Caso clinico del NEJM-1
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Rivendicazione diagnostica Prospettive per una diagnosi etiopatogenetica di nefrite tubulointerstiziale Dr. Angelo Micozzi 1 Volume349:2055-2063Nov20,2003, Number21) • signoradi68anni • ricoverata in ospedale a causa di un danno dellafunzionalitàrenale • un mese prima aveva accusato difficoltà respiratoria, con una sensazione di febbre, la quale guarì a seguito dell’assunzione di un n e b u l i z z a t o r e ( p r e s u m i b i l m e n t e u n broncodilatatore) 2 Primadelricovero • Due seKmane dopo, sensazione di brivido, con dolori diffusi alle braccia e alle gambe: di 2-3 tavoleMe di ibuprofene ogni 4-5 ore, per due seKmane, nonostante l’efficacia del farmaco risulN dubbia • 10 giorni prima del ricovero sviluppa prurito. Consultato un medico, quesN evidenzia una rialzo modico della temperatura (37,8°C) e prescrive un anN-istaminico(ceNrizina) • 4 giorni dopo, all’esame delle urine, risulta: proteine++;leucociN,da50a100nelsedimentoeun moderato numero di cellule epiteliali. La creaNnina haunlieverialzo(1,5mg/dl),conureanellanorma. 3 Alricoveroinospedale • vomito, astenia marcata, malessere generale e contrazionedelladiuresi • ha una storia ipertensiva. Abitualmente fa uso di idrocloroNazide, aspirina, estrogeni equini coniugaN e complessi mulNvitaminici. Sei anni prima del ricovero è costreMa a una isterectomia (con a p p e n d i c e c t o m i a ) , p e r u n c a r c i n o m a dell’endometrio • All’ammissione si rileva solo un modesto aumento dellatemperaturaelievisegnidiedemaperiferico 4 L’esame urine mostra +++ per le proteine, con un peso specifico di 1030 e tracce di chetoni. Il sedimento contiene contiene 0-2 cellule della serie rossa e bianca, con pochi batteri e cilindri ialini. ECG nella norma. Nulla di rilevante all’esame obiettivo. sospesi: ibuprofene e idroclorotiazide. Si provvede alla somministrazione di morfina per i dolori agli arti e di lorazepam per l’insonnia. Si comincia con una minidose di eparina. La paziente rimane afebbrile per tutto il tempo.. Al secondo giorno di ricovero scompaiono il prurito e la nausea. Il volume urinario è di 80-90 ml ogni otto ore, con una escrezione di 3,4 mg di proteine nelle 24 ore Continua il miglioramento anche al terzo giorno, ma permane il modico edema periferico. Si comincia anche una infusione intravenosa di metilprednisolone (500 mg/die). Persiste oliguria nei tre giorni successivi. Urinocoltura negativa TAC addominopelvica: non idronefrosi; calcolo di 2 mm al rene sx. diverticoli nel sigma, ma senza segni di infiammazione. Numerosi linfonodi nella regione paraortica, tutti al di sotto di 1 cm, e in quella inguinale. La lastra del torace mostra un ispessimento della pleura a livello apicale, da ambo i lati (normale tutto il resto). ProceduradiagnosNca • duratadeldannorenale • nonèevidentealcunapatologiacronicadi base,adeccezionedellastoriaipertensiva • L’oliguriaeiltempodeldeclinodella funzionalitàrenale,orientanoversouna diagnosididannorenaleacutoprogressivo 8 Diagnosidifferenziale • • • • glomerulonefrite nefriteintersNziale malaKatubulare malaKavascolare 9 RagionamentodiagnosNco • Inizialmente, al primo consulto del medico, la paziente presentava proteinuria, piuria e cellule tubularinelsedimento.OssiaunquadrocompaNbile con un processo tubulo-intersNziale, piuMosto che con una glomerulonefrite acuta (nella quale la proteinuriasiassociaaemazie).Laglomerulonefrite nonpuòessereesclusaapriori,siaperilbassolivello di C4, sia per la presenza di ANA, che indirizzerebberoversounanefritelupica. • Altra possibilità è la glomerulonefrite membranosa associataalpregressocancrodell’endometrioealla conseguente forma vasculiNca, con ANCA posiNvi (chemancanonellapaziente). 10 NefriteintersNzialeacuta • Lanefriteinters.zialeècaraMerizzatadafenomeni infiammatori,cherimangonoconfinaNaicomparN tubularieintersNziali,risparmiandoiglomeruliei vasi • Puòessereacuta(comeeventualmentenelcaso dellasignora)ocronica.SiconsideranotreNpidi nefriteintersNzialeacuta:immuno-mediata, infeKvo-mediataeidiopaNca. 11 Esiste veramente? Ladiagnosi SisNmacheunasindromenefrosicainsorgainpiùdel 70% dei casi di nefrite acuta intersNziale da FANS, sopraMuMoinpazienNoltrei50anni. La causa rimane, comunque, oscura, anche se è stata ipoNzzata una cascata di evenN che conducono alla p r o d u z i o n e d i m e t a b o l i N d e l l ’ a c i d o eicosatetraenoico,conreclutamentoeaKvazionedi linfociNT. In praNca la diagnosi di nefrite intersNziale si basa, essenzialmente, su daN clinici, in quanto è rara la necessitàdieseguireunabiopsiarenalepercutanea. 15 DomandegiusNficate Il dr. David J.R. Steel (nefrologo) fa notare che questa paziente presenta alcune manifestazioni aNpiche, rispeMoallanefriteintersNzialeindoMadaFANS,tra lequaliisintomirespiratoriel’eosinofilia. Chiede se sia stata considerata la possibilità di una vasculite,adesempioconlaNtolazionedegliANCA. Il dr. Bazari (nefrologo) risponde che gli ANCA sono staNricercaN,maillororisultatoèstatonegaNvo. 16 DiagnosidefiniNva • nefrite intersNziale acuta, con sindrome nefrosica, dovuta a FANS (ibuprofene), associata a necrosi tubulareacuta. • Il meccanismo patogeneNco, alla base di questa forma di nefrite, sembra mediato dai CD4+ o dai CD8+citotossicilinfociNT. • Si pensa che l’anNgene responsabile della aKvazione linfocitaria sia il farmaco o qualche suo catabolita, il quale si legherebbe a macromolecole autologhe 17 Decorsoclinico Dopo la biopsia, la paziente ha praNcato tre dialisi peritoneali e un traMamento steroideo (meNlprednisolone), da cui ha oMenuto la remissione completa della sintomatologia, tantodaesseredimessain12°giornata. Al momento della dimissione, comunque, la creaNnina è di 2,9 mg/dl, tornando alla normalitàdopoaltritregiorni. 18 DiscussioneomeopaNca • • L’approccio omeopaNco avrebbe dato una importanza notevole ai precedenN clinici della signora (ossia la dispnea e la febbre insorNunmeseprima); anche l’esordio della sintomatologia aMuale presenta alcuni evenN caraMerisNci, che potrebbero orientare la diagnosi: brividi e dolori agli arN. Anche in questa fase, come nellaprecedente,èpossibileintervenirecon una terapia appropriata, ovviamente conseguenteaunadiagnosi; 19 • • • L’assunzione di ibuprofene è inefficace. Ciò dimostra almeno due cose: l’impostazione terapeuNca non dipende da una diagnosi precisa, così come i dolori arNcolari non si verificano per se, ma rappresentano l’epifenomeno di un processo patogeneNco probabilmenteautoimmune; la comparsa del prurito è messa in relazione a una formadiipersensibilitàdafarmaco,cheperòsiassocia a rialzo della temperatura (il quale potrebbe essere c o r r e l a t o a l l ’ a l l e r g i a , m a p o t r e b b e p i ù verosimilmentedipenderedaunfaMoreintrinseco); la proteinuria, la piuria, la presenza significaNva di leucociN e di cellule epiteliali di sfaldamento, prima del ricovero, avrebbero dovuto fornire un ulteriore spuntodiriflessione; • • • ilricovero,finalmente,diventanecessarioquando insorgono i sintomi nefrosici (astenia, malessere generale,edemaperifericolieveeoliguria); fino a questo momento, ma lo stesso aMeggiamentoverràmantenutoancheinseguito, non viene aMribuita alcuna importanza all’anamnesi, se non per l’ipertensione (che richiede l’uso di idrocloroNazide) e per il carcinomadell’endometrio(diseianniprima); in tuMe le fasi della malaKa, prima e durante il ricovero, sarebbe stato essenziale comprendere la possibile correlazione tra la sintomatologia infiammatoria (dispnea, brividi, febbre, dolori arNcolari) ed eventuali fenomeni ricorrenN, presumibilmente a carico delle prime vie respiratorie(senzatrascurarelevieurinarie); • • • idaNdilaboratorio,alricovero,meMonoinevidenza: leucocitosi (14.700), con linfopenia (11%) ed eosinofilia (14%); proteine, chetoni, baMeri (pochi, ma presenN) e cilindri ialini nelle urine; ipertrigliceridemia, iponatremia e ipokalemia; aumento progressivo della azotemia e della creaNninemia;aumentodiIgG(1980)eIgA(506),con diminuzionediC4epresenzadiunNtoloANA1/160; calcolo di 2 mm al rene sx (TAC), linfonodi subcenNmetrici, paraorNci e inguinali; ispessimento pleuricoapicaledaamboilaN(Rxtorace); risulta incomprensibile la somministrazione di eparina, mentre la sospensione di ibuprofene e idrocloroNazidesiassociaallascomparsadelprurito; il caso si risolve con la dialisi peritoneale e con l’assunzionedimedrol. Sintomidilatenzapsorica • frequenNaMacchidiasma; • doloridiNpotensivoeNranteallanuca,allaschiena eagliarN,sopraMuMoaidenN(seiltempoèumidoo tempestoso,quandoilventosoffiadanordovestoda nordest, dopo raffreddamenN, movimenN erraN, passionispiacevoli,etc.); • ritornodeidoloriedeidisturbiduranteilriposo,che svanisconoduranteilmovimento. 23 Sintomidipsoraevoluta • afflusso di sangue alla testa (relaNvo alla ipertensione); • respirobreve(dispnea) • doloritensiviagliarN,NranN(laceranN),inpartenei muscoli,inpartenellearNcolazioni(reumaNsmi); • quandohaibrividi(sentefreddodappertuMo),nonè ingradodiurinare; • L’urinaformarapidamenteundeposito; • L’urinachevieneemessaètorbidaesierosa. 24 Esordiodellasintomatologia Base costituzionale innesco infettivo Malattia psorica Dispnea e febbre Nefrite tubulo-interstiziale Impegno progressivo dell’organismo Sindrome nefrosica Artrite reattiva 25 QuadroclinicodinefritetubulointersNziale • • • • • • Rashcutaneo Febbre DoloriarNcolari Malesseregenerale Segnidiinsufficienzarenale Eosinofilia(nonpatognomonico) 26 InnescoinfeKvodellanefritet-i(Singh) • • • • • • • Streptococcus Legionella Brucella Treponema Mycoplasma RickeMsia EBV,HIV,CMV 27 MalaKecronichedibase Artritereumatoide SindromediSjogren NefropaNaIgAmediata Uveiteanterioreacuta(HLA:DR1,DQ1; secondoaltriautoriDR6,DQ5) • LES • GammopaNamonoclonale • • • • 28 InneschidescriKdamedline • • • • • • • • Salmonella Chlamydiagroup Campylobacterjejuni Yersiniapseudotuberculosis Shigellasonnei Listeriamonocytogenes Proteus,e.coli,klebsiella Adenovirus,coronavirus 29 Modellosperimentaledinefritet-i • AnNgeneTBM(tubularbasementmembrane): simileafibronecNnaelaminina • IniezionesuraKetopi • Condizionediautoimmunità(infiltratolinfomonocitario) • RuolodeisuperanNgeni(casidescriKdi tossinfezionealimentaredastaphylococcus: TSST-1) 30 DubbidiagnosNcidimalaKaiatrogena • AumentoIgA • Eosinofilia,coninfiltratoeosinofilonegli intersNzirenali • AumentoANA(1/160nelcasocitato) • Febbreinizialeesuccessiva • DoloriarNcolari(periqualisirichiedeilFANS) 31 LarivendicazionediAnNgone Dateci sopra;u;o le vostre idee vaghe, le vostre contraddizioni, le vostre idee fisse, le vostre condizioni senza prova, ossia tuMo ciò che non rientra in un protocollo definito, perché solo in questo modo si riesce a ipoNzzare una diagnosi dell’individuo Chi è allora An.gone in questa scena, e che cosa dobbiamofarcenedellesueparole,chediventano even. dramma.ci, aD performa.vi? Essa non è l’umano, ma parla con il linguaggio dell’umano; le viene vietata l’azione, tu;avia agisce e il suo a;o non è una semplice assimilazione a una normaesistente 32 ComeAnNgone… …dunque,l’omeopaNarivendicaunruoloeunospazio significaNvi, nell’ambito della medicina, in quanto sistemaformaleenonsostanziale.Sipensaalmodo, primaancoradel“checosa”.Laricercasperimentale, infaK, pur essendo capace di elaborare daN, non riesce a unificare le conoscenze frammentate, lasciandoilcliniconellasolitudinedeicasiindividuali. L’omeopaNa può essere il collante di questa frammentazione,poichéaMribuiscevaloreaisintomi nelloroinsiemeelilegaaunnessocausale 33 Ipotesi virale • • • • Quale virus può unire i diversi sintomi? Ruolo di ANA punteggiato Il rush cutaneo e il prurito Possibile innesco da parvovirus B19 34
