TUBERCOLOSI

TUBERCOLOSI
Giacomo Magnani
Unità Operativa di Malattie Infettive
Arcisp. S. M. Nuova di Reggio Emilia
Reggio Emilia, 15 dic 2011
Tubercolosi
• Microbiologia
•
•
•
•
•
•
Epidemiologia
Patogenesi
Manifestazioni cliniche
Diagnosi
Terapia
Strategie per il controllo
Microbiologia
Mycobacterium tuberculosis complex
•
•
•
•
•
•
•
M. tuberculosis hominis
M. africanum
M. bovis
M. microtti
M. canetti
M. caprae
M. pinnipedii
Microbiologia
Caratteristiche generali dei micobatteri
IMPERMEABILITA
Es. β-lattamici
Glicopeptidi
INATTIVAZIONE
Es. β-lattamici
Aminosidi
EFFLUSO
Es. Cicline
Isoniazide
P
a
r
e
t
e
Microbiologia
Caratteristiche generali dei micobatteri
• Crescita lenta (moltiplicazione = 20 ore)
• Esigenze nutrizionali
• Aerobi stretti (microaerofili)/sensiblità
agli UV
• Parete spessa, ricca in lipidi ed acidi
micolici (90%)
– ALCOL ACIDO Resistenza (BAAR)
– Resistenza naturale a numerosi
antibiotici ed antisettici
Diagnosi
micrbiologica
difficile
Trattamento
difficile e
prolungato
Microbiologia
Mycobacterium tuberculosis complex
Epidemiologia
Le ragioni di una attenzione globale
•
•
•
•
1/3 della popolazione modiale infettata (246/100,000)
~ 8.8 milioni di nuovi casi all’anno (141/ 100,000)
~ 2 milioni di morti all’anno
95% dei decessi nei Paesi in via di sviluppo:
– 75% in soggetti di 15-54 anni
– ~ 1/2 milioni di decessi dovuti a TB/HIV
– MDR ubiquitaria
La TB è la prima causa di morte da singolo agente infettivo.
Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2003.
7
European definitions for TB surveillance (1)
Definite case*
A patient with culture-confirmed TB disease due to Mycobacterium tuberculosis
complex. In countries where culture is not routine: a patient with positive
sputum smear
Other-than- definite
case*
A patient with clinical and/or radiological signs compatible with TB and clinician’s
decision to treat with full treatment
Notifiable TB case*
All definite and other-than-definite TB cases notified in the calendar year of
interest should be notified. Cases should only be counted once in a given
calendar year.
New case
A patient who has never had treatment for TB in the past or who has taken antiTB drugs for less than one month.
Retreated case
A patient previously treated for TB with combination chemotherapy for 4 weeks or
more, excluding prophylactic therapy.
* In the new definitions proposed by the European Centre for Disease Prevention and Control, “definite” and “other-thandefinite” will be replaced by “possible” (based only on clinical criteria or post-mortem findings), “probable” (if there is
additional detection of acid-fast bacilli or granulomata or M.tb complex nucleic acid) or “confirmed” (by culture, or nucleic
acid+AFB). All three categories will be subject to reporting, as well as cases reported only by laboratories without
information on clinical criteria.
European definitions for TB surveillance (2)
Pulmonary case
A patient with TB of the lung parenchyma or the tracheo-bronchial
tree (including larynx).
Extra-pulmonary case
A patient with TB of organs other than the lungs or the tracheobronchial tree
Note: a patient with both pulmonary and extra-pulmonary TB is classified as pulmonary.
Primary drug resistance
Resistance to one or more anti-TB drugs at start of treatment in a
new TB case
Acquired drug resistance
Resistance to one or more anti-TB drugs at start of treatment in a
retreated TB case
Multi-drug resistance
(MDR)
Resistance to at least isoniazid and rifampicin
Extensive drug resistance
(XDR)
MDR and
1)
resistance to a fluoroquinolone and
2)
resistance to one or more of the following injectable drugs:
amikacin, capreomycin, or kanamycin
Tubercolosi: tassi di notifica.
Trends per area geografica. 1996-2006
120
TB cases/100 000
100
East
80
European Region
60
Balkans
40
EU-27 & West
20
EU-15
0
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Proporzione di nati all’estero tra i pazienti con TB
Non incluso
0% – 4%
5% – 19%
20% – 49%
> 49%
Andorra
Malta
Monaco
San Marino
Fonte: EuroTB 2008
Casi di TB in nati all’estero per area di nascita
EU+Europa occidentale , 2006
Africa
33%
EU & West
10%
Former Soviet
Union
9%
Balkans
9%
Asia
33%
Other / Unknown
6%
Fonte: EuroTB 2008
Casi di TB in nati all’estero per area di nascita
EU+Europa occidentale, 2000-2006
Casi di TB
Autoctoni
Stranieri
Non noto
35 000
30 000
25 000
20 000
15 000
10 000
5 000
0
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
Fonte: EuroTB 2008
Tubercolosi: tassi di notifica per gruppi di età, sesso e origine,
EU & West*, 2004
Cases /
100,000
100
80
60
40
20
FOREIGN MALE
0
0-4
FOREIGN FEMALE
5-14
15-24
NATIONAL MALE
25-34
Age-group
35-44
NATIONAL FEMALE
45-54
55-64
>64
* Pooled data from countries reporting population data by geographic origin: Austria, Belgium, Denmark, Finland, France, Germany,
Iceland, Netherlands, Norway, Slovenia, Sweden, Switzerland, United Kingdom
Mycobacterium tuberculosis
Farmaco resistenza
• Resistenza = presenza all’interno della popolazione
batterica di una percentuale di mutanti resistenti > 1%.
• Resistenza primaria: resistenza presente prima
dell’inizio terapia.
• Resistenza secondaria: resistenza che insorge
durante la terapia (la % percentuale dei mutanti può
aumentare rapidamente sotto la pressione selettiva di
terapie incongrue).
Mycobacterium tuberculosis
Tipo di farmaco resistenza
•
Mulriresistenza (MDR): resistenza a isoniazide e rifampicina
( ~ 1% nel soggetto immunocompetente non trattato)
•
Multiresistenza estensiva (XDR): MDR + resistenza ai
fluorochinoloni + almeno uno dei tre dei farmaci di seconda
linea iniettabili (capreomicina, kanamicina e amikacina).
•
Pan-resistenza (XXDR-TB): resistenza verso tutti i farmaci di
prima e seconda (Migliori GB et al. Eur Respir J. 2007;29(3):423-7).
* Countries with case-based data (excluding Baltic States - Estonia, Latvia, Lithuania) : Andorra, Austria, Belgium, Cyprus, Czech
Republic, Denmark, Finland, Germany, Hungary, Iceland, Ireland, Luxembourg, Malta, Netherlands, Portugal, Slovakia, Slovenia,
Sweden, Switzerland, United Kingdom.
† The 12 countries in the East, and the Baltic States
Mycobacterium tuberculosis
Fattori di rischio per MDR
Odds ratio
Precedente trattamento
10,2
Coorti Europa occidentale
12,6
Coorti Europa dell’Est
8,5
Immigrazione
2,5
Sesso Maschile
1,3
Età < 65 anni
2,5
Infezione da HIV
3,5
Faustini et al Thorax 2006; 61:158-163 (metanalisi)
XDR-TB
Prevalenza Globale, 2000-2004
Area geografica
% XDR/MDR
% XDR/Totali
Paesi industrializzati
6
2,1
Centro-Sud America
6
3,2
14
4,8
Africa/MO
1
0,1
Asia§
1
0,1
Totale
7
2,6
Est Europa/ex URSS
§ Esclusa Sud Corea
MMWR 2006
TBC MDR 2007-2008 M.I.A.R.
TB MDR in
Italiani
2
TB MDR in
stranieri
2003-2007
• 481 colture postive per M.Tuberculosis
• 82 ( 17 %) resistenza a ≥ 1 farmaco
• 34 ( 7 %) MDR
• 1 XDR
9
11
TB MDR
Italia:
Germania:
Estonia:
MDR 4.2%; XDR 0.4%
MDR 6.1%; XDR 0.4%
MDR 27.4%; XDR 5.9%
Migliori et al ERJ 2007
Diagnosi di TB
totali
126
0
20
40
60
80
100
120
140
XDR-TB
Letalità della TB-XDR
35
30
25
20
XDR
MDR
15
10
5
0
Latvia
USA
MMWR 2006
XDR-TB
Focolaio Epidemico in Sud Africa, 2006
• Maggio 2006: 54 casi nel Kwa-Zulu, Natal
• 44/54 HIV positivi
• Ceppi uguali al fingerprinting
• Probabile contagio nosocomiale
• 52 pazienti deceduti
• Sopravvivenza mediana
25 giorni
• Nuovi casi identificati
Incidenza della TB in Italia
Negli ultimi 25 anni trend sostanzialmente stabile,
intorno a 7 casi per 100.000 abitanti
TB in Italia per classi di età
TB in Italia per paese di nascita (N°assoluto casi)
Tubercolosi in Italia
• Incidenza bassa = 7.1/100.000 abitanti
• Incidenza in calo nella popolazione generale :
– da 10 a 7.1 casi /100.000 abitanti dal 1995 al 2005
• Limitata a gruppi a rischio e classi di età:
– aumento proporzionale dei casi in “cittadini non italiani”:
dal 22% nel 1999 al 44% nel 2005;
– Picco nei soggetti di età ≥ 65 anni: 13 casi/100.000
abitanti.
• Emergenza di ceppi tubercolari MDR e XDR
C’è trasmissione della TB tra immigrati e autoctoni?
Il caso della Danimarca
Immigrati somali infettati fuori
dalla Danimarca
293/391
Immigrati somali infettati in
Danimarca da Somali
91/391
Immigrati somali infettati in
danimarca da Danesi
7/391
Danesi infettati in Danimarca da
Somali
4/470
0
Lillebaek et al J Clin Microbiol 2003
10
20
30
40
50
60
% dei casi di TB
70
80
C’è trasmissione della TB tra immigrati e autoctoni?
Il caso di Brescia
1991-97 casi in cluster 52/137 (26,7%)
31
Italiani in cluster con italiani
Senegalesi in cluster con
senegalesi
12
4
Italiani in cluster misti
2
Senegalesi in cluster misti
Matteelli et al IJTLD 2003
0
5
10
15
20
25
No. di casi di TB
30
35
Incidenza TB in Emilia-Romagna, 1996-2007
Incidenza TB in Emilia-Romagna
Anno 2006
Anno 2007
Regione Emilia-Romagna: casi notificati 2007
per 100.000 abitanti per distretti
Incidenza della TB per sesso (per 100.000 abitanti)
Regione Emilia-Romagna: anni 1999-2007
20,0
18,0
16,0
14,0
12,0
10,0
8,0
6,0
4,0
2,0
0,0
1999
2000
2001
2002
M
2003
F
2004
TOT
2005
2006
2007
Regione Emilia-Romagna: casi di TB notificati per 100.000
abitanti per classi di età, anni 1996-2007
Regione Emilia-Romagna: percentuale di casi di TB in stranieri
Anni 1996-2007
65%
24,5%
n. 241
Rapporto “Epidemiologia della tubercolosi in Emilia-Romagna 2005”
Tubercolosi farmacoresistente – RER anno 2006
La tubercolosi a Reggio Emilia
Tasso di incidenza di TB per 100.000 abitanti
nel periodo 1996-2007
16
14
12
10
8
6
4
2
0
1996
1997
Italia
1998
1999
2000
2001
2002
Emilia-Romagna
2003
2004
2005
2006
Reggio Emilia
2007
N. casi di TB in provincia di Reggio Emilia
DISTRETTI
2005
2006
2007
2008
2009
RE CENTRO
31
34
23
17
37
RE NORD
26
29
34
21
14
RE SUD
12
8
15
14
5
TOTALE
69
71
72
52
56
66% Distretto Centro
25% Distretto Nord
9% Distretto Sud
Tasso di incidenza di TB per 100.000 abitanti nella
provincia di Reggio Emilia, anno 2009
18
15,4
16
13,7
14
12
9,0
10
8
5,8
6
4
2
1,8
1,6
2,5
0
Montecchio
Emilia
Reggio
Emilia
Guastalla
Correggio
Scandiano
Castelnovo PROVINCIA
ne' Monti
Distribuzione casi di TB notificati per anno e
paese di provenienza – Reggio Emilia
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
2000
2001
2002
2003
2004
Stranieri
2005
2006
Italiani
2007
2008
2009
Percentuale di casi di TB per paese di provenienza
Reggio Emilia, anni 2000-2009
Africa sub-sahariana
8%
Est Europa
6%
Sud America
2%
Italia
37%
Nord Africa
13%
Asia
34%
Stranieri 63%
Percentuale di casi TB per classi di età e provenienza
nella provincia di Reggio Emilia, periodo 2000-2009
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0-14
15-44
Italiani
45-64
Stranieri
>=65
Farmacoresistenza nella provincia di RE
% di TB farmacoresistenti (almeno un farmaco maggiore)
20%
15%
10%
12,5%
9,1%
9,8%
9,6%
2005
2006
2007
9,6%
5%
0%
2008
2009
MDR nella provincia di RE
% di TB MDR
10%
9%
8%
7%
6%
5%
4%
3%
2%
1%
0%
3%
2%
2%
0%
2005
0%
2006
2007
2008
2009
Farmacoresistenza nella provincia di RE
Anno
Resistenza farmaci
1 farmaco 2 farmaci
MDR
Saggi
eseguiti
%
2005
1
3
-
44
9,1
2006
3
1
1
51
9,8
2007
4
-
1
52
9,6
2008
3
-
1
32
12,5
2009
3
2
-
52
9,6
Obiettivi Stop TB TB MDR nei nuovi casi<2%
Trasmissione della Tubercolosi
Trasmissione per via aerea
MODALITÀ DI TRASMISSIONE DEI MICRORGANISMI
EMESSI CON LE SECREZIONI RESPIRATORIE
Droplets
Sospensione
nell’aria
t ro
e
100 μm
10 secondi
1m
a
irc
c
i
40 μm so d
1 minuti
r
o
e rc
20 P
μm
4 minuti
10 μm
20 minuti
5-10 μm
30-45 minuti
≤5 μm
Possono
raggiungere gli
alveoli
Rimangono intrappolati nel naso
e non raggiungono gli alveoli
Possono raggiungere le vie
respiratorie inferiori
MODALITÀ DI TRASMISSIONE DEI MICRORGANISMI
EMESSI CON LE SECREZIONI RESPIRATORIE
FONTE
1 METRO
TRASMISSIONE DA DROPLET
TRASMISSIONE AEREA
Trasmissione della tubercolosi
Droplet nuclei ≤ 5 μ di diametro
• Si formano per evaporazione di droplet
maggiori
prodotti durante i colpi di tosse, lo starnuto o il parlare.
– Non è noto se l’essiccamento (che avviene in pochi minuti) e
la reidratazione (nel momento dell’ inalazione) influiscano
sulla vitalità.
• Grande variabilità nell’abilità di produrre nuclei droplet
infettanti tra i pazienti :
– Solo il 30% dei pazienti bacilliferi sembrano in grado di
trasmettere l’infezione.
Trasmissione della tubercolosi
Probabilità di infezione da Agenti
Biologici a Trasmissione Aerogena
P = 1 – e–Iqpt/Q
P=
Probabilità di trasmissione
I = Numero di soggetti infettivi
q = Quantità di bacilli emessi dal paziente
t = tempo di esposizione al contagio
p = ventilazione polmonare
Q = numero di ricambi d’aria
Trasmissione della tubercolosi
La probabilità di trasmissione della tubercolosi
é condizionata da:
• Contagiosità del soggetto malato
• Ambiente in cui avviene l’esposizione
• Durata dell’esposizione
Trasmissione della tubercolosi
Caratteristiche del paziente in grado di aumentare la
trasmissione
•
•
•
•
•
•
Presenza di tosse
Cavitazione all’Rx torace
Escreato positivo per BAAR
TB laringea
TB polmonare
Non protezione di naso e bocca in caso di starnuti
e di tosse
• Nessuna terapia o terapia non corretta
• Manovre che aumentano l’areosolizzazione e la
tosse (escreato indotto, broncoscopia)
La tosse produce i migliori droplet nuclei
Tosse
- 465 DN per colpo di tosse;
-Dopo 30‘, rimangono 266 DN (49%)
Eloquio
• 1764 DN da 1 a 100 parole ;
• Dopo 30’, rimangono 106 DN (6%)
•Cough-generated aerosol
cultures pos. in 4/16 pts
(25%) with smear positive
•Rapid decrease in the
cough generated aerosol
cultures within the first 3
weeks of effective treatment.
Trasmissione della tubercolosi
Caratteristiche dell’ambiente in grado di
aumentare la trasmissione
• Esposizione in luoghi
piccoli e chiusi
• Ventilazione scarsa e
inadeguata
• Ricircolo di aria
contenente i drop
nuclei infetti
• Non corretto utilizzo
dei DPI
Transmission of Multidrug-Resistant
Mycobacterium tuberculosis during a
Long Airplane Flight Kenyon TA, et al.
NEJM 1996
Trasmissione della tubercolosi
Definizione di “contatto” di caso di TB
• Contatti stretti: persone che convivono con il caso o
che hanno condiviso lo stesso spazio confinato per
numerose ore al giorno (compagni di camera, studenti
e professori della stessa classe….);
• Contatti regolari: persone che condividono
regolarmente lo stesso spazio chiuso (mensa, palestra,
mezzo di trasporto…);
• Contatti occasionali: persone che condividono
occasionalmente lo stesso luogo chiuso (stessa scuola,
colleghi dello stesso piano, stesso reparto…).
Trasmissione della tubercolosi
Rischio di infezione tra i contatti in funzione
della distanza dal caso indice
Canadian Tuberculosis Standards
Trasmissione della tubercolosi
trasmissione di
Mycobacterium
tuberculosis per condizioni diverse d’esposizione
(da D. Musher, 2003)
Rischio
di
Contatto con soggetto infetto
Contatto sociale casuale
1/100.000
Scuola, luogo di lavoro
1/3- 1/50
Bar, club
> 1/10
Dormitorio
1/5
Abitazione
1/3
Casa d’assistenza
1/20
Trasmissione della tubercolosi
Caratteristiche della persona esposta in grado di
aumentare la trasmissione
Patogenesi
Dall’esposizione alla malattia
Esposizione a
caso contagioso
Fondamentale è il
rapporto tra attività
battericida dei mφ e
virulenza dei bacilli
Fondamentale è
l’immunità
cellulo-mediata
•Rischio maggiore negli
immunodepressi:
- 20% negli HIV
-10-20% negli altri
Infezione: MTB prolifera nello
spazio extracellulare e vengono
reclutate cellule infiammatorie
(nel 95% dei casi le
cellule T controllano
l’infezione, che
rimane subclinica)
Infezione
latente
(5%)
MTB controllato
dal sistema
immunitario
Riattivazione
(5% di rischio
durante il resto
della vita) *
Non infezione:
i macrofagi alveolari
(mφ) uccidono MTB
(il 5% va incontro
a malattia attiva
* anni)
entro 1-2
TB attiva e sintomatica
(5%-10%)
I soggetti possono
trasmettere l’infezione
Patogenesi
Primo Infezione
L’infezione tubercolare è il risultato dell’inalazione di MTB
se la carica batterica è elevata o le difese immunitarie
sono inadeguate
Ingresso di MTB
negli alveoli
Fagocitosi
macrofagica
Diffusione per via linfatica
(ed eventualm. ematica)
Risposta linfocitaria
(IFN-γ e altre CK)
Moltiplicazione di
MTB nei macrofagi
Infezione di
altri macrofagi
Risposta attivante i mφ
Risposta danneggiante i tessuti
(ipersensibilità ritardata)
Patogenesi
Primo infezione
Patogenesi
Ruolo dei linfociti T
• Essendo un microrganismo intracellulare, la risposta a MTB è
basata sull’immunità cellulo-mediata
• I linfociti T CD4+ riconoscono gli antigeni presentati e
amplificano la risposta immune verso MTB soprattutto
attraverso la produzione di IFN-γ reclutando altre cellule
flogistiche
• Diversi fattori possono diminuire l’efficienza dei linfociti CD4:
età, HIV, farmaci immunosopressivi
Rook G.A.W. et al. Eur Respir J 2001
Patogenesi
Ruolo dei linfociti T
Patogenesi
Infezione latente
Lo sviluppo dell’immunità specifica e l’accumulo di mφ attivati
porta alla formazione di un granuloma (tubercolo)
tubercolo nel sito
della lesione primaria, formato da linfociti, mφ, cellule
epiteloidi e cellule giganti.
La necrosi caseosa centrale impedisce la
moltiplicazione di MTB, che vi rimane
confinato.
Il soggetto che supera la prima infezione
possiede immunità acquisita nei confronti di MTB e
conserva nell’organismo MTB “dormienti”
Anche a guarigione avvenuta, per anni o per tutta la vita MTB può restare
quiescente all’interno dei macrofagi o del materiale necrotico
Manifestazioni cliniche
Infezione latente: due situazioni differenti
Infezione recente :
• Rischio di evoluzione verso la TB attiva elevato: 50%
nel 1o anno, 25% nel2° anno
• prevalente (sino al 40%) nei bambini
• Prevenzione (chemioprofilassi) e sorveglianza !!
Infezione di vecchia data:
• > 2 anni dal contagio;
• Rischio di evoluzione verso la TB attiva basso: 5-10%
• Prevenzione (chemioprofilassi) e sorveglianza nei soggetti
immunodepressi (trattamento con anti-TNF, trapianto
d’organo, hiv)
Soggetti da sottoporre a screening per ITL
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Contatti recenti di caso di TB attiva*
Soggetti con infezione HIV
Trapiantati o pazienti in terapia immunosoppressiva**
Soggetti con condizioni favorenti ***
Soggetti con esiti fibrotici compatibili con pregressa TB all’Rx torace
Immigrati da paesi ad alta endemia nei primi 2 anni in Italia
Tossicodipendenti attivi
Soggetti senza fissa dimora
Reclusi in istituti di correzione e pena
Soggetti esposti a rischio professionale
*se negativi devono screening dopo 10-12 settimane dall’esposizion
** prednisone≥ 15 mg/die di /die per ≥ 1 mese o trattamnto con anti-TNF
*** diabete scompensato, silicosi, gastrectomia o by-pass digiuno-ileale, malnutrizione-calo
ponderale ≥ 10% del peso corporeo ideale, leucemia, linfoma, insufficienza renale
cronica, cancro della testa e del collo o neoplasia del polmone);
Test di screening per la ITL
• Manca un gold standard
• Test cutaneo alla tubercolina ( Mantoux): TST
• Test basati sul misura di IFN-γ su sangue : IGRA
- Quantiferon Gold in tube (Elisa)
- Tspot TB (Elispot)
Tubercolosi latente
Test cutaneo tubercolinico (TST)
Tubercolosi latente
Lettura del test tubercolinico
Leggere 48-72 ore dopo l’esecuzione
Misurare l’infiltrato, non l’eritema
Registrare la reazione in mm, anche se
è negativa (es. 3 mm)
Tubercolosi latente
Test cutaneo tubercolinico (TST)
• Iniettare con tecnica intradermica
0.1 ml di tubercolina PPD 5 UI
• Produrre una vescicola di 6-10
mm di diametro
• Ripetere l’iniezione se la vescicola
non raggiunge il diametro previsto
Tubercolosi latente
Classificazione del risultato del test tubercolinico
=> 5 mm:
classificato come positivo in
• persone HIV-positive
• contatti recenti di un caso di TB
• persone con esiti fibrotici all’ Rx torace
• pazienti con trapianti d’organo e altri soggetti
immunodepressi
Tubercolosi latente
Classificazione del risultato del test tubercolinico
⇒10 mm:
classificato come positivo in:
• immigrati recenti da Paesi ad alta endemia
• operatori sanitari esposti professionalmente
• ospiti e operatori di collettività a rischio (RSA…)
• operatori di laboratori di micobatteriologia
• bambini sotto i 5 anni di età, o bambini e adolescenti
esposti ad adulti ad alto rischio
• etilisti, tossicodipendenti ev
• soggetti con condizioni o patologie predisponenti
• persone senza fattori di rischio per TB conosciuti
Tubercolosi latente
Classificazione del risultato del test tubercolinico
⇒15 mm:
classificato come positivo in:
• Soggetti senza fattori di rischio
Tubercolosi latente
Test cutaneo tubercolinico
Falsi Positivi
−
−
−
−
Falsi negativi
Legati al soggetto testato
− infezioni
− disturbi metabolici
− fattori nutrizionali
− farmaci (corticosteroidi, immunosopressori…)
− malattie ematologiche (HD, linfomi…)
− età (neonati, anziani)
− infezione di MTB recente
Cross-reazione con altri micobatteri
Vaccinazione con BCG
Effetto booster
Lettura errata
Improprio stoccaccio, diluizione della tubercolina
Titardata somministrazione dopo la preparazione,
Quantità insufficiente di antigene.
Lettura errata (inesperienza operatore)
Tubercolosi latente
Test basati sul misura di IFN-γ su sangue (IGRA)
• Misurano in vitro IFN-γ rilasciato
dai linfociti T in risposta ad antigeni
tubercolari
• Antigeni utilizzati: ESAT-6 e CFP10, TB7.7 specifici per MTB ed
assenti nel BCG
•QuantiFERON-TB Gold® (ELISA)
•T-SPOT.TB® ( Elispot)
Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004
Specie-specificità degli antigeni tubercolari
utilizzati nei test in-vitro
Antigeni
Complesso
Tubercolare
M
M africanum
tuberculosis
M bovis
Ceppi BCG
moreau
gothenburg
tice
tokyo
danish
glaxo
montreal
pasteur
ESAT
CFP
+
+
+
+
+
+
-
-
Micobatteri
ambientali
M abcessus
M avium
M branderi
M celatum
M chelonae
M fortuitum
M gordonii
M intracellulare
M kansasii
M malmoense
M marinum
M oenavense
M scrofulaceum
M smegmatis
M szulgai
M terrae
M vaccae
M xenopi
Antigeni
ESAT CFP
+
+
+
-
+
+
+
-
QUANTIFERON – TB Gold In-tube
Enzyme-linked immunosorbent assay
(ELISA)
Incubazione dei campioni nei
pozzetti coattati con anti-IFN-g
Aggiunta di un anti-IFN-g coniugato con
enzima
1.
Raccolta sangue intero in
provette già contenenti gli
antigeni tubercolari
(ESAT-6, CFP10, T7.7)
2.
Incubazione 16-20 ore
COLORE
Aggiunta del substrato e lettura
T spot TB
Enzyme linked immunospot assay
(ELISPOT)
PBMC + TB ag
(ESAT(ESAT-6+CFP10)
(16(16-20 ore)
L’INF-g prodotto dai
linfociti T si lega all’Ab
anti-INF-g adeso al
fondo dei pozzetti
Un anti-INF-g coniugato
alla FA lega la citochina
bloccata dall’Ab primario
L’aggiunta del substrato
genera degli “spot”
colorati (blue)
1.
Isolamento dei linfociti per
separazione su gradiente di
Ficoll
2.
Conta cellule
3.
Semina nei pozzetti e stimolo
con antigeni tubercolari (ESAT(ESAT-6,
CFP10)
Conta degli
SPOT
Non stimolato
Stimolo
con TBag
Stimolo
con Mitogeno
QUANTIFERON:
risultati ed interpretazione
Ag – C
Mito.– C
(UI/ml)
(UI/ml)
Risultato
Interpretazione
Inf. da MT PROBABILE
Inf. da MT PROBABILE
> 0,35
> 0,5
> 0,35
< 0,5
POS
POS
< 0,35
> 0,5
NEG
Inf. da MT NON PROBABILE
< 0,35
< 0,5
IND
Risultato non interpretabile
x la bassa risposta al mitogeno
(possibile immunosoppressione)
C > 8 UI/ml
IND
Risultato non interpretabile
x un’elevata risposta basale
Tubercolosi latente
Confronto tra i test per infezione latente
TST
QFT TB Gold
T-SOT.TB
In vivo
In vitro
In vitro
Visita di ritorno
Sì
No
No
Cross reattività
(BCG, MOTT)
Sì
No
No
Effetto booster
Sì
No
No
Antigeni
PPD
ESAT-6 e CFP-10
ESAT-6 e CFP-10
Risposta
Ipersensibilità
ritardata
Produzione di
IFN-γ
Produzione di
IFN-γ
Risultato
Infiltrato cutaneo
(Ø in mm)
Concentrazione
di IFN-γ
Numero di linfociti
antigene-specifici
-75-90%
-40-60%
-89%
-Nessun dato
-92-96%
-90%
-Nessun dato
-Nessun dato
-98%
-Nessun dato
-Nessun dato
-92%
Esecuzione
Sensibilità
-popolazione generale
-HIV positivi
Specificità
-popolazione
generale
-HIV positivi
Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004
Valutazioni economiche
TST (multitest) : 2,3-23€
QTF-G : 50,90 €
QFT Gold
Se= 89
Sp= 98
Mori et al. AJRCCM 2004;170:59
QTF (n.3881) ± TST (n.1657) effettuati
a Parma nel periodo 2006-2010
1600
975
541
319
283
588
400
26
40
40
350
280
344
11
2006
QTF tot.
2007
2008
QTF con Mantoux
80
60
61
800
0
74
%
n. test
1200
400
100
1395
2009
2010
20
0
% Mantoux (n.t.)
Concordanza e discordanza
tra Quantiferon e Mantoux
100
80
60
% 40
20
0
10.4
2006
5.1
2007
QTF+/Mantoux+
4.8
2008
6.5
2009
8.7
2010
QTF+/Mantoux-neg
% test IND.
Confronto delle frequenze di
test Indeterminati
20
16
13,5 *
12
8
4
9,3
6,3
4,4
6,3
4,3
3,2
4,7
5,0
6,3
0
2006
2007
2008
% test IND.
pop.tot.
2009
2010
immunocom.
30
25
20
15
15
10
5
0
14
9,5
4,4
3,73,1
0,0
2006
2007
pop.tot.
6,35,5
3,2 3,22,4
6,4
5,05,9
2008
2009
2010
pediatria
< = 5 anni
Immunocompromessi:
•Trapianto organo
• Terapia con Biologici
• HIV
• Terapia immunosop.
• Pz. oncologici
Raccomandazioni USA: 2010
•
•
•
•
IGRA preferibile a TST: scarsa compliance o vaccinati con BCG.
TST preferibile a IGRA: bambini < 5 anni.
IGRA o TST : screening dei contatti.
IGRA + TST: alto rischio di TB latente e di evoluzione in TB attiva.
TST ed IGRA nella diagnosi di TB latente
Raccomandazioni europee: Marzo 2011
•
•
•
•
TST e IGRA: immunodepressi (compreso HIV)
TST : bambini <5 anni
TST ± IGRA : bambini > 5 anni
TST con successiva conferma dei test positivi con IGRA: screening
dei contatti
• TST con successiva conferma dei test positivi con IGRA: sanitari
esposti*
La diagnosi di TB latente va effettuata solo se previsto trattamento.
* Mancanza di dati per stabilire il tipo di screening
DOCUMENTO SULL’UTILIZZO DEI NUOVI TEST IMMUNOLOGICI PER
LADIAGNOSI DI INFEZIONE TUBERCOLARE LATENTE
Raccomandazioni italiane: 2006
• TST con successiva conferma dei test positivi con IGRA: strategia
raccomandata (rapporto costo beneficio favorevole) nella maggior
parte dei casi.
• IGRA (in sostituzione totale di TST): nei gruppi di popolazione
ove si attenda un tasso di positività del TST > 40% e negli
immunodpressi
Elaborato dai Gruppi di Studio Infezioni e Tubercolosi dell’Associazione Italiana
Pneumologi Ospedalieri (AIPO) e della Società Italiana di Medicina Respiratoria (SIMeR).
Con il contributo dell’Associazione di Microbiologia Clinica Italiana (AMCLI) e della
Federazione Italiana per le Malattie Polmonari Sociali e la Tubercolosi (FIMPST)
Tubercolosi latente
In caso di positività allo screening per TB latente,
per escludere una malattia TB attiva, effettuare:
9Rx torace
9Esame microscopico diretto per BAAR e coltura per MT
su escreato
Candidati al trattamento della ITL
Soggetti HIV negativi
•
Soggetti di età < 15 anni con contatto con caso di TB
polmonare bacillifera (anche se negativi a 1° screening)
– Lo screening va ripetuto a distanza di 2 mesi dal primo e,
se si conferma negativo, la chemioprofilassi va sospesa .
•
Soggetti di età < 35 anni positivi allo screening;
– La decisione va presa caso per caso, tenendo conto del
contesto sociale ed epidemiologico, della presenza di
fattori favorenti la riattivazione e
di eventuali
controindicazioni all’uso dei farmaci
•
Soggetti con cuticonversione.
Candidati al trattamento della ITL
Soggetti HIV positivi
•
Soggetti cutipositivi o con storia documentata (negli
ultimi due anni) di positività del TST, in assenza di
precedente trattamento dell’ITL .
•
Soggetti con segni radiologici di lesioni tubercolari
inattive e storia di trattamento antitubercolare
inadeguato, anche se negativi al TST .
•
Contatti stretti di pazienti con TB bacillifera, anche se
cutinegativi al TST o già sottoposti precedentemente a
trattamento antitubercolare.
•
Soggetti anergici, con elevato rischio di ITL
Trattamento della ITL
Farmaco
Durata
HIV-
HIV+
Isoniazide
9 mesi
A (II)
A (II)
Isoniazide
6 mesi
B (I)
C (I)
Rifampicina +
pirazionamide
2 mesi
B (II)
A (I)
4 mesi
B (II)
B (III)
Rifampicina
American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000
Horsburgh C.R. Jr. N Engl J Med 2004
Manifestazioni cliniche
Malattia tubercolare attiva
• Malattia manifesta dal punto di vista clinico, batteriologico
e radiologico.
− Malattia polmonare primaria o post-primaria
− Malattia extrapolmonare
Manifestazioni cliniche
Malattia tubercolare primaria
• Risultato dell’ iniziale infezione che progredisce come
malattia clinicamente manifesta.
• Comune nei
bambini e immunodepressi.
• Frequente la disseminazione ematogena extra
polmonare dove si producono lesioni granulomatose .
Manifestazioni cliniche
Malattia tubercolare primaria
Quadri morbosi polmonari
• Adenopatia ilare isolata con atelectasie
• 65% dei casi
• compare entro 2 mesi e può risolversi in > 1 anno.
• frequente nei bambini
• Infiltrati polmonari ai campi medi ed inferiori:
• 27% dei casi
• nel 50% si complicano con versamento pleurico
• regrediscono nell’arco di qualche mese
• possono estendersi e escavarsi.
•Miliare acuta
Manifestazioni cliniche
Malattia tubercolare primaria
Complicanze comuni:
• Versamento pleurico
• Eritema nodoso
• Cheratocongiuntivite flittenulare.
Manifestazioni cliniche
Malattia tubercolare post-primaria
Quadri morbosi polmonari
• Focolaio localizzato nei lobi
superiori (Infiltrato precoce di
Assmann) - può andare incontro a
remissione o escavazione.
• Lobite
• Broncopolmonite
disseminati
TB
a focolai
• Pleurite e versamento pleurico
• Tubercolosi
miliare
(diffusa o
circoscritta, acuta o cronica) per
disseminazione ematogena di un
focolaio
Manifestazioni cliniche
Tubercolosi polmonare post-primaria
Sintomi
Fasi precoci
• febbre (spesso di basso
grado e intermittente)
• sudorazione notturna
• perdita di peso e anoressia
• malessere generale e astenia
Fasi successive
•
•
•
•
tosse (inizialmente non produttiva)
emottisi
dolore toracico (se lesioni sub pleuriche)
dispnea (se malattia estesa)
Manifestazioni cliniche
Sintomi di TB attiva di al momento del primo contatto
con il sistema sanitario: % sul totale
Italiani
•
•
•
•
•
•
•
•
Tosse
Febbre
Dimagrimento
Astenia
Dispnea
Dolore toracico
Emottisi
Sudorazione
notturna
Non italiani
Totale
76,4
41,8
21,8
20,0
18,2
9,1
18,2
76,4
52,7
34,5
29,1
21,8
30,9
7,3
76,4
47,3
28,2
24,5
20,0
20,0
12,7
7,3
14,5
10,9
Agenzia Sanitaria Regionale ER - Dossier 112/2005 “La tubercolosi in Emilia-Romagna 2003”
Manifestazioni cliniche
Tubercolosi polmonare post-primaria
Esame obiettivo
– limitata utilità (spesso negativo, a volte rantoli o ronchi
o segni di versamento pleurico
Manifestazioni cliniche
Tubercolosi polmonare post-primaria
Esami di laboratorio
– normali nella maggior parte dei casi di tubercolosi
– in fase avanzata, anemia normocitica e leucocitosi o
(più raramente) monocitosi
– a volte, iponatriemia (SIADH)
Manifestazioni cliniche
Tubercolosi polmonare post-primaria
Esami radiologici
Quadri radiologici tipici :
−Infiltrati (80-90%) o lesioni cavitarie in sede apicale o sub-apicale.
Quadri polmonari atipici* (13-30%)
− adenopatia ilare o mediastinica
− infiltrati o lesioni cavitarie ai lobi medi o inferiori
− nodulo solitario
− versamento pleurico
Radiogrammi negativi (5%)
* verosimile espressione di TB polmonare primaria nell’adulto
Manifestazioni cliniche
Tubercolosi polmonare post-primaria
TAC
− Più sensibilità del’Rx torace nell’individuazione di lesioni
apicali polmonari
− Può individuare lesioni centrilobulario o cavitazioni o
lesioni flogistiche fibrose con l’aspetto “albero in fiore”
− Per escludere altre cause (neoplasie,bronchiectasie,
embolia…)
Ghanese di 23 anni, rioverato per emottisi, TST =23mm,
coltura escreato positiva per Mycobacterium tuberculosis
Marocchino di 20 anni , ricoverato per febbre, dimagramento e tosse
persistente. TST= 20 mm, coltura escreato positiva per M. tuberculosis
♂ Cinese di 20 anni, immigrato clandestino da 6 mesi
Prima diagnosi con biopsia pleurica con ago di Cope
Colture di liquido pleurico ed aspirato gastrico positive per MT
♂ Pakistano di anni 23, immigrato regolare da 3 anni
Mantoux = neg ; Broncospirato positivo per BAAR
Indiano di 24 anni, in Italia da 2 anni, ritardo diagnostico stimato di 3 mesi
Ganese di 23 anni, linfoadenite tubercolare
Manifestazioni cliniche
Tubercolosi polmonare post-primaria
Presentazione negli anziani
– prolungata durata dei sintomi prima della diagnosi
– sintomi costituzionali e polmonari meno frequenti
– Metanalisi di 12 studi*:
• febbre, sudorazione ed emottisi meno frequenti
•lesioni cavitarie e positività TST meno frequenti
• ipoalbuninemia. leucopenia e patologie concomitanti
(diabete , BPCO, gastroresexione) più frequenti.
* Perez-Guzman et al. Chest 1999
Uomo di 74 anni, italiano, in trattamento con adalimumab per AR
Uomo di 74 anni, italiano, al termine del trattamento anti tubercolare
Manifestazioni cliniche
Complicazioni della tubercolosi polmonare
Emottisi :
− 5-15% dei casi dovuti a TB
− lesioni cavitarie tubercolari +++; bronchiectasie residue
− modesta +++;
− forme massive da erosioni di aa.bronchiali
− chemioterapia, embolizzazione arteriosa, chirurgia.
Pneumotorace (1%)
Bronchiectasie
Estesa distruzione del polmone:
− ritardo diagnostico
− terapia inappropriata
Pachistano di 26 anni, HIV positivo, ritardo terapeutico
(rifiuto alla terapia) di 4 mesi – exitus dopo 7 gg dal ricovero
Indiano di 19 anni, ritardo terapeutico di 8 mesi – esito favorevole
Indiano di 19 anni, ritardo terapeutico di 8 mesi – esito favorevole
Indiano di 19 anni, ritardo terapeutico di 8 mesi – esito favorevole
Indiano di 19 anni, ritardo terapeutico di 8 mesi – dopo 8 mesi di terapia
Manifestazioni cliniche
Tubercolosi miliare (disseminata)
• Forma progressiva e disseminata di TB dovuta a diffusione
ematogena dei bacilli qualora il sistema immune non sia in
grado di contenere la tubercolosi (più comune nei bambini e
nei pazienti HIV/AIDS)
• Può far seguito ad una forma primaria o a una forma post
primaria
• Le lesioni tipiche che si formano negli organi sono
granulomi giallognoli di 1-2 mm di diametro simili ai semi di
miglio.
Tubercolosi polmonare miliare
1. L’RX torace può essere normale nelle fasi precoci e nei
pazienti HIV, ma tipicamente si hanno quadri di infiltrato
micronodulare.
2. Sintomi sistemici presenti : Febbre persistente, sudorazioni
notturne, anoressia, perdita di peso.
1. Tubercoli coroidei all’oftalmoscopia (segno patognomonico)
presenti sino al 30% dei casi .
1. Epatomegalia, splenomegalia e linfoadenopatia’
2. Esame diretto dell’escreato negativo nell’80% dei casi.
3. TST negativo fino al 50% dei casi
Manifestazioni cliniche
Tubercolosi extrapolmonare
Sedi più frequentemente interessate:
− linfonodi
− pleura
− tratto genito-urinario
− ossa
− articolazioni
− meningi
− peritoneo
La TB extrapolmonare è di più frequente riscontro (causa
la disseminazione ematogena), nei soggetti HIV positivi.
Localizzazioni extrapolmonari in percentuale
RER- anno 2007
Linfoadenite tubercolare
Caso clinico
•
•
•
•
•
•
•
Donna di 19 anni, nazionalità pakistana, da 1 anno in Italia
Da 2-3 sett, comparsa di linfoadenopatia laterocervicale sin. con
linfonodi di 1,5-2 cm, ben delimitati e di consistenza parenchimatosa,
lievemente dolenti.
Non riferiti disturbi costituzionali e febbre.
TST= positiva ( 23 mm).
RX torace= negativo per lesioni pleuo-parenchimali
Escreato = megatio per BAAR (coltura negativa per MT)
Ecografia del collo: 3 voluminose formazioni nodulari a contenuto ipo
/ anecogeno e contorni regolari, con vascolarizzazione intralesionale
in sede
ghiandolare parotidea sin. Formazione ovoidale
ipo/anecogena, diametro maggiore 23 mm, di natura linfonodale, a
livello della ghiandola sottomandibolare omolaterale..
Linfoadenite tubercolare
Caso clinico
Biopsia linfonodale
•
Es. istopatologico: numerosi granulomi epitelioidei ben formati e
privi di necrosi. Non aspetti riferibili a neoplasia/linfoma. Ricerca di
AFB mediante Grocott e Ziehl-Neelsen negativa.
Diagnosi: linfadenite granulomatosa non necrotizzante.
•
Es. colturale: Mycobacterium tuberculosis
Epidemiologia della TB linfonodale e polmonare
Razza
Genere
TBLN extratoracica
TB polmonare
Asiatica> Africana
Africana> Asiatica
M:F = 31:68
M:F = 65:35
Resistenza
INH
MDR
XDR
10%
1.4%
rare
10-11%
1-2%
Rara
Vaccinazione BCG
37%
21%
Sieropositività HIV
<1%-5%
12%
Lazarus AA, Thilagar B. Tuberculous lymphadenitis. Dis Mon 2007;53:10–5.
Patogenesi della Linfoadenite tubercolare
Tre possibili vie/meccanismi:
– Riattivazione di TB polmonare o estensione da ilo
polmonare (più comune)
– Infezione laringea con estensione ai linfonodi
profondi cervicali
– Ematogena
Aspetti istopatologici della TBLN
• Quattro distinti patterns variabili da:
- Pattern 1 (visto soprattutto in pazienti HIV positivi)
: occasionali granulomi con scarse giovani cellule
epitelioidi, necrosi estesa e foam cells, numerosi
AFB.
- Pattern 4 (visto soprattutto in pazienti HIV
negativi):
numerosi
granulomi
formati
in
prevalenza da cellule epitelioidi, con minima
necrosi e assenza di AFB .
Aspetti clinici della Linfoadenite tubercolare
• La linfoadenite TB nei bambini è prevalentemente
localizzata alle catene cervicali anteriori.
• L’infezione negli adulti è simile con interessamento
nel 70% della catena cervicale anteriore cervicale –
nel 58% di questi nella regione giugulare.
• La co-infezione HIV è associata ad una patologia più
severa/disseminata.
Differenze tra tubercolosi linfonodale e polmonare
TBLN
TB polmonare
Positività escreato alla coltura
12%
64%
Tosse > 2 settimane
26%
50-66 % nelle
riattivazioni
Sintomi sistemici
Febbre > settimane
19%
70% nelle forme
primarie, 50% nelle
riattivazioni
43 %
72 %
Perdita di peso
Sudorazioni notturne > sett
Alterazioni Rx torace
17%
8-9%
49%
65% nelle forme
primarie, 80-90%
nelle riattivazioni
Lazarus AA, Thilagar B. Tuberculous lymphadenitis. Dis Mon 2007;53:10–5.
Diagnosi di linfoadenite tubercolare
•
Biopsia linfonodale (gold standard):
– Resa diagnostica della FNA sovrapponibile a quella della biopsia
chirurgica.
– Istologia più sensibile della coltura (OR 11.9).
– LCX su aspirato: risultati rapidi, ma resa diagnostica bassa e
variabile.
•
Ricerca MT su escreato:
– es. microscopico diretto positivo nel 10-15% dei casi,
– esame colturale positivo nel 20% circa.
•
TST (intradermoreazione sec. Mantoux):
– indicazioni diagnostiche
– la negatività non esclude la presenza di TB.
Terapia della linfoadenite tubercolare
• Terapia
– Rifampicina 5 mg/Kg/die, max 600 mg per 6 mesi;
– Isoniazide 10 mg/Kg/die, max 300 mg per 6 mesi;
– Etambutolo 20 mg/Kg/die,max 1500 mg per 2 mesi;
– Pirazinamide 25 mg/Kg/die, max 2000 mg per 2 mesi.
– Vitamina B6 300 mg 2 volte la settimana.
• Non indicata terapia steroidea
• Non indicata escissione chirurgica
• Agospirazione nelle forme colliquate e dolenti.
Tubercolosi del SNC
5%
Diffusione ematogena dei bacilli tubercolari a livello dello spazio
subepindimale dove si formano dei piccoli tubercoli (Rich’s foci): dalla
localizzazione di questi foci e la capacità dell’organismo di contenere
l’infezione
La + comune
MENINGITE TUBERCOLARE
Altre forme: Tubercoloma/Ascesso
cerebrale/Encefalite
CLINICA:
Più spesso nei Bambini piccoli e HIV+ associato a disseminazione miliare
• sintomi sistemici + sintomi respiratori tosse (malattia attiva nel 30
50%)
• SNC: esordio dei sintomi insidioso con stato confusionale cefalea,
meningismo, paralisi nervi cranici
SOSPETTO:
• Liquor: pleiocitosi linfocitaria, protidorrachia, ipoglicorrachia,formazione
del reticolo di Mya
• RM: Localizzazione dell’infiammazione prevalentemente alla base
cranica dipende la forma di TBC che si svilupperà
Ascesso cerebrale
Caso clinico
•
•
•
•
Uomo di 43 anni, ghanese , da 5-6 anni in Italia.
Dimesso 7 mesi prima da reparto medico con diagnosi di
ascesso cerebrale con paralisi dell'arto inferiore destro (il
paziente aveva voluto ritornare in Africa).
Al rientro dall’Africa viene ricoverato per crisi epilettica e
peggioramento del deficit stenico all'emisoma destro.
TAC cerebrale con mdc: ampia lesione ascessuale cerebrale
all'emisfero sinistro, con edema omolaterale.
Caso clinico
Ascesso cerebrale
Caso clinico
•
A distanza di 5 gg dal ricovero intervento neurochirurgico di
asportazione della massa cerebrale: tubercoloma.
•
•
TST positiva (23 mm)
Esame colturale tessuto cerebrale: M. tuberculosis
•
Restitutio ad integrum dopo 12 mesi di terapia antitubercolare.
Tubercolosi scheletrica
TUBERCOLOSI SPINALE o MORBO DI POTT
• Interessa prevalentemente la colonna vertebrale
10%
• Colpisce uno o più corpi vertebrali in genere nella parte
anteriore con interessamento anche dei dischi adiacenti
(spondilodiscite),
• Comune la formazioni di ascessi paravertebrali e epidurali.
(tardive le erosioni dell’osso)
• Localizzazione:
– Toracica = 50% dei casi (bambini e giovani +++; trasmissione
dai linfonodi polmonari ed ematogena).
– Lombare e ultime toraciche = 25% (adulti+++)
– Cervicale =25% die casi
Spondilodiscite (morbo di Pott)
MANIFESTAZIONI CLINICHE
• Dolore locale (sintomo più frequente)
– sempre più severo nell’arco di settimane o mesi; talvolta
associato a spasmo muscolare e rIgidità.
• Sintomi costituzionali, febbre, perdita di peso (40% dei casi)
RITARDO DIAGNOSTICO
• Nei Paesi Occidentali la diagnosi è spesso ritardata per basso
indice di sospetto.
COMPLICANZE
• La più frequente complicazione è la compressione midollare
nella fase attiva con consegente paraplegia.
• La paraplegia può insorgere anche tardivamente per comparsa
di osteofiti o di lesioni degenerative nella sede di infezione.
Spondilodiscite tubercolare
Caso clinico
•
•
Maschio di 43 anni, di nazionalità pakistana, da 15 anni in Italia
Da 2 mesi, dolore ingravescente al rachide dorso lombare.
•
Ricoverato per comparsa di ipostenia ed ipoestesia agli arti
inferiori, incontinenza sfinterica, calo ponderale e dolori al
rachide.
• RMN rachide dorsale : soma D8 marcatamente ridotto in
altezza per crollo con colata flogistica in regione prevertebrale
e paravertebrale sx nel tratto D7 -D9 e colata epidurale nel
medesimo tratto con effetto compressivo sul midollo spinale
all'altezza di D8. Alterazione di segnale a carico di altri
metameri, particolarmente D7, D9 e D12.
Caso clinico
Spondilodiscite tubercolare
Caso clinico
•
•
TST e quantiferon test negativi
Biopsia TAC guidata del rachide: isolamento di M.tuberculosis
con tecnica di amplificazione genica ed esame colturale.
•
RX e TAC polmonare negativa per lesioni pleuro-parenchimali;
linfoadenopatia mediastinica.
Negativa la ricerca di micobatteri sull'espettorato.
•
•
Durante la degenza peggioramento neurologico con comparsa
di paraplegia con livello D6-D7, vescica ed intestino neurogeni
Caso 2
Caso 2
Caso 2
Caso 2
Caso 3
Caso 3
Altre forme di interessamento osseo-articolare
• Osteomielite extra-spinale (ascesso freddo)
–
–
–
–
Interessamento generalmente localizzato
Andamento indolente
Può interessare ogni segmento osseo
Se localizzazioni multiple (rara) può simulare la presenza di
metastasi
• Artrite
– Localizzazione unica, delle grosse articolazioni
– Andamento lento
– Interessa generalmente anca e ginocchia (carico)
• Poncet’s disease
– Artrite simmestrica, bilaterale delle grosse e piccole articolazioni
– Di accompagnamento ad altre manifestazioni tubercolari.
Tubercolosi genitourinaria
15%
Apparato urinario
•
•
•
•
•
Per disseminazione ematogena dei bacilli tubercolari
Reni + spesso colpiti. Altre localizzazioni: ureteri e vescica
– Nel 75% dei casi monolaterale
– Vi è spiccata tendenza all’escavazione con eliminazione urinaria dei
micobatteri e successivo interessamento vescica e genitali (uomo)
IMAGING : comuni calcificazioni renali, calcoli, stenosi ureterali e vescicali
CLINICA: disuria, dolore al fianco e ematuria ma anche asintomatici
SOSPETTO: piuria acida persistentemente sterile, lesioni renali
calcificate
Apparato genitale
•
•
•
UOMO: nella maggior parte dei casi accompagna o segue coinvolgimento renale
SEDI: epididimo prostata e testicolo
CLINICA: Massa scrotale
•
•
•
DONNA: ematogena (non coinv.renale)
SEDI: salpingite (94%) dei casi + spesso bilaterale
CLINICA: dolore pelvico irregolarità mestruali, infertilità
Tubercolosi gastrointestinale
Origine:
• Per diffusione ematogena, deglutizione bacilli, ingestione di latte
(M bovis) o diffusione locale da linfonodi interessati dall’infezione
Sedi interessate:
• Qualsiasi parte dell’app. GI; nel 90% dei casi ileo terminale e
cieco;
Sintomi:
• Dolore addominale (addome acuto), diarrea, ostruzione,
ematochezia, massa palpabile e ascite
• Sintomi generali e sintomi legati all’infezione polmonare presente
nel 20% dei casi
Sospetto:
• diagnosi differenziale con il morbo di Crohn
Pericardite tubercolare
Pericardite tubercolare
Altre forme
• Tubercolosi delle vie aeree superiori: laringe,
faringe, epiglottide.
• Otite media tubercolare
• Linfoadenopatia addominale (linfonodi mesenterici
e peripancreatici con coinvolgimento multiplo)
• Tubercolosi surrenalica
Diagnosi
Laboratorio di microbiologia
Microscopia
Coltura
Amplificazione genica
Test di resistenza
IGRA
Diagnosi microbiologica
Espettorato: come effettuare il prelievo ?
• Necessità di più prelievi
– 3 campioni in tre giorni diversi
− ↑ sensibilità dell’es.microscopico e dell’es.colturale;
– ↓“falsi” diagnostici
• Importanza del volume dell’espettorato:
Positività dell’esame microscopico in campioni
positivi all’esame colturale
volume non controllato
24 mesi (n = 3,486)
73%
P<0.01
Volume ≥ 5.0 ml
39 mesi (n = 1,849)
92%
Diagnosi microbiologica
Diagnosi microbiologica
Esame microscopico diretto
• Esame microscopico di liquido biologico
per la ricerca di BAAR
– diagnosi presuntiva
– colorazione di Ziehl Neelsen = 15 min,
– coloraz.con Auramina-Rodamina = 5 min
Eichbaum Q. et al. Am J Clin Pathol 2002
Leonard M.K. et al. Am J Infect Control 2005
Diagnosi microbiologica
Concentrazione dei bacilli tubercolari nell’escreato e risultati
dell’esame microscopico e colturale ( da Harries 1996)
N. Bacilli/ml
espettorato
N.Bacilli/
100 campi
Esame
microscopico
Esame
colturale
< 10-100
--
negativo
negativo
100-10.000
<1
negativo
positivo
10.000-100.000
1-9
Rari BAAR
positivo
100.000-100.0000
10-99
+
positivo
100.0000-100.00000
100-1000
++
positivo
>100.00000
> 1000
+++
positivo
Diagnosi microbiologica
Amplificazione degli acidi nucleici
Diagnosi in poche ore
• Sensibilità > es. microscopico < es. colturale
• Utilità:
• tipizzazione dei BAAR identificati all’es.microscopico
diretto;
• Identificazione di MT ne soggetti con alta probabilità
di tubercolosi, ma negativi all’es. microscopico
diretto.
•
• Costi elevati
American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000
Vernet G. et al. J Appl Microbiol 2004
Diagnosi microbiologica
Esame colturale
Diagnosi definitiva
•Terreno solido di L-J = 3
sett. se MD- , 2-3 sett. se
MD+.
•Terreno liquido (BACTEC,
BACT/ALERT): guadagno
di tempo= 1 settimana.
GOLD standard
diagnostico!!
Isolamento più precoce
Identificazione più rapida!!
Identificazione con test immunocromatografico (MPT-64)
15 minuti
Diagnosi microbiologica
Test fenotipici = Antibiogramma
•
L’antibiogramma su terreno solido costituisce il gold
standard per definire la sensibilità agli antitubercolari.
• Il test di sensibilità per gli antitubercolari di 1° scelta
(isoniazide, rifampicina, etambutolo, pirazinamide,
streptomicina) va effettuato su ogni nuovo isolato.
• Se resistenze o il paziente non risponde alla terapia,
test di sensibilità per gli antitubercolari di seconda
scelta (fluorochinoloni, etionamide, etc).
• L’effettuazione dell’antibiogramma richiede 1 settimana!!
Diagnosi microbiologica
Identificazione rapida delle resistenze
con tecniche di biologia molecolare
• Possono essere utili nel sospetto di ceppi MDR, per
impostare un trattamento mirato in tempi rapidi.
• Test effettuabili direttamente sui campioni
• Test effettuabili sugli isolati ottenuti da colture
Migliore presa in carico per la terapia
Rinforzo delle misure di isolamento
GeneXpert MTB
Xpert® MTB/RIF
Two-hour detection of MTB and resistance to rifampicin.
Sensitivity and Specificity
• Sensitivity in smear negative, culture positive (S-C+) was 90.9% (70/77)
• Sensivity in smear positive, culture positive (S+C+). was 100% (275/275)
• Specificity of the assay was 98.3%
• Sensitivity observed for Rifampicin resistance was 96.7%
• Specificity observed for Rifampicin resistance was 98.6%
Performance del test MTBDR
Sensibilità
Specificità
Rifampicina*
98%
99%
Isoniazide**
84%
99%
* Ottimo test per il rilievo di resistenza a rifampicina nell’ambito dei ceppi
MDR. Può essere effettuato direttamente su campioni ricchi in bacilli
(BAAR+).
**Sensibilità > 94% nel caso di alto livello di resistenza, < 64% in caso di
basso livello di resistenza.
Ling et al. ERJ 2008, Brossier et al. IJTLD 2009
Rapid Molecular Detection of Tuberculosis and Rifampin
Resistance. Boheme C.C, et al. NEJM 2010; 363:1005-15
Culture positive
Xpert
positive
Xpert
negative
MTB/RIF
Smear
positive
Smear
negative
551/561
(98,2%)
124/171*
(72,5%)
Culture
negative
Phenotypic drug
susceptibility
test
RIF-S
RIF -R
604/609
(99,2%)
200/205
(97,6%)
504/517
(98,1%)
*I dati si riferiscono al primo campione di escreato. Nei soggetti escreato negativi
e coltura positiva, l’aggiunta di un secondo test accresce la sensibilità del 12,8% e
di un terzo del 5,1%, portando la sensibilità totale al 90,5%
Sensibilità agli antitubercolari: metodi fenotipici rapidi
Diagnosi microbiologica
Diagnosi microbiologica della tubercolosi nel 2011
Summary of pooled values from the metanalysis
performed by Pai et al, and by Sester and Sotgiu et al
Terapia della tubercolosi prima dei farmaci
Terapia della tubercolosi prima dei farmaci
Terapia della tubercolosi prima dei farmaci
Classificazione OMS degli antitubercolari
• Grouppo 1:
– Isoniazide, Rifamicine (rifampicina, rifabutina,
rifamicina), Pirazinamide, Etambutolo
• Grouppo 2 :
– Streptomicina, Amikacina, Kanamicina, Capreomicina
• Grouppo 3 :
– Fluorochinoloni (ofloxacina, ciprofloxacina,
levofloxacina, moxifloxacina)
• Grouppo 4 :
– Etionamide, PAS, Cicloserina, Tiacetazone
• Grouppo 5 :
– Linezolid, Clofazimina, Amoxicillina- ac.clavulanico,
Claritromicina
Terapia della Tubercolosi
Attività degli antitubercolari di 1a scelta
• Isoniazide: battericida, attiva sui germi in rapida
crescita;
• Rifampicina: battericida, azione sterilizzante (attiva sui
germi siaa rapida che a lenta crescita)
• Pirazinamide: battericida e con attività sterilizzante.
• Etambutolo: batteriostatico, attivo sui micobatteri a
rapida crescita, “protegge” rifampicina in caso di
resistenza primaria ad isoniazide.
Zona acida
Caverna
Caseum
Isoniazide
+++
0
0
Rifampicina
++
+++
++
Etambutolo
+
0
0
+/-
0
+++
Pirazinamide
(macrofagi, necrosi
recente)
Antitubercolari: attività battericida iniziale
Antitubercolari: concentrazioni sieriche
e MIC richieste
40
Concentrazione (mg/L)
Ο
10
2
Ο
Ο
Ο
Ο
Ο
0.5
0.1
0.02
0.005
INH
RMP
PZA
EMB
SM
TH
Caratteristiche del trattamento anti tubercolare
1. Di combinazione
2. Prolungato
Impatto della durata del trattamento
Isoniazide+streptomicina+PAS:
– 1 anno: 22% di ricadute
– 2-3 anni: 4% di ricadute
Necessità di un trattamento prolungato !
Impatto della durata del trattamento
Trattamento iniziale della Tubercolosi
Trattamento
Posologia (mg/Kg):
•
•
•
•
Isoniazide : 5
Rifampicina: 10
Etambutolo: 15
Pirazinamide: 25
Formulazioni compatte:
− Isoniazide+rifampicina+pirazinamide = RIFATER®
− Isoniazide+rifampicina= RIFINAH®
TB MDR: antibiotici teoricamente disponibili
• Fluorochinoloni
• Aminoglicosidi
attività battericida
• Pirazinamide → attività battericida a pH acido
• Etionamide → attività battericida debole
• Etambutolo
• PAS
• Cicloserina
attività batteriostatica
• Linezolid → attività battericida debole
Fluorochinoloni: attività antitubercolare
Moxifloxacina e TB sensibile: modello murino
Antibiotici probabilemnte disponibili in futuro
per il trattamento della TB MDR
MIC mg/l
Attività in vivo
PA 824
(nitroimidazopirano)
0,1
Buona*
OPC6-7683
0.006
Molto elevata**
TMC-207
(diarylquinoline)
0.01
Molto elevata***
* Stover Nature 2000
** Matsumoto ICAAC 2005
*** Andries Science 2005
Diacon AH
et al. NEJM
2009; 360:
2397-05
Principi di trattamento della TB MDR
• Iniziare con 3-5 farmaci non assunti in
precedenza.
• Inserire nello schema iniziale un aminoglicoside.
• Proseguire con tutti i farmaci prescritti sino alla
disponibilita dell’antibiogramma.
Una volta disponibile l’antibiogramma
• Impostare uno schema con 4-6 farmaci ai quali il
ceppo è sensibile:
–
–
–
–
molecole del Gruppo 1
aminoglicosidi per almeno 3-6 mesi
fluorochinoloni
completare con molecole del Gruppo 4 e 5
• Durata del trattamento:
– 18-24 mesi
– almeno 1 anno dopo la negativizzazione delle colture
Strategie per il controllo
Punti critici per il controllo della TB
Soggetto sano
Vaccinazione
antitubercolare
Esposizione
a caso contagioso
Infezione
MTB prolifera nello spazio extracellulare e
vengono reclutate cellule infiammatorie
Chemioprofilassi
Non infezione
i macrofagi alveolari
(mφ) uccidono MTB
TB attiva e sintomatica
I soggetti possono trasmettere
la malattia ad altri. Senza
trattamento, la letalità è del 50%
Infezione latente
MTB controllato dal
sistema immunitario per
tutto il resto della vita
Riattivazione
(5% di rischio durante il
resto della vita)
Terapia
Prevenzione
Vaccinazione con BCG
• BCG deriva da un ceppo attenuato di M. bovis.
• La vaccinazione routinaria è raccomandata alla
nascita nei paesi ad alta prevalenza di TB.
• Efficacia variabile: 0-80%
• Protezione dei bambini da forme severe (meningiti
e miliari)
• Effetti collaterali (1-10%): ulcerazione locale e
linfoadenite
• Determina positività al TST, che diminuisce col
passare degli anni
Brewer T.F. Clin Infect Dis 2000
In chi va effettuata la vaccinazion con BCG?
•In neonati e bambini < 5 anni, con TST negativo, conviventi o aventi
contatti stretti con persone affette da TB contagiosa, qualora ogni altra
misura, incluso l’allontanamento del caso, sia fallita o impossibile da
attuare.
•In neonati e bambini < 5 anni nati in Italia, e pertanto non vaccinati con
BCG, che si recano per lungo tempo (periodo < 6 mesi) in un paese ad
alta incidenza di endemia TB o in neonati e bambini di età inferiore a 5
anni, se appartenenti ad una comunità ad elevato rischio di tubercolosi
“CONFERENZA DI CONSENSO - Roma, 5 e 6 giugno 2008”
Che cosa devono fare i PLS ed I MMG?
I Pediatri di Libera Scelta per ogni nuovo bambino iscritto (inclusi i
bambini adottati) nato in un paese ad alta incidenza ( >100 casi/100.000)
di TB dovrebbero (Raccomandazione forte):
ƒ Informare sui rischi legati alla TB e sui sintomi iniziali della malattia.
ƒ Raccogliere l’anamnesi TB (precedente vaccinazione con BCG, malati
di TB in famiglia)
ƒ Indagare sulla eventuale presenza di sintomi suggestivi di TB e se
presenti proporre una radiografia del torace
ƒ Proporre il test cutaneo e, se positivo, la terapia della TB latente
ƒ Proporre la vaccinazione se appartenenti ad una comunità ad elevato
rischio
CONFERENZA DI CONSENSO TB - Roma, 5 e 6 giugno 2008
Immigrati da sottoporre a screening ed
eventualmente a trattamento per TB latente
•Soggetti asintomatici provenienti da paesi ad alta incidenza di TB (>100/100.000 ab)
e residenti in Italia da < 5 anni, oppure provenienti dalle stesse aree e che vivono in
condizioni socio-sanitarie di emarginazione indipendentemente dall’epoca di soggiorno
oppure dopo un soggiorno prolungato (3-6 mesi) nelle stesse aree•Il test di riferimento per la diagnosi di TB latente rimane il test tubercolinico con il
metodo Mantoux (TST), da considerare positivo se il diametro dell’infiltrato è ≥ 10 mm a
48-72 ore dall’inoculazione.
• E’ opportuno confermare la positività alla tubercolina con IGRA, soprattutto se si
intende somministrare la chemioterapia preventiva.
• Il test tubercolinico positivo richiede l’esclusione della malattia attiva mediante esame
radiografico del torace ed eventuali ulteriori indagini diagnostiche ritenute utili a
confermare o escludere una diagnosi di tubercolosi.
• Se viene esclusa la malattia attiva, raccomandare la terapia dell’infezione TB latente
nelle persone di età ≤ 35 anni e nelle persone di qualsiasi età con coinfezione HIV.
“CONFERENZA DI CONSENSO - 5 e 6 giugno 2008”
Guidelines for Preventing the
Transmission of M. tuberculosis in HealthCare Settings, 2005
Division of Tuberculosis Elimination
December 2006
note: Slide #123 has been edited.
Risk for Health-care–Associated
Transmission of M. tuberculosis (1)
Risk varies by
•
•
•
•
•
TB prevalence in health-care setting
TB prevalence in community
Patient population served
Health-care worker occupational group
Effectiveness of infection control
measures
Fundamentals of Infection Control (1)
Hierarchy of Infection Control
Administrative Controls
Environmental Controls
Respiratory Protection
Fundamentals of Infection Control (2)
Hierarchy of Infection Control
• Administrative controls: reduce risk of
exposure via effective IC program
• Environmental controls: prevent spread
and reduce concentration of droplet nuclei
• Respiratory protection controls: further
reduce risk of exposure in special areas
and circumstances
Administrative Controls (1)
Most Important
• Assign responsibility for TB infection
control (IC)
• Work with health department to conduct
TB risk assessment and develop written
TB IC plan, including AII precautions
• Ensure timely lab processing and
reporting
• Implement effective work practices for
managing TB patients
Administrative Controls (2)
• Test and evaluate HCWs at risk for TB
or for exposure to M. tuberculosis
• Train HCWs about TB infection control
• Ensure proper cleaning of equipment
• Use appropriate signage advising
cough etiquette and respiratory
hygiene
Environmental Controls
• Control source of infection
• Dilute and remove contaminated air
• Control airflow (clean air to lessclean air)
Stanze per l’isolamento respiratorio
– Pressione negativa
– 6-12 ricambi d’aria per ora
– filtri HEPA per l’aria esausta
BTS guidelines 2000
Respiratory Protection (RP) Controls
• Implement RP program
• Train HCWs in RP
• Train patients in respiratory hygiene
Chi ricoverare in ospedale?
L'isolamento sanatoriale diminuisce la
probabilità di diffusione del contagio?
Lo studio di Madras -1960
Chi isolare?
Probabilità di avere una tubercolosi polmonare coltura (+)
per un paziente con un diretto BAAR (-)
BTS guidelines 2000
Quali protezioni individuali?
Linee-guida per la prevenzione del contagio tubercolare nell'assistenza a
pazienti con infezione da HIV - Ottobre 1994
TB Risk Classifications (2)
• Low risk – Persons with TB disease not
expected to be encountered; exposure
unlikely
• Medium risk – HCWs will or might be
exposed to persons with TB disease
• Potential ongoing transmission –
Temporary classification for any settings
with evidence of person-to-person
transmission of M. tuberculosis
TB Risk Classifications (3)
Inpatient
Settings
Low
Medium
<200 beds
<3 TB
patients/yr
>3 TB
patients/yr
Potential
Ongoing
Transmission
Evidence of ongoing
transmission,
regardless of setting
≥200 beds
<6 TB
patients/yr
>6 TB
patients/yr
TB Testing Frequency
Risk classification
Frequency
Low
Baseline on hire; further
testing not needed unless
exposure occurs
Medium
Baseline, then annually
Potential ongoing
transmission
Baseline, then every 8–10
wks until evidence of
transmission has ceased