioni del SNC in immagini
ottenute con scanners da 1,5 tesla come descritto nella tabella sottostante.
Visualizzazione delle
lesioni del SNC
Miglioramento
Valore di p
determinato da
MultiHance rispetto
a gadopentetato
dimeglumina
Miglioramento
Valore di p
determinato da
MultiHance rispetto
a gadodiamide
(Studio MH-130)
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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
(Studio MH-109)
(n=151)
Definizione dell’estensione da 25% a 30%
della malattia del SNC
Visualizzazione della
da 29% a 34%
morfologia interna della
lesione
Definizione dei margini di
da 37% a 44%
lesioni intra- ed extraassiali
Enhancement del
da 50% a 66%
contrasto della lesione
Preferenza diagnostica
da 50% a 68%
globale
(n=113)
<0,001
da 24% a 25%
<0,001
<0,001
da 28% a 32%
<0,001
<0,001
da 35% a 44%
<0,001
<0,001
da 58% a 67%
<0,001
<0,001
da 56% a 68%
<0,001
Negli studi clinici MH-109 e MH-130, non è stato studiato l’impatto del miglioramento della
visualizzazione delle lesioni del SNC con MultiHance in confronto a gadodiamide o
gadopentetato dimeglumina sul parere diagnostico e sulla gestione del paziente.
In Angio-RM, MultiHance migliora la qualità della immagine aumentando il rapporto segnale
rumore dei vasi in conseguenza dell’ accorciamento del T1 del sangue, riduce gli artefatti da
movimento accorciando il tempo totale di acquisizione ed elimina gli artefatti da flusso. Gli
studi clinici di fase III per questa indicazione hanno esaminato la possibilità di diagnosi di
stenosi clinicamente significative (superiori cioè al 51% o 60 dipendentemente dall’area
vascolare considerata) per i vasi della zona sopra-aortica fino ai vasi periferici del piede. Si
sono confrontate l’Angio-RM con MultiHance e l’Angio-RM con sequenza “Time of Flight (TOF)”
con la tecnica di angiografia convenzionale. I risultati hanno evidenziato un aumento di
accuratezza diagnostica che variava tra l’8% e il 28%.
Nella risonanza magnetica della mammella femminile, MultiHance migliora il contrasto fra i
tessuti mammari neoplastici e i tessuti normali circostanti, migliorando quindi la visualizzazione
dei tumori della mammella.
Lo studio clinico principale di fase III è stato un confronto crossover, intra-individuale, fra
Multihance alla dose di 0,1 mmol/kg di peso corporeo verso un mezzo di contrasto di
riferimento (gadopentato dimeglumina) alla dose di 0,1 mmol/kg di peso corporeo per la
risonanza magnetica di pazienti con tumore alla mammella sospetto o noto in seguito a
precedenti accertamenti basati su mammografia o ultrasuoni. Le immagini sono state valutate
in cieco da tre radiologi esperti indipendenti esterni ai centri di sperimentazione e senza alcuna
affiliazione con essi.
La sensibilità nell’identificazione di lesioni di tipo benigno e maligno variava da 91,7% a 94,4%
per Multihance e da 79,9% a 83,3% per mezzo di contrasto di riferimento (p<0,0003 per tutti i
lettori delle immagini).
I risultati relativi alla specificità nell’identificazione di lesioni di tipo benigno e maligno non
erano statisticamente significativi per tutti i lettori delle immagini e variavano da 59,7% a
66,7% per Multihance e da 30,6% a 58,3% per il mezzo di contrasto di riferimento (p<0,157
per tutti I lettori).
Si sono osservati miglioramenti statisticamente significativi sia per sensibilità che per
specificità per le analisi a livello di regione anatomica (analisi per quadranti).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Il comportamento farmacocinetico nell’uomo è ben descritto usando un modello di
decadimento biesponenziale. L’emivita apparente di distribuzione e di eliminazione sono
rispettivamente comprese tra 0,085 e 0,117 ore e tra 1,17 e 1,68 rispettivamente. Il volume di
9
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
distribuzione apparente totale, compreso tra 0,170 e 0, 248 L/kg di peso corporeo, indica che il
composto si distribuisce nel plasma e nello spazio extracellulare.
Lo ione gadobenato viene rapidamente rimosso dal plasma ed è eliminato principalmente con
l’urina ed, in misura minore, attraverso la bile. La clearance plasmatica totale, compresa tra
0,098 e 0,133 L/h kg peso corporeo e quella renale, compresa tra 0,082 e 0,104 L/h kg peso
corporeo, indicano che il composto viene eliminato prevalentemente attraverso la filtrazione
glomerulare. La concentrazione plasmatica e l’area sotto la curva (AUC) mostrano una
relazione lineare dose-risposta statisticamente significativa.
Lo ione gadobenato, nelle 24 ore successive alla somministrazione, viene escreto in forma
immodificata nelle urine in una quantità pari al 78%-94% della dose iniettata: il 2-4% della
dose viene invece ritrovata nelle feci.
Lo ione gadobenato non attraversa la barriera ematoencefalica integra e quindi non viene
accumulato nel cervello sano o in caso di lesioni senza alterazioni della barriera. Un eventuale
danno della barriera o una vascolarizzazione anormale consentono la penetrazione dello ione
gadobenato nella lesione.
Le analisi farmacocinetiche di popolazione sono state condotte sui dati di concentrazione
sistemica del farmaco in funzione del tempo relativi ad 80 soggetti (40 adulti volontari sani e
40 pazienti pediatrici) di età compresa fra i 2 ed i 47 anni dopo somministrazione endovenosa
di gadobenato dimeglumina. La cinetica del gadolinio all’età di2 anni può essere descritta
come un modello a due compartimenti con dei coefficienti allometrici standard ed un effetto
covariato della clearance della creatinina (che riflette il tasso di filtrazione glomerulare) sulla
clearance del gadolinio. I valori dei parametri di farmacocinetica (con riferimento al corpo
intero nell’adulto) sono consistenti con i valori precedentemente riportati per MultiHance e
sono consistenti con la fisiologia presupposta alla base della distribuzione e dell’eliminazione di
MultiHance: distribuzione nel fluido extracellulare (approssimativamente 15 L in un adulto, o
0,21 L/kg) ed eliminazione per filtrazione glomerulare (approssimativamente 130 mL di plasma
al minuto in un adulto, o 7,8 L/ora e 0,11 L/ora/kg). La clearance ed il volume di distribuzione
diminuiscono progressivamente nei soggetti più giovani a causa della loro inferiore massa
corporea. I parametri farmacocinetici possono essere in gran parte normalizzati agendo in
termini di peso corporeo. Sulla base di questa analisi, la dose di MultiHance in base al peso nei
pazienti pediatrici determina delle esposizioni sistemiche (AUC) ed una concentrazione
massima (Cmax) simili a quelle riportate negli adulti, e conferma che non è necessario alcun
aggiustamento di dose per la popolazione pediatrica nell’intervallo di età proposto (dai 2 anni
in avanti).
5.3.
Dati preclinici di sicurezza
I dati non clinici, basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità di dosi
ripetute, di genotossicità, di potenziale carcinogenicità, non rivelano speciali pericoli per gli
esseri umani. Infatti, effetti preclinici sono stati osservati solo in corso di esposizioni
considerate sufficientemente superiori al valore massimo di esposizione umana, indicando
limitata rilevanza rispetto all’uso clinico.
Gli esperimenti condotti sugli animali hanno rilevato una scarsa tollerabilità locale di
MultiHance, specialmente quando il mezzo di contrasto veniva iniettato nel distretto
perivenoso, provocando gravi reazioni locali, quali necrosi ed escare.
Non è stata studiata la tollerabilità locale in caso di somministrazione accidentale
intraarteriosa, cosicché è molto importante assicurarsi del corretto inserimento di ago o
cannula nella vena (vedere sezione 4.2).
Gravidanza ed allattamento
La somministrazione giornaliera di gadobenato di dimeglumina, per via endovenosa, nel ratto
non ha provocato effetti indesiderati a carico dello sviluppo embrionale e fetale. Parimenti, non
sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo fisico e comportamentale della progenie. Nel
coniglio, invece, sono stati osservati casi isolati di alterazioni scheletriche e due casi di
malformazioni viscerali a seguito di somministrazioni ripetute giornaliere.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
10
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Acqua per preparazioni iniettabili.
6.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri
medicinali.
6.3 Periodo di validità
3 anni.
Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente una
volta aspirato nella siringa.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Non congelare.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flaconcini di vetro incolore tipo I monodose con chiusura in materiale elastomero, capsula in
alluminio e tappo in polipropilene contenenti 5 ml, 10 ml, 15 ml e 20 ml di una soluzione
acquosa limpida.
Kit con dispositivo di somministrazione: Flacone da 15 e 20 mL, siringa per iniettore
automatico
per
risonanza
magnetica
(siringa
da
65
mL
(tetraftalato
di
polietilene/policarbonato), siringa da 115 mL (tetraftalato di polietilene/policarbonato),
connettore (PVC/policarbonato/polipropilene/silicone), 2 spike (ABS)), catetere di sicurezza da
20 G.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
MultiHance deve essere aspirato nella siringa immediatamente prima dell’uso senza essere
diluito. Prima dell’uso assicurarsi che il contenitore e la chiusura non siano danneggiati, la
soluzione non si sia opacizzata e che non ci siano particelle disperse.
Quando MultiHance viene usato con un sistema di iniezione automatico, il tubo di connessione
per il paziente e le parti del sistema ad uso singolo devono essere eliminate dopo ciascun
paziente. Occorre attenersi strettamente ad ogni informazione indicata dal produttore.
L’etichetta adesiva di tracciabilità, sui flaconcini, va staccata ed applicata sulla
documentazione del paziente per consentire l’accurata registrazione dell’agente di contrasto,
contenente gadolinio, usato. La dose utilizzata deve essere registrata.
Se si utilizza documentazione elettronica, il nome del prodotto, il numero di lotto e la dose
devono essere inseriti nella documentazione elettronica del paziente.
Utilizzo in una sola somministrazione.
Eventuali residui del mezzo di contrasto devono essere eliminati in conformità alla normativa
locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Bracco Imaging s.p.a. - Via Egidio Folli, 50 – 20134 Milano (Italia).
8.
NUMERI DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
MultiHance 0,5 M soluzione iniettabile- flaconcino di vetro da 5 ml AIC: 034152013
MultiHance 0,5 M soluzione iniettabile- flaconcino di vetro da 10 ml AIC: 034152025
MultiHance 0,5 M soluzione iniettabile- flaconcino di vetro da 15 ml AIC: 034152037
MultiHance 0,5 M soluzione iniettabile- flaconcino di vetro da 20 ml AIC: 034152049
9.
DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data di prima autorizzazione: 22 luglio 1997
Data dell’ultimo rinnovo: 21 luglio 2007
11
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10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Determinazione AIFA del
12
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Riassunto delle caratteristiche del prodotto
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
MULTIHANCE 529 mg/ml soluzione iniettabile in siringhe pre-riempite.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 ml di soluzione iniettabile contiene: acido gadobenico 334 mg (0,5 mmol) come sale di
dimeglumina.
[Gadobenato dimeglumina 529 mg = acido gadobenico 334 mg + meglumina 195 mg]
10 ml di soluzione iniettabile contengono: acido gadobenico 3340 mg (5 mmol) come sale di
dimeglumina [gadobenato dimeglumina 5290 mg = acido gadobenico 3340 mg + meglumina
1950 mg]
15 ml di soluzione iniettabile contengono: acido gadobenico 5010 mg (7,5 mmol) come sale di
dimeglumina [gadobenato dimeglumina 7935 mg = acido gadobenico 5010 mg + meglumina
2925 mg]
20 ml di soluzione iniettabile contengono: acido gadobenico 6680 mg (10 mmol) come sale di
dimeglumina [gadobenato dimeglumina 10580 mg = acido gadobenico 6680 mg + meglumina
3900 mg]
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringhe pre-riempite
Soluzione acquosa limpida, incolore o leggermente di colore giallo.
Osmolalità a 37°C: 1,97 osmol/kg
Viscosità a 37°C: 5,3 mPa.s
pH: 6,9-7,3
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Medicinale solo per uso diagnostico.
MultiHance è un mezzo di contrasto paramagnetico utilizzato nella diagnostica per immagini in
risonanza magnetica (RM) indicato per:
•
Risonanza Magnetica del fegato per la diagnosi di lesioni focali epatiche in pazienti con
tumori epatici primitivi, sospetti o noti (es. carcinoma epatocellulare) o con malattia
metastatica.
•
Risonanza Magnetica dell’encefalo e del midollo spinale, dove migliora l’identificazione
di lesioni e fornisce informazioni diagnostiche aggiuntive rispetto alla RM senza
contrasto.
•
Risonanza magnetica della mammella per la diagnosi di lesioni di natura maligna in
pazienti con tumori della mammella noti o sospetti in seguito a precedenti accertamenti
diagnostici basati su mammografia o ecografia.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Risonanza Magnetica del fegato: la dose raccomandata nei pazienti adulti è 0,05
mmoli/kg peso corporeo equivalente a 0,1 ml/kg della soluzione 0,5 M.
Risonanza Magnetica dell’encefalo e del midollo spinale: la dose raccomandata nei
pazienti adulti e nei pazienti pediatrici di età superiore ai 2 anni è 0,1 mmoli/kg peso
corporeo equivalente a 0,2 ml/kg della soluzione 0,5 M.
Risonanza magnetica della mammella: la dose raccomandata nei pazienti adulti è 0,1
mmoli/kg peso corporeo equivalente a 0,2 ml/kg della soluzione 0,5 M.
13
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Modo di somministrazione
MultiHance deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura senza essere diluito.
Eventuali residui del prodotto devono essere eliminati e non sono più utilizzabili per successivi
esami RM.
Per utilizzare la siringa, ruotare in senso orario l’asta dello stantuffo in modo tale da avvitarne
l’estremità filettata nel pistone e spingere in avanti qualche millimetro per eliminare un
eventuale attrito tra il pistone ed il cilindro della siringa.
Tenendo la siringa in posizione verticale (con il tappo rivolto verso l’alto) rimuovere
asetticamente il tappo dall’estremità della siringa ed inserire un ago o un deflussore monouso
sterile da 5/6 dotato di un raccordo compatibile esercitando contemporaneamente una
pressione ed una rotazione.
Sempre mantenendo la siringa in posizione verticale eliminare l’aria spingendo lo stantuffo sino
alla comparsa del liquido all’estremità dell’ago od al completo riempimento del deflussore.
Per ridurre al minimo i potenziali rischi di stravaso di MultiHance nei tessuti molli, è importante
assicurarsi che l’ago o la cannula per uso endovenoso sia correttamente inserita in una vena.
Eseguire l’iniezione dopo la normale procedura di aspirazione.
Il prodotto deve essere somministrato per via endovenosa in bolo o per iniezione lenta (10
ml/min), vedere la tabella dell’acquisizione delle immagini post-contrasto.
L’iniezione deve essere seguita da un lavaggio con soluzione iniettabile di Sodio Cloruro 9
mg/ml (0,9%).
Acquisizione delle immagini post-contrasto
Fegato
Imaging dinamico:
Imaging tardivo:
Encefalo
e
spinale
Mammella
midollo
Immediatamente dopo l’iniezione in bolo.
Tra 40 e 120 minuti dopo l’iniezione, in
funzione del tipo di quesito diagnostico.
Sino a 60 minuti dopo la somministrazione del prodotto.
Si deve acquisire una sequenza T1-pesata, eco di gradiente con
un tempo di acquisizione di 2 minuti od inferiore prima
dell’iniezione del mezzo di contrasto e ripetuta più volte fino a 5 e
8 minuti dalla rapida iniezione endovenosa del bolo di contrasto
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
L’uso di MultiHance deve essere evitato nei pazienti con insufficienza renale severa
(GFR<30ml/min/1,73m2), e in pazienti nel periodo perioperatorio del trapianto di fegato a meno
che l’informazione diagnostica non sia essenziale e non ottenibile con RM senza mezzo di
contrasto (vedere le informazioni sulla compromissione della funzionalità renale nel paragrafo
4.4).
Se l’uso di MultiHance non può essere evitato la dose non deve essere superiore a 0.1
mmoli/kg di peso corporeo per esami di Risonanza Magnetica dell’encefalo e del midollo
spinale, o di Risonanza Magnetica della mammella e non deve essere superiore a 0,05
mmoli/kg di peso corporeo per la Risonanza Magnetica del fegato. Non deve essere utilizzata
più di una dose durante ogni singolo esame. Data la mancanza di informazioni sulle
somministrazioni ripetute, le iniezioni di MultiHance non devono essere ripetute senza che
l’intervallo tra queste sia di almeno 7 giorni.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione
della funzionalità epatica dal momento che questa condizione ha poca influenza sulla
farmacocinetica di Multihance.
Anziani (a partire dai 65 anni d’età)
14
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all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose.
Usare cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione in età pediatrica
Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose.
L’uso per la Risonanza magnetica dell’ encefalo e del midollo spinale non è raccomandato in
bambini di età inferiore ai 2 anni.
L’uso per la Risonanza magnetica del fegato, per la risonanza magnetica della mammella non è
raccomandato in bambini di età inferiore ai 18 anni.
4.3
Controindicazioni
MultiHance è controindicato in:
• pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
elencati nel paragrafo 6.1.
• pazienti con precedenti episodi di allergie o reazioni avverse ad altri chelati di
gadolinio.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego
L’uso di mezzi di contrasto diagnostici quali MultiHance deve essere effettuato solo all’interno
di strutture ospedaliere o di strutture cliniche dotate del personale necessario a trattamenti
intensivi di emergenza e della strumentazione per la rianimazione cardiopolmonare.
I pazienti devono essere mantenuti sotto attenta sorveglianza per 15 minuti dopo l’iniezione
perché la maggior parte delle reazioni gravi avviene in questo periodo. Il paziente deve
rimanere in ambiente ospedaliero per un’ora dopo l’iniezione.
Per l’uso di MultiHance vanno applicate le comuni procedure di sicurezza usate per l’imaging
eseguito con risonanza magnetica, in particolare occorre escludere la presenza di oggetti
ferromagnetici quali ad esempio pace-maker o clip per aneurismi.
Da utilizzare con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari.
In pazienti affetti da epilessia o da lesioni cerebrali la probabilità che si verifichino convulsioni
può aumentare durante la procedura diagnostica. Pertanto sono necessarie precauzioni
nell’esaminare questi pazienti (per esempio, il monitoraggio del paziente) e devono essere
disponibili le apparecchiature ed i farmaci da utilizzare per il trattamento di urgenza di
eventuali convulsioni.
Reazioni da ipersensibilità
Come per tutti gli altri chelati di gadolinio, occorre tener presente la possibilità dell’insorgenza
di una reazione anafilattica grave, pericolosa o fatale e di reazioni anafilattoidi, che
coinvolgono uno o più apparati soprattutto l’apparato respiratorio, cardiovascolare e
mucocutaneo, in particolare in pazienti con storia di asma o di altre patologie allergiche.
Prima della somministrazione di Multihance occorre essere sicuri di aver a disposizione
personale e trattamenti specializzati per trattare le reazioni di ipersensibilità.
Piccole quantità di alcool benzilico (<0,2%) potrebbero essere rilasciate dal gadobenato
dimeglumina durante la conservazione. MultiHance quindi non deve essere utilizzato da
pazienti con un’accertata sensibilizzazione all’alcool benzilico.
Come altri chelati di gadolinio, una RM con mezzo di contrasto non deve essere effettuata nelle
7 ore successive ad un esame con MultiHance, per permettere una sufficiente eliminazione di
MultiHance dal corpo.
15
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all'immissione in commercio (o titolare AIC).
. Esercitare cautela al fine di evitare lo stravaso locale durante la somministrazione
endovenosa di Multihance. In caso di stravaso, se si sviluppa una reazione locale, si deve
valutare e trattare in maniera adeguata (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).
Pazienti con compromissione della funzionalià renale
Prima della somministrazione di MultiHance, si raccomanda che tutti i pazienti siano sottoposti
a screening delle disfunzioni renali, con test di laboratorio.
Sono stati riportati casi di Fibrosi Sistemica Nefrogenica (NSF) associati all’uso di alcuni agenti
di contrasto contenenti gadolinio, in pazienti con insufficienza renale severa acuta o cronica
(GFR <30ml/min/1,73m2). I pazienti che hanno subito trapianto di fegato sono esposti a rischio
particolare dal momento che l’incidenza di insufficienza renale acuta è elevata in questo
gruppo di pazienti. Poiché potrebbe manifestarsi NSF dopo la somministrazione di MultiHance,
nei pazienti con insufficienza renale severa e nei pazienti nel periodo perioperatorio del
trapianto di fegato, l’uso del prodotto deve essere evitato a meno che le informazioni
diagnostiche risultino essere essenziali e non ottenibili con RM senza mezzo di contrasto.
L’emodialisi subito dopo la somministrazione di MultiHance può essere utile per rimuovere
MultiHance dall’organismo. Non ci sono prove a supporto dell’uso dell’emodialisi nella
prevenzione o nel trattamento della NSF in pazienti non gia’ in trattamento con emodialisi.
Anziani
Dal momento che negli anziani la clearance renale del gadobenato dimeglumina può essere
compromessa, è particolarmente importante sottoporre i pazienti a partire dai 65 anni di età a
screening della funzionalità renale.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi di interazione con altri prodotti durante gli studi clinici condotti
su MultiHance; pur tuttavia non sono stati segnalati effetti di interazione con altri farmaci
durante gli studi clinici.
4.7 Gravidanza ed allattamento
Gravidanza
Non esistono dati adeguati riguardanti l’uso del gadobenato dimeglumina in donne in
gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva ad alte dosi
ripetute (vedere paragrafo 5.3). Multihance non deve essere usato durante la gravidanza, se
non quando le condizioni cliniche della donna richiedano l’uso del gadobenato dimeglumina.
Allattamento
Gli agenti di contrasto contenenti gadolinio sono escreti nel latte materno in piccole quantità
(vedere paragrafo 5.3). Alle dosi cliniche non sono previsti effetti sul lattante a causa della
piccola quantità escreta nel latte e dallo scarso assorbimento a livello intestinale. Il medico e la
madre che allatta devono decidere se continuare o sospendere l’allattamento per almeno 24
ore dopo l’esame.
4.8
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Multihance non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare
macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Durante la fase degli studi clinici con MultiHance sono stati evidenziati i
seguenti indesiderati.
Classificazion
e per
sistemi
ed organi
Studi clinici
Effetti
Effetti non comuni
Effetti rari
Sorveglianz
a postmarketi
ng
Frequenza
16
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all'immissione in commercio (o titolare AIC).
comuni
(≥1/100,
<1/10)
(≥ 1/1,000, <1/100)
Disturbi del
sistema
immuni
tario
Patologie del
sistema
nervoso
Patologie
dell’occhio
Patologie
cardiache
Cefalea
Parestesia, ipoestesia,
vertigini,alterazione
del gusto
Blocco
atrioventricolare di
primo grado,
tachicardia
Patologie
vascolari
Nausea
Patologie della
cute e del
tessuto
sottocutaneo
Diarrea, vomito,
dolore addominale
Orticaria, eruzione
cutanea che include
eruzione eritematosa,
maculare, maculopapulare, e papulare
Prurito, sudorazione
aumentata
Patologie del
sistema
muscoloschelet
rico, e del
tessuto
connettivo
Patologie renali
ed urinarie
Patologie
sistemiche e
condizioni
relative al sito
di
somministrazio
ne
non
Nota**
Reazioni
anafilattiche/anafilat
toidi, reazioni da
ipersensibilità
Shock
anafilattico
Convulsioni, sincope
tremore,
parosmia
Disturbi visivi
Perdita di
coscienza
Ischemia del
miocardio,
bradicardia
Arresto
cardiaco,
cianosi
Dispnea,
laringospasmo,
sibili,
rinite, tosse
Insufficienza
respiratoria,
edema
laringeo,
ipossia,
broncospasm
o, edema
polmonare
Edema della
bocca
Congiuntivite
Ipertensione,
ipotensione,
vampate di calore
Patologie
respiratorie,
toraciche e
mediastiniche
Patologie
gastrointestinali
(≥1/10,000,
<1/1,000)
Ipersecrezione
salivare, secchezza
delle fauci,
incontinenza fecale
Edema del viso
Angioedema
Mialgia
Proteinuria
Reazione
nel sito
d’iniezione,
che
includono
dolore al
sito di
iniezione,
Dolori al torace,
piressia, sensazione
di caldo
Astenia, malessere,
brividi
Gonfiore del
sito di
iniezione
17
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all'immissione in commercio (o titolare AIC).
infiammazio
ne,
bruciore,
sensazione
di caldo, di
freddo, di
fastidio,
eritema,
parestesia e
prurito
Esami
diagnostici
Anomalie
dell’elettrocardiogram
ma*, aumento del
valore di bilirubina
nel sangue, aumento
del ferro nel sangue,
aumento
ditransaminasi,
gamma glutamiltransferasi, lattato
deidrogenasi de della
creatinina sierica
Diminuzione
dell’albumina nel
sangue, aumento
della fosfatasi
alcalina
* Le Anomalie dell’elettrocardiogramma includono il prolungamento del QT, l’accorciamento del
QT, l’inversione dell’onda T, il prolungamento del tratto PR, il prolungamento del complesso
QRS.
** Dal momento che le reazioni non sono state osservate durante gli studi clinici con 4956
soggetti, la miglior stima della loro frequenza è rara (≥1/10,000, <1/1,000). E’ stata usata la
versione MedDRA più appropriata (versione 16.1) per descrivere una reazione ed i suoi sintomi
e condizioni patologiche correlate.
In seguito alla somministrazione di MultiHance, le modificazioni sono però state osservate
soprattutto nei pazienti con precedenti alterazioni della funzionalità epatica o preesistenti
malattie metaboliche.
La maggior parte di questi eventi è risultata non grave, transitoria e si è risolta
spontaneamente senza effetti residui. Non è stata evidenziata correlazione con l’età, il
sesso o la dose somministrata.
Come per altri chelati del gadolinio, sono state riportate reazioni di
ipersensibilità/anafilattiche/anafilattoidi. Tali reazioni si sono manifestate con diversi
gradi di severità fino a raggiungere lo shock anafilattico o la morte del paziente ed
hanno coinvolto uno o più apparati, prevalentemente l’apparato respiratorio,
cardiovascolare e/o mucocutaneo.
In pazienti con una storia di convulsioni, tumori o metastasi cerebrali, o altre patologie
cerebrali, si sono verificate convulsioni in seguito alla somministrazione di Multihance
(vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Sono state riportate reazioni al sito di iniezione dovute allo stravaso del mezzo di contrasto che
possono portare a un dolore locale o bruciore, gonfiore e vescicolazione e, in casi rari,
quando il gonfiore locale è di entità grave, alla necrosi. Sono stati riportati rari casi di
tromboflebiti localizzate (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di
impiego).
Casi isolati di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) sono stati riportati in associazione con la
somministrazione di MultiHance in pazienti a cui sono stati co-somministrati altri agenti di
contrasto a base di gadolinio (vedere paragrafo 4.4).
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Popolazione pediatrica
Classificazione per
sistemi e organi
Reazioni avverse
Studi clinici
Effetti Comuni
(>1/100, <1/10)
Patologie del sistema
nervoso
Patologie dell’occhio
Dolore agli occhi
edema palpebrale
Rossore
Dolore addominale
Patologie vascolari
Patologie
gastrointestinali
Effetti Non comuni
(>1/1000, <1/100)
Vertigine
Vomito
Eruzione cutanea
Aumento della sudorazione
Dolore al torace
Dolore al sito di iniezione
Piressia
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Patologie sistemiche e
condizioni relative al sito di
somministrazione
Le reazioni avverse riportate fra i pazienti pediatrici trattati con Multihance durante gli studi
clinici ed inserite nella precedente tabella non sono reazioni gravi. Le reazioni avverse
identificate durante la sorveglianza post-marketing indicano che il profilo di sicurezza di
Multihance è simile negli adulti e nei bambini.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del
medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto
beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi
reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo
www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
4.9
Sovradosaggio
Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio e non è quindi stato possibile identificarne i
segni e i sintomi. Dosi fino a 0,4 mmol/kg sono state somministrate a volontari sani, senza che
si verificasse alcun serio evento avverso. Tuttavia, dosi eccedenti lo specifico dosaggio
approvato non sono raccomandate. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto
sotto stretta osservazione e sottoposto a trattamento sintomatico..MultiHance può essere
rimosso mediante emodialisi. Tuttavia non ci sono dati che supportino un uso efficace
dell’emodialisi nella prevenzione della fibrosi sistemica nefrogenica (NSF).
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: mezzo di contrasto paramagnetico, codice ATC V08CA08.
Meccanismi d’azione ed effetti farmacodinamici
Il chelato di gadolinio, come il gadobenato di dimeglumina, accorciano il tempo di rilassamento
longitudinale (T1) e, in misura minore, quello trasversale (T2) dei protoni dell’acqua presente
nei tessuti.
Le relassività del gadobenato di dimeglumina in soluzione acquosa sono r 1 = 4,39 e r2 = 5,56
mM-1s-1 a 20 MHz. Passando da una soluzione acquosa ad una contenente proteine seriche, il
gadobenato di dimeglumina registra un forte incremento dell relassività: nel plasma umano i
valori di r1 e r2 sono rispettivamente 9,7 e 12,5.
Efficacia e sicurezza clinica
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Nell’imaging del fegato MultiHance può consentire l’identificazione di lesioni non evidenziate
con indagini RM pre-contrasto in pazienti con tumore epatocellulare o con malattia metastatica,
conosciute o sospette. La natura delle lesioni identificate dopo indagine con MultiHance non è
stata poi verificata con esame anatomo-patologico. Inoltre, quando è stato valutato l’impatto
terapeutico per il paziente, la visualizzazione di lesioni addizionali dopo la somministrazione di
MultiHance non è stata sempre associata ad un cambiamento di indirizzo terapeutico per il
paziente.
Nel fegato Multihance determina un cospicuo e persistente aumento dell’intensità del segnale
del parenchima epatico normale nelle immagini T1 pesate. L’aumento dell’intensità del segnale
persiste ad alti livelli per almeno due ore dopo la somministrazione di dosi pari a 0,05 o 0,10
mmoli/kg. Il contrasto tra le lesioni focali epatiche ed il parenchima normale è osservabile quasi
immediatamente dopo l’iniezione in bolo (2-3 minuti) nelle immagini dinamiche T1 pesate. Nei
minuti successivi, il contrasto fra lesioni e parenchima normale tende a diminuire a causa di
un’intensificazione non specifica del segnale RM in sede lesionale.
Si ritiene che il progressivo washout di Multihance dalle lesioni, e la persistenza di un’elevata
intensità di segnale del parenchima epatico normale, consentano di ottenere una riduzione
della soglia di identificazione e una migliore visualizzazione delle lesioni nel periodo compreso
tra i 40 e i 120 minuti successivi alla somministrazione di Multihance.
Gli studi clinici di Fase II e Fase III in pazienti con patologia neoplastica epatica, sottoposti a RM
con MultiHance, evidenziano una sensibilità media del 95% e una specificità media dell’80%
nell’identificazione di tumori epatici primitivi o metastasi epatiche, in confronto ad altre
procedure diagnostiche di riferimento quali ultrasonografia intraoperatoria, angioportografia
con tomografia computerizzata (CTAP) o tomografia computerizzata dopo iniezione
intraarteriosa di olio iodato.
Nella risonanza magnetica dell’ encefalo e del midollo, MultiHance incrementa l’intensità del
segnale dei tessuti normali privi di barriera emato-encefalica, dei tumori extra-assiali e delle
regioni in cui la barriera emato-encefalica risulta interrotta.
Negli studi clinici di Fase III condotti negli adulti in questa indicazione, con disegno a gruppi
paralleli, l’esame delle immagini condotto da radiologi non affiliati ai centri sperimentali in
cieco, ha consentito di dimostrare un aumento del livello di informazioni a carattere diagnostico
pari al 32-69% delle immagini con MultiHance e del 35-69% con un composto attivo noto
utilizzato come controllo.
In due studi cross-over, intra-paziente di confronto fra MultiHance e due comparatori attivi
(gadopentetato dimeglumina o gadodiamide) alla dose di 0,1 mmol/kg peso corporeo, condotti
in pazienti con patologia cerebrale o spinale nota o presunta sottoposti a Risonanza Magnetica
del sistema nervoso centrale (SNC), MultiHance ha mostrato un aumento significativamente
maggiore (p<0,001) dell’intensità di segnale della lesione, del rapporto contrasto/rumore e del
rapporto lesione/tessuto cerebrale normale rispetto ai prodotti di confronto, così come una
visualizzazione significativamente migliore (p<0,001) delle lesioni del SNC in immagini
ottenute con scanners da 1,5 tesla come descritto nella tabella sottostante.
Visualizzazione delle
lesioni del SNC
Miglioramento
Valore di p
determinato da
MultiHance rispetto
a gadopentetato
dimeglumina
(Studio MH-109)
(n=151)
Definizione dell’estensione da 25% a 30%
<0,001
della malattia del SNC
Visualizzazione della
da 29% a 34%
<0,001
morfologia interna della
lesione
Definizione dei margini di
da 37% a 44%
<0,001
lesioni intra- ed extraassiali
Miglioramento
Valore di p
determinato da
MultiHance rispetto a
gadodiamide
(Studio MH-130)
(n=113)
da 24% a 25%
<0,001
da 28% a 32%
<0,001
da 35% a 44%
<0,001
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Enhancement del
contrasto della lesione
Preferenza diagnostica
globale
da 50% a 66%
<0,001
da 58% a 67%
<0,001
da 50% a 68%
<0,001
da 56% a 68%
<0,001
Negli studi clinici MH-109 e MH-130, non è stato studiato l’impatto del miglioramento della
visualizzazione delle lesioni del SNC con MultiHance in confronto a gadodiamide o
gadopentetato dimeglumina sul parere diagnostico e sulla gestione del paziente.
Nella risonanza magnetica della mammella femminile, MultiHance migliora il contrasto fra i
tessuti mammari neoplastici e i tessuti normali circostanti, migliorando quindi la visualizzazione
dei tumori della mammella.
Lo studio clinico principale di fase III è stato un confronto crossover, intra-individuale, fra
Multihance alla dose di 0,1 mmol/kg di peso corporeo verso un mezzo di contrasto di
riferimento (gadopentato dimeglumina) alla dose di 0,1 mmol/kg di peso corporeo per la
risonanza magnetica di pazienti con tumore alla mammella sospetto o noto in seguito a
precedenti accertamenti basati su mammografia o ultrasuoni. Le immagini sono state valutate
in cieco da tre radiologi indipendenti esterni ai centri di sperimentazione e senza alcuna
affiliazione con essi.
La sensibilità nell’identificazione di lesioni di tipo benigno e maligno variava da 91,7% a 94,4/
per Multihance e da 79,9% a 83,3% per mezzo di contrasto di riferimento (p<0,0003 per tutti i
lettori delle immagini).
I risultati relativi alla specificità nell’identificazione di lesioni di tipo benigno e maligno non
erano statisticamente significativi per tutti i lettori delle immagini e variavano da 59,7% a
66,7% per Multihance e da 30,6% a 58,3% per il mezzo di contrasto di riferimento (0<0,157
per tutti i lettori).
Si sono osservati miglioramenti statisticamente significativi sia per sensibilità che per
specificità per le analisi a livello di regione anatomica (analisi per quadranti).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Il comportamento farmacocinetico nell’uomo è ben descritto usando un modello di
decadimento biesponenziale. L’emivita apparente di distribuzione e di eliminazione sono
rispettivamente comprese tra 0,085 e 0,117 ore e tra 1,17 e 1,68 rispettivamente. Il volume di
distribuzione apparente totale, compreso tra 0,170 e 0, 248 L/kg di peso corporeo, indica che il
composto si distribuisce nel plasma e nello spazio extracellulare.
Lo ione gadobenato viene rapidamente rimosso dal plasma ed è eliminato principalmente con
l’urina ed, in misura minore, attraverso la bile. La clearance plasmatica totale, compresa tra
0,098 e 0,133 L/h kg peso corporeo e quella renale, compresa tra 0,082 e 0,104 L/h kg peso
corporeo, indicano che il composto viene eliminato prevalentemente attraverso la filtrazione
glomerulare. La concentrazione plasmatica e l’area sotto la curva (AUC) mostrano una
relazione lineare dose-risposta statisticamente significativa.
Lo ione gadobenato, nelle 24 ore successive alla somministrazione, viene escreto in forma
immodificata nelle urine in una quantità pari al 78%-94% della dose iniettata: il 2-4% della
dose viene invece ritrovata nelle feci.
Lo ione gadobenato non attraversa la barriera ematoencefalica integra e quindi non viene
accumulato nel cervello sano o in caso di lesioni senza alterazioni della barriera. Un eventuale
danno della barriera o una vascolarizzazione anormale consentono la penetrazione dello ione
gadobenato nella lesione.
Le analisi farmacocinetiche di popolazione sono state condotte sui dati di concentrazione
sistemica del farmaco in funzione del tempo relativi ad 80 soggetti (40 adulti volontari sani e
40 pazienti pediatrici) di età compresa fra i 2 ed i 47 anni dopo somministrazione endovenosa
di gadobenato dimeglumina. La cinetica del gadolinio all’età di 2 anni può essere descritta
come un modello a due compartimenti con dei coefficienti allometrici standard ed un effetto
covariato della clearence della creatinina (che riflette il tasso di filtrazione glomerulare) sulla
clearence del gadolinio. I valori dei parametri di farmacocinetica (con riferimento al peso
corporeo nell’adulto) sono consistenti con i valori precedentemente riportati per MultiHance e
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all'immissione in commercio (o titolare AIC).
sono consistenti con la fisiologia presupposta alla base della distribuzione e dell’eliminazione di
MultiHance: distribuzione nel fluido extracellulare (approssimativamente 15 L in un adulto, o
0,21 L/kg) ed eliminazione per filtrazione glomerulare (approssimativamente 130 ml di plasma
al minuto in un adulto, o 7,8 L/ora e 0,11 L/ora/kg). La clearence ed il volume di distribuzione
diminuiscono progressivamente nei soggetti più giovani a causa della loro inferiore massa
corporea. I parametri farmacocinetici possono essere in gran parte normalizzati agendo in
termini di peso corporeo. Sulla base di questa analisi, la dose di MultiHance in base al peso nei
pazienti pediatrici determina delle esposizioni sistemiche (AUC) ed una concentrazione
massima (Cmax) simili a quelle riportate negli adulti, e conferma che non è necessario alcun
aggiustamento di dose per la popolazione pediatrica nell’intervallo di età proposto (dai 2 anni
in avanti).
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non clinici, basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità di dosi
ripetute, di genotossicità, di potenziale carcinogenicità, non rivelano speciali pericoli per gli
esseri umani. Infatti, effetti preclinici sono stati osservati solo in corso di esposizioni
considerate sufficientemente superiori al valore massimo di esposizione umana, indicando
limitata rilevanza rispetto all’uso clinico.
Gli esperimenti condotti sugli animali hanno rilevato una scarsa tollerabilità locale di
MultiHance, specialmente quando il mezzo di contrasto veniva iniettato nel distretto
perivenoso, provocando gravi reazioni locali, quali necrosi ed escare.
Non è stata studiata la tollerabilità locale in caso di somministrazione accidentale
intraarteriosa, cosicché è molto importante assicurarsi del corretto inserimento di ago o
cannula nella vena (vedere sezione 4.2).
Gravidanza ed allattamento
La somministrazione giornaliera di gadobenato di dimeglumina, per via endovenosa, nel ratto
non ha provocato effetti indesiderati a carico dello sviluppo embrionale e fetale. Parimenti, non
sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo fisico e comportamentale della progenie. Nel
coniglio, invece, sono stati osservati casi isolati di alterazioni scheletriche e due casi di
malformazioni viscerali a seguito di somministrazioni ripetute giornaliere.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Acqua per preparazioni iniettabili.
6.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri
medicinali.
6.3 Periodo di validità
3 anni.
Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo
l’apertura.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Non congelare.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Siringhe in plastica trasparente (poliolefina ciclica) monodose con stantuffo e tappo in
clorobutile contenenti 10 ml, 15 ml e 20 ml di soluzione.
Kit con dispositivo di somministrazione: siringa pre-riempita da 15 e 20 mL, siringa da 20 mL
(polipropilene), connettore a 3 vie (policarbonato), spike (ABS/polipropilene), catetere di
sicurezza da 20 G.
Kit con dispositivo di somministrazione: siringa pre-riempita da 15 e 20 mL, siringa per iniettore
automatico
per
risonanza
magnetica
(siringa
da
115
mL
(tetraftalato
di
polietilene/policarbonato), connettore (PVC/policarbonato/polipropilene/silicone), spike (ABS)),
catetere di sicurezza da 20 G.
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all'immissione in commercio (o titolare AIC).
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Utilizzo in una sola somministrazione.
Prima dell’uso assicurarsi che il contenitore e la chiusura non siano danneggiati, la soluzione
non si sia opacizzata e che non ci siano particelle disperse.
L’etichetta adesiva di tracciabilità, sulle siringhe va staccata ed applicata sulla documentazione
del paziente per consentire l’accurata registrazione dell’agente di contrasto, contenente
gadolinio, usato. La dose utilizzata deve essere registrata.
Se si utilizza documentazione elettronica, il nome del prodotto, il numero di lotto e la dose
devono essere inseriti nella documentazione elettronica del paziente.
Eventuali residui del mezzo di contrasto devono essere eliminati in conformità alla normativa
locale vigente.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Bracco Imaging s.p.a. - Via Egidio Folli,50 – 20134 Milano (Italia).
8.
NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
MultiHance “529 mg/ml soluzione iniettabile in siringa pre-riempita” 1 siringa pre-riempita di
plastica da
10 ml
AIC 034152052
MultiHance “529 mg/ml soluzione iniettabile in siringa pre-riempita” 1 siringa pre-riempita di
plastica da
15 ml
AIC 034152064
MultiHance “529 mg/ml soluzione iniettabile in siringa pre-riempita” 1 siringa pre-riempita di
plastica
da 20 ml
AIC 034152076
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
Data di prima autorizzazione: 19 febbraio 2008
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Determinazione AIFA del
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all'immissione in commercio (o titolare AIC).
