Le malattie lisosomiali

LM Sc.Biosanitarie Ricerca Diagnostica 2013-14
Le malattie lisosomiali
Lezione 7
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Le malattie lisosomiali
☛ Mucopolisaccaridosi (MPS) difetto nella degradazione dei
mucopolisaccaridi (glicosoaminoglicani)
☛ Sfingolipidosi (glicolipidosi) mancano gli enzimi per la degradazione
delle sfingomieline, dei cerobrosidi e dei gangliosidi, tutti componenti
delle cellule nervose.
☛ Oligosaccaridosi in cui mancano gli enzimi per il metabolismo degli
zuccheri a catena corta e delle proteine a loro legate (glicoproteine)
☛ Malattie legate al mancato trasporto all’interno dei lisosomi di
sostanze che dovrebbero essere degradate
☛ Malattie legate al mancato trasporto all’interno dei lisosomi degli enzimi
lisosomiali
☛ Malattie sempre legate a deficit di enzimi lisosomiali specifici per singole
molecole: per esempio la malattia di Pompe: la maltasi acida che e’
deputata alla degradazione del glicogeno
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Tay-Sachs
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cosa e’ la malattia di Tay-Sachs
deficit di esosaminidasi A
Il deficit di esosaminidasi A provoca l’accumulo di gangliosidi GM2 nei
lisosomi. E’ considerata insieme alle mucopolisaccaridosi il prototipo delle
malattie lisosomiali.
Ne esistono tre forme:
☛Tipo 1 Infantile acuta: compare fra i 3 e i 6 mesi di vita. Il ritardo si manifesta
dopo gli 8 mesi, accompagnato da ipotonia, paralisi e danno neurologico progressivo
fino a portare a morte dopo aver raggiunto uno stato vegetativo prima dei 4 anni.
☛Tipo 2 Giovanile sub acuta compare nella prima decade e a seguito della
neurodegenerazione si cominciano a partere le capacita’ acquisite fino a
raggiungere uno stadio vegetativo. La sopravvivenza non va oltrei 15 anni.
☛Tipo 3 Adulta cronica e’ presente una residua attivita’ dell’enzima che ritarda fino
alla seconda decade la comparsa della compromissione neurologica, anche se segni di
mancato coordinamento possono comparire prima. Si possono sviluppare disturbi
psichiatrici. In questo tipo si puo’ avere una diversa espressivita’ anche all’interno
della stessa famiglia per cui alcuni soggetti possono raggiungere i 50-60 anni
con segni solo neuromuscolari o psichiatrici .
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Genetica di Tay-Sachs
E’ autosomica recessiva, la frequenza e’ 1/320.000 nati vivi se si
considera la popolazione mondiale, ma sale di 100 volte se si conderano
alcuni gruppi etnici. Prima dello screening di massa per i portatori la
frequenza fra gli Ebrei Askenaziti (europa dell’est e centro) era 1/3600 e
la frequenza dei portatori circa 1/30 (nel resto del mondo: fra 1/250 e
1/300).
In altre popolazioni che sono state o sono tuttora isolate geneticamente
come gli Amish della Pensilvania, i Cajuns della Lousiana e i canadesi
francofoni del Quebec la frequenza dei portatori e’ comparabile se non
piu’ alta a quella degli Askenaziti. E’ quindi evidente un tipico effetto del
fondatore
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Genetica di Tay-Sachs
Essendo autosomica recessiva entrambi i genitori sono portatori sani e
eterozigoti, il rischio per i loro figli al momento del concepimento: 25%
affetti, 50% portatori sani di una delle mutazioni presenti nei genitori,
25% non portatori e quindi wt/wt. I figli gia’ nati e non affetti hanno 2/3
di probabilita’ di essere portatori.
Dal momento che gli affetti dalla forma cronica possono riprodursi, il
rischio di avere un figlio affetto e’ legato al genotipo del partner: se non
e’ portatore 0, se lo e’ 50% . Gli zii di un affetto, in assenza di altri
affetti nella famiglia (cugini dell’affetto che indicherebbero che entrambi
i nonni erano portatori) hanno il 50% di probabilita’ di essere portatori.
si puo’ testare la presenza dell’attivita’ enzimatica anche senza aver
eseguito la diagnosi molecolare
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la diagnosi enzimatica
La diagnosi enzimatica e’ alla base degli screening e viene eseguita su siero o su
leucociti. La diagnosi molecolare e’ appropriata:
☛ per confermare la diagnosi,
☛ per individuare il genotipo dei portatori individuati con lo screening:
testando le tre mutazioni comuni si individuano fra il 92 e il 94% di
mutazioni fra gli Ebrei Askenaziti,
☛per individuare la mutazione negli affetti e nella loro famiglia.
Ovviamente l’identificazione della mutazione e’ indispensabile per una
diagnosi prenatale.
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Il gene HEXA
(subunita’ adella esosaminidasi A)
Il gene HEXA, mappa in 15q23-24, e’ lungo 32,6 kb e contiene 14 esoni.
Il suo prodotto e’ una proteina di 529 aa, del peso di 60,7 kDa. Concorre
con la catena beta codificata dal gene HEXB alla formazione di un
eterodimero:la esosaminidasi A (Gm2 gagliosidasi)
Questo eterodimero in presenza
di un attivatore rimuove
l’N-galattosammina
terminale del gaglioside GM2.
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Il gene HEXA
subunita’ alfa
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(subunita’ adella esosaminidasi A)
subunita beta
esosaminidasi
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Alleli
Sono presenti due alleli che vengono definiti pseudodeficiency alleles:
R247W (codone 247 Arginina > Triptofano) e R249W (codone 247
Arginina > Triptofano).
Sono stati descritti oltre 100 alleli patogenetici di vario tipo di cui oltre il
90% associati con la forma acuta infantile. Questi alleli non sono
distribuiti uniformemente fra gli affetti, ma e’ riscontrabile un chiaro
effetto del fondatore evidente per es., per il limitato numero di mutazioni
fra gi Ebrei Askenaziti : due sole mutazioni costituiscono il 95% degli
alleli, mentre ~il 3% e’ costituito da un allele per le forme piu tardive
(G269S: codone 269 Glicina > Serina), il restante 2% sono i due
pseudodeficiency alleles.
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Alleli
Le due mutazioni vengono definite nulle (assenza di prodotto finale) e sono:
☛ la piu’ frequente, ~85%, un’insersione di 4pb nell’esone 11
(+TATC1278)
che provoca una frameshift con conseguente codone di stop a valle. Il
gene viene trascritto, ma l’RNA non e’ rilevabile con il Northen Blot.
☛ La seconda, ~ il 15%, e’ una mutazione al sito donatore di splicing
dell’introne 12 (G>C), che produce una serie aberrante di mRNA
Fra i canadesi francofoni l’allele piu’ frequente e’ invece una delezione di
circa 7 kb al 5’ del gene che porta alla mancata produzione di mRNA.
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Genotipo
fenotipo
il livello di attivita’ dell’enzima HEXA e’ inversamente proporzionale alla
gravita’ della malattia:
☛
Soggetti affetti dalla forma letale nell’infanzia hanno due alleli nulli,
cioe’ non hanno attivita’ dell’enzima
☛ Soggetti con la forma giovanile di solito sono eterozigoti composti per
un allele nullo e un allele che produce un enzima con attivita’ residua
(variante Tay-Sacs B1). L’allele piu frequente di questo tipo e’ R178H
(codone Arginina > Istidina) trovato in pazienti di origine portoghese.
Soggetti omozigoti per un allele della variante B1 hanno il doppio di
attivita’ enzimatica rispetto all’eterozigote composto e presentano il
fenotipo cronico ad insorgenza tardiva piu’ lieve.
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Genotipo
fenotipo
☛
Soggetti con insorgenza tardiva, sono state descritte anche mutazioni
private. Quelle piu’ frequenti che sono associate a questo fenotipo sono
☛ la G269S: codone 269 Glicina > Serina, che provoca
un precursore instabile della sub unita’ alfa incapace di
dimerizzare.
☛ la G250D codone 250 (esone 7)Glicina >ac.Aspartico.
Entrambi questi alleli sia in omozigosi che in eterozigosi
con un allele nullo provocano la forma lieve
l’esosaminidasi A e’ un eterodimero alfa/beta esiste una variante
indistinguibile dai segni neurologici: la malattia di Sandoff che e’ dovuta
alle mutazioni sulla catena beta. Questa patologia non presenta differenze
fra le popolazioni, in particolare e’ rara fra gli Ebrei Askenaziti.
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Diagnosi
La diagnosi di portatore nei casi di screening si esegue mediante dosaggio
dell’attivita’ enzimatica su substrato sintetico, dal momento che il
ganglioside GM2 naturale non e’ stabile in vitro. Questo tipo di test non
ha falsi negativi, e’ rapido e poco costoso e’ quindi un test ideale per lo
screening, tuttavia per la presenza dei pseudodeficiency alleles ha i falsi
positivi
La diagnosi molecolare viene eseguita su:
☛Individui con segni clinici, e attivita’ borderline
☛Soggetti risultati positivi allo screening per discrimanare fra i veri
eterozigoti e gli pseudo.
☛Nei malati e nei membri della loro famiglia per individuare la
mutazione presente nelle singole famiglie.
☛In diagnosi prenatale per individuare feti affetti, una volta che sia
stata individuata la mutazione presente nei genitori.
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Mucopolisaccaridosi
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I glicosaminoglicani
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=glyco2&part=ch41
Degradation of complex N-glycans
FIGURE 41.1. Degradation of
complex N-glycans. The
lysosomal degradation pathway
of glycoproteins carrying
complex-type glycans proceeds
simultaneously on both the
protein and glycan moieties. The
N-glycans are sequentially
degraded by the indicated
exoglycosidases in a specific
order as discussed in the text.
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Essentials of Glycobiology
Second Edition
Chapter 41, Figure 1
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cosa sono le mucopolisaccaridosi
Le Mucopolisaccaridosi (MPS) sono un gruppo di patologie riconducibili ad un
difetto della degradazione dei mucopolisaccaridi (o glicosoamminoglicani).
Rappresentano un ottimo esempio del concetto di eterogeneita’ genetica di
locus e di serie allelica. Se vi ricordate ho insistito molto sul fatto che
l’eterogeneita’ genetica (cfr. Genetica II) e’ un concetto legato tutto
sommato alla nostra ignoranza del difetto di base e alla nostra incapacita’
di definire in modo analitico il fenotipo.
In Italia in media 1 ogni 100.000 nati vivi presenta una MPS, i sintomi
possono manifestarsi più o meno precocemente e con gravità diversa. Si
tratta di patologie molto difficili da diagnosticare, poiché i bambini che ne
soffrono non manifestano alcun segno clinico alla nascita. Nonostante i
grandi sforzi terapeutici, solo per tre delle sette forme della malattia è
attualmente disponibile una terapia specifica in grado di determinare un
rallentamento della progressione, altrimenti inesorabile.
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Mucopolissaccaridosi
Alla fine degli anni ‘60 test di complementazione evidenziarono che I e V
erano mutazioni dello stesso gene: non complementavano
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Mucopolissaccaridosi
Eterogeneita’ di locus
era gia’ stata individuata
grazie allo studio delle
famiglie:
C’era variabilita’
fenotipica fra le
famiglie, ma non
all’interno
M u copol isa cca ri dosi Cla ssif ica z ion e a t t u a le d a O M I M 1 / 1 0 0 . 0 0 0 in t ot a l e
sost a n z a
m a gg ior m e n t e
a ccu m u l a t a
dife t t o e n z im a t i c o
Hurler
Sch e i e
Com p ou n d
H u r l e r / S ch e i e
D e r m a t a n so lfa t o e d
e pa r a n solf a t o ( 3 :1 )
- L- i d u r o n id a s i
II A
II B
Hunt er grave
H u n t e r lie v e
D e r m a t a n so lfa t o e d
e pa r a n solf a t o ( 1 :1 )
III A
Sa n fi lip po A
III B
Sa n fi lip po B
III C
Sa n fi lip po C
III D
Sa n fi lip po D
IV A
M or q u io A
IV B
M or q u io B
Ti p o
I H
I S
I H/ S
V
By NA
N om e
e pa r a n N - solf a t a s i
- N - a ce t ilg lu cosa m i n i d a s i
- g lu co sa m in ide a ce t ilt r a n sf e r a s e
N - a ce t ilg lu cosa m in ia - 6 - solfa t o solfa t a s i
Ch e r a t a n so lf a t o
ga la t t osa m m in a - 6 - solfa t o solfa t a s i
g a la t t osid a s i
D er m a t a n so l f a t o
N - a ce t ilg a la t t osa m in a - 4 - sol fa t a si
( a r i lsof a t a si B)
V ACAN T E
VI A
M a r ot e a u x - La m y
cla ssi ca
VI B
M a r ot e a u x - La m y
lie v e
VI I
Sl y
VI I I
V ACAN T E
IX
Epa r a n solf a t o
I d u r on a t o 2 - solfa t a s i
D e r m a t a n so lfa t o e d
e pa r a n solfa t o
- g lu cu r o n i d a s i
ia lu n or id a si
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Mucopolissaccaridosi
Allelia multipla:
e’ molto accentuata
soprattutto se si
considera la rarita’ delle
singole malattie.
Le relazioni genotipo
fenotipo sono difficili
anche perche’ molte
mutazioni sono private.
McKusick nel 1972
ipotizzo’ che il fenotipo
IH e IS fossero dovuti
alla presenza in omozigosi
di particolari mutazioni e
l’intermedio IH/IS a
combinazioni delle stesse,
sbagliava, ma non poteva
sapere che ci fosse tanta
variabilita’
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M ucopol isa cca ridosi Cla ssificazione at t u a le d a OMI M 1 / 1 0 0 .0 0 0 in t ot a l e
Ti p o
I H
I S
N om e
sost a nza
m agg iorm en t e
accum u l a t a
dife t t o enz im at i co
Hurler
Sche i e
Com p ou n d
H urle r/ Sch e i e
Der m at a n so lfat o e d
epa r an solfa t o ( 3 :1 )
- L- iduronid asi > 1 0 8 m ut azioni
pat ogenet i c h e
II A
II B
H unt er g rav e
H unt er lie v e
Der m at a n so lfat o e d
epa r an solfa t o ( 1 :1 )
III A
Sa nfilip po A
III B
Sa nfilip po B
III C
Sa nfilip po C
III D
Sa nfilip po D
IV A
M or quio A
IV B
M or quio B
I du ron a t o 2 - solfat asi > 3 0 0 m ut azioni
pat ogenet i c h e
epar an N - solf at a si 6 2 m ut az ion i
pat ogenet i c h e
- N - a cet ilg lu cosa m inida si 8 6 m ut az ioni
pat ogenet i c h e
- glu cosam in ide ace t ilt ra nsfe rase n
m ut azioni p at oge n et i c h e
N - acet ilg lu cosam inia - 6 - solfat o solfat asi n
m ut azioni p at oge n et i c h e
gala t t osam m in a- 6 - solfa to solfa tasi 1 1 8
m ut azioni p at oge n et i c h e
ga la t t osidasi 9 m ut az ioni pat o ge ne t ic h e
I H/ S
V
VI A
VACAN T E
Mar ot e au x- La m y
classi ca
VI B
Mar ot e au x- La m y
lie v e
VI I
Sly
VI I I
VACAN T E
IX
Epa ra n solf a t o
Ch er at a n solf a t o
Der m a t an so l f a t o
Der m at a n so lfat o e d
epar an solfa t o
N - acet ilg ala t t osam ina - 4 - sol fat asi
( arilsof a t asi B) > 5 4 m ut azioni
pat ogenet i c h e
- glu cu ronidasi > 4 0 m ut azioni
pat ogenet i c h e
I a lunor id asi
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MPS I Hurler Scheie
Tradizionalm ente soggetti con il def icit di - L- iduronidasi sono stati classif icati
com e affet ti da sindrom e di Hur ler (MPS IH), Hurler- Scheie (MPS IH/ S), o Scheie
(MPS IS) sulla base della gravit a’ delle m anifestazioni cliniche dal m om ento che
non ci sono differenze fenotipiche caratterist iche delle diverse form e (cf r.Tabel la
1): MPS IH piu’grave- MPS IH/ S interm edia- MPS IS piu’ lieve.
 MPS IH Hurler e’ la form a piu’ grave, viene di solito diagnosticata nei prim i due
anni in bam bini che alla nascita son o nor m ali. Con il progred ire del la m alattia,
si ha un cam biam ent o del viso che assum e l’aspetto di m aschera, nel corso
degli anni si aggiungono deform azioni scheletriche e arrest o della crescita.
Tutti presentano un grave ritardo m ent ale progressivo e m uoiono nella prim a
decade di vita per arresto cardiorespir at or io.
 MPS IH/ S Hurler- Scheie, gli af fet ti presentano segni meno evident i della MPS
IH, hanno bassa statura, m a le deform azioni sono piu’ lievi. Il ritar do m entale
non e’ presente e raggiungono l’ eta’ adult a.
 MPS S Scheie, gli affetti presentano lievi segni dism orf ici e non hanno ritardo
mentale al punto che a volte la diagnosi viene fat ta nell’et a’ adulta. La loro
aspet t it at iva di vita non e’ molto ridotta anche se possono avere problem i
cardiocircolat ori.
Oggi si preferisce dividerli in due gruppi: grave e at tenuat o che si ritiene
corrispondano m eglio al dif ett o biochim ico di base
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MPS I Hurler Scheie
Genetica di MPS I
Per MPS I il test dell’ - L- iduronidasi nei leucociti e’ discrim inante negli gli affetti
in cui nella quasi totalita’ c’e’ tot ale assenza dell’attivita’ enzimatica, ma non e’
affidab ile per i sospetti portatori e non perm ette l’at tuazione di screening
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MPS I Hurler Scheie
Il gene IDUA (α-L-iduronidasi)
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MPS I Hurler Scheie
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MPS I Hurler Scheie
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MPS I Hurler Scheie
Test per - L- iduronidasi
Neg l i af f et t i :
 In quasi tutt i i m alat i l’ enzim a non e’ individuabil e.
 A nche se non com pletam ente accertat o, sem brerebbe che lo 0.13% di att ivita’
enzim atica sia suff iciente per avere un fenotipo piu’ lieve.
Ricerca dei portatori: l’analisi biochim i ca e’ secondaria a quella sul DNA per
problem i di identif icazione del rang e di n orm alita’. Bisogna considerare che il
test dell’ - L- iduronidasi, all’ interno della popolazione generale, presenta delle
dif ficolta’ dovut e al considerevole overlap esistente fra l’ est rem o inferio re del
range di norm alita’ e l’est rem o superiore dei livelli presenti negli eterozigoti.
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MPS I Hurler Scheie
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MPS II Hunter
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MPS II Hunter
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MPS II Hunter
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MPS II Hunter
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MPS II Hunter
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MPS III Sanfilippo
MPS IIIA Sanfilippo tipo A
Il gene coinvol t o (SGSH), m ap pa in 17q25.3, codif ica per l’enzim a eparan
N-solfatasi e’ com posto da 8 esoni ed e’ lungo 11 Kb. Il suo prodotto e’ una
proteina del peso di 56.7 KDa, lunga 5 02 aa.
So n o
s t a t e descritte alm eno 62 mutazioni patogenetiche diverse di SGSH,
ciascuna delle quali ha una frequenza bassa. Tu tte provocan o una grave
com prom issione del SNC, m a solo lievi alt erazioni fenotipiche, l’insor genza dei
sintomi di solito e’ fra i 2- 6 anni e la sopravvivenza non va oltre la terza d ecade
MPS
IIIB Sanfilippo tipo B
E’ d o vu t a a mut azioni patogenetiche del gene NAGLU. NAGLU codif ica per
l’enzim a - N- acetilglucosam inidasi, mappa in 17q21.1, e’ lungo 8.5 2 Kb ed e’
com posto da 6 esoni. Il prodotto e’ una proteina di 743 aa del peso di 82,2 kDa.
Sono state descritte alm eno 86 mutazioni patogenetiche diverse( tutte con una
bassa frequenza), la cui conseguenza e’ u n fenotipo grave con sopravvivenza non
olt re la seconda decade di vit a
MPS
IIIC Sanfilippo tipo C
Il g en e (HGSNAT), mappa in 8p11 e codifica per l’ - glucosam inide
acetiltransferase. E’ lungo 62,3 Kb ed ha 18 esoni. La proteina pesa 73 kDa ed e’
lunga 653 aa. Anche in questo caso vi sono piu’ m ut azioni patogenet iche che
provocano una grave form a ad insorgenza precoce. E’ piu’ rara delle prime du e
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MPS
IIIC Sanfilippo tipo D
Il gene (GNS), m ap pa in 1 2 q1 4 e cod if i ca per N- acetilglucosam inia- 6solfato solfatasi. E’ lungo 43.25 Kb ed ha 14 esoni. La proteina pesa 62,1 kDa ed
e’ lunga 55 2 aa. Anche in questo caso vi sono piu’ mutazioni patogenetiche che
provocano una grave form a ad insorgenza precoce. E’ piu’ rara delle prime d u e
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MPS IV Morquio
MPS IVA MORQUIO tipo A
Il g en e co i n vo l t o (GALNS) mappa in 16q24 .2, codif ica per l’enzim a
galattosam m ina- 6- solfato solfatasi(altrim enti definita N- acetilgalattosam mina- 6solfato solfatasi). E’ lungo 43,2 kb e com post o da 14 Esoni. La proteina e’ lunga
522 aa, pesa 58,02 kDa. Sono st at e identificate 1 18 m utazioni patogenetiche
(non e’ poco per una m alat t ia rara).
MPS
IVB MORQUIO tipo B
E’
c a u s a t a dalla mancat o funzionam ento del gene (GLB1) che codif ica per
la - galat tosidasi. Questo gene lungo circa 10 0kb e com post o da 16 esoni,
codifica per u na proteina del peso d i 76 kDa com posta da 677aa e presente in
due isoform e per ef fetto di una variant e di sp licing. La variante S- GAL non ha
attivita’ en zim atica, ma ha un ruolo funzionale nella form azione della elast ina e
nello sviluppo del connett ivo.
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MPS eterogeneita’ allelica/serie allelica
Fenotipi diversi possono essere originati da mutazioni in siti diversi
dello stesso gene o da tipi diversi di mutazione.
L
MPS IVB MORQUIO tipo B
E’ causata dalla mancato funzionamento del gene (GLB1) che codifica per la
-galattosidasi. Questo gene lungo circa 100kb e composto da 16 esoni, codifica per una
proteina del peso di 76 kDa, 677aa e presente in due isoforme per effetto di una variante
di splicing. La variante S-GAL non ha attivita’ enzimatica, ma ha un ruolo funzionale
nella formazione della elastina e nello sviluppo del connettivo.
GLB1 e’ mutato anche in un’altra malattia lisosomiale: la gangliosidosi GM1 in cui
sono sempre presenti deformazioni scheletriche, ma anche deterioramento del SNC.
Test di complementazione hanno dimostrato che cellule di MPS IVB non complementano con
cellule della gangliosidosi GM1. Ci troviamo percio’ di fronte ad un caso di serie allelica,
legato alle diverse funzioni che il prodotto del gene svolge. Infatti la proteina con attivita’
catalica taglia anche il residuo terminale di galattosio presente nel ganglioside GM1. Solo 9
delle circa 60 mutazioni patogenetiche di GLB1 sono riscontrate in pazienti affetti da
MPS IVB, ad indicare che quei siti mutati alterano il metabolismo del cheratan solfato,
ma non entrano nel catabolismo del ganglioside GM1: gli affetti da MPS IVB non hanno
compromissione cerebrale e hanno una sopravvivenza piu lunga.
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Mucolpolisaccaridosi VI>IX
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Fenotipo MPS
Martin, R. et al. Pediatrics 2008;121:e377-e386
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NON sono dispense, ma un ausilio allo studio sul
libro
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