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Bif XIV N. 5
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AGGIORNAMENTI
2007
I cannabinoidi nel trattamento
della sclerosi multipla
Riassunto
several countries, together with the main natural psychoactive
substances derived from Cannabis (delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol).
At present no drug containing cannabinoids is registered
in Italy.
Available evidences on the efficacy of cannabinoids for the
treatment of MS symptoms come from few valuable studies
presenting cases with a low number of patients and whose
results are often difficult to interpret. More favourable data
come from studies investigating the use of cannabinoids in
the treatment of spasticity and associated pain. Nevertheless,
at present we cannot recommend their use for symptomatic
treatment of MS, since their benefit-risk profile and role
compared to other analgesics need to be clarified.
La sclerosi multipla (SM) si associa molto frequentemente a dolore, sia di origine centrale sia come conseguenza dell’ipertono muscolare spastico. La Cannabis
sativa (CS), usata per millenni come terapia erboristica
per svariate patologie e sintomi, è annoverata tra le sostanze illegali in quanto il suo uso a scopo voluttuario
può provocare abuso e dipendenza.
Negli ultimi anni ricerche sperimentali hanno
portato a ipotizzare un ruolo della Cannabis e dei suoi
derivati di sintesi nella terapia del dolore e dell’emesi associata a chemioterapia. Oltre alle principali sostanze
psicoattive naturali derivate dalla Cannabis (delta-9 tetraidrocannabinolo e cannabidiolo), in alcuni Paesi sono
registrati e commercializzati i derivati di sintesi quali il
dronabinolo e il nabilone. In Italia, attualmente, non è
registrato alcun farmaco contenente cannabinoidi.
Le prove disponibili sull’efficacia dei cannabinoidi
nel trattamento dei sintomi della SM derivano da una
letteratura scarsa, con pochi studi validi, che presentano
casistiche di ridotta numerosità e i cui risultati sono
spesso di difficile interpretazione. I dati più promettenti
provengono dagli studi che hanno indagato l’utilità dei
cannabinoidi nella spasticità e nel dolore ad essa associato. Al momento non è, tuttavia, possibile formulare
raccomandazioni relativamente al loro uso nel trattamento sintomatico dei disturbi della SM, in quanto il
bilancio benefici/rischi e il ruolo rispetto agli altri analgesici disponibili rimane da chiarire.
Introduzione
a sclerosi multipla (SM) è una malattia immuL
no-mediata a eziologia sconosciuta che colpisce la sostanza bianca del sistema nervoso cen-
trale (SNC). In genere, compare tra la seconda e
la terza decade con difetti neurologici focali ad
esordio acuto o subacuto che tendono successivamente a stabilizzarsi e a regredire spontaneamente nell’arco di qualche settimana. I sintomi
d’esordio colpiscono più di frequente il nervo ottico, il tronco encefalico e il midollo spinale. Accanto a questa forma “recidivante-remittente”,
che colpisce circa l’80% dei malati, esiste una forma a decorso secondariamente progressivo (gli attacchi tendono a lasciare sequele con un conseAbstract
guente stato permanente di malattia) e una più
rara forma, primariamente progressiva, a localizMultiple sclerosis (MS) is frequently associated to pain,
zazione spesso midollare ed esordio tardivo. Alla
both of central origin or due to hypertonic spastic muscle.
disseminazione delle lesioni nel SNC fa riscontro
Cannabis sativa (CS), used for ages as a herbal remedy for
un notevole polimorfismo delle manifestazioni
the treatment of several pathologies and
cliniche: segni focali (neurite ottica,
symptoms, is considered an illegal substance
oftalmoplegia o altre neuropatie crabecause it may cause abuse and dependence
niche) si possono associare a sindroIn
Italia
non
if used as a luxury drug.
mi complesse midollari o cerebellari,
Lately, experimental research led to
con atassia, spasticità, faticabilità, doè registrato
assume that Cannabis and its synthesis delore, turbe minzionali, ecc. La proalcun farmaco
rivates may be used for the treatment of pain
gnosi della SM è molto variabile, sia
and emesis associated to chemotherapy.
per l’imprevedibile progressione della
contenente
Synthesis derivates, such as dronabinol and
malattia sia per la variabilità indivicannabinoidi
nabilone, are authorized and marketed in
duale della risposta ai trattamenti1.
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di riso, distorsione nella percezione
Mentre gli attacchi acuti vengono
trattati con corticosteroidi, i farmaci
Tra i numerosi temporale.
I più frequenti effetti avversi assoregistrati in Italia per la prevenzione
farmaci
ciati al consumo di CS comprendono:
delle ricadute sono, nella forma recidivante-remittente, il glatiramer acesperimentati per riduzione dei tempi di reazione, ansia, pensieri paranoidi, depressione,
tato, gli interferoni beta-1a e beta-1b
il
trattamento
disforia e sintomi psicotici (depersoricombinanti e il natalizumab e, nelsintomatico dei
nalizzazione, delirio, allucinazioni);
le forme secondariamente progressive, il solo interferone beta-1b ricomdisturbi associati circa il 17% dei consumatori abituali
di marijuana riferisce di averli speribinante (nota AIFA 65).
alla
SM
vi
sono
i
mentati almeno una volta.
Mediamente il 50% dei malati di
derivati della
Casistiche americane mostrano
SM accusa dolore, con una variabiche
il 32%-46% della popolazione gelità, a seconda delle casistiche, dal
Cannabis sativa
nerale ha provato almeno una volta la
10% all’86%2,3. Il dolore può essere
una conseguenza diretta delle lesiomarijuana, con un consumo prevani a livello del SNC (dolore “centrale”), oppure eslente nella fascia di età compresa tra i 18 e i 25
sere associato ai deficit neurologici e alla conseanni e un netto declino dopo i 34 anni. Circa il
guente disabilità, in particolar modo, alla spasti10% dei consumatori di CS tende a sviluppare una
2
cità muscolare .
dipendenza. In utilizzatori abituali di CS, la soUna casistica italiana, comprendente oltre
spensione provoca una sindrome da astinenza lie1600 malati, mostra che il dolore ha una prevave se confrontata ai sintomi causati dalla sospenlenza del 43% ed è secondario a ipertono muscosione di alcool o eroina, che si manifesta sopratlare spastico nell’11% dei pazienti, mentre il dotutto con irrequietezza, irritabilità, lieve agitaziolore a genesi centrale si manifesta come disestesia
ne, insonnia, nausea e crampi muscolari5. Inoltre,
sembra che il consumo di CS possa aumentare il
nel 18%, fenomeno di Lhermitte nel 9% e nerischio di sviluppare sindromi psicotiche cronivralgia trigeminale nel 2%3. Quindi, i malati di SM
spesso necessitano di un trattamento sintomatico
che, quali schizofrenia o depressione, con un efrelativamente a sindromi dolorose a patogenesi
fetto dose-risposta6.
Le ipotesi su un possibile ruolo terapeutico dei
complessa.
derivati della CS provengono, oltre che da risconTra i numerosi farmaci sperimentati per il trattri aneddotici, da sperimentazioni su animali che
tamento sintomatico dei disturbi associati alla SM
hanno mostrato un effetto analgesico legato all’avi sono i derivati della Cannabis sativa (CS), o canzione modulatoria sui meccanismi nocicettivi.
nabinoidi, per i quali da tempo si ipotizza un ruoGli effetti dei cannabinoidi sono legati all’aziolo nell’alleviare il dolore di origine centrale e quelne su due tipi di recettori: CB1, presenti a livello
lo da spasticità muscolare.
del SNC (ippocampo, corteccia cerebrale, area olfattiva, gangli della base, cervelletto e midollo spiAspetti clinici
nale) e CB2, strettamente correlati alle cellule del
sistema immunitario, in particolare, macrofagi.
La CS viene utilizzata da millenni come teraSugli stessi recettori agiscono anche cannabipia per svariate malattie e sintomi: dall’isteria, alla
noidi endogeni (anandamide, 2-arachidonilglinausea, al glaucoma e, fin dall’inizio del XX secerolo, palmitoiletanolamide), il cui ruolo non è
colo, è stata impiegata in Europa e in USA come
del tutto chiaro, anche se le prove disponibili sugsedativo e antidolorifico. Tuttavia, nei successivi
geriscono un coinvolgimento nell’elaborazione
decenni la disponibilità di nuove molecole di
degli stimoli dolorifici, nei processi cognitivi, nelanalgesici ne ha progressivamente ridotto l’uso,
la regolazione dell’attività locomotoria e in alcumentre il diffusissimo abuso a scopo voluttuario
ne funzioni autonomiche (appetito, vomito, moha spinto i governi a dichiararne l’illegalità, potilità intestinale, broncodilatazione, tono uterinendola tra le sostanze stupefacenti e psicotrope4.
no, pressione intraoculare), oltre che nei procesFumare la CS (hashish, marijuana) e i suoi derisi infiammatori e nella modulazione dell’attività
vati produce un immediato effetto euforizzante,
immunitaria7.
I derivati della CS possono essere distinti in cancaratterizzato da senso di benessere e di amplifinabinoidi naturali e di sintesi. I cannabinoidi natucazione percettiva e sensoriale, logorrea, attacchi
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I cannabinoidi nel trattamento
della sclerosi multipla
Riassunto
several countries, together with the main natural psychoactive
substances derived from Cannabis (delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol).
At present no drug containing cannabinoids is registered
in Italy.
Available evidences on the efficacy of cannabinoids for the
treatment of MS symptoms come from few valuable studies
presenting cases with a low number of patients and whose
results are often difficult to interpret. More favourable data
come from studies investigating the use of cannabinoids in
the treatment of spasticity and associated pain. Nevertheless,
at present we cannot recommend their use for symptomatic
treatment of MS, since their benefit-risk profile and role
compared to other analgesics need to be clarified.
La sclerosi multipla (SM) si associa molto frequentemente a dolore, sia di origine centrale sia come conseguenza dell’ipertono muscolare spastico. La Cannabis
sativa (CS), usata per millenni come terapia erboristica
per svariate patologie e sintomi, è annoverata tra le sostanze illegali in quanto il suo uso a scopo voluttuario
può provocare abuso e dipendenza.
Negli ultimi anni ricerche sperimentali hanno
portato a ipotizzare un ruolo della Cannabis e dei suoi
derivati di sintesi nella terapia del dolore e dell’emesi associata a chemioterapia. Oltre alle principali sostanze
psicoattive naturali derivate dalla Cannabis (delta-9 tetraidrocannabinolo e cannabidiolo), in alcuni Paesi sono
registrati e commercializzati i derivati di sintesi quali il
dronabinolo e il nabilone. In Italia, attualmente, non è
registrato alcun farmaco contenente cannabinoidi.
Le prove disponibili sull’efficacia dei cannabinoidi
nel trattamento dei sintomi della SM derivano da una
letteratura scarsa, con pochi studi validi, che presentano
casistiche di ridotta numerosità e i cui risultati sono
spesso di difficile interpretazione. I dati più promettenti
provengono dagli studi che hanno indagato l’utilità dei
cannabinoidi nella spasticità e nel dolore ad essa associato. Al momento non è, tuttavia, possibile formulare
raccomandazioni relativamente al loro uso nel trattamento sintomatico dei disturbi della SM, in quanto il
bilancio benefici/rischi e il ruolo rispetto agli altri analgesici disponibili rimane da chiarire.
Introduzione
a sclerosi multipla (SM) è una malattia immuL
no-mediata a eziologia sconosciuta che colpisce la sostanza bianca del sistema nervoso cen-
trale (SNC). In genere, compare tra la seconda e
la terza decade con difetti neurologici focali ad
esordio acuto o subacuto che tendono successivamente a stabilizzarsi e a regredire spontaneamente nell’arco di qualche settimana. I sintomi
d’esordio colpiscono più di frequente il nervo ottico, il tronco encefalico e il midollo spinale. Accanto a questa forma “recidivante-remittente”,
che colpisce circa l’80% dei malati, esiste una forma a decorso secondariamente progressivo (gli attacchi tendono a lasciare sequele con un conseAbstract
guente stato permanente di malattia) e una più
rara forma, primariamente progressiva, a localizMultiple sclerosis (MS) is frequently associated to pain,
zazione spesso midollare ed esordio tardivo. Alla
both of central origin or due to hypertonic spastic muscle.
disseminazione delle lesioni nel SNC fa riscontro
Cannabis sativa (CS), used for ages as a herbal remedy for
un notevole polimorfismo delle manifestazioni
the treatment of several pathologies and
cliniche: segni focali (neurite ottica,
symptoms, is considered an illegal substance
oftalmoplegia o altre neuropatie crabecause it may cause abuse and dependence
niche) si possono associare a sindroIn
Italia
non
if used as a luxury drug.
mi complesse midollari o cerebellari,
Lately, experimental research led to
con atassia, spasticità, faticabilità, doè registrato
assume that Cannabis and its synthesis delore, turbe minzionali, ecc. La proalcun farmaco
rivates may be used for the treatment of pain
gnosi della SM è molto variabile, sia
and emesis associated to chemotherapy.
per l’imprevedibile progressione della
contenente
Synthesis derivates, such as dronabinol and
malattia sia per la variabilità indivicannabinoidi
nabilone, are authorized and marketed in
duale della risposta ai trattamenti1.
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di riso, distorsione nella percezione
Mentre gli attacchi acuti vengono
trattati con corticosteroidi, i farmaci
Tra i numerosi temporale.
I più frequenti effetti avversi assoregistrati in Italia per la prevenzione
farmaci
ciati al consumo di CS comprendono:
delle ricadute sono, nella forma recidivante-remittente, il glatiramer acesperimentati per riduzione dei tempi di reazione, ansia, pensieri paranoidi, depressione,
tato, gli interferoni beta-1a e beta-1b
il
trattamento
disforia e sintomi psicotici (depersoricombinanti e il natalizumab e, nelsintomatico dei
nalizzazione, delirio, allucinazioni);
le forme secondariamente progressive, il solo interferone beta-1b ricomdisturbi associati circa il 17% dei consumatori abituali
di marijuana riferisce di averli speribinante (nota AIFA 65).
alla
SM
vi
sono
i
mentati almeno una volta.
Mediamente il 50% dei malati di
derivati della
Casistiche americane mostrano
SM accusa dolore, con una variabiche
il 32%-46% della popolazione gelità, a seconda delle casistiche, dal
Cannabis sativa
nerale ha provato almeno una volta la
10% all’86%2,3. Il dolore può essere
una conseguenza diretta delle lesiomarijuana, con un consumo prevani a livello del SNC (dolore “centrale”), oppure eslente nella fascia di età compresa tra i 18 e i 25
sere associato ai deficit neurologici e alla conseanni e un netto declino dopo i 34 anni. Circa il
guente disabilità, in particolar modo, alla spasti10% dei consumatori di CS tende a sviluppare una
2
cità muscolare .
dipendenza. In utilizzatori abituali di CS, la soUna casistica italiana, comprendente oltre
spensione provoca una sindrome da astinenza lie1600 malati, mostra che il dolore ha una prevave se confrontata ai sintomi causati dalla sospenlenza del 43% ed è secondario a ipertono muscosione di alcool o eroina, che si manifesta sopratlare spastico nell’11% dei pazienti, mentre il dotutto con irrequietezza, irritabilità, lieve agitaziolore a genesi centrale si manifesta come disestesia
ne, insonnia, nausea e crampi muscolari5. Inoltre,
sembra che il consumo di CS possa aumentare il
nel 18%, fenomeno di Lhermitte nel 9% e nerischio di sviluppare sindromi psicotiche cronivralgia trigeminale nel 2%3. Quindi, i malati di SM
spesso necessitano di un trattamento sintomatico
che, quali schizofrenia o depressione, con un efrelativamente a sindromi dolorose a patogenesi
fetto dose-risposta6.
Le ipotesi su un possibile ruolo terapeutico dei
complessa.
derivati della CS provengono, oltre che da risconTra i numerosi farmaci sperimentati per il trattri aneddotici, da sperimentazioni su animali che
tamento sintomatico dei disturbi associati alla SM
hanno mostrato un effetto analgesico legato all’avi sono i derivati della Cannabis sativa (CS), o canzione modulatoria sui meccanismi nocicettivi.
nabinoidi, per i quali da tempo si ipotizza un ruoGli effetti dei cannabinoidi sono legati all’aziolo nell’alleviare il dolore di origine centrale e quelne su due tipi di recettori: CB1, presenti a livello
lo da spasticità muscolare.
del SNC (ippocampo, corteccia cerebrale, area olfattiva, gangli della base, cervelletto e midollo spiAspetti clinici
nale) e CB2, strettamente correlati alle cellule del
sistema immunitario, in particolare, macrofagi.
La CS viene utilizzata da millenni come teraSugli stessi recettori agiscono anche cannabipia per svariate malattie e sintomi: dall’isteria, alla
noidi endogeni (anandamide, 2-arachidonilglinausea, al glaucoma e, fin dall’inizio del XX secerolo, palmitoiletanolamide), il cui ruolo non è
colo, è stata impiegata in Europa e in USA come
del tutto chiaro, anche se le prove disponibili sugsedativo e antidolorifico. Tuttavia, nei successivi
geriscono un coinvolgimento nell’elaborazione
decenni la disponibilità di nuove molecole di
degli stimoli dolorifici, nei processi cognitivi, nelanalgesici ne ha progressivamente ridotto l’uso,
la regolazione dell’attività locomotoria e in alcumentre il diffusissimo abuso a scopo voluttuario
ne funzioni autonomiche (appetito, vomito, moha spinto i governi a dichiararne l’illegalità, potilità intestinale, broncodilatazione, tono uterinendola tra le sostanze stupefacenti e psicotrope4.
no, pressione intraoculare), oltre che nei procesFumare la CS (hashish, marijuana) e i suoi derisi infiammatori e nella modulazione dell’attività
vati produce un immediato effetto euforizzante,
immunitaria7.
I derivati della CS possono essere distinti in cancaratterizzato da senso di benessere e di amplifinabinoidi naturali e di sintesi. I cannabinoidi natucazione percettiva e sensoriale, logorrea, attacchi
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AGGIORNAMENTI
2007
farmaco contenente cannabinoidi come principio
attivo. Il D.M. 18 aprile 200712 ha, tuttavia, introdotto il THC, il dronabinol e il nabilone nella tabella II, sezione B delle sostanze stupefacenti e psicotrope creando così le basi normative per la loro
autorizzazione all’immissione in commercio nel
mercato italiano. Nella terapia farmacologica di alcune malattie (tra cui la SM) è, quindi, possibile utilizzare i derivati della CS, che possono attualmente essere importati, previa autorizzazione dell’Ufficio Centrale Stupefacenti del Ministero della Salute, nel caso in cui il medico ritenga dover sottoporre
i propri pazienti al trattamento con tali sostanze.
rali vengono prodotti dalle ghiandole epidermiche
della CS, situate a livello di diversi organi vegetali
(foglie, stelo e brattea). Le principali sostanze psicoattive naturali derivate dalla CS sono il delta-9 tetraidrocannabinolo (THC), il cannabidiolo (CBD) e
il cannabinolo.
Il THC e il CBD in associazione sono commercializzati per il trattamento del dolore in pazienti
affetti da cancro e da SM sotto forma di spray buccali, in quanto l’assorbimento per via orale di tali
sostanze è molto scarso a causa di un importante
effetto di primo passaggio epatico.
La ricerca di agonisti e antagonisti del recettore CB1 ha portato alla scoperta di numerosi cannabinoidi di sintesi, tra i quali il trans-delta-9-tetraidrocannabinolo (dronabinol) e il nabilone
hanno indicazioni approvate in alcuni Paesi. Altri cannabinoidi di sintesi quali il levonantradol,
l’acido ajulemico e il dexanabinol non sono al
momento disponibili in commercio ma sono oggetto di studi come antidolorifici8, antiemetici9,10
e neuroprotettori11.
Cannabinoidi e sclerosi multipla: quali prove?
Le ipotesi sull’efficacia terapeutica della CS e
derivati nella terapia sintomatica del dolore e della spasticità associate alla SM sono nate da esperienze aneddotiche di pazienti che, dopo aver fumato marijuana, riferivano un miglioramento del
dolore associato alla spasticità. Tuttavia, fumare la
CS non è attualmente considerato un metodo teAspetti medico-legali
rapeutico accettabile in quanto comporta gli ormai noti danni da fumo e introduce nell’organiIl diffuso uso voluttuario della CS e le restriziosmo, oltre ai cannabinoidi, altre sostanze conteni imposte dalle legislazioni dei governi sulle sonute nella pianta di CS, molte delle quali biolostanze stupefacenti sono alla base di un paradosgicamente attive e potenzialmente dannose.
so riguardante le conoscenze disponibili su efficaNelle principali linee guida e documenti di
cia e sicurezza dei cannabinoidi in campo medico.
technology assessment sulla terapia della SM, i canInfatti, a fronte di un abuso estremamente diffunabinoidi non vengono riportati tra le terapie conso (la CS è al terzo posto tra le sostanze usate a scosigliate bensì citati come possibili strategie terapo voluttuario, dopo tabacco e alcool)11, gli studi
peutiche sintomatiche (soprattutto per la spasticlinici sull’utilizzo della CS in campo medico sono
cità e il dolore ad essa associato) per le quali, tutscarsi soprattutto se rapportati alla rapida espantavia, non esistono ancora prove sufficienti per forsione della ricerca di base. La conduzione di studi
mulare raccomandazioni13,14.
Nella tabella I vengono riportate due revisioni
sui cannabinoidi è problematica soprattutto a causistematiche e una metanalisi sull’uso
sa delle restrizioni regolatorie e legadei cannabinoidi in pazienti con SM.
li vigenti su queste sostanze5.
Una revisione sistematica8 sul ruoUna revisione sistematica15 e la
lo dei cannabinoidi nel controllo del
metanalisi2 hanno valutato i risultati
A
fronte
di
di studi randomizzati controllati
dolore ha identificato solamente 9 stu(RCT) sull’efficacia di tali farmaci, ridi di buona qualità pubblicati tra il
un abuso
spettivamente nel trattamento dell’a1975 e il 1997, per un totale di 222 paestremamente
tassia e del dolore; gli autori hanno
zienti reclutati.
2
diffuso,
gli
studi
sottolineato la scarsità di studi metoUna più recente metanalisi , focalizzata sull’uso della CS nel trattaclinici sull’utilizzo dologicamente validi e il limitato numento del dolore neuropatico e assomero di pazienti inclusi.
della CS in
ciato a SM, ha identificato 7 studi,
Per quanto riguarda l’atassia di oricampo medico
con un totale di 298 pazienti inclusi.
gine cerebellare (anormalità nell’eseIn Italia, l’uso della CS è illegale e
cuzione dei movimenti volontari che
sono scarsi
ad oggi non è stato registrato alcun
può includere incoordinazione, di-
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farmaco contenente cannabinoidi come principio
attivo. Il D.M. 18 aprile 200712 ha, tuttavia, introdotto il THC, il dronabinol e il nabilone nella tabella II, sezione B delle sostanze stupefacenti e psicotrope creando così le basi normative per la loro
autorizzazione all’immissione in commercio nel
mercato italiano. Nella terapia farmacologica di alcune malattie (tra cui la SM) è, quindi, possibile utilizzare i derivati della CS, che possono attualmente essere importati, previa autorizzazione dell’Ufficio Centrale Stupefacenti del Ministero della Salute, nel caso in cui il medico ritenga dover sottoporre
i propri pazienti al trattamento con tali sostanze.
rali vengono prodotti dalle ghiandole epidermiche
della CS, situate a livello di diversi organi vegetali
(foglie, stelo e brattea). Le principali sostanze psicoattive naturali derivate dalla CS sono il delta-9 tetraidrocannabinolo (THC), il cannabidiolo (CBD) e
il cannabinolo.
Il THC e il CBD in associazione sono commercializzati per il trattamento del dolore in pazienti
affetti da cancro e da SM sotto forma di spray buccali, in quanto l’assorbimento per via orale di tali
sostanze è molto scarso a causa di un importante
effetto di primo passaggio epatico.
La ricerca di agonisti e antagonisti del recettore CB1 ha portato alla scoperta di numerosi cannabinoidi di sintesi, tra i quali il trans-delta-9-tetraidrocannabinolo (dronabinol) e il nabilone
hanno indicazioni approvate in alcuni Paesi. Altri cannabinoidi di sintesi quali il levonantradol,
l’acido ajulemico e il dexanabinol non sono al
momento disponibili in commercio ma sono oggetto di studi come antidolorifici8, antiemetici9,10
e neuroprotettori11.
Cannabinoidi e sclerosi multipla: quali prove?
Le ipotesi sull’efficacia terapeutica della CS e
derivati nella terapia sintomatica del dolore e della spasticità associate alla SM sono nate da esperienze aneddotiche di pazienti che, dopo aver fumato marijuana, riferivano un miglioramento del
dolore associato alla spasticità. Tuttavia, fumare la
CS non è attualmente considerato un metodo teAspetti medico-legali
rapeutico accettabile in quanto comporta gli ormai noti danni da fumo e introduce nell’organiIl diffuso uso voluttuario della CS e le restriziosmo, oltre ai cannabinoidi, altre sostanze conteni imposte dalle legislazioni dei governi sulle sonute nella pianta di CS, molte delle quali biolostanze stupefacenti sono alla base di un paradosgicamente attive e potenzialmente dannose.
so riguardante le conoscenze disponibili su efficaNelle principali linee guida e documenti di
cia e sicurezza dei cannabinoidi in campo medico.
technology assessment sulla terapia della SM, i canInfatti, a fronte di un abuso estremamente diffunabinoidi non vengono riportati tra le terapie conso (la CS è al terzo posto tra le sostanze usate a scosigliate bensì citati come possibili strategie terapo voluttuario, dopo tabacco e alcool)11, gli studi
peutiche sintomatiche (soprattutto per la spasticlinici sull’utilizzo della CS in campo medico sono
cità e il dolore ad essa associato) per le quali, tutscarsi soprattutto se rapportati alla rapida espantavia, non esistono ancora prove sufficienti per forsione della ricerca di base. La conduzione di studi
mulare raccomandazioni13,14.
Nella tabella I vengono riportate due revisioni
sui cannabinoidi è problematica soprattutto a causistematiche e una metanalisi sull’uso
sa delle restrizioni regolatorie e legadei cannabinoidi in pazienti con SM.
li vigenti su queste sostanze5.
Una revisione sistematica8 sul ruoUna revisione sistematica15 e la
lo dei cannabinoidi nel controllo del
metanalisi2 hanno valutato i risultati
A
fronte
di
di studi randomizzati controllati
dolore ha identificato solamente 9 stu(RCT) sull’efficacia di tali farmaci, ridi di buona qualità pubblicati tra il
un abuso
spettivamente nel trattamento dell’a1975 e il 1997, per un totale di 222 paestremamente
tassia e del dolore; gli autori hanno
zienti reclutati.
2
diffuso,
gli
studi
sottolineato la scarsità di studi metoUna più recente metanalisi , focalizzata sull’uso della CS nel trattaclinici sull’utilizzo dologicamente validi e il limitato numento del dolore neuropatico e assomero di pazienti inclusi.
della CS in
ciato a SM, ha identificato 7 studi,
Per quanto riguarda l’atassia di oricampo medico
con un totale di 298 pazienti inclusi.
gine cerebellare (anormalità nell’eseIn Italia, l’uso della CS è illegale e
cuzione dei movimenti volontari che
sono scarsi
ad oggi non è stato registrato alcun
può includere incoordinazione, di-
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Tabella I – Revisioni sistematiche e metanalisi di studi sui cannabinoidi nella sclerosi multipla.
Sintomo
Autore
Farmaco/controllo
N pazienti
Durata
Risultati
Atassia cerebellare
Mills 200715
DRO,
THC+CBD/placebo
43*
2-10 settimane
Nessuno dei 3 RCT
ha riscontrato differenze
significative utilizzando
diversi metodi validati
di valutazione del tremore.
Dolore neuropatico
e associato a SM
Iskedjian 20072
THC+CBD, CBD,
DRO/placebo
298
1-7 settimane
I cannabinoidi producono
un miglioramento di 1,5 punti
su una VAS (0-10 punti).
Il placebo produce un
miglioramento di 0,8 punti
Spasticità
Shakespeare 200316
THC, CBD,
THC+CBD/placebo
34
2-4 settimane
Differenze non significative
nei punteggi della scala di
Ashworth tra intervento
e controllo.
DRO=dronabinol; VAS=scala analogico-visiva; *30 pazienti in cross-over.
tive tra i pazienti trattati con cannasmetria, adiadococinesia o tremore),
binoidi e quelli del gruppo placebo in
i risultati cumulati di 3 RCT non moLa ricerca
di spasticità, misurata mestrano differenze statisticamente siclinica sull’uomo termini
diante i punteggi della scala
gnificative tra il gruppo di trattanon ha finora
Ashworth.
mento e il placebo. In tutti gli studi
Questi risultati vanno interpretati
è stato valutato l’effetto della terapia
prodotto risultati
alla luce di un’importante limitazione
sul tremore, la cui entità è stata miconvincenti
dello studio: l’elevata incidenza di efsurata mediante svariate metodiche
fetti avversi lievi associati all’assunvalidate15.
La metanalisi di Iskedjian, relativa al dolore
zione di cannabinoidi (disequilibrio, sonnolenza,
neuropatico associato a SM, misurato mediante
ecc.), come osservato dagli stessi autori, ha perscala visuale-analogica a 11 punti, mostra, invemesso ai pazienti e ai medici di immaginare quace, differenze a favore dei cannabinoidi che, pur
le dei trattamenti veniva utilizzato, inficiando così
raggiungendo una significatività statistica, posla cecità dello studio17.
Un altro RCT18 cross-over, effettuato su 50 pasiedono una dubbia rilevanza clinica. Infatti, tra
zienti trattati con estratto di CS, contenente THC
inizio e fine dello studio, vi è un miglioramento
e CBD, non mostra differenze statisticamente sidi 1,5 punti nel gruppo di intervento e di 0,8 pungnificative rispetto al placebo sulla spasticità miti nel gruppo placebo, con un effetto terapeutico
surata mediante scala Ashworth.
netto di 0,8 punti a favore dei cannabinoidi2.
La revisione sistematica16, riferita agli agenti anAl contrario, i risultati di un recente RCT19 evitispastici nella SM, ha reperito solamente due studenziano che la somministrazione di THC in asdi cross-over (per un totale di 34 pazienti affetti da
sociazione con CBD (Sativex®) per 6 settimane
produce un miglioramento statisticamente signiSM e trattati con THC, CBD o una loro associaficativo, ancorché di dubbia rilevanza clinica, delzione) con risultati contrastanti, sui quali non è
la spasticità misurata mediante una scala numestato possibile effettuare un’analisi quantitativa.
rica a 11 punti (riduzione di 1,8 punti nel gruppo
Altri studi clinici più recenti, non inclusi neldi intervento e di 0,63 punti nel gruppo placebo).
la revisione, forniscono risultati discordanti.
In un RCT20 cross-over, 13 pazienti affetti da
Lo studio CAMS17 ha arruolato 667 pazienti
con SM clinicamente stabile e spasticità che sono
spasticità dolorosa associata a sindrome del primo
stati trattati con estratti medicinali della CS, dromotoneurone sono stati randomizzati a ricevere
nabinol o placebo. Dopo 15 settimane non sono
nabilone o placebo per 9 settimane. I risultati mostate rilevate differenze statisticamente significastrano un miglioramento consistente in una dif-
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AGGIORNAMENTI
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Conclusioni
ferenza statisticamente significativa (riduzione
mediana di 2 punti) del punteggio di una scala
analogico-visuale a 11 punti. Purtroppo solo 7 dei
13 pazienti inclusi nello studio erano affetti da SM
e i risultati di questo sottogruppo non sono stati
calcolati.
Attualmente non è quindi possibile una valutazione accurata del ruolo della CS nella terapia
della spasticità sia a causa di una scarsa comprensione della sua fenomenologia (fisiopatologia
e ricadute delle manifestazioni cliniche sulla vita
di relazione), sia di un’inadeguatezza degli strumenti a disposizione per misurarla. La validità della scala di Ashworth, lo strumento maggiormente usato negli studi sulla spasticità, è stata infatti
messa in discussione; inoltre, i metodi per applicarla e tradurre in punteggio gli elementi clinici
sono variabili da uno studio all’altro, rendendo
difficile o impossibile una valutazione quantitativa cumulativa16.
L’efficacia dei cannabinoidi sui disturbi della
minzione è stata indagata da Freeman et al. in un
sottogruppo di pazienti reclutati nella studio
CAMS17, che presentavano incontinenza urinaria
da urgenza21. I risultati hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’outcome primario (riduzione degli episodi di incontinenza da urgenza registrati dal paziente mediante un diario) sia nei due bracci di trattamento sia nel gruppo placebo. Inoltre, entrambi i gruppi sottoposti a trattamento con cannabinoidi hanno mostrato un miglioramento significativo rispetto al placebo. Questi risultati, peraltro promettenti, vanno valutati alla luce delle limitazioni dello studio CAMS precedentemente descritte.
Gli effetti avversi associati all’uso di cannabinoidi sono frequenti ma di lieve entità: sonnolenza (12%-40%), vertigini (35%-50%), astenia (42%),
turbe gastroenteriche (37%), cefalea (13%)2,17.
Un solo studio in aperto22 ha valutato la sicurezza a lungo termine (media 434 giorni) degli
estratti medicinali della CS (THC+CBD) su 137 pazienti con SM già reclutati in uno studio precedente23. Il tasso di abbandono complessivo è stato del 42,3% (58 pazienti, dei quali 24 per mancanza di efficacia e 17 per effetti avversi). Dei 292
effetti avversi segnalati, l’86% erano classificabili
come lievi o moderati; tuttavia, il verificarsi di 4
prime crisi epilettiche richiede ulteriori approfondimenti sulla sicurezza dei cannabinoidi a
lungo termine.
Le basi biochimiche del meccanismo d’azione
e i dati derivati da sperimentazioni su animali suggeriscono che i cannabinoidi potrebbero svolgere
un ruolo utile nella terapia di alcuni sintomi della SM come la spasticità e il dolore.
La ricerca clinica sull’uomo, pur mostrando in
qualche caso modesti benefici rispetto al placebo,
non ha finora prodotto risultati convincenti, a
causa di casistiche ridotte e frequenti limitazioni
metodologiche degli studi.
Inoltre, non esistono confronti diretti tra i derivati della CS e gli altri analgesici disponibili.
Questi dubbi sull’efficacia assumono particolare importanza in considerazione del profilo di sicurezza dei cannabinoidi che, pur essendo globalmente ben tollerati durante brevi periodi di somministrazione, presentano un rischio di abuso e dipendenza e potrebbero associarsi, specialmente a
lungo termine, a effetti avversi anche gravi.
Il potenziale ruolo di questi composti nella terapia sintomatica della SM potrà essere chiarito
da sperimentazioni cliniche controllate adeguatamente condotte, utilizzando composti di sintesi e da eventuali nuove acquisizioni sulla biochimica dei cannabinoidi endogeni e dei loro recettori.
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bollettino d’informazione sui farmaci
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Davide, studente universitario
di 24 anni, si è recato preoccupato
dal proprio medico di famiglia
perché di colpo ha iniziato
a vedere doppio…
Raccolta una breve anamnesi
e vista la giovane età del paziente,
il medico consiglia a Davide
di andare da un oculista
e gli preannuncia che potrebbe
essere poi utile avere
il parere di un neurologo…
Segui la storia
di Davide su:
http://aifa.progettoecce.it
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