Oncogenes

Gli oncogeni
Oncogenes
Virus tumorali
a DNA
Virus oncogeni
Famiglia
del virus
tumori causati
nell’uomo
dimensioni del
genoma (kb)
Virus tumorali a DNA
Virus dell’epatite B
Papova v. (SV40 e Polyoma)
Papilloma v.
Adenovirus
Epstein Barr Herpes
cancro del fegato
nessuno (in animali solo)
carcinoma cervicale
nessuno
linfoma di Burkitt
(carcinoma nasofaringeo)
sarcoma di kaposi
3
5
8
35
100-200
5
Virus tumorali a RNA
Retrovirus
leucemia T dell’adulto
9
1
La attività trasformante di un virus dipende da
uno o più geni che appartengono al genoma virale
L’oncogene causa dei cambiamenti che convertono
la cellula normale in una cellula trasformata
Virus a DNA
(studi sulla trasformazione oncogena
...delle cellule, scoperta oncosoppressori)
•
• Retrovirus
(hanno permesso la scoperta degli
...oncogèni)
Virus oncogeni
Famiglia
del virus
tumori causati
nell’uomo
dimensioni del
genoma (kb)
cancro del fegato
nessuno
carcinoma cervicale
nessuno
linfoma di Burkitt
3
5
8
35
100-200
Virus tumorali a DNA
Virus dell’epatite B
Papova v. (SV40 e Polyoma)
Papilloma v.
Adenovirus
Epstein-Barr (herpesvirus)
(carcinoma nasofaringeo)
sarcoma di Kaposi
Virus tumorali a RNA
Retrovirus
leucemia T dell’adulto
9
VIRUS A DNA
Come trasforma
un virus oncogeno a DNA?
2
Ciclo vitale latente
Virus
Cellula
Integrazione (generalmente)
EARLY FUNCTIONS- Virus-specifiche espresse - No virus
maturi
Variazioni delle proprietà della cellula ospite TRASFORMAZIONE
Le colture cellulari primarie
hanno una crescita limitata
Senescenza dopo 40
duplicazioni
L’immortalizzazione
di alcune cellule risulta
in colture stabilizzate
Le cellule immortalizzate possono
essere “trasformate”
da ulteriori mutazioni e dall’infezione
con virus oncogeni
3
Primary Culture= growing cells taken from tissue
Cell Line= A primary culture when it is transferred into the next
culture vessel (passaging). Cells grow till SENESCENCE.
Immortal Cell Line= Most human cancer express telomerase , but
either cannot be cultured or undergo senescence.
They must be transformed with VIRAL GENES that sequester p53 or RB.
Cells will senescence later (CRISIS)
Some occasional cells will acquire other mutation/s that make them
Immortal
Continous cancer cell lines= Only highly aggressive cancers or some
metastasis have accumulated genetic changes necessary to immortalize
Trasformazione
Tra le diverse proprietà alterate della
CELLULA TRASFORMATA si ha:
• perdita del controllo proliferativo (perdita
dell’inibizione da contatto in cellule in coltura)
• Invasione della matrice extracellulare
• Mobilità
• Ridotta adesione
• Le cellule trasformate spesso contengono
aberrazioni cromosomiche
Virus oncogeni a DNA
genoma virale a DNA
DNA polimerasi
DNA-dipendente
(Codificata dal Virus
o dall’ospite)
RNA polimerasi
codificata
dall’ospite
mRNA virale
proteine virali
4
PAPOVAVIRUS: specie-specifici
PA: papillomavirus
PO: polyomavirus
VA: vacuolizzanti
•
•
•
•
•
•
•
2 generi:
2 generi
Virus senza pericapside
40-50 nm di diametro
72 capsomeri con 5-7 proteine
struttura icosaedrica
DNA bicatenario circolare di 5-8 Kb
Sede di replicazione: nucleo
Sono citocidi
PAPILLOMAVIRUS
DNA
5 Kb
Non crescono in coltura
Oncogeni nell’ospite naturale
POLIOMAVIRUS 6
DNA
3,3 .10
Crescono in vitro
Potere oncogeno dubbio
Papilloma HPV
8Kb Closed
CircularDNA
• causano tumori naturali nell’animale
• causano verruche benigne
• sono ubiquitari
• epiteliotropici - la maggior parte dei tumori umani derivano
da cellule epiteliari
•90% dei Tumori cervice uterina, vulvare, pene………10% of
human cancers
Papilloma
Papilloma Virus
Il loro capside è di 55 nm, il peso molecolare 5,2x10
dalton e possiedono 7.900 paia di basi.
• 51 tipi identificati - i più comuni sono i tipi 6 e 11 (basso rischio)
• per lo più tumori cervicali (cervice uterina), vulvari e penieni,
ASSOCIATI ai tipi 16 e 18 (70% dei tumori penieni),31,33,45
STUDI EPIDEMIOLOGICI :
HPV 16 e HPV 18 trasformano i cheratinociti umani
5
Caratteristiche del capside
72 capsomeri
60 esavalenti - 12 pentavalenti
2 proteine strutturali:
- L1 proteina capsidica maggiore
peso molecolare di 55 kd
rappresenta l’80% delle
proteine capsidiche
- L2 proteina capsidica minore
peso molecolare di 70 kd
rappresenta il restante 20%
delle proteine capsidiche
CANCRO DELLA CERVICE
è il secondo cancro prevalente
è la quinta causa di morte nelle donne
- circa 470.000 nuovi casi sono diagnosticati ogni anno con un’
un’età
età di
52 anni per lo sviluppo del tumore
-
-
I fattori di rischio per lo sviluppo del tumore sono:
• Infezioni persistenti con HPV ad alto rischio
• Un largo contatto con partners infetti
• Co-infezioni con virus dell’
dell’immunodeficienza umana (HIV-1)
• Immunosoppressione
• Fumo
6
Organizzazione del genoma e
proteine virus indotte
LCR
E6
E7
E1
E2
E4
E5
L2
L1
0
7906
•L1
Proteina capsidica maggiore (attacco alle cellule)
•L2
Proteina capsidica minore
•E1
Replicazione DNA virale, stato episomico del DNA
•E2
Replicazione DNA virale, controllo trascrizione
•E4
Legame citocheratine, assemblaggio
•E5
Trasformazione cellulare (lega recettori EGF, PDGF)
•E6
Trasformazione cellulare (lega p53)
•E7
Trasformazione cellulare (lega pRb)
CIN cervical intraepithelial neoplasia
PROTEINE
E1
- Proteina di 65 kDa
- Attività ATPasica ed elicasica 3’-5’ reclutata da E2 all’origine virale dove
riconosce sequenze ricche in AT
-Forma complessi con E2 sull’origine di replicazione inducendo una
distorsione nel DNA virale che facilita il reclutamento di altre molecole E1
e il distacco di E2
- Si assembla in un doppio anello esamerico, aiutato dall’associazione
con proteine heat shock (es. Hsp40 e Hsp70)
- Lega proteine importanti per la replicazione come RPA (Replication
Protein A) e la DNA polimerasi alfa-primasi cellulare
7
E2
E2
- Proteina di 50 kDa
- E’ una DNA binding protein che riconosce, attraverso il dominio C-ter
e sottoforma di dimero, un motivo palindromico (AACCg(N 4)cGGTT)
nella regione LCR
- Lega E1 attraverso il dominio N-ter
- Ancora gli episomi virali ai cromosomi mitotici per la corretta
segregazione
- Può formare un complesso con i fattori trascrizionali C/EBP che
regolano diversi promotori associati al differenziamento cellulare
- Agisce anche come fattore trascrizionale e regola il promotore
precoce:
• A bassi livelli E2 agisce come attivatore trascrizionale
• Ad alti livelli E2 reprime il promotore bloccando il legame dei fattori
trascrizionali (es. TFIID e SP-1)
- Over-produzione di E2 porta ad apoptosi p53 indipendente
E4
- Proteina di fusione
E4-E5
- L’
L’ORF è priva del codone di inizio AUG e quindi usa la sequenza
d’inizio di E1 formando proteine E1-E4
- La sua rimozione non porta agli eventi tardivi, quindi si pensa sia
coinvolta nell’
nell’uscita del virus
E5
- Proteina transmembrana che risiede soprattutto nel RE
- Può
Può associarsi alla pompa vacuolare ATPasi e rinvia il
processo di acidificazione dell’
dell’endosoma  riciclo dei recettori
per EGF (epidermal growth factor)
E5 In presenza della proteina E5, il numero degli
EGFR aumenta
Recenti studi sull interazione tra E5 e l ATPasi tipo V
suggeriscono che E5 influenzi la comunicazione cellulare
8
Ligandi EGF-like di poxvirus
V-Cbl ( senza RING domain)
T654 phosphorylation
E5 papilloma inibisce ATPasi dell’endosoma
E6
E6
-Ruolo di proteina anti-apoptotica in quanto lega p53 e ne media la
degradazione in sinergia con E6-associated protein E6AP
-Compromette la risposta cellulare al danno al DNA permettendo
l’accumulo di mutazioni secondarie
-Media la proliferazione cellulare e contribuisce allo sviluppo di
metastasi tumorali, provocando la distruzione della normale adesione
cellulare
- Attiva l’
l’espressione della subunità
subunità catalitica della telomerasi
E7
E7
- La presenza di E7 porta ad una caratteristica ritenzione dei nuclei
in tutti gli strati epiteliali infettati
- Si associa alla pRb (retinoblastoma) impedendone
l’associazione col fattore trascrizionale E2F, il quale va a
transattivare proteine cellulari richieste per la replicazione
virale
- Si associa anche ad altre proteine come:
•Deacetilasi istoniche
•Inibitori della chinasi ciclina dipendente p21 e p27, guidando le
cellule alla mitosi
9
vaccino
Cervical-intraepithelial neoplasia
Virus
Oncogene
Polyoma
DNA 6kb
T antigen early
Papilloma
DNA 8kb
E6, E7 early
Adeno DNA
37kb
E1A, E1B, early
Le oncoproteine di Papilloma:E6,
E7
10
E6 +E6 Hect
Per superare l’attività pro-apoptotica di p53, E6 lega p53 in un
complesso ternario con la Hect ubiquitin ligasi E6-AP (E6-Associated
Protein)
Questo porta all’ubiquitinazione di p53 e alla sua degradazione da
parte del proteasoma 26S
La vita media di p53 risulta ridotta da molte ore a meno di 20’ nei
cheratinociti
Ub
AMP ATP
Attivazione
E2
E1
E1
E2
p53
p53
p53
E6
E6
E3 AP
E6
E6
AP
p53
Proteasome complex
E3
E6
AP
E6
P21 WAF1 inibitore delle kinasi ciclina dipendenti----| Cdk2/Cyclin E
Cdk4/cyclinD ; controllo G1
E2F growth-promoting transcription factor---->
INK4/ARF ( che protegge p53) The Human ARF Cell Cycle Regulatory
Gene Promoter Is a CpG Island Which Can Be Silenced by DNA Methylation
and Down-Regulated by Wild-Type p53
11
ARF MDM2 P53
Le oncoproteine di Papilloma:E6,
E7
Il Retinoblastoma legato al peptide virale che lo blocca
E7 di papilloma
E7
12
CONVERGENT EVOLUTION
E 7 DI PAPILLOMA
E1A DI ADENO 5
LARGE T ANTIGEN DI SV40
SONO ONCOPROTEINE VIRALI CAPACI DI
SEQUESTRARE O INATTIVARE pRB
Lo legano solo se ipo-fosforilato
UBIQUITINA
76 RESIDUICONSERVATA da
lievito a uomo
C-TERMINAL GLYCIN linked to
Epsilon-side chain of lysin
proteasome
3-25 aa
530 human genes for E3 Ub-ligase
110 human genes for deubiquitylating enzymes
13
Polyoma 5Kb
Polyoma virus trasforma cellule quando il genoma è
incompleto
Sono necessarie funzioni precoci
• Simian virus 40 - sarcomi nel criceto neonato,
trasformazione
• Polioma - leucemia murina, trasformazione in vitro
• Polioma umani (JC and BK) - sarcoma della scimmia,
trasformazione
LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCALE PROGRESSIVA
La poliomelite : da virus a RNA
Picornavirus tipo Brunhilde 1,2,3
Il virus per I vaccini è
stato passato su una
quarantina di colture di
rene di scimmia e di
African Green monkey
skin
Vaccino di Jonas Salk: virus ucciso in
formalina =IPV inattivato da iniettare
Vaccino Albert Sabin: Ceppi di poliovirus attenuati= OPV orale
1960:SV40 è stato il quarantesimo virus trovato nelle
cellule renali di scimmia utilizzate per crescere I vaccini.
Se iniettato in hamster causa tumori
Il problema dell’SV40
poliomavirus dei macachi
•
•
•
Causa tumori cerebrali negli animali da laboratorio
Trasforma le cellule in coltura
L’ agT lega p53 e la inattiva
•
1955-1962: presente nel vaccino antipolio iniettato a 10 milioni di bambini in
Europa e America
1960-1961: presente nel vaccino anti adenovirus: vaccinato tutto l’ esercito
americano
Sequenze di SV40 trovate in tessuti tumorali umani
3-4% della popolazione umana ha anticorpi anti SV40
Trovato nello sperma di uomini non vaccinati in quel periodo (!?)
•
•
•
•
14
La struttura del capside del virus SV40
( determinata mediante diffrazione dei raggi-X)
SV40
Il virus SV40
Ciclo produttivo (litico) in cellule permissive
Trasformazione di cellule non permissive
Le cellule trasformate da polyoma
o adenovirus
Contengono geni virali E A R L Y
integrati a caso nel
Genoma cellulare
Oncoproteine di polyoma
Virus
Oncogene
Gene cellulare
Polyoma
T antigen Jdomain Retinoblastoma
DNA 6kb
Tantigen ATPase domain p53
Papilloma
DNA 8kb E6, E7 early
Adeno
E1A, E1B, early
DNA 37kb
P53 e Rb rispettivamente
Rb e p53,
rispettivamente
15
SV40
Lega p53
T antigen ( in rosso) blocca la proteina del
retinoblastoma ( soppressore di tumori, in blu e verde)
interagendo in una tasca di legame , 2001
SV40 T antigen usa J domain e
LxCxE motif per legare RB
J Domain
16
Large T antigen usa un
meccanismo da chaperon per
staccare E2f da Retinoblastoma
HEAT
SHOCK
70
RB
synopsis
SV40
SV40 infection leads to telomerase activity, overexpression
of Notch-1 which promotes cell cycle progression
and upregulation of insulin-like growth factor (IGF)
Small t antigen of SV40 comprises 174 amino acids.
The region between residues 97-103 interacts with the
PP2A phosphatase.
This interaction reduces the ability of PP2A to inactivate
ERK1 and MEK1 protein
kinases, resulting in stimulation of proliferation of cells
SV40 large tumor antigen (Tag) blocks RASSF1A
causing accumulation of D cyclins.
Large T ATPase domain Binds p53 DNA-binding
domain
17
ADENOVIRUS 35Kb
Elevato potere oncogeno negli
animali:Adenocarcinoma
Il genoma virale viene integrato parzialmente
Sempre la stessa porzione
Funzioni precoci
regione E1A : 2 antigeni T
regione E1B : 1 antigene T
E1A e E1B = Oncogeni
Oncoproteine di adeno
Virus
Polyoma
DNA 6kb
Oncogene
Gene cellulare
Large T antigen
Small T antigen
Retinoblastoma e p53
PP2A phosphatase
Papilloma
DNA 8kb
Adeno
DNA 37kb
P53 e Rb rispettivamente
E6, E7
E1A, E1B-55K
E1B-19K inattiva
Rb e p53,
rispettivamente
BAK e BAX
Virus oncogeni
Famiglia
del virus
tumori causati
nell’uomo
dimensioni del
genoma (kb)
cancro del fegato
nessuno
carcinoma cervicale
nessuno
linfoma di Burkitt
3
5
8
35
100-200
Virus tumorali a DNA
Virus dell’epatite B
Papova v. (SV40 e Polyoma)
Papilloma v.
Adenovirus
Epstein-Barr (herpesvirus)
(carcinoma nasofaringeo)
sarcoma di Kaposi
Virus tumorali a RNA
Retrovirus
leucemia T dell’adulto
9
18
HERPES 200Kb
Evidenze notevoli di un ruolo nei tumori umani
• Alcuni con elevato potere tumorigeno nell’animale
• Il DNA virale è ritrovato in una piccola percentuale delle
cellule
tumorali: meccanismo “hit and run”
HHV-8 Sarcoma di Kaposi
• Virus di Epstein-Barr
• Linfoma di Burkitt
• Tumore Nasofaringeo
•Linfomi delle cellule B in immunodepressi
• Mononucleosi Infettiva
• Trasforma linfociti B umani in vitro
Sarcoma di Kaposi
( dr Moritz Kaposi 1872)
Herpes Virus Umano 8, HHV-8
Sarcoma di Kaposi: il DNA virale è ritrovato con frequenza
elevata in tutte le forme epidemiologiche del sarcoma.
L’analisi del genoma ha rivelato la presenza di un gene
omologo di Interleuchina-6 (vIL-6, growth factor)
E di viral homologue of D-type cyclins.
Disfunzioni dei meccanismi di regolazione dell’espressione di questa
citochina sono state correlate con la patogenesi di linfomi delle cellule B
oltre che
del sarcoma di Kaposi
A genetic switch
Gene expression profiling to answer the
question “ What cells it arises from”
OLD: Kaposi sarcoma affects cells of skin,
express Lymphatic-endothelial genes.
NEW: Kaposi infects vascular endothelial
cells and transcriptionally reprogram
the cells to became lymphatic vessel cells
inducing also blood vessel endothelial
cell genes
19
HH8 Human Herpesvirus8-Kaposi
Proteine virali che influenzano proteine cellulari:
HHV-8 LANA-1 represses the pro-apoptosis
transcriptional activity of p53
HHV-8 Anti-apoptotic vFLIP prevents the activation of the
Fas death receptor pathway
Proteine virali che mimano proteine cellulari:
HHV-8 cyclin D overrides host cell-cycle growth arrest,
VEGFR3, vIL-6 angiopoietin2, podoplanin CD206,
LYMPHATIC ENDOTHELIAL ASSOCIATED genes
Espressione cellulare modificata dal virus:
Overespressione omeobox gene PROX1= espressione di geni
per il differenziamento dell’endotelio vascolare del derma
in endotelio linfatico
Kaposi Sarcoma: Tumore
angioproliferativo a forte
componente infiammatoria
Tumore in individui immunodepressi,
il virus infetta cellule endoteliali
vascolari e le riprogramma in
linfatiche
le cellule esprimono
marcatori endoteliali
In gene-expression analysis
si caratterizzano geni
LEC =lymphatic endothelial
o BEC = blood vessel
endothelial cells
20
Herpes virus Epstein-Barr EBV 172 kb:
EBV Burkitt Lymphoma
Infetta linfociti B quiescenti o
cellule epiteliali (scarsamente
litico)
Attivazione di cellule B
quiescenti che vengono indotte a
proliferare (Ricombinazione Ag
dipendente?)
Traslocazione bilanciata
reciproca braccio lungo
cromosoma 8 (Myc) e 14 (IgH)
produzione EBNA-4 gene latente
ANTIAPOPTOTICO
Linfoma di Burkitt africano
Tumore mascella o orbita
Starry sky cielo stellato: piccole cellule B
non aderenti
Uno dei tumori a crescita più rapiada
EBV Epstein Barr
•1961 Denis Burkitt presenta in Inghilterra un tumore dei
bambini africani. 8 bimbi su 100.000. Influenza del clima
e zona malarica
•1964 Epstein, Barr, Achong individuano il virus in tessuto
• neoplastico
•1968 EBV viene riconosciuto agente eziologico della
mononucleosi
•2004 EBV ha specificità per cellule epiteliali e B ed
induce una proliferazione incontrollata (immortalizzazione
e trasformazione) . EBN4 aumenta Bcl2 (antiapoptosi),
Antigene attivazione B (CD40) e diminuisce geni della
differenziazione
21
Virus oncogeni
Famiglia
del virus
tumori causati
nell’uomo
dimensioni del
genoma (kb)
cancro del fegato
nessuno
carcinoma cervicale
nessuno
linfoma di Burkitt
3
5
8
35
100-200
Virus tumorali a DNA
Virus dell’epatite B
Papova v. (SV40 e Polyoma)
Papilloma v.
Adenovirus
Epstein-Barr (herpesvirus)
(carcinoma nasofaringeo)
sarcoma di Kaposi
Virus tumorali a RNA
Retrovirus
leucemia T dell’adulto
9
EPATITE
HBV portatori cronici di HBV (positivi al test di
HBsAg nel siero) hanno un
rischio di sviluppare un tumore del fegato da 5 a
100 volte maggiore dei
non portatori; ed è stato stimato che la cronicità
dell’infezione è responsabile
del 60% dei casi di tumore primitivo del fegato
nel mondo, con punte del 67%
dei casi nei Paesi in via di sviluppo
HCV è la causa più frequente di malattia cronica
del fegato nel mondo occidentale;
EPATITE B pararetrovirus
Virus dell’Epatite B
Genoma a DNA
RNA polimerasi II
Provirus a RNA
Enzima dell’ospite
Trascrittasi Inversa
Genoma a DNA
hepatitis B surface antigen, or HBsAg
hepatitis B e antigen (HBeAg),
X protein
Viral polymerase
Core proteins
Enzima
virale
22
EPATITE B
Epidemiologia:
Forte correlazione fra HBV ( 3.2 Kb, 4 ORF) e il carcinoma
epatocellulare
Cina: 500.000 - 1 milione di nuovi casi di carcinoma epatocellulare
all’anno
Taiwan: il rischio relativo di contrarre HCC è 217 x rispetto ai non
portatori
•Problema sanitario importante
• il 10% della popolazione nei Paesi in via di sviluppo è
portatore cronico
•Lungo periodo di latenza (<30 anni)
MICROINFIAMMAZIONI CRONICHE cause long term damage
to tissues resulting in large scale cell regeneration which
increases the chances of natural mutation in proto-oncogenes
Hepatitis BVirus does not contain
a known oncogene. HBV DNA is
integrated into host DNA in the
great majority of hepatocellular
carcinomas in HBV carriers, and
chromosomal translocations
associated with integrated HBV
sequences have been reported.
IPOTESI tumorigenesi del virus
EPATITE
1. Tumori da inserzione del virus nel DNA cellulare
2. Produzione di proteine oncogene : proteina X
3. Infiammazione cronica che induce rigenerazione
X induce vascolarizzazione (angiopoietina), reprime apoptosi
(interagisce con survivin)
In infezioni con HBV c’è metilazione dei promotori delle MHC classeII
e scarsa presentazione antigeni da linfociti B, monociti e neutrofili
23
modello
Modello della trasformazione
causata da virus a DNA
La espressione costitutiva
di oncogeni trasforma
la cellula eliminando I normali
controlli
del ciclo cellulare
Oncoproteine
Virus
Polyoma
DNA 6kb
Oncogene
Gene cellulare
T antigen
Small T
Retinoblastoma e p53
Phosphatase PP2A
Papilloma
DNA 8kb
Adeno
DNA 37kb
Herpes 150 Kb
P53 e Rb rispettivamente
E6, E7 early
E1A, E1B, early
Rb e p53,
rispettivamente
citochine, growth factor, Myc, riprogrammazione
Epatite 3 Kb
growth factor, antiapoptosis,
------angiogenesis, immune system
-------------------
24
Epo= eritropoietina
Gp55 spleen focus-forming virus
Eritroleukemia
Immortalizing or Trasforming?
E’ molto difficile stabilire linee cellulari stabili da tumori primari
Per studiare I tumori (ricerca di base)
Per definire un vaccino contro un tumori (gene therapy)
Perchè cellule trasformate non crescono per sempre in vitro ?
Perchè cellule immortalizzate non causano tumori?
Hanno bisogno di “specifici fattori di crescita”?
25
I geni dell’immortalità:
telomerasi
Immortal cells will not cause tumors in
immunocompromised animals. Furthermore,
they will generally only grow as a single
layer of cells in a dish, exhibiting what is
known as contact inhibition
Geni della trasformazione:
Transformation is essentially loss of
contact inhibition, the ability to sometimes
grow in the absence of survival factors and
the ability to divide without being
specifically instructed to do so from outside
the cell
1) Geni che inattivano soppressori cellulari
2) Oncogeni
3) Telomerasi
1) Anti tumor-suppressor
SV40 Large Tantigen lega Rb, lega p53
Human papilloma E6 che lega p53, E7
che lega Rb
Adenovirus E1A che lega Rb ed E1B
che lega p53
Polyoma large T antigen che lega Rb
Mutanti di p53
Immortalizing and trasforming
genes
2) Oncogenes/Proliferation stimulating genes:
Myc, Bmi-1, ras, Raf, se overespressi
3) Telomerasi, per impedire l’accorciamento dovuto ad
incompleta replicazione del 5’ (anti-senescenza)
26
HeLa
P53 LOW
HCT 116
RAS mutations
LoVO
27
Stress e tumori
“tumore” definisce un complesso di patologie derivate dalla
crescita incontrollata di cellule, in qualche modo alterate
in modo multifattoriale,
sono necessarie almeno quattro alterazioni geniche perché una
cellula umana normale diventi neoplastica (Hahn 1999).
1- l'attivazione della telomerasi che porta la cellula all'immortalità
2- l'inibizione di geni oncosoppressori (p53, RB, BRCA1-2, FHIT,
3- l'attivazione di oncogeni (ras, myc, apc, DCC, HER2, EGFR),
4- l'inibizione dell’apoptosi o morte cellulare programmata (bcl-2, bax)
5- l'attivazione dell’angiogenesi (VEGF, PDGF).
“stress”, definito da sindrome generale da adattamento,con
aumento di catecolamine, cortisolemia, neurotrasmettitori, ormoni,
sembra influenzare principalmente
il sistema immunitario (Riley 1981, Page 1994, Ben Eliyau 1991),
i meccanismi di riparazione del DNA o di induzione dell’apoptosi (Kiecolt-Glaser 1999)
28