TUBERCOLOSI
annuncio pubblicitario
TUBERCOLOSI Giacomo Magnani Unità Operativa di Malattie Infettive Arcisp. S. M. Nuova di Reggio Emilia Reggio Emilia, 15 dic 2011 Tubercolosi • Microbiologia • • • • • • Epidemiologia Patogenesi Manifestazioni cliniche Diagnosi Terapia Strategie per il controllo Microbiologia Mycobacterium tuberculosis complex • • • • • • • M. tuberculosis hominis M. africanum M. bovis M. microtti M. canetti M. caprae M. pinnipedii Microbiologia Caratteristiche generali dei micobatteri IMPERMEABILITA Es. β-lattamici Glicopeptidi INATTIVAZIONE Es. β-lattamici Aminosidi EFFLUSO Es. Cicline Isoniazide P a r e t e Microbiologia Caratteristiche generali dei micobatteri • Crescita lenta (moltiplicazione = 20 ore) • Esigenze nutrizionali • Aerobi stretti (microaerofili)/sensiblità agli UV • Parete spessa, ricca in lipidi ed acidi micolici (90%) – ALCOL ACIDO Resistenza (BAAR) – Resistenza naturale a numerosi antibiotici ed antisettici Diagnosi micrbiologica difficile Trattamento difficile e prolungato Microbiologia Mycobacterium tuberculosis complex Epidemiologia Le ragioni di una attenzione globale • • • • 1/3 della popolazione modiale infettata (246/100,000) ~ 8.8 milioni di nuovi casi all’anno (141/ 100,000) ~ 2 milioni di morti all’anno 95% dei decessi nei Paesi in via di sviluppo: – 75% in soggetti di 15-54 anni – ~ 1/2 milioni di decessi dovuti a TB/HIV – MDR ubiquitaria La TB è la prima causa di morte da singolo agente infettivo. Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2003. 7 European definitions for TB surveillance (1) Definite case* A patient with culture-confirmed TB disease due to Mycobacterium tuberculosis complex. In countries where culture is not routine: a patient with positive sputum smear Other-than- definite case* A patient with clinical and/or radiological signs compatible with TB and clinician’s decision to treat with full treatment Notifiable TB case* All definite and other-than-definite TB cases notified in the calendar year of interest should be notified. Cases should only be counted once in a given calendar year. New case A patient who has never had treatment for TB in the past or who has taken antiTB drugs for less than one month. Retreated case A patient previously treated for TB with combination chemotherapy for 4 weeks or more, excluding prophylactic therapy. * In the new definitions proposed by the European Centre for Disease Prevention and Control, “definite” and “other-thandefinite” will be replaced by “possible” (based only on clinical criteria or post-mortem findings), “probable” (if there is additional detection of acid-fast bacilli or granulomata or M.tb complex nucleic acid) or “confirmed” (by culture, or nucleic acid+AFB). All three categories will be subject to reporting, as well as cases reported only by laboratories without information on clinical criteria. European definitions for TB surveillance (2) Pulmonary case A patient with TB of the lung parenchyma or the tracheo-bronchial tree (including larynx). Extra-pulmonary case A patient with TB of organs other than the lungs or the tracheobronchial tree Note: a patient with both pulmonary and extra-pulmonary TB is classified as pulmonary. Primary drug resistance Resistance to one or more anti-TB drugs at start of treatment in a new TB case Acquired drug resistance Resistance to one or more anti-TB drugs at start of treatment in a retreated TB case Multi-drug resistance (MDR) Resistance to at least isoniazid and rifampicin Extensive drug resistance (XDR) MDR and 1) resistance to a fluoroquinolone and 2) resistance to one or more of the following injectable drugs: amikacin, capreomycin, or kanamycin Tubercolosi: tassi di notifica. Trends per area geografica. 1996-2006 120 TB cases/100 000 100 East 80 European Region 60 Balkans 40 EU-27 & West 20 EU-15 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Proporzione di nati all’estero tra i pazienti con TB Non incluso 0% – 4% 5% – 19% 20% – 49% > 49% Andorra Malta Monaco San Marino Fonte: EuroTB 2008 Casi di TB in nati all’estero per area di nascita EU+Europa occidentale , 2006 Africa 33% EU & West 10% Former Soviet Union 9% Balkans 9% Asia 33% Other / Unknown 6% Fonte: EuroTB 2008 Casi di TB in nati all’estero per area di nascita EU+Europa occidentale, 2000-2006 Casi di TB Autoctoni Stranieri Non noto 35 000 30 000 25 000 20 000 15 000 10 000 5 000 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Fonte: EuroTB 2008 Tubercolosi: tassi di notifica per gruppi di età, sesso e origine, EU & West*, 2004 Cases / 100,000 100 80 60 40 20 FOREIGN MALE 0 0-4 FOREIGN FEMALE 5-14 15-24 NATIONAL MALE 25-34 Age-group 35-44 NATIONAL FEMALE 45-54 55-64 >64 * Pooled data from countries reporting population data by geographic origin: Austria, Belgium, Denmark, Finland, France, Germany, Iceland, Netherlands, Norway, Slovenia, Sweden, Switzerland, United Kingdom Mycobacterium tuberculosis Farmaco resistenza • Resistenza = presenza all’interno della popolazione batterica di una percentuale di mutanti resistenti > 1%. • Resistenza primaria: resistenza presente prima dell’inizio terapia. • Resistenza secondaria: resistenza che insorge durante la terapia (la % percentuale dei mutanti può aumentare rapidamente sotto la pressione selettiva di terapie incongrue). Mycobacterium tuberculosis Tipo di farmaco resistenza • Mulriresistenza (MDR): resistenza a isoniazide e rifampicina ( ~ 1% nel soggetto immunocompetente non trattato) • Multiresistenza estensiva (XDR): MDR + resistenza ai fluorochinoloni + almeno uno dei tre dei farmaci di seconda linea iniettabili (capreomicina, kanamicina e amikacina). • Pan-resistenza (XXDR-TB): resistenza verso tutti i farmaci di prima e seconda (Migliori GB et al. Eur Respir J. 2007;29(3):423-7). * Countries with case-based data (excluding Baltic States - Estonia, Latvia, Lithuania) : Andorra, Austria, Belgium, Cyprus, Czech Republic, Denmark, Finland, Germany, Hungary, Iceland, Ireland, Luxembourg, Malta, Netherlands, Portugal, Slovakia, Slovenia, Sweden, Switzerland, United Kingdom. † The 12 countries in the East, and the Baltic States Mycobacterium tuberculosis Fattori di rischio per MDR Odds ratio Precedente trattamento 10,2 Coorti Europa occidentale 12,6 Coorti Europa dell’Est 8,5 Immigrazione 2,5 Sesso Maschile 1,3 Età < 65 anni 2,5 Infezione da HIV 3,5 Faustini et al Thorax 2006; 61:158-163 (metanalisi) XDR-TB Prevalenza Globale, 2000-2004 Area geografica % XDR/MDR % XDR/Totali Paesi industrializzati 6 2,1 Centro-Sud America 6 3,2 14 4,8 Africa/MO 1 0,1 Asia§ 1 0,1 Totale 7 2,6 Est Europa/ex URSS § Esclusa Sud Corea MMWR 2006 TBC MDR 2007-2008 M.I.A.R. TB MDR in Italiani 2 TB MDR in stranieri 2003-2007 • 481 colture postive per M.Tuberculosis • 82 ( 17 %) resistenza a ≥ 1 farmaco • 34 ( 7 %) MDR • 1 XDR 9 11 TB MDR Italia: Germania: Estonia: MDR 4.2%; XDR 0.4% MDR 6.1%; XDR 0.4% MDR 27.4%; XDR 5.9% Migliori et al ERJ 2007 Diagnosi di TB totali 126 0 20 40 60 80 100 120 140 XDR-TB Letalità della TB-XDR 35 30 25 20 XDR MDR 15 10 5 0 Latvia USA MMWR 2006 XDR-TB Focolaio Epidemico in Sud Africa, 2006 • Maggio 2006: 54 casi nel Kwa-Zulu, Natal • 44/54 HIV positivi • Ceppi uguali al fingerprinting • Probabile contagio nosocomiale • 52 pazienti deceduti • Sopravvivenza mediana 25 giorni • Nuovi casi identificati Incidenza della TB in Italia Negli ultimi 25 anni trend sostanzialmente stabile, intorno a 7 casi per 100.000 abitanti TB in Italia per classi di età TB in Italia per paese di nascita (N°assoluto casi) Tubercolosi in Italia • Incidenza bassa = 7.1/100.000 abitanti • Incidenza in calo nella popolazione generale : – da 10 a 7.1 casi /100.000 abitanti dal 1995 al 2005 • Limitata a gruppi a rischio e classi di età: – aumento proporzionale dei casi in “cittadini non italiani”: dal 22% nel 1999 al 44% nel 2005; – Picco nei soggetti di età ≥ 65 anni: 13 casi/100.000 abitanti. • Emergenza di ceppi tubercolari MDR e XDR C’è trasmissione della TB tra immigrati e autoctoni? Il caso della Danimarca Immigrati somali infettati fuori dalla Danimarca 293/391 Immigrati somali infettati in Danimarca da Somali 91/391 Immigrati somali infettati in danimarca da Danesi 7/391 Danesi infettati in Danimarca da Somali 4/470 0 Lillebaek et al J Clin Microbiol 2003 10 20 30 40 50 60 % dei casi di TB 70 80 C’è trasmissione della TB tra immigrati e autoctoni? Il caso di Brescia 1991-97 casi in cluster 52/137 (26,7%) 31 Italiani in cluster con italiani Senegalesi in cluster con senegalesi 12 4 Italiani in cluster misti 2 Senegalesi in cluster misti Matteelli et al IJTLD 2003 0 5 10 15 20 25 No. di casi di TB 30 35 Incidenza TB in Emilia-Romagna, 1996-2007 Incidenza TB in Emilia-Romagna Anno 2006 Anno 2007 Regione Emilia-Romagna: casi notificati 2007 per 100.000 abitanti per distretti Incidenza della TB per sesso (per 100.000 abitanti) Regione Emilia-Romagna: anni 1999-2007 20,0 18,0 16,0 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0 1999 2000 2001 2002 M 2003 F 2004 TOT 2005 2006 2007 Regione Emilia-Romagna: casi di TB notificati per 100.000 abitanti per classi di età, anni 1996-2007 Regione Emilia-Romagna: percentuale di casi di TB in stranieri Anni 1996-2007 65% 24,5% n. 241 Rapporto “Epidemiologia della tubercolosi in Emilia-Romagna 2005” Tubercolosi farmacoresistente – RER anno 2006 La tubercolosi a Reggio Emilia Tasso di incidenza di TB per 100.000 abitanti nel periodo 1996-2007 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1996 1997 Italia 1998 1999 2000 2001 2002 Emilia-Romagna 2003 2004 2005 2006 Reggio Emilia 2007 N. casi di TB in provincia di Reggio Emilia DISTRETTI 2005 2006 2007 2008 2009 RE CENTRO 31 34 23 17 37 RE NORD 26 29 34 21 14 RE SUD 12 8 15 14 5 TOTALE 69 71 72 52 56 66% Distretto Centro 25% Distretto Nord 9% Distretto Sud Tasso di incidenza di TB per 100.000 abitanti nella provincia di Reggio Emilia, anno 2009 18 15,4 16 13,7 14 12 9,0 10 8 5,8 6 4 2 1,8 1,6 2,5 0 Montecchio Emilia Reggio Emilia Guastalla Correggio Scandiano Castelnovo PROVINCIA ne' Monti Distribuzione casi di TB notificati per anno e paese di provenienza – Reggio Emilia 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2000 2001 2002 2003 2004 Stranieri 2005 2006 Italiani 2007 2008 2009 Percentuale di casi di TB per paese di provenienza Reggio Emilia, anni 2000-2009 Africa sub-sahariana 8% Est Europa 6% Sud America 2% Italia 37% Nord Africa 13% Asia 34% Stranieri 63% Percentuale di casi TB per classi di età e provenienza nella provincia di Reggio Emilia, periodo 2000-2009 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0-14 15-44 Italiani 45-64 Stranieri >=65 Farmacoresistenza nella provincia di RE % di TB farmacoresistenti (almeno un farmaco maggiore) 20% 15% 10% 12,5% 9,1% 9,8% 9,6% 2005 2006 2007 9,6% 5% 0% 2008 2009 MDR nella provincia di RE % di TB MDR 10% 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% 3% 2% 2% 0% 2005 0% 2006 2007 2008 2009 Farmacoresistenza nella provincia di RE Anno Resistenza farmaci 1 farmaco 2 farmaci MDR Saggi eseguiti % 2005 1 3 - 44 9,1 2006 3 1 1 51 9,8 2007 4 - 1 52 9,6 2008 3 - 1 32 12,5 2009 3 2 - 52 9,6 Obiettivi Stop TB TB MDR nei nuovi casi<2% Trasmissione della Tubercolosi Trasmissione per via aerea MODALITÀ DI TRASMISSIONE DEI MICRORGANISMI EMESSI CON LE SECREZIONI RESPIRATORIE Droplets Sospensione nell’aria t ro e 100 μm 10 secondi 1m a irc c i 40 μm so d 1 minuti r o e rc 20 P μm 4 minuti 10 μm 20 minuti 5-10 μm 30-45 minuti ≤5 μm Possono raggiungere gli alveoli Rimangono intrappolati nel naso e non raggiungono gli alveoli Possono raggiungere le vie respiratorie inferiori MODALITÀ DI TRASMISSIONE DEI MICRORGANISMI EMESSI CON LE SECREZIONI RESPIRATORIE FONTE 1 METRO TRASMISSIONE DA DROPLET TRASMISSIONE AEREA Trasmissione della tubercolosi Droplet nuclei ≤ 5 μ di diametro • Si formano per evaporazione di droplet maggiori prodotti durante i colpi di tosse, lo starnuto o il parlare. – Non è noto se l’essiccamento (che avviene in pochi minuti) e la reidratazione (nel momento dell’ inalazione) influiscano sulla vitalità. • Grande variabilità nell’abilità di produrre nuclei droplet infettanti tra i pazienti : – Solo il 30% dei pazienti bacilliferi sembrano in grado di trasmettere l’infezione. Trasmissione della tubercolosi Probabilità di infezione da Agenti Biologici a Trasmissione Aerogena P = 1 – e–Iqpt/Q P= Probabilità di trasmissione I = Numero di soggetti infettivi q = Quantità di bacilli emessi dal paziente t = tempo di esposizione al contagio p = ventilazione polmonare Q = numero di ricambi d’aria Trasmissione della tubercolosi La probabilità di trasmissione della tubercolosi é condizionata da: • Contagiosità del soggetto malato • Ambiente in cui avviene l’esposizione • Durata dell’esposizione Trasmissione della tubercolosi Caratteristiche del paziente in grado di aumentare la trasmissione • • • • • • Presenza di tosse Cavitazione all’Rx torace Escreato positivo per BAAR TB laringea TB polmonare Non protezione di naso e bocca in caso di starnuti e di tosse • Nessuna terapia o terapia non corretta • Manovre che aumentano l’areosolizzazione e la tosse (escreato indotto, broncoscopia) La tosse produce i migliori droplet nuclei Tosse - 465 DN per colpo di tosse; -Dopo 30‘, rimangono 266 DN (49%) Eloquio • 1764 DN da 1 a 100 parole ; • Dopo 30’, rimangono 106 DN (6%) •Cough-generated aerosol cultures pos. in 4/16 pts (25%) with smear positive •Rapid decrease in the cough generated aerosol cultures within the first 3 weeks of effective treatment. Trasmissione della tubercolosi Caratteristiche dell’ambiente in grado di aumentare la trasmissione • Esposizione in luoghi piccoli e chiusi • Ventilazione scarsa e inadeguata • Ricircolo di aria contenente i drop nuclei infetti • Non corretto utilizzo dei DPI Transmission of Multidrug-Resistant Mycobacterium tuberculosis during a Long Airplane Flight Kenyon TA, et al. NEJM 1996 Trasmissione della tubercolosi Definizione di “contatto” di caso di TB • Contatti stretti: persone che convivono con il caso o che hanno condiviso lo stesso spazio confinato per numerose ore al giorno (compagni di camera, studenti e professori della stessa classe….); • Contatti regolari: persone che condividono regolarmente lo stesso spazio chiuso (mensa, palestra, mezzo di trasporto…); • Contatti occasionali: persone che condividono occasionalmente lo stesso luogo chiuso (stessa scuola, colleghi dello stesso piano, stesso reparto…). Trasmissione della tubercolosi Rischio di infezione tra i contatti in funzione della distanza dal caso indice Canadian Tuberculosis Standards Trasmissione della tubercolosi trasmissione di Mycobacterium tuberculosis per condizioni diverse d’esposizione (da D. Musher, 2003) Rischio di Contatto con soggetto infetto Contatto sociale casuale 1/100.000 Scuola, luogo di lavoro 1/3- 1/50 Bar, club > 1/10 Dormitorio 1/5 Abitazione 1/3 Casa d’assistenza 1/20 Trasmissione della tubercolosi Caratteristiche della persona esposta in grado di aumentare la trasmissione Patogenesi Dall’esposizione alla malattia Esposizione a caso contagioso Fondamentale è il rapporto tra attività battericida dei mφ e virulenza dei bacilli Fondamentale è l’immunità cellulo-mediata •Rischio maggiore negli immunodepressi: - 20% negli HIV -10-20% negli altri Infezione: MTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono reclutate cellule infiammatorie (nel 95% dei casi le cellule T controllano l’infezione, che rimane subclinica) Infezione latente (5%) MTB controllato dal sistema immunitario Riattivazione (5% di rischio durante il resto della vita) * Non infezione: i macrofagi alveolari (mφ) uccidono MTB (il 5% va incontro a malattia attiva * anni) entro 1-2 TB attiva e sintomatica (5%-10%) I soggetti possono trasmettere l’infezione Patogenesi Primo Infezione L’infezione tubercolare è il risultato dell’inalazione di MTB se la carica batterica è elevata o le difese immunitarie sono inadeguate Ingresso di MTB negli alveoli Fagocitosi macrofagica Diffusione per via linfatica (ed eventualm. ematica) Risposta linfocitaria (IFN-γ e altre CK) Moltiplicazione di MTB nei macrofagi Infezione di altri macrofagi Risposta attivante i mφ Risposta danneggiante i tessuti (ipersensibilità ritardata) Patogenesi Primo infezione Patogenesi Ruolo dei linfociti T • Essendo un microrganismo intracellulare, la risposta a MTB è basata sull’immunità cellulo-mediata • I linfociti T CD4+ riconoscono gli antigeni presentati e amplificano la risposta immune verso MTB soprattutto attraverso la produzione di IFN-γ reclutando altre cellule flogistiche • Diversi fattori possono diminuire l’efficienza dei linfociti CD4: età, HIV, farmaci immunosopressivi Rook G.A.W. et al. Eur Respir J 2001 Patogenesi Ruolo dei linfociti T Patogenesi Infezione latente Lo sviluppo dell’immunità specifica e l’accumulo di mφ attivati porta alla formazione di un granuloma (tubercolo) tubercolo nel sito della lesione primaria, formato da linfociti, mφ, cellule epiteloidi e cellule giganti. La necrosi caseosa centrale impedisce la moltiplicazione di MTB, che vi rimane confinato. Il soggetto che supera la prima infezione possiede immunità acquisita nei confronti di MTB e conserva nell’organismo MTB “dormienti” Anche a guarigione avvenuta, per anni o per tutta la vita MTB può restare quiescente all’interno dei macrofagi o del materiale necrotico Manifestazioni cliniche Infezione latente: due situazioni differenti Infezione recente : • Rischio di evoluzione verso la TB attiva elevato: 50% nel 1o anno, 25% nel2° anno • prevalente (sino al 40%) nei bambini • Prevenzione (chemioprofilassi) e sorveglianza !! Infezione di vecchia data: • > 2 anni dal contagio; • Rischio di evoluzione verso la TB attiva basso: 5-10% • Prevenzione (chemioprofilassi) e sorveglianza nei soggetti immunodepressi (trattamento con anti-TNF, trapianto d’organo, hiv) Soggetti da sottoporre a screening per ITL • • • • • • • • • • Contatti recenti di caso di TB attiva* Soggetti con infezione HIV Trapiantati o pazienti in terapia immunosoppressiva** Soggetti con condizioni favorenti *** Soggetti con esiti fibrotici compatibili con pregressa TB all’Rx torace Immigrati da paesi ad alta endemia nei primi 2 anni in Italia Tossicodipendenti attivi Soggetti senza fissa dimora Reclusi in istituti di correzione e pena Soggetti esposti a rischio professionale *se negativi devono screening dopo 10-12 settimane dall’esposizion ** prednisone≥ 15 mg/die di /die per ≥ 1 mese o trattamnto con anti-TNF *** diabete scompensato, silicosi, gastrectomia o by-pass digiuno-ileale, malnutrizione-calo ponderale ≥ 10% del peso corporeo ideale, leucemia, linfoma, insufficienza renale cronica, cancro della testa e del collo o neoplasia del polmone); Test di screening per la ITL • Manca un gold standard • Test cutaneo alla tubercolina ( Mantoux): TST • Test basati sul misura di IFN-γ su sangue : IGRA - Quantiferon Gold in tube (Elisa) - Tspot TB (Elispot) Tubercolosi latente Test cutaneo tubercolinico (TST) Tubercolosi latente Lettura del test tubercolinico Leggere 48-72 ore dopo l’esecuzione Misurare l’infiltrato, non l’eritema Registrare la reazione in mm, anche se è negativa (es. 3 mm) Tubercolosi latente Test cutaneo tubercolinico (TST) • Iniettare con tecnica intradermica 0.1 ml di tubercolina PPD 5 UI • Produrre una vescicola di 6-10 mm di diametro • Ripetere l’iniezione se la vescicola non raggiunge il diametro previsto Tubercolosi latente Classificazione del risultato del test tubercolinico => 5 mm: classificato come positivo in • persone HIV-positive • contatti recenti di un caso di TB • persone con esiti fibrotici all’ Rx torace • pazienti con trapianti d’organo e altri soggetti immunodepressi Tubercolosi latente Classificazione del risultato del test tubercolinico ⇒10 mm: classificato come positivo in: • immigrati recenti da Paesi ad alta endemia • operatori sanitari esposti professionalmente • ospiti e operatori di collettività a rischio (RSA…) • operatori di laboratori di micobatteriologia • bambini sotto i 5 anni di età, o bambini e adolescenti esposti ad adulti ad alto rischio • etilisti, tossicodipendenti ev • soggetti con condizioni o patologie predisponenti • persone senza fattori di rischio per TB conosciuti Tubercolosi latente Classificazione del risultato del test tubercolinico ⇒15 mm: classificato come positivo in: • Soggetti senza fattori di rischio Tubercolosi latente Test cutaneo tubercolinico Falsi Positivi − − − − Falsi negativi Legati al soggetto testato − infezioni − disturbi metabolici − fattori nutrizionali − farmaci (corticosteroidi, immunosopressori…) − malattie ematologiche (HD, linfomi…) − età (neonati, anziani) − infezione di MTB recente Cross-reazione con altri micobatteri Vaccinazione con BCG Effetto booster Lettura errata Improprio stoccaccio, diluizione della tubercolina Titardata somministrazione dopo la preparazione, Quantità insufficiente di antigene. Lettura errata (inesperienza operatore) Tubercolosi latente Test basati sul misura di IFN-γ su sangue (IGRA) • Misurano in vitro IFN-γ rilasciato dai linfociti T in risposta ad antigeni tubercolari • Antigeni utilizzati: ESAT-6 e CFP10, TB7.7 specifici per MTB ed assenti nel BCG •QuantiFERON-TB Gold® (ELISA) •T-SPOT.TB® ( Elispot) Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004 Specie-specificità degli antigeni tubercolari utilizzati nei test in-vitro Antigeni Complesso Tubercolare M M africanum tuberculosis M bovis Ceppi BCG moreau gothenburg tice tokyo danish glaxo montreal pasteur ESAT CFP + + + + + + - - Micobatteri ambientali M abcessus M avium M branderi M celatum M chelonae M fortuitum M gordonii M intracellulare M kansasii M malmoense M marinum M oenavense M scrofulaceum M smegmatis M szulgai M terrae M vaccae M xenopi Antigeni ESAT CFP + + + - + + + - QUANTIFERON – TB Gold In-tube Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) Incubazione dei campioni nei pozzetti coattati con anti-IFN-g Aggiunta di un anti-IFN-g coniugato con enzima 1. Raccolta sangue intero in provette già contenenti gli antigeni tubercolari (ESAT-6, CFP10, T7.7) 2. Incubazione 16-20 ore COLORE Aggiunta del substrato e lettura T spot TB Enzyme linked immunospot assay (ELISPOT) PBMC + TB ag (ESAT(ESAT-6+CFP10) (16(16-20 ore) L’INF-g prodotto dai linfociti T si lega all’Ab anti-INF-g adeso al fondo dei pozzetti Un anti-INF-g coniugato alla FA lega la citochina bloccata dall’Ab primario L’aggiunta del substrato genera degli “spot” colorati (blue) 1. Isolamento dei linfociti per separazione su gradiente di Ficoll 2. Conta cellule 3. Semina nei pozzetti e stimolo con antigeni tubercolari (ESAT(ESAT-6, CFP10) Conta degli SPOT Non stimolato Stimolo con TBag Stimolo con Mitogeno QUANTIFERON: risultati ed interpretazione Ag – C Mito.– C (UI/ml) (UI/ml) Risultato Interpretazione Inf. da MT PROBABILE Inf. da MT PROBABILE > 0,35 > 0,5 > 0,35 < 0,5 POS POS < 0,35 > 0,5 NEG Inf. da MT NON PROBABILE < 0,35 < 0,5 IND Risultato non interpretabile x la bassa risposta al mitogeno (possibile immunosoppressione) C > 8 UI/ml IND Risultato non interpretabile x un’elevata risposta basale Tubercolosi latente Confronto tra i test per infezione latente TST QFT TB Gold T-SOT.TB In vivo In vitro In vitro Visita di ritorno Sì No No Cross reattività (BCG, MOTT) Sì No No Effetto booster Sì No No Antigeni PPD ESAT-6 e CFP-10 ESAT-6 e CFP-10 Risposta Ipersensibilità ritardata Produzione di IFN-γ Produzione di IFN-γ Risultato Infiltrato cutaneo (Ø in mm) Concentrazione di IFN-γ Numero di linfociti antigene-specifici -75-90% -40-60% -89% -Nessun dato -92-96% -90% -Nessun dato -Nessun dato -98% -Nessun dato -Nessun dato -92% Esecuzione Sensibilità -popolazione generale -HIV positivi Specificità -popolazione generale -HIV positivi Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004 Valutazioni economiche TST (multitest) : 2,3-23€ QTF-G : 50,90 € QFT Gold Se= 89 Sp= 98 Mori et al. AJRCCM 2004;170:59 QTF (n.3881) ± TST (n.1657) effettuati a Parma nel periodo 2006-2010 1600 975 541 319 283 588 400 26 40 40 350 280 344 11 2006 QTF tot. 2007 2008 QTF con Mantoux 80 60 61 800 0 74 % n. test 1200 400 100 1395 2009 2010 20 0 % Mantoux (n.t.) Concordanza e discordanza tra Quantiferon e Mantoux 100 80 60 % 40 20 0 10.4 2006 5.1 2007 QTF+/Mantoux+ 4.8 2008 6.5 2009 8.7 2010 QTF+/Mantoux-neg % test IND. Confronto delle frequenze di test Indeterminati 20 16 13,5 * 12 8 4 9,3 6,3 4,4 6,3 4,3 3,2 4,7 5,0 6,3 0 2006 2007 2008 % test IND. pop.tot. 2009 2010 immunocom. 30 25 20 15 15 10 5 0 14 9,5 4,4 3,73,1 0,0 2006 2007 pop.tot. 6,35,5 3,2 3,22,4 6,4 5,05,9 2008 2009 2010 pediatria < = 5 anni Immunocompromessi: •Trapianto organo • Terapia con Biologici • HIV • Terapia immunosop. • Pz. oncologici Raccomandazioni USA: 2010 • • • • IGRA preferibile a TST: scarsa compliance o vaccinati con BCG. TST preferibile a IGRA: bambini < 5 anni. IGRA o TST : screening dei contatti. IGRA + TST: alto rischio di TB latente e di evoluzione in TB attiva. TST ed IGRA nella diagnosi di TB latente Raccomandazioni europee: Marzo 2011 • • • • TST e IGRA: immunodepressi (compreso HIV) TST : bambini <5 anni TST ± IGRA : bambini > 5 anni TST con successiva conferma dei test positivi con IGRA: screening dei contatti • TST con successiva conferma dei test positivi con IGRA: sanitari esposti* La diagnosi di TB latente va effettuata solo se previsto trattamento. * Mancanza di dati per stabilire il tipo di screening DOCUMENTO SULL’UTILIZZO DEI NUOVI TEST IMMUNOLOGICI PER LADIAGNOSI DI INFEZIONE TUBERCOLARE LATENTE Raccomandazioni italiane: 2006 • TST con successiva conferma dei test positivi con IGRA: strategia raccomandata (rapporto costo beneficio favorevole) nella maggior parte dei casi. • IGRA (in sostituzione totale di TST): nei gruppi di popolazione ove si attenda un tasso di positività del TST > 40% e negli immunodpressi Elaborato dai Gruppi di Studio Infezioni e Tubercolosi dell’Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri (AIPO) e della Società Italiana di Medicina Respiratoria (SIMeR). Con il contributo dell’Associazione di Microbiologia Clinica Italiana (AMCLI) e della Federazione Italiana per le Malattie Polmonari Sociali e la Tubercolosi (FIMPST) Tubercolosi latente In caso di positività allo screening per TB latente, per escludere una malattia TB attiva, effettuare: 9Rx torace 9Esame microscopico diretto per BAAR e coltura per MT su escreato Candidati al trattamento della ITL Soggetti HIV negativi • Soggetti di età < 15 anni con contatto con caso di TB polmonare bacillifera (anche se negativi a 1° screening) – Lo screening va ripetuto a distanza di 2 mesi dal primo e, se si conferma negativo, la chemioprofilassi va sospesa . • Soggetti di età < 35 anni positivi allo screening; – La decisione va presa caso per caso, tenendo conto del contesto sociale ed epidemiologico, della presenza di fattori favorenti la riattivazione e di eventuali controindicazioni all’uso dei farmaci • Soggetti con cuticonversione. Candidati al trattamento della ITL Soggetti HIV positivi • Soggetti cutipositivi o con storia documentata (negli ultimi due anni) di positività del TST, in assenza di precedente trattamento dell’ITL . • Soggetti con segni radiologici di lesioni tubercolari inattive e storia di trattamento antitubercolare inadeguato, anche se negativi al TST . • Contatti stretti di pazienti con TB bacillifera, anche se cutinegativi al TST o già sottoposti precedentemente a trattamento antitubercolare. • Soggetti anergici, con elevato rischio di ITL Trattamento della ITL Farmaco Durata HIV- HIV+ Isoniazide 9 mesi A (II) A (II) Isoniazide 6 mesi B (I) C (I) Rifampicina + pirazionamide 2 mesi B (II) A (I) 4 mesi B (II) B (III) Rifampicina American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000 Horsburgh C.R. Jr. N Engl J Med 2004 Manifestazioni cliniche Malattia tubercolare attiva • Malattia manifesta dal punto di vista clinico, batteriologico e radiologico. − Malattia polmonare primaria o post-primaria − Malattia extrapolmonare Manifestazioni cliniche Malattia tubercolare primaria • Risultato dell’ iniziale infezione che progredisce come malattia clinicamente manifesta. • Comune nei bambini e immunodepressi. • Frequente la disseminazione ematogena extra polmonare dove si producono lesioni granulomatose . Manifestazioni cliniche Malattia tubercolare primaria Quadri morbosi polmonari • Adenopatia ilare isolata con atelectasie • 65% dei casi • compare entro 2 mesi e può risolversi in > 1 anno. • frequente nei bambini • Infiltrati polmonari ai campi medi ed inferiori: • 27% dei casi • nel 50% si complicano con versamento pleurico • regrediscono nell’arco di qualche mese • possono estendersi e escavarsi. •Miliare acuta Manifestazioni cliniche Malattia tubercolare primaria Complicanze comuni: • Versamento pleurico • Eritema nodoso • Cheratocongiuntivite flittenulare. Manifestazioni cliniche Malattia tubercolare post-primaria Quadri morbosi polmonari • Focolaio localizzato nei lobi superiori (Infiltrato precoce di Assmann) - può andare incontro a remissione o escavazione. • Lobite • Broncopolmonite disseminati TB a focolai • Pleurite e versamento pleurico • Tubercolosi miliare (diffusa o circoscritta, acuta o cronica) per disseminazione ematogena di un focolaio Manifestazioni cliniche Tubercolosi polmonare post-primaria Sintomi Fasi precoci • febbre (spesso di basso grado e intermittente) • sudorazione notturna • perdita di peso e anoressia • malessere generale e astenia Fasi successive • • • • tosse (inizialmente non produttiva) emottisi dolore toracico (se lesioni sub pleuriche) dispnea (se malattia estesa) Manifestazioni cliniche Sintomi di TB attiva di al momento del primo contatto con il sistema sanitario: % sul totale Italiani • • • • • • • • Tosse Febbre Dimagrimento Astenia Dispnea Dolore toracico Emottisi Sudorazione notturna Non italiani Totale 76,4 41,8 21,8 20,0 18,2 9,1 18,2 76,4 52,7 34,5 29,1 21,8 30,9 7,3 76,4 47,3 28,2 24,5 20,0 20,0 12,7 7,3 14,5 10,9 Agenzia Sanitaria Regionale ER - Dossier 112/2005 “La tubercolosi in Emilia-Romagna 2003” Manifestazioni cliniche Tubercolosi polmonare post-primaria Esame obiettivo – limitata utilità (spesso negativo, a volte rantoli o ronchi o segni di versamento pleurico Manifestazioni cliniche Tubercolosi polmonare post-primaria Esami di laboratorio – normali nella maggior parte dei casi di tubercolosi – in fase avanzata, anemia normocitica e leucocitosi o (più raramente) monocitosi – a volte, iponatriemia (SIADH) Manifestazioni cliniche Tubercolosi polmonare post-primaria Esami radiologici Quadri radiologici tipici : −Infiltrati (80-90%) o lesioni cavitarie in sede apicale o sub-apicale. Quadri polmonari atipici* (13-30%) − adenopatia ilare o mediastinica − infiltrati o lesioni cavitarie ai lobi medi o inferiori − nodulo solitario − versamento pleurico Radiogrammi negativi (5%) * verosimile espressione di TB polmonare primaria nell’adulto Manifestazioni cliniche Tubercolosi polmonare post-primaria TAC − Più sensibilità del’Rx torace nell’individuazione di lesioni apicali polmonari − Può individuare lesioni centrilobulario o cavitazioni o lesioni flogistiche fibrose con l’aspetto “albero in fiore” − Per escludere altre cause (neoplasie,bronchiectasie, embolia…) Ghanese di 23 anni, rioverato per emottisi, TST =23mm, coltura escreato positiva per Mycobacterium tuberculosis Marocchino di 20 anni , ricoverato per febbre, dimagramento e tosse persistente. TST= 20 mm, coltura escreato positiva per M. tuberculosis ♂ Cinese di 20 anni, immigrato clandestino da 6 mesi Prima diagnosi con biopsia pleurica con ago di Cope Colture di liquido pleurico ed aspirato gastrico positive per MT ♂ Pakistano di anni 23, immigrato regolare da 3 anni Mantoux = neg ; Broncospirato positivo per BAAR Indiano di 24 anni, in Italia da 2 anni, ritardo diagnostico stimato di 3 mesi Ganese di 23 anni, linfoadenite tubercolare Manifestazioni cliniche Tubercolosi polmonare post-primaria Presentazione negli anziani – prolungata durata dei sintomi prima della diagnosi – sintomi costituzionali e polmonari meno frequenti – Metanalisi di 12 studi*: • febbre, sudorazione ed emottisi meno frequenti •lesioni cavitarie e positività TST meno frequenti • ipoalbuninemia. leucopenia e patologie concomitanti (diabete , BPCO, gastroresexione) più frequenti. * Perez-Guzman et al. Chest 1999 Uomo di 74 anni, italiano, in trattamento con adalimumab per AR Uomo di 74 anni, italiano, al termine del trattamento anti tubercolare Manifestazioni cliniche Complicazioni della tubercolosi polmonare Emottisi : − 5-15% dei casi dovuti a TB − lesioni cavitarie tubercolari +++; bronchiectasie residue − modesta +++; − forme massive da erosioni di aa.bronchiali − chemioterapia, embolizzazione arteriosa, chirurgia. Pneumotorace (1%) Bronchiectasie Estesa distruzione del polmone: − ritardo diagnostico − terapia inappropriata Pachistano di 26 anni, HIV positivo, ritardo terapeutico (rifiuto alla terapia) di 4 mesi – exitus dopo 7 gg dal ricovero Indiano di 19 anni, ritardo terapeutico di 8 mesi – esito favorevole Indiano di 19 anni, ritardo terapeutico di 8 mesi – esito favorevole Indiano di 19 anni, ritardo terapeutico di 8 mesi – esito favorevole Indiano di 19 anni, ritardo terapeutico di 8 mesi – dopo 8 mesi di terapia Manifestazioni cliniche Tubercolosi miliare (disseminata) • Forma progressiva e disseminata di TB dovuta a diffusione ematogena dei bacilli qualora il sistema immune non sia in grado di contenere la tubercolosi (più comune nei bambini e nei pazienti HIV/AIDS) • Può far seguito ad una forma primaria o a una forma post primaria • Le lesioni tipiche che si formano negli organi sono granulomi giallognoli di 1-2 mm di diametro simili ai semi di miglio. Tubercolosi polmonare miliare 1. L’RX torace può essere normale nelle fasi precoci e nei pazienti HIV, ma tipicamente si hanno quadri di infiltrato micronodulare. 2. Sintomi sistemici presenti : Febbre persistente, sudorazioni notturne, anoressia, perdita di peso. 1. Tubercoli coroidei all’oftalmoscopia (segno patognomonico) presenti sino al 30% dei casi . 1. Epatomegalia, splenomegalia e linfoadenopatia’ 2. Esame diretto dell’escreato negativo nell’80% dei casi. 3. TST negativo fino al 50% dei casi Manifestazioni cliniche Tubercolosi extrapolmonare Sedi più frequentemente interessate: − linfonodi − pleura − tratto genito-urinario − ossa − articolazioni − meningi − peritoneo La TB extrapolmonare è di più frequente riscontro (causa la disseminazione ematogena), nei soggetti HIV positivi. Localizzazioni extrapolmonari in percentuale RER- anno 2007 Linfoadenite tubercolare Caso clinico • • • • • • • Donna di 19 anni, nazionalità pakistana, da 1 anno in Italia Da 2-3 sett, comparsa di linfoadenopatia laterocervicale sin. con linfonodi di 1,5-2 cm, ben delimitati e di consistenza parenchimatosa, lievemente dolenti. Non riferiti disturbi costituzionali e febbre. TST= positiva ( 23 mm). RX torace= negativo per lesioni pleuo-parenchimali Escreato = megatio per BAAR (coltura negativa per MT) Ecografia del collo: 3 voluminose formazioni nodulari a contenuto ipo / anecogeno e contorni regolari, con vascolarizzazione intralesionale in sede ghiandolare parotidea sin. Formazione ovoidale ipo/anecogena, diametro maggiore 23 mm, di natura linfonodale, a livello della ghiandola sottomandibolare omolaterale.. Linfoadenite tubercolare Caso clinico Biopsia linfonodale • Es. istopatologico: numerosi granulomi epitelioidei ben formati e privi di necrosi. Non aspetti riferibili a neoplasia/linfoma. Ricerca di AFB mediante Grocott e Ziehl-Neelsen negativa. Diagnosi: linfadenite granulomatosa non necrotizzante. • Es. colturale: Mycobacterium tuberculosis Epidemiologia della TB linfonodale e polmonare Razza Genere TBLN extratoracica TB polmonare Asiatica> Africana Africana> Asiatica M:F = 31:68 M:F = 65:35 Resistenza INH MDR XDR 10% 1.4% rare 10-11% 1-2% Rara Vaccinazione BCG 37% 21% Sieropositività HIV <1%-5% 12% Lazarus AA, Thilagar B. Tuberculous lymphadenitis. Dis Mon 2007;53:10–5. Patogenesi della Linfoadenite tubercolare Tre possibili vie/meccanismi: – Riattivazione di TB polmonare o estensione da ilo polmonare (più comune) – Infezione laringea con estensione ai linfonodi profondi cervicali – Ematogena Aspetti istopatologici della TBLN • Quattro distinti patterns variabili da: - Pattern 1 (visto soprattutto in pazienti HIV positivi) : occasionali granulomi con scarse giovani cellule epitelioidi, necrosi estesa e foam cells, numerosi AFB. - Pattern 4 (visto soprattutto in pazienti HIV negativi): numerosi granulomi formati in prevalenza da cellule epitelioidi, con minima necrosi e assenza di AFB . Aspetti clinici della Linfoadenite tubercolare • La linfoadenite TB nei bambini è prevalentemente localizzata alle catene cervicali anteriori. • L’infezione negli adulti è simile con interessamento nel 70% della catena cervicale anteriore cervicale – nel 58% di questi nella regione giugulare. • La co-infezione HIV è associata ad una patologia più severa/disseminata. Differenze tra tubercolosi linfonodale e polmonare TBLN TB polmonare Positività escreato alla coltura 12% 64% Tosse > 2 settimane 26% 50-66 % nelle riattivazioni Sintomi sistemici Febbre > settimane 19% 70% nelle forme primarie, 50% nelle riattivazioni 43 % 72 % Perdita di peso Sudorazioni notturne > sett Alterazioni Rx torace 17% 8-9% 49% 65% nelle forme primarie, 80-90% nelle riattivazioni Lazarus AA, Thilagar B. Tuberculous lymphadenitis. Dis Mon 2007;53:10–5. Diagnosi di linfoadenite tubercolare • Biopsia linfonodale (gold standard): – Resa diagnostica della FNA sovrapponibile a quella della biopsia chirurgica. – Istologia più sensibile della coltura (OR 11.9). – LCX su aspirato: risultati rapidi, ma resa diagnostica bassa e variabile. • Ricerca MT su escreato: – es. microscopico diretto positivo nel 10-15% dei casi, – esame colturale positivo nel 20% circa. • TST (intradermoreazione sec. Mantoux): – indicazioni diagnostiche – la negatività non esclude la presenza di TB. Terapia della linfoadenite tubercolare • Terapia – Rifampicina 5 mg/Kg/die, max 600 mg per 6 mesi; – Isoniazide 10 mg/Kg/die, max 300 mg per 6 mesi; – Etambutolo 20 mg/Kg/die,max 1500 mg per 2 mesi; – Pirazinamide 25 mg/Kg/die, max 2000 mg per 2 mesi. – Vitamina B6 300 mg 2 volte la settimana. • Non indicata terapia steroidea • Non indicata escissione chirurgica • Agospirazione nelle forme colliquate e dolenti. Tubercolosi del SNC 5% Diffusione ematogena dei bacilli tubercolari a livello dello spazio subepindimale dove si formano dei piccoli tubercoli (Rich’s foci): dalla localizzazione di questi foci e la capacità dell’organismo di contenere l’infezione La + comune MENINGITE TUBERCOLARE Altre forme: Tubercoloma/Ascesso cerebrale/Encefalite CLINICA: Più spesso nei Bambini piccoli e HIV+ associato a disseminazione miliare • sintomi sistemici + sintomi respiratori tosse (malattia attiva nel 30 50%) • SNC: esordio dei sintomi insidioso con stato confusionale cefalea, meningismo, paralisi nervi cranici SOSPETTO: • Liquor: pleiocitosi linfocitaria, protidorrachia, ipoglicorrachia,formazione del reticolo di Mya • RM: Localizzazione dell’infiammazione prevalentemente alla base cranica dipende la forma di TBC che si svilupperà Ascesso cerebrale Caso clinico • • • • Uomo di 43 anni, ghanese , da 5-6 anni in Italia. Dimesso 7 mesi prima da reparto medico con diagnosi di ascesso cerebrale con paralisi dell'arto inferiore destro (il paziente aveva voluto ritornare in Africa). Al rientro dall’Africa viene ricoverato per crisi epilettica e peggioramento del deficit stenico all'emisoma destro. TAC cerebrale con mdc: ampia lesione ascessuale cerebrale all'emisfero sinistro, con edema omolaterale. Caso clinico Ascesso cerebrale Caso clinico • A distanza di 5 gg dal ricovero intervento neurochirurgico di asportazione della massa cerebrale: tubercoloma. • • TST positiva (23 mm) Esame colturale tessuto cerebrale: M. tuberculosis • Restitutio ad integrum dopo 12 mesi di terapia antitubercolare. Tubercolosi scheletrica TUBERCOLOSI SPINALE o MORBO DI POTT • Interessa prevalentemente la colonna vertebrale 10% • Colpisce uno o più corpi vertebrali in genere nella parte anteriore con interessamento anche dei dischi adiacenti (spondilodiscite), • Comune la formazioni di ascessi paravertebrali e epidurali. (tardive le erosioni dell’osso) • Localizzazione: – Toracica = 50% dei casi (bambini e giovani +++; trasmissione dai linfonodi polmonari ed ematogena). – Lombare e ultime toraciche = 25% (adulti+++) – Cervicale =25% die casi Spondilodiscite (morbo di Pott) MANIFESTAZIONI CLINICHE • Dolore locale (sintomo più frequente) – sempre più severo nell’arco di settimane o mesi; talvolta associato a spasmo muscolare e rIgidità. • Sintomi costituzionali, febbre, perdita di peso (40% dei casi) RITARDO DIAGNOSTICO • Nei Paesi Occidentali la diagnosi è spesso ritardata per basso indice di sospetto. COMPLICANZE • La più frequente complicazione è la compressione midollare nella fase attiva con consegente paraplegia. • La paraplegia può insorgere anche tardivamente per comparsa di osteofiti o di lesioni degenerative nella sede di infezione. Spondilodiscite tubercolare Caso clinico • • Maschio di 43 anni, di nazionalità pakistana, da 15 anni in Italia Da 2 mesi, dolore ingravescente al rachide dorso lombare. • Ricoverato per comparsa di ipostenia ed ipoestesia agli arti inferiori, incontinenza sfinterica, calo ponderale e dolori al rachide. • RMN rachide dorsale : soma D8 marcatamente ridotto in altezza per crollo con colata flogistica in regione prevertebrale e paravertebrale sx nel tratto D7 -D9 e colata epidurale nel medesimo tratto con effetto compressivo sul midollo spinale all'altezza di D8. Alterazione di segnale a carico di altri metameri, particolarmente D7, D9 e D12. Caso clinico Spondilodiscite tubercolare Caso clinico • • TST e quantiferon test negativi Biopsia TAC guidata del rachide: isolamento di M.tuberculosis con tecnica di amplificazione genica ed esame colturale. • RX e TAC polmonare negativa per lesioni pleuro-parenchimali; linfoadenopatia mediastinica. Negativa la ricerca di micobatteri sull'espettorato. • • Durante la degenza peggioramento neurologico con comparsa di paraplegia con livello D6-D7, vescica ed intestino neurogeni Caso 2 Caso 2 Caso 2 Caso 2 Caso 3 Caso 3 Altre forme di interessamento osseo-articolare • Osteomielite extra-spinale (ascesso freddo) – – – – Interessamento generalmente localizzato Andamento indolente Può interessare ogni segmento osseo Se localizzazioni multiple (rara) può simulare la presenza di metastasi • Artrite – Localizzazione unica, delle grosse articolazioni – Andamento lento – Interessa generalmente anca e ginocchia (carico) • Poncet’s disease – Artrite simmestrica, bilaterale delle grosse e piccole articolazioni – Di accompagnamento ad altre manifestazioni tubercolari. Tubercolosi genitourinaria 15% Apparato urinario • • • • • Per disseminazione ematogena dei bacilli tubercolari Reni + spesso colpiti. Altre localizzazioni: ureteri e vescica – Nel 75% dei casi monolaterale – Vi è spiccata tendenza all’escavazione con eliminazione urinaria dei micobatteri e successivo interessamento vescica e genitali (uomo) IMAGING : comuni calcificazioni renali, calcoli, stenosi ureterali e vescicali CLINICA: disuria, dolore al fianco e ematuria ma anche asintomatici SOSPETTO: piuria acida persistentemente sterile, lesioni renali calcificate Apparato genitale • • • UOMO: nella maggior parte dei casi accompagna o segue coinvolgimento renale SEDI: epididimo prostata e testicolo CLINICA: Massa scrotale • • • DONNA: ematogena (non coinv.renale) SEDI: salpingite (94%) dei casi + spesso bilaterale CLINICA: dolore pelvico irregolarità mestruali, infertilità Tubercolosi gastrointestinale Origine: • Per diffusione ematogena, deglutizione bacilli, ingestione di latte (M bovis) o diffusione locale da linfonodi interessati dall’infezione Sedi interessate: • Qualsiasi parte dell’app. GI; nel 90% dei casi ileo terminale e cieco; Sintomi: • Dolore addominale (addome acuto), diarrea, ostruzione, ematochezia, massa palpabile e ascite • Sintomi generali e sintomi legati all’infezione polmonare presente nel 20% dei casi Sospetto: • diagnosi differenziale con il morbo di Crohn Pericardite tubercolare Pericardite tubercolare Altre forme • Tubercolosi delle vie aeree superiori: laringe, faringe, epiglottide. • Otite media tubercolare • Linfoadenopatia addominale (linfonodi mesenterici e peripancreatici con coinvolgimento multiplo) • Tubercolosi surrenalica Diagnosi Laboratorio di microbiologia Microscopia Coltura Amplificazione genica Test di resistenza IGRA Diagnosi microbiologica Espettorato: come effettuare il prelievo ? • Necessità di più prelievi – 3 campioni in tre giorni diversi − ↑ sensibilità dell’es.microscopico e dell’es.colturale; – ↓“falsi” diagnostici • Importanza del volume dell’espettorato: Positività dell’esame microscopico in campioni positivi all’esame colturale volume non controllato 24 mesi (n = 3,486) 73% P<0.01 Volume ≥ 5.0 ml 39 mesi (n = 1,849) 92% Diagnosi microbiologica Diagnosi microbiologica Esame microscopico diretto • Esame microscopico di liquido biologico per la ricerca di BAAR – diagnosi presuntiva – colorazione di Ziehl Neelsen = 15 min, – coloraz.con Auramina-Rodamina = 5 min Eichbaum Q. et al. Am J Clin Pathol 2002 Leonard M.K. et al. Am J Infect Control 2005 Diagnosi microbiologica Concentrazione dei bacilli tubercolari nell’escreato e risultati dell’esame microscopico e colturale ( da Harries 1996) N. Bacilli/ml espettorato N.Bacilli/ 100 campi Esame microscopico Esame colturale < 10-100 -- negativo negativo 100-10.000 <1 negativo positivo 10.000-100.000 1-9 Rari BAAR positivo 100.000-100.0000 10-99 + positivo 100.0000-100.00000 100-1000 ++ positivo >100.00000 > 1000 +++ positivo Diagnosi microbiologica Amplificazione degli acidi nucleici Diagnosi in poche ore • Sensibilità > es. microscopico < es. colturale • Utilità: • tipizzazione dei BAAR identificati all’es.microscopico diretto; • Identificazione di MT ne soggetti con alta probabilità di tubercolosi, ma negativi all’es. microscopico diretto. • • Costi elevati American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000 Vernet G. et al. J Appl Microbiol 2004 Diagnosi microbiologica Esame colturale Diagnosi definitiva •Terreno solido di L-J = 3 sett. se MD- , 2-3 sett. se MD+. •Terreno liquido (BACTEC, BACT/ALERT): guadagno di tempo= 1 settimana. GOLD standard diagnostico!! Isolamento più precoce Identificazione più rapida!! Identificazione con test immunocromatografico (MPT-64) 15 minuti Diagnosi microbiologica Test fenotipici = Antibiogramma • L’antibiogramma su terreno solido costituisce il gold standard per definire la sensibilità agli antitubercolari. • Il test di sensibilità per gli antitubercolari di 1° scelta (isoniazide, rifampicina, etambutolo, pirazinamide, streptomicina) va effettuato su ogni nuovo isolato. • Se resistenze o il paziente non risponde alla terapia, test di sensibilità per gli antitubercolari di seconda scelta (fluorochinoloni, etionamide, etc). • L’effettuazione dell’antibiogramma richiede 1 settimana!! Diagnosi microbiologica Identificazione rapida delle resistenze con tecniche di biologia molecolare • Possono essere utili nel sospetto di ceppi MDR, per impostare un trattamento mirato in tempi rapidi. • Test effettuabili direttamente sui campioni • Test effettuabili sugli isolati ottenuti da colture Migliore presa in carico per la terapia Rinforzo delle misure di isolamento GeneXpert MTB Xpert® MTB/RIF Two-hour detection of MTB and resistance to rifampicin. Sensitivity and Specificity • Sensitivity in smear negative, culture positive (S-C+) was 90.9% (70/77) • Sensivity in smear positive, culture positive (S+C+). was 100% (275/275) • Specificity of the assay was 98.3% • Sensitivity observed for Rifampicin resistance was 96.7% • Specificity observed for Rifampicin resistance was 98.6% Performance del test MTBDR Sensibilità Specificità Rifampicina* 98% 99% Isoniazide** 84% 99% * Ottimo test per il rilievo di resistenza a rifampicina nell’ambito dei ceppi MDR. Può essere effettuato direttamente su campioni ricchi in bacilli (BAAR+). **Sensibilità > 94% nel caso di alto livello di resistenza, < 64% in caso di basso livello di resistenza. Ling et al. ERJ 2008, Brossier et al. IJTLD 2009 Rapid Molecular Detection of Tuberculosis and Rifampin Resistance. Boheme C.C, et al. NEJM 2010; 363:1005-15 Culture positive Xpert positive Xpert negative MTB/RIF Smear positive Smear negative 551/561 (98,2%) 124/171* (72,5%) Culture negative Phenotypic drug susceptibility test RIF-S RIF -R 604/609 (99,2%) 200/205 (97,6%) 504/517 (98,1%) *I dati si riferiscono al primo campione di escreato. Nei soggetti escreato negativi e coltura positiva, l’aggiunta di un secondo test accresce la sensibilità del 12,8% e di un terzo del 5,1%, portando la sensibilità totale al 90,5% Sensibilità agli antitubercolari: metodi fenotipici rapidi Diagnosi microbiologica Diagnosi microbiologica della tubercolosi nel 2011 Summary of pooled values from the metanalysis performed by Pai et al, and by Sester and Sotgiu et al Terapia della tubercolosi prima dei farmaci Terapia della tubercolosi prima dei farmaci Terapia della tubercolosi prima dei farmaci Classificazione OMS degli antitubercolari • Grouppo 1: – Isoniazide, Rifamicine (rifampicina, rifabutina, rifamicina), Pirazinamide, Etambutolo • Grouppo 2 : – Streptomicina, Amikacina, Kanamicina, Capreomicina • Grouppo 3 : – Fluorochinoloni (ofloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina) • Grouppo 4 : – Etionamide, PAS, Cicloserina, Tiacetazone • Grouppo 5 : – Linezolid, Clofazimina, Amoxicillina- ac.clavulanico, Claritromicina Terapia della Tubercolosi Attività degli antitubercolari di 1a scelta • Isoniazide: battericida, attiva sui germi in rapida crescita; • Rifampicina: battericida, azione sterilizzante (attiva sui germi siaa rapida che a lenta crescita) • Pirazinamide: battericida e con attività sterilizzante. • Etambutolo: batteriostatico, attivo sui micobatteri a rapida crescita, “protegge” rifampicina in caso di resistenza primaria ad isoniazide. Zona acida Caverna Caseum Isoniazide +++ 0 0 Rifampicina ++ +++ ++ Etambutolo + 0 0 +/- 0 +++ Pirazinamide (macrofagi, necrosi recente) Antitubercolari: attività battericida iniziale Antitubercolari: concentrazioni sieriche e MIC richieste 40 Concentrazione (mg/L) Ο 10 2 Ο Ο Ο Ο Ο 0.5 0.1 0.02 0.005 INH RMP PZA EMB SM TH Caratteristiche del trattamento anti tubercolare 1. Di combinazione 2. Prolungato Impatto della durata del trattamento Isoniazide+streptomicina+PAS: – 1 anno: 22% di ricadute – 2-3 anni: 4% di ricadute Necessità di un trattamento prolungato ! Impatto della durata del trattamento Trattamento iniziale della Tubercolosi Trattamento Posologia (mg/Kg): • • • • Isoniazide : 5 Rifampicina: 10 Etambutolo: 15 Pirazinamide: 25 Formulazioni compatte: − Isoniazide+rifampicina+pirazinamide = RIFATER® − Isoniazide+rifampicina= RIFINAH® TB MDR: antibiotici teoricamente disponibili • Fluorochinoloni • Aminoglicosidi attività battericida • Pirazinamide → attività battericida a pH acido • Etionamide → attività battericida debole • Etambutolo • PAS • Cicloserina attività batteriostatica • Linezolid → attività battericida debole Fluorochinoloni: attività antitubercolare Moxifloxacina e TB sensibile: modello murino Antibiotici probabilemnte disponibili in futuro per il trattamento della TB MDR MIC mg/l Attività in vivo PA 824 (nitroimidazopirano) 0,1 Buona* OPC6-7683 0.006 Molto elevata** TMC-207 (diarylquinoline) 0.01 Molto elevata*** * Stover Nature 2000 ** Matsumoto ICAAC 2005 *** Andries Science 2005 Diacon AH et al. NEJM 2009; 360: 2397-05 Principi di trattamento della TB MDR • Iniziare con 3-5 farmaci non assunti in precedenza. • Inserire nello schema iniziale un aminoglicoside. • Proseguire con tutti i farmaci prescritti sino alla disponibilita dell’antibiogramma. Una volta disponibile l’antibiogramma • Impostare uno schema con 4-6 farmaci ai quali il ceppo è sensibile: – – – – molecole del Gruppo 1 aminoglicosidi per almeno 3-6 mesi fluorochinoloni completare con molecole del Gruppo 4 e 5 • Durata del trattamento: – 18-24 mesi – almeno 1 anno dopo la negativizzazione delle colture Strategie per il controllo Punti critici per il controllo della TB Soggetto sano Vaccinazione antitubercolare Esposizione a caso contagioso Infezione MTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono reclutate cellule infiammatorie Chemioprofilassi Non infezione i macrofagi alveolari (mφ) uccidono MTB TB attiva e sintomatica I soggetti possono trasmettere la malattia ad altri. Senza trattamento, la letalità è del 50% Infezione latente MTB controllato dal sistema immunitario per tutto il resto della vita Riattivazione (5% di rischio durante il resto della vita) Terapia Prevenzione Vaccinazione con BCG • BCG deriva da un ceppo attenuato di M. bovis. • La vaccinazione routinaria è raccomandata alla nascita nei paesi ad alta prevalenza di TB. • Efficacia variabile: 0-80% • Protezione dei bambini da forme severe (meningiti e miliari) • Effetti collaterali (1-10%): ulcerazione locale e linfoadenite • Determina positività al TST, che diminuisce col passare degli anni Brewer T.F. Clin Infect Dis 2000 In chi va effettuata la vaccinazion con BCG? •In neonati e bambini < 5 anni, con TST negativo, conviventi o aventi contatti stretti con persone affette da TB contagiosa, qualora ogni altra misura, incluso l’allontanamento del caso, sia fallita o impossibile da attuare. •In neonati e bambini < 5 anni nati in Italia, e pertanto non vaccinati con BCG, che si recano per lungo tempo (periodo < 6 mesi) in un paese ad alta incidenza di endemia TB o in neonati e bambini di età inferiore a 5 anni, se appartenenti ad una comunità ad elevato rischio di tubercolosi “CONFERENZA DI CONSENSO - Roma, 5 e 6 giugno 2008” Che cosa devono fare i PLS ed I MMG? I Pediatri di Libera Scelta per ogni nuovo bambino iscritto (inclusi i bambini adottati) nato in un paese ad alta incidenza ( >100 casi/100.000) di TB dovrebbero (Raccomandazione forte): Informare sui rischi legati alla TB e sui sintomi iniziali della malattia. Raccogliere l’anamnesi TB (precedente vaccinazione con BCG, malati di TB in famiglia) Indagare sulla eventuale presenza di sintomi suggestivi di TB e se presenti proporre una radiografia del torace Proporre il test cutaneo e, se positivo, la terapia della TB latente Proporre la vaccinazione se appartenenti ad una comunità ad elevato rischio CONFERENZA DI CONSENSO TB - Roma, 5 e 6 giugno 2008 Immigrati da sottoporre a screening ed eventualmente a trattamento per TB latente •Soggetti asintomatici provenienti da paesi ad alta incidenza di TB (>100/100.000 ab) e residenti in Italia da < 5 anni, oppure provenienti dalle stesse aree e che vivono in condizioni socio-sanitarie di emarginazione indipendentemente dall’epoca di soggiorno oppure dopo un soggiorno prolungato (3-6 mesi) nelle stesse aree•Il test di riferimento per la diagnosi di TB latente rimane il test tubercolinico con il metodo Mantoux (TST), da considerare positivo se il diametro dell’infiltrato è ≥ 10 mm a 48-72 ore dall’inoculazione. • E’ opportuno confermare la positività alla tubercolina con IGRA, soprattutto se si intende somministrare la chemioterapia preventiva. • Il test tubercolinico positivo richiede l’esclusione della malattia attiva mediante esame radiografico del torace ed eventuali ulteriori indagini diagnostiche ritenute utili a confermare o escludere una diagnosi di tubercolosi. • Se viene esclusa la malattia attiva, raccomandare la terapia dell’infezione TB latente nelle persone di età ≤ 35 anni e nelle persone di qualsiasi età con coinfezione HIV. “CONFERENZA DI CONSENSO - 5 e 6 giugno 2008” Guidelines for Preventing the Transmission of M. tuberculosis in HealthCare Settings, 2005 Division of Tuberculosis Elimination December 2006 note: Slide #123 has been edited. Risk for Health-care–Associated Transmission of M. tuberculosis (1) Risk varies by • • • • • TB prevalence in health-care setting TB prevalence in community Patient population served Health-care worker occupational group Effectiveness of infection control measures Fundamentals of Infection Control (1) Hierarchy of Infection Control Administrative Controls Environmental Controls Respiratory Protection Fundamentals of Infection Control (2) Hierarchy of Infection Control • Administrative controls: reduce risk of exposure via effective IC program • Environmental controls: prevent spread and reduce concentration of droplet nuclei • Respiratory protection controls: further reduce risk of exposure in special areas and circumstances Administrative Controls (1) Most Important • Assign responsibility for TB infection control (IC) • Work with health department to conduct TB risk assessment and develop written TB IC plan, including AII precautions • Ensure timely lab processing and reporting • Implement effective work practices for managing TB patients Administrative Controls (2) • Test and evaluate HCWs at risk for TB or for exposure to M. tuberculosis • Train HCWs about TB infection control • Ensure proper cleaning of equipment • Use appropriate signage advising cough etiquette and respiratory hygiene Environmental Controls • Control source of infection • Dilute and remove contaminated air • Control airflow (clean air to lessclean air) Stanze per l’isolamento respiratorio – Pressione negativa – 6-12 ricambi d’aria per ora – filtri HEPA per l’aria esausta BTS guidelines 2000 Respiratory Protection (RP) Controls • Implement RP program • Train HCWs in RP • Train patients in respiratory hygiene Chi ricoverare in ospedale? L'isolamento sanatoriale diminuisce la probabilità di diffusione del contagio? Lo studio di Madras -1960 Chi isolare? Probabilità di avere una tubercolosi polmonare coltura (+) per un paziente con un diretto BAAR (-) BTS guidelines 2000 Quali protezioni individuali? Linee-guida per la prevenzione del contagio tubercolare nell'assistenza a pazienti con infezione da HIV - Ottobre 1994 TB Risk Classifications (2) • Low risk – Persons with TB disease not expected to be encountered; exposure unlikely • Medium risk – HCWs will or might be exposed to persons with TB disease • Potential ongoing transmission – Temporary classification for any settings with evidence of person-to-person transmission of M. tuberculosis TB Risk Classifications (3) Inpatient Settings Low Medium <200 beds <3 TB patients/yr >3 TB patients/yr Potential Ongoing Transmission Evidence of ongoing transmission, regardless of setting ≥200 beds <6 TB patients/yr >6 TB patients/yr TB Testing Frequency Risk classification Frequency Low Baseline on hire; further testing not needed unless exposure occurs Medium Baseline, then annually Potential ongoing transmission Baseline, then every 8–10 wks until evidence of transmission has ceased
