- Lofarma

N
ISSN 2038-2553
Anno 34 - 2015 • Volume 33, n. 2
OTIZIARIO
ALLERGOLOGIC
Patologia respiratoria
allergica da Micofiti:
meccanismi
e strategie terapeutiche
SECONDA PARTE
Si può fermare
la marcia atopica?
1985-2015:
Trent’anni di attività
dell’associazione
italiana di aerobiologia
e della sua rete
di monitoraggio
Mastocitosi Sistemica:
Patologia Ematologica
o Allergica?
L’immunoterapia specifica
come prototipo
per la “Precision Medicine”
Anno 34, 2015 - Volume 33, n. 2
direttore responsabile
Gianni Mistrello
redazione
Fabrizio Ottoboni
progetto grafico
Maura Fattorini
Stampato da:
Àncora Arti Grafiche
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amministrazione e pubblicità
Lofarma S.p.A.
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fax +39 02 8322512
e-mail: [email protected]
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Registrazione Tribunale di Milano n. 306 dell’ 1.8.1980
Pubblicazione Quadrimestrale
Il Notiziario Allergologico è on-line su
www.lofarma.it
In copertina:
Araneus diadematus (Clerck, 1757)
Un piccolo ragno crociato (cross spider)
diffuso in tutto il mondo e la sua tela.
L’animale paga l’arroganza della madre
Aracne, bravissima tessitrice, che ha voluto sfidare Atena, la figlia di Zeus.
La dea perse ed essendo poco sportiva
l’ha trasformata in ragno costringendola a tessere per sempre. Dante cita Aracne nel XII canto del Purgatorio in cui è
evocata come esempio mitico di superbia punita. “ O folle Aragne, sì vedea io
te già mezza ragna, trista in su li stracci
de l’opera che mal per te si fé. “
Fotografia di
Daniela Zelaschi Ottoboni
sommario
Notiziario Allergologico, Anno 34 - 2015 - Volume 33, n. 2
editoriale Il filo conduttore: Milton H. Erikson
50
Fabrizio Ottoboni
aggiornamenti
Patologia respiratoria allergica da micofiti: meccanismi e strategie terapeutiche. Seconda parte
51
Giuseppe Guida
Otovent nell’Otite Media Essudativa 60
Michele Reverdini
1985-2015: trent’anni di attività dell’Associazione Italiana
di Aerobiologia e della sua rete di monitoraggio
61
Mario Zanca
Si può fermare la marcia atopica? 71
Giuseppe Pingitore
Mastocitosi Sistemica: Patologia Ematologica o Allergica? 77
Carla Lombardo e Patrizia Bonadonna
recensioni Il paradosso dell’acroleina
Fabrizio Ottoboni
88
Spiess PC, Kasahara D, Habibovic A et al.
Neuro-immunità nell’asma
88
Talbot A, Abdulnour R-EE, Burkett PR et al.
Il rischio degli antibiotici negli alimenti
90
Graham F, Paradis L, Begin P et al.
Differente allergenicità di tre specie di cipresso
90
Barberini S, Della Rocca G, Danti R et al.
Allergeni liposolubili: le oleosine
91
Zuidmeer-Jongejan L, Fernandez-Rivas M, Winter MG et al.
Allergia ai pinoli in Italia
93
Asero R, Bresciani M, Cervone M et al.
lofarma news L’immunoterapia specifica come prototipo
per la “Precision Medicine”
Enrico Compalati
94
editoriale
Il filo conduttore:
Milton Hyland Erickson
Fabrizio Ottoboni
C
hi è stato? Semplicemente il
più grande psicoterapeuta ed
ipnotista del ‘900 e dai suoi
insegnamenti a Bandler e Grinder è nata
la Programmazione Neuro Linguistica ampiamente sfruttata dal marketing
oggi. Milton ha inventato l’induzione
indiretta: bastava dargli la mano e con
due movimenti banali di pollice ed indice ti mandava in trance, idem con l’uso
magistrale della voce e delle parole indipendentemente dalla lingua conosciuta
o sconosciuta, o con la “disseminazione”
in un discorso banale dei suoi comandi
ipnotici. Com’è diventato così grande?
Poliomielite in gioventù, anni a letto ad osservare, “per non
annoiarsi”, le interazioni tra famigliari e la scoperta che molte
volte quello che veniva detto era tradito e/o confermato da
minimi movimenti facciali e corporali. Grande osservatore,
costretto ad una sedia a rotelle. Mi piace ricordare il suo amore per i pazienti e l’abilità di entrare in contatto con loro con
l’aneddoto del “paziente psicotico del Michigan” che parlava
con “un’insalata di parole”. Milton registrò il suo eloquio, lo
trascrisse e lo imparò. Quando il paziente si rivolgeva a lui
con un’insalata di parole, Milton rispondeva nello stesso idioma, imitandone il comportamento e usando lo stesso tempo
(da minuti ad ore). Qualche settimana dopo, in seguito ad
una estenuante discussione con l’insalata di parole, il paziente
chiese a Milton di “parlare in modo sensato”. “Certamente,
sarò lieto di farlo. Qual è il suo cognome?” “Oh, Donovan,
ed è ora che qualcuno che sa parlare me lo chiedesse. Più di
5 anni in questo posto schifoso…” Da quel momento in poi,
sia lui che Milton continuarono a parlare iniziando con un’in-
50
salata di parole, continuando a parlare
normalmente e finendo sorridendo con
un’altra frase di insalata finchè il paziente dopo alcuni mesi venne dimesso
guarito. Questo era il grande Milton
Erickson! Non perdetevi “La mia voce
vi accompagnerà. I racconti didattici
di MHE” a cura di Sidney Rosen per
Astrolabio... un’altra visione del mondo, semplice, pulita e sana, come il Not
Allergol...
In questo n° del Not Allergol ospito
come al solito grandi esperti e bravi comunicatori.
Iniziamo con la seconda parte dell’articolo di Giuseppe Guida sui micofiti. Le due parti rendono
l’articolo il più esaustivo ed aggiornato degli ultimi anni, in
tutte le riviste scientifiche del mondo! Non male...
Mario Zanca ricorda la nascita dell’Aerobiologia in Italia, e
permettetemi nel mondo. In quegli anni io c’ero. Mi sono
veramente commosso ricordando i tanti che ci hanno lasciato.
L’articolo di Giuseppe Pingitore sulla marcia atopica nasce da
un contatto originale. “Fabrizio, ho visto il filmato su YouTube della tua presentazione al DAM 2014, puoi mandarmi
la presentazione in ppt?” “Certo... inviato!... Giuseppe, ti andrebbe di scrivere per il Not Allergol?” “Si!” Un vero gioiello,
semplice e puro.
Mastociti, mastocitosi... chi meglio di Carla Lombardo e Patrizia Bonadonna? Le massime esperte dell’argomento per un
grande ed utilissimo lavoro.
Ovviamente ci sono varie recensioni, provocatorie e tutte verificabili con tutti i link necessari, ma da meditare.
Buona lettura
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
aggiornamenti
Giuseppe Guida
Seconda Parte
Patologia respiratoria
allergica da Micofiti:
meccanismi e strategie
terapeutiche
Ospedale Birago do Vische
ASL TO2
S.C. Medicina II
Ambulatorio di Allergologia e Immunologia
PART 2 Molds and allergic respiratory diseases:
mechanisms and therapeutic approaches
Not Allergol 2015; vol. 33: n.1: 51-59.
spettro clinico
delle reazioni da
ipersensibilità a micofiti
L’esposizione a componenti fungini, incluse le spore, puo’ avvenire sia in ambienti “outdoor” che “indoor” ed è un
riconosciuto fattore “trigger” per la patologia allergica respiratoria. Le diverse
manifestazioni cliniche possono essere
riconducibili ai meccanismo patogenetici secondo la classificazione di Gell
e Coombs, anche se spesso nella realtà
diversi meccanismi cooperano insieme.
Rinite e asma allergica: alla base di tali
manifestazioni cliniche si pone il meccanismo patogenetico di tipo I attraverso
la sintesi di immunoglobuline E (IgE)
rivolte specificatamente verso alcune
componenti dei micofiti (allergeni). I
riconoscimento dell’allergene fungino
da parte delle IgE ancorate al proprio
recettore (FcεRI) su alcune cellule bersaglio, mastociti e basofili, ne determina
riassunto
Parole chiave e sigle
• Spore • lieviti • ife • conidi aplodi e didplolidi • micosi, opportunisti
• allergeni ricombinanti • proteasi • betaglucani • chitina
• esposizione indoor ed outdoor • rinite allergica • IgE • rinosinusite cronica (CRS)
• rinosinusite allergica fungina (AFRS) • mucina • immunoterapia specifica (ITS)
• asma severa con sensibilizzazione allergica (SAFS) • asma da temporali
• aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA) • precipitine • bronchictasie.
I funghi, con le loro spore, si ritrovano in tutti gli ambienti che ci circondano, sia “indoor” che
“outdoor” e spesso sono commensali innoqui nell’organismo umano. Possono pero’ diventare
patogeni e causare micosi anche gravi, specie negli immunodepressi, oppure, attraverso i meccanismi di ipersensibilità immediata e ritardata, determinare patologie del tratto respiratorio.
Lo spettro clinico va dalla rinite allergica dovuta ai picchi di esposizione alle spore volatili, a
forme di rinosinusite allergica fungina che impattano fortemente in termini di sintomatologia
e qualità della vita, a funghi come fattore di rischio per la complicazione di asma severa e
spesso refrattaria ai trattamenti, fino all’aspergillosi broncopolmonare allergica in cui la reazione immunomediata comporta addensamenti parenchimali e bronchietasie.
la degranulazione ed il rilascio di mediatori pre e neoformati. Tali mediatori,
tra cui l’istamina, i leucotrieni e le prostaglandine, causano una serie di effetti
fisiopatologici immediati e tardivi quali
vasodilatazione, aumento di permeabilità capillare, ipersecrezione ghiandolare e contrazione muscolatura liscia,
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
51
aggiornamenti
summary
Key words and Acronyms
• Spores • yeasts • hyphae • aploid and diploid conidia • micosis • opportunistic fungi
• recombinant allergens • proteasis • betaglucans • chitines
• indoor and outdoor enviroment • allergic rinitis • IgE • chronic rinosinusitis (CRS)
• allergic fungal rhinosinusitis (AFRS) • mucin • specific immunotherapy (SIT)
• severe asthma with fungal sensitivity (SAFS) • thunderstorm asthma
• allergic broncopulmonary aspergillosis (ABPA) • precipitins • bronchiectasis
Fungi and their spores can be found both in “indoor” and “outdoor” environments and often
they are inoffensive bystander within the human body. Anyway fungi are able to become pathogen microorganisms causing sometimes severe micosis, in particular in immunodepressive
patients. Otherwise molds can cause respiratory tract diseases due to immediated or delated
hypersensitivity mechanisms. The clinical spectrum gathers allergic rhinitis during high spore
air counts, allergic fungal rhinosinusitis, which strongly impacts symptoms and quality of life,
severe and refractory asthma complicated by fungal sensitization and allergic bronchopulmonary aspergillosis whose immunological reaction cause lung infiltrates and bronchiectasis.
mentre il rialscio di alcune citochine
determina il reclutamento e l’accumulo
di cellule flogistiche quali gli eosinofili
ed i neutrofili. I risultato finale a livello
dei tessuti coinvolti, mucose delle vie
aeree superiori ed inferiori e muscolatura liscia consiste in secrezione mucosa e
formazione di tappi di muco, edema e
broncocostrizione.
Polmoniti da ipersensibilità ed aspergilloma: si verificano principalmente a seguito di reazioni da immunocomplessi
(tipo III) in cui anticorpi del tipo IgG
ed IgM specifici per antigeni fungini,
per azione lesiva mediata dal complemento, determinano la formazione di
microprecipitati che si depositano nei
piccoli vasi e intorno ad essi risultando
in infiltrazione ed attivazione di granulociti e danno tissutale e vascolare.
Aspergillosi broncopolmonare allergica
(ABPA): il meccanismo patogenetico
prevalente è quello di tipo IV. si tratta
di reazioni cellulo-mediate, prodotte da
linfociti attivati, capaci di reagire specificamente con l’allergene fungino, con
liberazione di sostanze solubili ad attività citolesiva sui tessuti coinvolti.
Rinite, rinosinusite e asma allergica
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Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
rinite allergica
Sebbene la rinite allergica colpisca fino
al 40% della popolazione generale,
pochi studi epidemiologici hanno dimostrato una relazione diretta con l’esposizione agli allergeni fungini. Una
recente metanalisi che ha compreso 31
studi sulla rinite, rinite allergica e rinocongiuntivite ha dimostrato una forte
associazione tra la presenza di odori di
muffa, muffe visibili e umidità ed il rischio di sviluppare rinite allergica (13).
Nonostante il potere irritante e allergiz-
zante di molti funghi sembra che invece
l’esposizione nei primi mesi di vita ad
una elevata conta di lieviti sia protettivo
per lo sviluppo di sensibilizzazione fungina ed asma.
rinosinusite
e sensibilizzazione fungina
La prevalenza dei micofiti nei seni paranasali di soggetti sani è riportato fino
al 100%, in base al metodi di campionamento e rilevazione. Tuttavia la patologia fungina delle cavità paranasali non
è cosi comune. Tra i più comuni funghi
che causano patologia dei seni paranasali
risultano l’Aspergillus spp, in particolare
Aspergillus fumigatus e A. flavus. Spesso si ritrovano i funghi Dematiacei, che
appartengono agli Ascomycota e sono
pigmentati in modo naturale con ife e
conidi fortemente pigmentati di melanina. Tra di essi si ricordano Alternaria,
Bipolaris e Curvularia. Esistono poi i
funghi settati ialini che causano le cosiddette “ialoifomicosi”. Essi appartengono
ai phylum Deuteromycota, Ascomycota o
Basidiomycota. Paecilomyces, Fusarium e
Scedosporium sono i generi più frequentemente coinvolti nella patologia nasosinusale. Infine vanno citati i membri della
famiglia delle Mucoraceae (14).
L’allergia ai micofiti è chiaramente correlata alla rinosinusite cronica (CRS). La
rinosinusite è definita come una infiammazione sintomatica dei seni paranasali
e delle cavità nasali . Essa è caratterizzata
da 2 o più dei sintomi maggiori (secrezioni mucopurulente, ostruzione nasale o
congestione, dolore faciale alla pressione,
iposmia) in associazione con l’evidenza
oggettiva dell’infiammazione o attraverso
l’endoscopia nasale o mediante la tomografia assale (TAC). Si parla di rinosinusite cronica (CRS) quando la durata dei
sintomi è maggiore di 12 settimane. A
sua volta la CRS è classificata in CRS con
polipoli nasale (CRSwNP) o senza polipi
(CRSsNP) (15). E’ stato ipotizzato che i
funghi agiscano da mediatori patogenerici
della CRS. In particolare un sottogruppo
di pazienti affetti da CRSwNP produce
abbondanti quantità di mucina, spessa,
tenace e scura, che contiene sia eosinofili che ife fungine. Questa entità clinica,
nota come rinosinusite allergica fungina
(AFRS), si associa spesso alla sensibilizzazione ad allergeni fungini dimostrata
mediante la presenza di IgE e IgG ed ad
elevati livelli di IgE totali. La AFRS è più
comune in paesi caldi ed umidi, come il
SUD degli Stati Uniti e L’India.
Rappresentano i 5 criteri diagnostici proprio:
•1.la poliposi nasale,
•2.la dimostrazione microscopica o colturale dei funghi nella cavità paranasale,
•3.mucina eosinofila,
•4.ipersensibilità di tipo I ai funghi mediante SPT o test in vitro per IgE
specifiche,
•5.aspetto TC caratteristico come l’espansione sinusale e opacificazione
eterogenea (16).
La sensibilizzazione di tipo I ai funghi
può non essere determinante, o talora essere rilevabile non a livello sistemico ma
solo a livello locale nella mucina. La sensibilizzazione agli allergeni fungini non è
quindi sufficiente a causare la malattia,
ma è necessario una rottura nelle difese
immunitarie di tipo innato che alterino
Parole chiave e sigle - Key words and acronyms
aggiornamenti
SporeSpores
Lieviti
Yeasts
Ife
Hyphae
Conidi aplodi e diploide
Aploid and diploid conidia
Micosi
Micosis
Funghi opportunisti
Opportunistic fungi
Allergeni ricombinanti
Recombinant allergens
Proteasi
Proteases Beta-glucani
Beta-glucans
ChitinaChitin
Esposizione indoor e outdoor
Indoor and outdoor exposition
Rinite allergica
Allergic rhinitis (AR)
IgEIgE
Rinosinusite cronica (CRS)
Chronic rinosinusitis (CRS)
Rinosinusite allergica fungina
(AFRS)
Allergic fungal rhinosinusitis (AFRS)
Mucina
Mucin
Immunoterapia specifica (ITS)
Specific immunotherapy (SIT)
Asma severa con sensibilizzazione
allergica (SAFS)
Severe asthma with fungal sensitivity (SAFS)
Asma da temporali
Thunderstorm asthma Aspergillosi broncopolmonare Allergic broncopulmonary
allergica (ABPA)
aspergillosis (ABPA)
la capacità dell’epitelio di eliminare le
spore e permenttendono la germinazione in ife. In ogni caso la sensibilizzazione
allergica a multiple muffe è presente nei
pazienti con AFRS con la dimostrazione
di IgE specifiche per micofiti positiva in
più dell’80% dei pazienti.
Spesso si ritrovano inoltre livelli d iIgE
totali tra i 500 e i 1000 IU/ml. La presenza di precipitine per gli antigeni fungini e l’ipereosinofilia periferica non è
invece così consistente. Il cardine della
diagnosi rimane l’analisi istopatologica
della mucina acquisita da campione chirurgico, con dimostrazione di accumolo
di eosinofili intatti o degenerati, cristalli
di Charcot Leyden, la presenza di ife alla
colorazione con impregnazione argentica. Dato che l’esame colturale della mucina puo’ dare una resa dal 10% al 90%
di positività, la dimostrazione in coltura, per una diagnosi certa, deve avvenire
mediante PCR o in situ hybridization
dei micofiti.
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
53
aggiornamenti
Nuovi criteri diagnostici per ABPA
Tabella 3
Fattori
predisponenti
Criteri obbligatori (entrambi
devono essere presenti)
Altri criteri
(almeno 2 di 3)
Asma bronchiale SPT positivi per aspergillo o IgE specifiche elevate per A. fumigatus
Presenza di precipitine
o anticorpi IgG contro
A. fumigatus nel siero
Fibrosi cistica
IgE totali elevati (> 1000 IU/ml)
Opacità radiografiche polmonari
comapatibili con ABPA
Conta eosinofila totale > 500 cell/ml
in pazienti non trattati con steroidi
Esistono delle varianti alla AFRS in cui
non è possibile dimostrare la sensibilizzazione allergica alle muffe o la presenza
di funghi nella mucina, denominando
tale patologia rinosinusite eosinofilica
mucina (EMRS). Quello che risulta comune a tali entità cliniche e patologiche
è il substrato immunopatologico in cui
L’infiammazione eosinofila è caratterizzata dal rilascio di citochine TH2 quali
IL4, IL5 e IL13. Gli antigeni fungini
entrano in gioco soprattutto nella produzione di IgG specifiche, in particolare
della sottoclasse IgG3, innescando un
meccanismo di sostegno della flogosi di
tipo III (14).
La terapia iniziale è medica e consiste
in irrigazioni nasali con soluzioni saline, corticosteroidi topici (ICS), brevi
cicli di corticosteroidi sistemici o antibiotici (a causa della sovrapposizione
batterica). Quando la terapia medica
fallisce si ricorre alla chirurgia endoscopica funzionale sinusale (FESS) con lo
scopo di rimuovere piu’ materiale antigenico fungino possibile. Dato la presenza della allergia ad antigeni fungini
l’immunoterapia specifica è stata proposta dopo la chirurgia. Uno studi ha
evidenziato che 33 mesi di SCIT miglioravano l’outcome e la qualità della
vita dopo chirurgia ed il ricorso a corticosteroidi sistemici e topici . Il tasso di
reintervento a 48 mesi si riduceva dal
33% al 11% (17). L’evidenza per raccomandare un trattamento con antifungini è invece bassa e si basa su alcuni studi controllati randomizzati. L’effetto del fluconazolo nasale spray sembra modesto, e funzionare soprattutto
nel ridurre il numeri di recidive dopo
FESS, cosa che invece non è in grado di
fare l’itraconazolo per os (100mg/die)
Il beneficio di più alte dosi sistemiche
di itraconazolo (fino a 400 mg/die) o di
Voriconazolo è invece al momento solo
mutuato sulle esperienza per l’ABPA
(18). L’utilizzo dell’omalizumab, anticorpo monoclonale anti IgE impiegato
nell’asma severa allergica, è invece solo
aneddotico nella AFS, essendo risultato di scarsa rilevanza clinica in uno
studio randomizzatoin doppio cieco in
un gruppo di CRS (19).
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Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
asma e funghi
La relazione tra funghi ed asma è stata
supposta da secoli, ma il ruolo degli allergeni fungini come un fattore estrinseco
primario nella gravità dell’asma è stato
esplorato con difficoltà, essendo l’espozione ai micofiti universale. Il primo
“report” di asma peggiorata dalle muffe
risale a quello di un paziente che, nel
1698 sviluppò un violento attacco d’asma dopo essere entrato in nuna cella per
la fermentazione del vino. Charlkes Blackley, che per primo dimostrò. Nel 1873
la febbre da fieno attraverso la sensibilzzazione cutanea al polline (SPT), descrisse anche la comparsa di broncospasmo
ed afonia dopo l’inalazione di spore di
Penicillum. La piccola dimensione delle
spore fungine, che di solito non superano
i 10 µm, permettono una penetrazione
profonda a livello bronchiale. Inoltre i
sintomi del tratto respiratorio causati in
risposta ad allergeni fungini è generalmente più forte a confronto di altri allergeni ambientali
Dalla metà degli anni 20 si sono succedute i primi SPT e challenge positivi per
Mucor, Penicillum ed Aspergillus in soggetti asmatici. Tra i pazienti che giungono ad un consulto specialistico per asma
persistente fino al 25% ha SPT positivi
per funghi. L’esposizione alle spore fungine è stata associata al peggioramento dei
sintomi dell’asma, della funzione polmonare a ricoveri in pronto soccorso ed anche a morti per asma. Ecco perchè ormai
è riconosciuta la stretta correlazione tra
funghi ed asma severa (20).
In accordo alla definizione data dalla
task force dell’ERS/ATS 2014 (21) l’a-
aggiornamenti
sma severa è definita come asma trattata
con alte dosi di ICS più almeno un ulteriore farmaco per mantenere in controllo (LABA, montelukast, teofillina)
oppure corticosteroidi orali per più di
6 mesi all’anno ed almeno uno dei seguenti criteri:
•1.ACT <20 o ACQ > 1.5,
•2.almeno 2 esacerbazioni negli ultimo
12 mesi,
•3.almeno una esacerbazione trattata in
ospedale o che ha richiesto ventilaziome meccanica nell’ultimo anni,
•4.FEV1 < 80% in presenzadi FEV1/
FVC < LLN.
Esistono tuttavia diverse definizioni
con cui si cerca di categorizzare l’asma
severa che comprendono, oltre alla già
citata asma resistente ai trattamenti, anche l’asma non trattata e l’asma difficile
da trattare secondo le raccomandazioni
della WHO. Indipendentemente dalla
definizione che venga applicata, si possono descrivere 3 modalità di esposizione fungina nell’asma severa e questo
si associa a quadri clinici diversi e ben
identificabili:
•1.inalazione degli allegeni fungini attraverso spore o ife che agiscono allo
stesso modi degli altri allergeni,
•2.colonizzazione fungina di polmoni,
soprattutto da Aspergillus, associata ad
ipersensibilità immediata al fungo,
•3.infezione fungina al di fuori del
tratto respiratorio soprattutto da
dermatofiti su cute o unghie e ipersensibilità immediata.
I) Asma severa con sensibilizzazione
allergica (SAFS)
Il termine SAFS è stato coniato per de-
finire l’alta frequenza di sensibilzizazione fungina in pazienti con asma severo
e la risposta ad antifungini orali. Nella
SAFS la sensibilizzazione puo’ essere
dimostrata a qualsiasi fungo attraverso
SPT o dosaggio IgE specifiche e si associa ad un livello di IgE totali < 1000 IU/
ml (22). Come già ricordato la prevalente di sensibilizzazione fungina ad almeno una muffa varia in soggetti asmatici fino al 33% .L’esposizione naturale
all’allergene nei soggetti sensibilizzati,
di fatto, non è in grado di raggiungere
la soglia della broncocostrizione sia per
il numero di particelle inalate (normalmente 100/die) sia per la quantità totale
di allergene. Questo vale sia per gli allergeni di acari e graminacee che hanno
un diametro di 20 micron ed un’alta
carica di allergene,ed ancora di più per
le spore fungine che sono di diametro
di 2 micron. In effetti l’impatto della
concentrazione delle spore sui sintomi
e la funzione di pazienti asmatici è stato dimostrato essere di un aumento di
4000-10000 spore di Cladosporium per
metro cubo d’aria. Anche la frequenza
dei ricoveri in ospedale per asma è eccezionalemente alta nei giorni di alta conta totale di spore così come il rischio per
morte per asma si associa significativamente ad una conta di spore > 1000 per
m³. In sostanza l’evidenza tra una correlazione temporale tra un’alta conta di
spore ambientale ed attacchi asmatici è
forte. L’associazione tra i temporali e gli
attacchi asmatici, la cosiddetta “thunderstorm asthma”, riguarda spesso spore fungine. Il primo caso descritto nel
1985 da Packe e Aires era dovuta ai funghi Didymella exitialis e Sporobolomyces.
E molti altri casi riguardano le spore di
Alternaria anche in cosensibilizzazione a
graminacee. E’ stato anche proposta una
omologia tra alcuni allergeni pollinici
(Hor v4; Jun a2; Pla a 2; Cry j2; Bet v7
e Tri a25) e fungini che possano agire in
modo sinergico (23).
Indipendentemente dalla quantità di
spore a cui si è esposti, diversi studi hanno documentato la relazione tra la gravità dell’asma e la sensibilizzazione fungina. Per esempio un survay su 1132
asmatici ha dimostrato che la severità
del’asma, in termini di funzionalità, esacerbazioni, ospedalizzazioni e utilizzo di
steroidi orali, era associato alla sensibilizzazione ad Alternaria alternata e Cladosporium herbarum (24). Fino al 71%
di prevalenza di sensibilizzazione ad
almeno una muffa si ritrova in pazienti
con asma severo che hanno multipli ricoveri ospedalieri. Questo sembra valere
anche per sensibilizzazione a funghi minori come Aureobasidium, Helminthosporium e Trichophyton. Il prototipo di
SAFS è la sensibilizzazione all’Alternaria
la cui esposizione è associata sia epidemiologicamente all’asma, sia in termini
di severità, variazioni stagionali e rischio
nel bambino di sviluppare asma persistente. Anche alti livelli di allergene di
Alternaria a livello indoor si associano
ad incremento dei sintomi ed all’uso di
farmaci in soggetti asmatici. L’alternaria
è campionabile nel 28% delle abitazioni
negli Stati Uniti, soprattutto in edifici
umidi. Per quanto riguarda l’ITS all’alternaria, sebbene utilizzata, non ci sono
studi controllati nell’asma severa.
La prevalenza di sensibilizzazione ad
aspergillo nell’asma è stata già ripotata
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
55
aggiornamenti
nel 1978 essere intorno a 28% ed associarsi alla gravità dell’ostruzione delle
vie aeree. Anche studi più recenti hanno
confermato una prevalenza del 28.5%,
l’associazione con un aumentato uso di
steroidi, ricoveri in terapia internsiva e
una più alta conta di eosinofili ed IgE.
Come già accennato il ruolo dell’Aspergillus nell’asma è amplificato anche da
meccanismi infiammatori determinati
dall’azione delle proteainasi che inducono uan risposta protettiva all’infezione
Tabella 4
Caratteristiche cliniche
da parte dell’epitelio delle vie aeree di
tipo Th2 (25).
La SAFS è anche un modello emergente
anche per quel che riguarda l’asma professionale, per esempio fino al 18% nel
registro finlandese, confermata attraverso il test di provocazione specifico. Sono
descritti casi dovuti a Pleurotus cornucopiae, Lycopodium clavatum, Dictyosteliumdiscoideum, Rhizopus nigricans e
Neurospora spp. Un esempio di asma occupazionale da allergeni fungini è quella
Definizione e caratteristiche di asma severa
con sensibilizzazione fungina (SAFS)
e aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
SAFS
ABPA
• Asma
Severa
Qualsiasi grado
• Infiltrati polmonari
No
Si (si risolvono con corticosteroidi)
• Eosinofilia
Non richiesta Si (se non in trattamento
con corticosteroidi sistemici)
• Bronchiectasie centrali
no
Si (non obbligatorie)
• Tappi di muco spesso
SconosciutaComune
• Sinusite cronica con o senza polipi Qualche volta Occasionale
Caratteristiche fungine
• Precipitine per aspergillo
No
Si (quasi tutti i casi)
• IgG per aspergillo
NoSi
• Prick test per aspergillo Si*Si
• Test cutanei per altri funghiSi* No§
• IgE totali elevate (> 1000 IU/ml)
No Si (> 500 IU/ml se in corso
(< 1000 IU/ml) corticosteroidi sistemici) • IgE specifiche positive per aspergilloSi*
Si
• IgE specifiche positive per altri funghiSi*
No§
• Colonizzazione delle vie aeree sconosciuta
Si
da Aspergillus fumigatus
*positivo almeno uno tra SPT e RAST ; § raramente dovuta ad altri funghi (ABPM)
56
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
indotta dall’alfa amilasi dell’Aspergillus
oryzae, che è usato come additivo dai
fornai e causa la cosiddetta “asma del
panettiere”.
II) ABPA
L’aspergillosi broncopolmoanre allergica (ABPA) è una malattia polmonare
da ipersensibilità di tipo Th2 causata
dalla colonizzazione bronchiale da parte
dell’Aspergillus fumigatus. Si caratterizza per esacerbazione d’asma, infiltrati
polmonari transitori ricorrenti ed eosinofilia polmonare e periferica. Colpisce
dallo 0.7 al 3.5% dei soggetti asmatici
Criteri aggiuntivi sono eosinofilia periferica, precipitine verso l’Aspergillus,
bronchiectasie centrali e tappi di muco.
I pazienti di solito si presentano con
un’asma poco controllata, tosse produttiva, talora emottisi. Si possono associare sintomi sistemici quali febbricola,
calo ponderale, astenia. Fino al 70%
espettora catarro marrone scuro. All’esame obiettivo si possono talora identificare consolidazioni parenchimali e
atelettasie (26).
L’ABPA riconosce dei criteri diagnostici,
definiti da Rosenberg e Patterson come:
•1.asma o fibrosi cistica con peggiramento della funzione polmonare,
•2.eosinofilia periferica > 1000/ml,
•3.SPT positivi per aspergillo,
•4.precipitine positive per aspergillo,
•5.aumento delle IgE speciche o IgG
per aspergillo,
•6.livelli totali di igE > di 1000ng/mL,
•7.infiltrati alla radiografia del torace,
•8.bronchiectasie centrali.
A questi criteri maggiori si aggiungevano
criteri minori quali la presenza di asper-
aggiornamenti
gillo nell’espettorato, l’espettorazione di
muco marrone scuro, una reazione cutanea ritardata all’antigene di aspergillo. La
presenza di 6 criteri maggiori permetteva
la diagnosi di ABPA, che veniva ridefinita
ABPA-S o ABPA CB in base all’assenza o
presenza di beonchiectasie centrali.
La sensibilità degli SPT è del 90%, mentre per le IgE specifiche si considera un
cut off di > 0,35 kUA/L. Gli elevati valori
di IgE totali hanno un alto valore predittivo negativo, mentre il cut off di positività è discusso in termini di sensibilità
specificità ed anche di unità di misura.
Di fatto un valore > 1000 IU/ml conferisce la migliore sensibilità e specificità. Le
anomali radiografiche, generalmenteindicate cone “infiltrati” posso essere acute
e transitorie, come consolidamento, impaccio mucoso (broncocele) o atelettasia,
oppure croniche e persistenti quali perdita di volume cicatriziale dei lobi superiori, opacità tubulari ad anello, aree di oligoemia, aree iperinsufflate e nodulia. Di
fatto l’introduzione della TC ad alta risoluzione (HRTC) dimostra la presenza
di bronchiectasie, impaccio mucoso, attenuazioni a mosaico, noduli centrolobulari, opacità ad albero in fiore e fibrosi. In
particolare le brochiectasie centrali sono
state considerate una condizione sine qua
non per la diagnosi di ABPA, ma di fatto
si possono considerare una complicazione e non un criterio diagnostico. I tappi
di muco “ipodensi” sono generalemnte
visualizzati come più densi del muscolo
scheletrico paraspinale e sono veramente
patognomonici di ABPA. Sono possibili
anche cavitazioni e aspergillomi. Per quel
che riguarda le precipitine per A. fumigatus possono ritrovarsi fino al 90% dei pa-
zienti, ma esistono limiti dovuti alle tecniche utilizzate quali immunodiffusione
e immunofluorescenza meno specifiche
dell’ELISA. Solo il 40% dei pazienti
presenta eosinofilia > 1000 cell/mcl alla
diagnosi, valore per altro riscontrabile in
diverse patologie. Di qui la necessità di
revisionare i criteri diagnostici che sono
stati proposti dalla ABPA complicating
asthma ISHAM working group nel 2013
(27) e riportati in tabella 3. Le caratteristiche distintive tra SAFS e ABPA sono
riportate in tabella 4.
L’ABPA rappresenta la forma più comune di micosi broncopolmonare allergica
(ABPM), infatti altri funghi quali Candida, Penicillum e Curvularia possono
occasionalmente essere responsabili di
una sindrome simile. Se l’asma su cui si
sviluppa l’ABPA abbia delle caratteristiche fenotipiche distintive è al momento
poco noto, ma il riscontro, utilizzando
gli allergeni ricombinanti per l’aspergillo, di un particolare pattern allergenico
quale la positività per rAsp f4 e rAsp f6,
rispetto a soggetti asmatici senza ABPA
(28), così come una restrizione per alcuni alleli HLA (DR2 e DR5) e in alcuni pazienti il deficit di surfactante A2,
suggerisce la possibilità di identificare
un fenotipo di asma più prono allo sviluppo di ABPA.
Dal punto di vista patogenetico i conidi,
immunologicamente inerti a causa della
presenza di idrofobine sulla loro superficie, germinano in ife e sono successivamente riconosciuti dai macrofagi delle
vie aeree dei pazienti asmatici attraverso
i PRR (patterns recognition receptors)
come i TLR (toll like receptors) e gli
MBL (mannose binding lectin). La per-
sistenza dell’A. fumigatus è favorita da
deficit nell’immunità innata in alcuni
pazienti che coinvolgono, per esempio,
la proteina del surfactante 2, i TLR9, gli
MBL nonchè IL-4R, IL10 e TGF beta.
Ciò che ne consegue è il rilascio di varie proteine che promuono il rilascio di
citochine pro infiammatorie da parte
dell’epitelio e l’esposizione di antigeni
di A. fumigatus alle cellule dendritiche
inducendo una risposta dei linfociti T
naive e TH2 e la conseguente cascata
infiammatoria, richiamo di eosinofili e
neutrofili e sintesi di IgE (27).
Il trattamento della ABPA consiste in terapia antiinfiammatoria a base di glucocorticoidi per sopprimere l’attività del sistema immune e l’uso di antifungini per
diminuire la carica antigenica. Tra i regimi più utilizzati si ricorre al prednisolone
0.5 mg /kg/die per 1 o 2 settimane, poi a
giorni alterni fino a 6-8 settimane e successiva lenta riduzione di 5-10 mg ogni
2 settimane. Dato che il tasso di recidive
sotto trattamento steroideo raggiunge
il 50% e fino al 45% diventa steroido
dipendente è proposta l’aggiunta dell’itraconazolo ad una dose di 200 mg al
giorno per almeno 16 settimane e con il
controllo della tossicità epatica. La durata
del trattamento con azolici in genere è di
6 mesi. In casi refrattari è stata proposta
l’utilizzo di boli di metilpradnisolone,
mentre i dati sull’utilizzo di omalizumab
sono controversi, peraltro limitati dal cut
off di IgE totali che spesso ne controoindica l’utilizzo della ABPA (29).
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
57
III) Asma da dermatofiti
Diverse evidenze suggericono la sensibilizzazione a proteine di dermatofiti
aggiornamenti
conclusioni
I funghi sono microorganismi con cui
conviviamo sia perchè presenti in innumerevoli ambienti sia aperti che chiusi, sia
perchè albergano come saprofiti nell’organismo umano. Tuttavia condizioni climatiche e ambientali favorevoli e caratteristiche dell’individuo in termini di competenze immunitarie (immodeficit, atopia),
possono far si che i micofiti diventino
causa di patologia umana. Le patologie respiratorie allergiche rappresentano il prototipo di questa interazione, vedendo da
un lato condizioni ambientali favorevoli
alla diffusione delle spore negli ambienti
(es. umidità, vento, temperatura, temporali) e dall’altro la predisposizione di un
individuo a formare IgE verso allergeni
fungini. Il risultato si riflette clinicamente
in uno spettro clinico molto variegato. La
rinite allergica, per esempio da alternaria,
con le sue fluttuazioni stagionali; la rinosinusite allergica fungina, molto spesso tenace e resistente alla terapia medica fino a
necessitare di un approccio chirurgico per
alleviarne i sintomi, l’asma severa in cui la
correlazione con la sensibilizzazioen fungina sta aprendo nuovi risvolti in termini di
fenotipizzazione e trattamento; ed infine
l’ABPA, che va riconosciuta e gestita come
complicanza in forme di asma esacerbata.
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58
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
in paziente asmatici. Le dermatomicosi,
come la tigna o il piede d’atleta, causano
esposizione cronica, persistente all’antigene fungino e, attraverso l’inalazione
o l’assorbimento cutaneo di antigeni,
successiva sensibilzzazione. I soggetti
asmatici con infezione da Trichophyton
hanno SPT positivi e i livelli di IgE specifiche per questo fungo correlano con
la severità dell’asma (30). Tra gli asmatici severi la sensibilizzazione al Trichophyton raggiunge il 17% per lo meno
nei polisensiblizzati. Si osserva inoltre
un miglioramento dei sintomi di asma
dopo trattamento specifico antifungino
con itraxconzolo.
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aggiornamenti
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Un Lettore ha chiesto qual è
la veste autunnale del bosco verticale
di Stefano Boeri a Milano.
Eccola in una foto scattata
ai primi di dicembre.
Premiato già come Migliore Architettura Europea 2015 a novembre è stato incoronato
come Migliore Architettura del Mondo 2015 dal
Council on Tall Building and Urban Habitat presso l’Illinois Institute of Technology of Chicago. La
motivazione con la quale è stato insignito del
riconoscimento internazionale è la seguente: <Il
Bosco Verticale è un esempio unico nell’utilizzo
del verde in altezza e in proporzione>
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
59
otovent
Otovent nell’Otite Media Essudativa:
studio randomizzato controllato, in aperto
L’
Otite Media con Essudato (OME) è una
delle malattie più comuni dell’infanzia
e comporta importanti ricadute in termini economici e sociosanitari.
Nel Regno Unito, si vedono ogni anno a livello
ambulatoriale circa 200 000 bambini con OME.
Negli Stati Uniti, ci sono stati 2,2 milioni di episodi diagnosticati nel 2004 e un costo stimato
di 4,0 miliardi di dollari. Purtroppo, tutti i trattamenti medici disponibili per l'OME, come gli
antibiotici, gli antistaminici, i decongestionanti
e gli steroidi nasali sono inefficaci, hanno effetti indesiderati, e quindi non possono essere
raccomandati. Inoltre il fenomeno dell’antibiotico-resistenza pone una grave minaccia per la
salute pubblica. Anche se la chirurgia è efficace
per una minoranza di pazienti accuratamente
selezionati, un semplice trattamento non chirurgico a basso costo potrebbe giovare ad un
gruppo molto più ampio di bambini sintomatici.
Ian Williamson, dell’Università di Southampton, e altri colleghi, ha dimostrato l’efficacia
clinica di un trattamento dell’OME per mezzo
dell’auto-insufflazione nasale con palloncino,
prescritto già in una prima visita ambulatoriale.
Otovent è un palloncino in lattice per uso medicale, che deve essere gonfiato con il naso per
equilibrare la pressione all’interno dell’orecchio
medio, drenare il possibile fluido caratteristico
dell’OME e permettere il funzionamento della
membrana del timpano. Otovent è stato spiegato dettagliatamente nel 2012 da Federico
Mana, nel Not Allergol n° 2 e 3.
Questo trattamento è un intervento a basso costo e offre la possibilità di essere utilizzato più
ampiamente nelle prescrizioni ambulatoriali,
ma la verifica della sua efficacia è stata limitata a una serie di piccoli studi clinici ospedalieri,
che hanno trovato un più alto tasso di risoluzione timpanometrica di fluido dell'orecchio
dopo 1 mese di trattamento, rispetto a bambini non trattati. Sono però carenti le evidenze
cliniche di fattibilità ed efficacia della autoinsufflazione in un più ampio utilizzo clinico.
Così gli Autori hanno pubblicato i risultati di un
ampio pragmatic trial sull'efficacia clinica della
auto-insufflazione con palloncino in un gruppo
di bambini con OME clinicamente confermata
a livello ambulatoriale. Lo studio in aperto, randomizzato e controllato, è stato condotto in 43
ambulatori di famiglia nel Regno Unito. Trecentoventi bambini di età compresa tra 4-11 anni,
con una storia recente di sintomi dell'orecchio e
otite media essudativa in 1 o entrambe le orecchie, confermata da timpanometria, sono stati
trattati con auto-insufflazione 3 volte al giorno
per 1-3 mesi più terapia medica o solo con terapia medica. La scomparsa dei fluidi dell'orecchio
medio a 1 e 3 mesi è stata valutata da esperti
60
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
mascherati per l'assegnazione. Dei 320 bambini
arruolati, quelli trattati con l’auto-insufflazione
con Otovent hanno fatto registrare timpanogrammi normali già dopo 1 mese rispetto ai
controlli con solo terapia medica. L’auto-insufflazione ha prodotto maggiori miglioramenti
nella qualità di vita correlata all’orecchio. L’aderenza al trattamento è stata dell'89% a 1 mese
e dell’80% a 3 mesi. Gli eventi avversi sono stati
lievi, infrequenti e comparabili tra i gruppi. Gli
Autori hanno mostrato che l’auto-insufflazione
nei bambini di età 4-11 anni con OME è fattibile
in un primo livello di assistenza, è sicura ed efficace nell’eliminare l’essudato, ridurre i sintomi
e nel migliorare la qualità di vita dei bambini e
dei loro genitori. Il metodo dell’auto-insufflazione nasale con Otovent può essere utilizzato
nei bambini sintomatici ed è in grado di produrre anche un miglioramento qualitativo dei servizi del sistema ambulatoriale. Gli Autori inglesi
concludono che un uso più ampio del palloncino per auto-insufflazione potrebbe affrontare
l'attuale mancanza di opzioni terapeutiche non
invasive per bambini con OME sintomatica e
pertanto ridurre notevolmente la spesa sanitaria, non dovendo ricorrere a smodato consumo
di farmaci o interventi chirurgici.
M.R.
Effect of nasal balloon autoinflation in children with otitis media
with effusion in primary care: an open randomized controlled trial.
Williamson I, Jane Vennik J, Res M, et al. CMAJ 2015;187(13)
aggiornamenti
1985-2015: Trent'anni
di attività dell'associazione
italiana di aerobiologia e
della sua rete di monitoraggio
Mario Zanca
Ambulatorio di Allergologia
Azienda "Carlo Poma"
Mantova.
1985-2015: Thirty years of activity of the italian association
of aerobiology and his monitoring network.
Not Allergol 2015; vol. 33: n.2: 61-69.
Nel 2015, profittando della ricorrenza
del trentennale dell’Associazione Italiana di Aerobiologia (AIA) e della sua
Rete di Monitoraggio in Aerobiologia
(R.I.M.A.®), si è colta l’occasione per
fare non solo il punto su trent’anni di
attività ma anche sulle varie tappe che
hanno portato all’istituzione di questi
due organismi scientifici, unitamente
riassunto
Parole chiave e sigle
• rete di monitoraggio aerobiologico • pollini • spore fungine • bollettino pollinico
• centro di monitoraggio • aerosol biologico • International Biological Program (IBP)
• Associazione Italiana di Aerobiologia (AIA)
• Rete Italiana di Monitoraggio in Aerobiologia (R.I.M.A.®)
• campionatore volumetrico • campionatore gravimetrico
In occasione della ricorrenza del trentennale (1985-2015) dell’Associazione Italiana di Aerobiologia (AIA) e della sua Rete di Monitoraggio in Aerobiologia (R.I.M.A.®) si è colta l’opportunità
per fare non solo il punto su trent’anni di attività ma anche sulle varie tappe che hanno portato all’istituzione di questi due organismi scientifici, unitamente ad un excursus storico che
considera quanto fin dai tempi antichi è stato realizzato nel nostro Paese in questo campo, al
fine di valorizzare una storia relativamente recente ma già ricca di contenuti. L’aerobiologia
è una disciplina scientifica che si è evoluta notevolmente nel tempo e da sempre la sua caratteristica peculiare è la multidisciplinarietà che la contraddistingue. La Rete Italiana è stata
una delle prime ad essere operativa in Europa e ha rappresentato in molti casi un modello
da imitare. Come numero di centri e qualità dello standard si colloca tuttora fra le maggiori
in campo internazionale. Viene ricordato infine il contributo determinante della Lofarma nei
primi anni di attività della rete.
ad un excursus storico su quanto fin dai
tempi antichi è stato realizzato nel nostro Paese in questo campo, al fine di valorizzare una storia relativamente recente
ma già piena di contenuti.
L’aerobiologia, così come la intendiamo
ai nostri giorni, è una disciplina scientifica multidisciplinare che, grazie appunto alle molteplici competenze dei ricercatori che vi afferiscono (allergologi,
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
61
aggiornamenti
summary
Key words and Acronyms
• aerobiological monitoring network • pollens • fungal spores • pollen bulletin
• monitoring center • bioaerosol • International Biological Program (IBP)
• Italian Aerobiology Association (AIA)
• Italian Aerobiological Monitoring Network (R.I.M.A.®) • volumetric sampler
• gravimetric sampler
On the occasion of the anniversary of the thirty-year of the Italian Association of Aerobiology
(AIA) and of his Aerobiological Monitoring Network (R.I.M.A.®) the opportunity to take stock on
thirty years of activity has been taken together with the various stages which took to the institution of these two scientific organisms, together with a historical digression which considers
how much it has been realized since the ancient times in our country, in order to increase the
value of a history relatively recent, but already so rich of contents. Aerobiology is a scientific
discipline which has greatly evolved in the time and his peculiarity is the multidisciplinary
character which differentiates her. Their institution has not been a simple venture because it
was not simply to be aggregated among their scientists coming from various disciplines and
every parts of Italy, but above all to create a new structure, some rules and some methodologies shared, which made a long test period necessary about a decade. The Italian Network
has been one of the first to start in Europe and it has represented in many cases a model to be
imitated. As number of centers and the quality of the standard one still places among the big
ones in international field. Supreme importance from always is turned to the aerobiological
data and the situation forecast in the short period, which constitutes the two fundamental
roles of a network. The forecast can be effectively led only if is available a valid data bank, fruit
of years of work, and the forecast will be as more precise so bigger the number of examined
previous years will be. At last the determinant contribution of Lofarma is remembered in the
first network activity period.
pneumologi, igienisti, biologi, botanici,
agronomi, fitopatologi, micologi, meteorologi, climatologi, ecc.), si occupa
dello studio dell’aria e della sua qualità
attraverso la rilevazione e la valutazione
qualitativa e quantitativa delle sue componenti biologiche, come pollini, spore
fungine e batteri, delle loro variazioni
nel tempo e nello spazio, in rapporto
alle diverse condizioni meteorologiche,
climatiche e botaniche, delle loro interazioni con gli inquinanti e con agenti
che influenzano le attività umane e degli
effetti che l’aerosol biologico può apportare alla qualità della vita quotidiana per
quanto riguarda la salute, l’ambiente,
l’agricoltura, i beni artistici e culturali.
Il termine aerobiologia, introdotto per
la prima volta negli anni ’30 del secolo
scorso, è stato attribuito al botanico fitopatologo statunitense Fred C. Meier
(1883-1938) (1). Nonostante quindi l’aerobiologia intesa come disciplina scientifica si sia sviluppata solo da pochi decen-
62
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
ni, si può tuttavia affermare che essa in
realtà poggia le sue radici in tempi molto
antichi e che molti furono anche nel nostro paese gli scienziati che fin dall’antichità formularono ipotesi o svolsero
ricerche sull’aria e sull’aerosol biologico.
Infatti nel I secolo a.C. lo scrittore reatino Terenzio Varrone in De re rustica introdusse il concetto di contagium vivum
e citò animaletti invisibili che per mezzo
dell’aria penetravano nel corpo tramite
la bocca e le narici e provocavano malattie. Sempre in epoca romana il poeta
Lucrezio Caro in De rerum natura citò
“semina rerum”, particelle molto piccole
simili ad atomi che si muovevano nell’aria. Nel ‘500 il medico veronese Girolamo Fracastoro in De contagione riportò
l’intuizione che alcune malattie potevano originare da particelle animate invisibili che definì “seminaria” e che erano
in grado di contagiare l’uomo anche per
mezzo dell’aria espirata nella quale sopravvivevano a lungo.
Nel ‘700 il micologo fiorentino Pier Antonio Micheli studiando i micofiti scoprì
le spore fungine emesse nell’aria atmosferica e sostenne anche il loro ruolo nella riproduzione. Ancora in questo secolo
il celebre biologo Lazzaro Spallanzani
allestì dei rigorosi esperimenti coi quali arrivò a dimostrare la diffusione dei
microrganismi nell’aria e l’assoluta infondatezza della millenaria teoria della
generazione spontanea permettendogli
così di essere definito uno dei massimi
precursori dell’aerobiologia.
Nella seconda metà del XIX secolo, negli anni immediatamente successivi alle
dimostrazioni di Louis Pasteur sulla presenza di batteri nell’aria e dopo l’enun-
aggiornamenti
Figura 1
Hirst Spore Trap,
Casella London (anni ‘50)
ciazione della sua teoria dei germi, anche nel nostro Paese numerosi scienziati
iniziarono ad occuparsi dello studio del
bioparticolato atmosferico. Il più noto di
essi fu senza dubbio l’igienista fiorentino Giorgio Roster che si dedicò in modo
preminente all’analisi dell’aria in rapporto alle loro influenze sulla salute umana
e per tali motivi può essere definito il
primo vero aerobiologo italiano. La sua
attività aerobiologica culminò soprattutto in due opere pubblicate fra il 1885 (2)
ed il 1889 dedicate al pulviscolo atmosferico nelle quali passò in rassegna i batteri in particolar modo e i pollini e nelle
quali descrisse e raffigurò anche alcuni
Figura 2
Campionatore volumetrico
Lanzoni VPPS 2000
originali apparecchi da lui inventati per
il campionamento dell’aria.
Nello stesso periodo intrapresero indagini aerobiologiche anche altri ricercatori
italiani, ancora prevalentemente sulla
componente batteriologica dell’aria. Fra
questi assolutamente da citare è lo studio del polviscolo atmosferico compiuto
nel 1871 dal medico e micologo romano
Matteo Lanzi nel quale elenca i numerosi microrganismi da lui rinvenuti in
atmosfera con appositi strumenti, unitamente alla descrizione delle principali
metodiche utilizzate all'epoca per la raccolta dell’aerosol biologico.
Il celebre malariologo Corrado Tomma-
si-Crudeli nel 1879 esaminò l’aria delle
paludi Pontine con l’intento di scoprire l’agente eziologico della malaria, e
all’uopo fece costruire un complesso
strumento (ventilatore a propulsione)
in grado di aspirare fino a 300 litri d’aria. Attorno al 1886 il medico catanese
Angelo Condorelli Maugeri studiò i
microrganismi contenuti nell’atmosfera
della sua città ed insieme al collega Salvatore Aradas ideò un apparecchio per
studiare la modalità di diffusione della
dissenteria bacillare, allora ritenuta per
via aerea. Ancora molti altri medici italiani si avvicinarono fra la fine dell’800 e
i primi decenni del ‘900 a questo tipo di
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aggiornamenti
Figura 3
Numero centri della R.I.M.A. in 30 anni di attività
1985-2015
100
90
80
Numero Centri
70
60
50
40
30
20
10
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
0
studi e la caratteristica importante che li
accomuna consiste nel fatto che si servirono per l’analisi dell’aria di apparecchi
da loro inventati. Fra questi i più significativi sono quelli di P. Fabiani, V. Tassinari, A. Obici, F. Canzoneri, G. Valenti
e F. Ferrari-Lelli.
Dalla fine degli anni ’20 altri medici,
per lo più internisti, iniziarono ad occuparsi in Italia di tematiche allergiche,
come Cesare Frugoni (Padova, Roma),
Guido Melli (Padova), Piero Sangiorgi
(Milano), Vittorio Scimone (Padova) e
Umberto Serafini (Roma), che pubblicarono le prime monografie sulla pollinosi e sui pollini allergenici. E’ da sottolineare che queste furono incentrate più
che altro su indagini clinico-epidemiologiche, tranne alcune del Sangiorgi (1937
e 1949) nelle quali compare una tavola
e una breve descrizione del calendario
dei pollini dell’atmosfera milanese da lui
stesso allestito col metodo delle piastre
di gelatina.
Fra le prime ricerche di monitoraggio
pollinico vanno citate quelle compiute
verso la fine degli anni '40 dai botanici di Padova F. Ferrari e S. Fogolati. In
entrambe fu utilizzata la medesima metodica consistente nell'esporre in luogo
aperto la lastra di vetro ricoperta in superficie con una soluzione di glicerina,
acido picrico e formolo che poi veniva
lavata con lo stesso liquido assai più di-
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Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
luito. Poi il liquido di lavatura veniva
foltrato su un piccolo filtro di cotone,
imbevuto di tutto il materiale raccolto
sul vetro, era spappolato in 1 ml di acqua
glicerinata, la quale serviva per allestire
i preparati da osservare al microscopio.
Si dovrà quindi arrivare al 1950 per
vedere la prima monografia in cui figurino le prime serie indagini sui campionamenti pollinici: si tratta dell’opera
“Pollinosi” (3) che l'allergologo Serafini
scrisse insieme a Giuseppe Gola, docente di botanica all’Università di Padova.
La parte dedicata al campionamento
pollinico di questa storica pubblicazione fu curata da Gola stesso che si avvalse dell’apparecchio gravimetrico di
Durham, a quei tempi ritenuto il più valido campionatore. Gola, al quale si attribuisce di aver aperto nel nostro paese
un nuovo capitolo di studi sul plancton
atmosferico, è da ritenere pertanto il primo botanico italiano ad occuparsi del
campionamento pollinico con una certa
continuità. Ancora Serafini va ricordato
non solo per essere stato un allergologo
di fama internazionale, ma anche perché
nel 1957 scrisse un importante lavoro in
cui segnalava la rilevanza della pollinosi
da Parietaria, lavoro che contribuì quindi al definitivo riconoscimento di questo
importante allergene respiratorio (4).
Nei primi anni ’50 si avvicinarono all’aerobiologia anche i fitopatologi Elio Baldacci e Giuseppe Fogliani dell’Università
di Milano relativamente allo studio del
contenuto in atmosfera di spore fungine.
A tale scopo si servirono di un voluminoso apparecchio captaspore giornaliero
ad aspirazione appositamente costruito
dal Laboratorio del Comm. Giuseppe
aggiornamenti
Cavallo di Milano. Tale strumento, oltre
a valutare il contenuto in atmosfera di fitopatogeni, a detta degli autori in realtà si
prestava molto bene anche alla captazione dei pollini.
Fra gli anni ’50 e i primi anni ’60 vennero alla luce le prime indagini sui pollini
e spore fungine aerodiffusi compiute da
medici, e tutte svolte ancora con metodi
gravimetrici, dallo strumento di Durham
alla semplice esposizione all’aria aperta di
piastre o vetrini. Fra queste degne di assoluta menzione furono quelle effettuate dall’allergologo Ottavio Volterrani e
dall’igienista e microbiologo Enrico Belli
entrambi di Torino, spesso in collaborazione con Uberto Tosco (1915- 2001)
docente di botanica dell’Università di
Torino, che pubblicò validi lavori di interesse aerobiologico anche singolarmente.
A Palermo, sempre nel medesimo periodo anche gli igienisti Mariano Cefalù e
Calogera Bruno Smiraglia pubblicarono
alcuni lavori sul monitoraggio pollinico
del territorio e sul riconoscimento dei
pollini. A questi autori si deve una approfondita ricerca, praticata con l’esposizione per 24 ore di vetrini glicerinati all’aria
aperta, per un periodo di osservazione di
circa 3 anni.
Una data senza dubbio cardine per tutta
l’aerobiologia è il 1964, anno di istituzione dell’International Biological Program
(IBP), non solo perché costituisce una
sorta di storico spartiacque (5), ma anche
perché grazie ad esso si diede un deciso e
graduale impulso agli studi aerobiologici
anche nel nostro Paese. L’IBP costituì un
vastissimo e complesso programma poliennale di ricerca (1964-1974) che vide
il biologo Giuseppe Montalenti fra i suoi
promotori e che coinvolse le principali
società scientifiche in campo biomedico.
Il suo obiettivo principale fu lo studio
delle basi biologiche della produttività
degli ecosistemi, insieme all’adattabilità dell’uomo alle variazioni ambientali.
L’aerobiologia costituì un tema di questo
ambizioso organismo scientifico il cui
compito nella fattispecie consistette nel
coordinare gli sforzi per lo studio del bioparticolato atmosferico ed il suo impatto
sull’uomo, animali e piante. I principali
obiettivi in concreto furono pertanto
l’incremento delle ricerche in campo aerobiologico su basi multidisciplinari e, in
combinazione con altri programmi nazionali, l’istituzione di un coordinamento a livello mondiale delle ricerche e del
monitoraggio aerobiologico. Per la realizzazione di questi obbiettivi venne appositamente creato dall’IBP nel 1968 l’Aerobiology International Working Group. Il
gruppo in breve tempo individuò il campionatore volumetrico come apparecchio
di riferimento, che era basato sulla metodica ideata nel 1952 dal fitopatologo inglese Jim Hirst (6) che utilizzava il principio dell’impatto per depressione e che
permetteva campionamenti settimanali,
che si rivelarono in seguito fondamentali
per un ottimale monitoraggio pollinico.
Questo apparecchio veniva già prodotto
su scala industriale dal 1953 dalla ditta
Casella di Londra (Hirst Spore Trap)
(Figura 1) e più tardi fu via via migliorato e distribuito in tutto il mondo principalmente da due aziende, dalla britannica Burkard e dalla Lanzoni di Bologna
(Figura 2).
Sempre questo gruppo inoltre contribuì
in modo determinante alla fondazione
dell’International Association for Aerobiology (IAA) nel settembre 1974. Erano però ancora del tutto assenti, e tarderanno a nascere, le varie società nazionali
di aerobiologia, così come assenti erano
anche nel nostro Paese le reti di monitoraggio aerobiologico continuo e coordinato su scala nazionale.
Negli anni ’70 iniziarono a sorgere
in varie città italiane, presso Cliniche
Universitarie, Ospedali, Istituti e Orti
Botanici, USSL, Laboratori di Igiene e
Profilassi, ecc. alcuni centri di rilevamento pollinico in modo spontaneo e in
gran parte senza continuità temporale.
Tranne qualche eccezione era comunque
ancora del tutto assente uno scambio di
esperienze fra le diverse branche. Sempre
in quel periodo iniziò ad avvicinarsi agli
studi aerobiologici, come vedremo in
seguito una figura cardine per l’intero
settore, il biologo bolognese Paolo Mandrioli del CNR il quale si occupò di monitoraggio dell’aerospora già negli anni
‘60 presso l’Osservatorio Meteorologico
dell’Aeronautica Militare del Monte Cimone sull’Appennino Tosco-Emiliano.
Nel 1974 sorse un centro di rilevamento
pollinico giornaliero a Bologna presso
l’Osservatorio Astronomico dell’Università e poco più tardi nacque una collaborazione fra l’Istituto Fisbat-CNR diretto
da Mandrioli ed Eleonora Kumer del Laboratorio Provinciale di Igiene di Ferrara
nell’ambito di un progetto del Ministero
della Sanità per la costituzione di un servizio di rilevamento dell’inquinamento
atmosferico. Inoltre nel 1976 l’Assessorato Ambiente della Regione Emilia-Romagna insieme all’Istituto Fisbat-CNR
elaborarono uno studio di fattibilità per
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
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aggiornamenti
un servizio di monitoraggio regionale,
una vera e propria rete pilota, che venne quindi a costituire così il primo embrione di rete, la quale in breve tempo
vide nascere centri di rilevamento nelle
sue principali città (7). Nel 1980 il monitoraggio pollinico varcò finalmente i
confini regionali: in un incontro svoltosi
a Roma, al quale parteciparono numerosi allergologi appartenenti alla Società
Italiana di Allergologia e Immunologia
Clinica (SIAIC), si gettarono le basi
per una rete nazionale. In quel periodo
risultavano già operativi, otre a quelli
emiliani, circa una decina di centri, ed
in poco tempo se ne aggiunsero altri ancora. Occorre poi ricordare che questa
fase coincise con la presa di coscienza
da parte dei medici dell’importanza del
dato aerobiologico ai fini di una migliore gestione del paziente affetto da allergie respiratorie stagionali. L’incontro di
Roma, insieme a quelli che si tennero in
seguito presso Villa Salina (Bo) nel 1981
(organizzato da Mandrioli e col supporto della Lofarma), a Sorrento nel 1983
(organizzato da Gennaro D’Amato e
Arsenio Negrini) e a Cagliari nel 1984
(organizzato da Giovanni Piu e Mauro
Ballero; in questa sede fu istituito anche
il Gruppo Nazionale di Aerobiologia)
furono determinanti perché fece emergere la necessità sempre più impellente
di organizzarsi in un’associazione atta
a gestire su tutto il territorio italiano il
monitoraggio aerobiologico, che si concretizzò ufficialmente nel corso del 1°
Congresso Nazionale di Aerobiologia
svoltosi a Bologna nel marzo 1985, data
che coincide con la nascita dell’AIA e
della R.I.M.A®. Col tempo si aggiunsero
altri campi di interesse scientifico e applicativo che spaziano dalla fitopatologia
alla fenologia, dalla bioclimatologia alla
meteorologia e deterioramento dei beni
culturali, ecc..
Ad ogni modo l’istituzione di una nuova
società scientifica così come di una rete
di monitoraggio non fu affatto impresa semplice perché non si trattò solo di
aggregare scienziati provenienti da discipline diverse e da ogni parte d’Italia,
ma soprattutto di creare ex novo una
struttura, delle regole e delle metodiche
condivise che come abbiamo visto resero
necessario un periodo di rodaggio durato circa un decennio (8).
Sarebbe però ingeneroso non riconoscere che la nascita dell’associazione e della
sua rete poté avvenire non solo grazie
ad un ristretto gruppo di soci fondatori
(oltre a Mandrioli e Kumer ricordiamo
anche i botanici M. Ballero, R. Caramiello, V. Piccione, B. Romano e gli allergologi G. D’Amato, G. Piu e A. Tursi)
ma anche al prezioso contributo nonché
all’entusiastica partecipazione di molti
altri scienziati provenienti da tutta Italia
che fecero parte del Gruppo Nazionale
di Aerobiologia e che risulta impossibile qui citare ma che in gran parte è deducibile dall’elenco dei partecipanti al
Wokshop di Sorrento (1983)(9), al 1°
Convegno Nazionale di Aerobiologia
(Cagliari 1984)(10) ed agli altri incontri
sopra citati.
Rilevanti per la fase di avviamento e
per i primi anni di attività risultarono
la messa a disposizione da parte di Paolo
Mandrioli, tramite il CNR di Bologna,
di idonea sede, strutture tecniche e personale e l’interessamento di Giuseppe
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Centanni (1924-2012), a lungo Direttore
Generale della Lofarma di Milano, che
fornì le risorse necessarie insieme all’innovativo software di archiviazione delle
conte polliniche (MAP), oltre ad una
palinoteca e un atlante dei pollini allergenici. Da ricordare anche l’apporto della
casa farmaceutica Fisons Italia che fornì
nel periodo iniziale un certo numero di
campionatori. Non meno importante il
contributo della Lanzoni di Bologna e
del suo Direttore Generale Carlo Lanzoni (1938-2014), persona generosa e da
sempre amico di AIA, che va ricordato
per aver dimostrato per l’aerobiologia un
interesse non solo commerciale ma anche
scientifico e per aver immesso sul mercato dal 1980 un campionatore volumetrico di grande affidabilità che anch’esso
ha contribuito senza dubbio al lancio in
grande stile della rete di monitoraggio.
Nel primo anno di attività risultarono
operativi 45 centri situati lungo tutta
la penisola e le isole e verso la fine degli anni ’90 venne raggiunta anche una
punta di 89 centri, molti dei quali costantemente operativi tutto l’anno (11).
Nel presente anno invece sono 44 i centri aderenti (Figura 3).
Da segnalare che la rete italiana raggiunse in solo tre anni di attività il ragguardevole numero di 61 centri, in quel
periodo di gran lunga superiore a quello
di qualsiasi altro paese europeo (12). Caratteristica importante e che è rimasta
inalterata nel tempo è quella che i centri
di monitoraggio aderiscono volontariamente alla rete mettendo a disposizione
i propri dati, ed i loro operatori vengono
finanziati dai rispettivi Enti di appartenenza (Università, Cliniche Universita-
aggiornamenti
rie, Aziende Sanitarie locali, Ospedali,
Istituti e Orti Botanici, ARPA, enti privati) o da sponsor.
Nel periodo immediatamente successivo
al 2002 si assistette invece ad una riduzione del numero complessivo dei centri
derivante dall’adesione di alcuni di loro
alla Sezione di Aerobiologia facente capo
alla neonata Associazione Allergologi
Immunologi Territoriali e Ospedalieri
(AAITO), nata in seguito alla scissione
avvenuta in seno all’Associazione Italiana di Allergologia e Immunologia Clinica (SIAIC). Inoltre va aggiunto che i
centri un tempo afferenti ai Servizi di
Igiene Pubblica e ai Presidi Multizonali di Prevenzione (PMP) confluirono in
gran parte a partire dalla metà degli anni
’90 nelle varie Agenzie Regionali per la
Protezione dell’Ambiente (ARPA) che
in seguito diedero vita ad un’altra rete di
monitoraggio chiamata Pollnet.
Fin dall’inizio dell’attività l’AIA fece
adottare la metodica di campionamento
suggerita dall’IBP, ovvero il campionatore volumetrico tipo Hirst, strumento
ancora adoperato e tuttora il più diffuso
per indagini su pollini e spore fungine.
Per l’allestimento dei vetrini, conteggio
e riconoscimento delle particelle, venne
adottata invece la metodica indicata nei
vari corsi di formazione che si tennero
nel tempo in molte parti d’Italia. Nei
primissimi anni di attività si ricordano i
corsi tenuti a Montescano (Pv), Bisceglie
(Bt), Sassari, Stazione Monte Terminillo
(Rieti), Positano (Salerno) e Ferrara. Dal
1993 ad oggi, invece, la formazione di
base degli operatori viene affidata, in collaborazione con AIA, all’equipe di Giuseppe Frenguelli dell’Università di Pe-
Struttura della rete di monitoraggio
nel primo periodo di attività
Figura 4
Testate giornalistiche
Corriere Medico
Giornale
del medico
Medicus
Lofarma - Milano
servizio
di elaborazioni grafiche
Gestione banca dati
nazionale
Utenti singoli che non fanno
capo a banche dati regionali
(non computerizzati)
Utenti singoli che non fanno
capo a banche dati regionali
(computerizzati)
Centri della Lombardia
Bologna - sede A.I.A.
concentratore utenti
computerizzati
Banche dati regionali
Bari
Firenze
Genova
Ferrara
Perugia
Lanciano
Catania
puglia
toscana
liguria
emiglia
umbria
abruzzo
sicilia
romagna
marche
molise
ce
basilicata
calabria
Singoli utenti (computerizzati o no)
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aggiornamenti
rugia. Dal 2008 infine l’AIA organizza
annualmente in proprio corsi di formazione e aggiornamento in aerobiologia.
Nonostante nel 1995 l’AIA e la
R.I.M.A.® abbiano accettato le “Recommendations for methodology for routinely performed monitoring of airborne
pollen” dell’IAA, non esisteva ancora
una metodica ufficiale di riferimento
cui attenersi, fino a che nel 2004 fu pubblicata dall’Ente Nazionale Italiano di
Unificazione (UNI), grazie al supporto del CNR di Bologna, la Norma uni
11108:2004 relativa al “Metodo di campionamento e conteggio dei granuli pollinici e delle spore fungine aerodisperse
(13). La redazione di un protocollo ufficiale cui fare riferimento costituì senza dubbio un evento molto importante
relativamente alla qualità e alla confrontabilità dei dati del monitoraggio aerobiologico. Infine nel 2009 fu pubblicato
dall’AIA il Manuale di Gestione e Qualità
della Rete Italiana di Monitoraggio in Aerobiologia® R.I.M.A.®, tutt’oggi prezioso
strumento pratico per tutti gli operatori
dei centri (14). Non si può sottacere a
questo proposito che sia la norma UNI
che il suddetto manuale rappresentano
tuttora una peculiarità della R.I.M.A.®
rispetto alle altre reti europee non ancora normate.
L’organizzazione della rete di monitoraggio nel corso degli anni ha subito profondi cambiamenti soprattutto di carattere
gestionale e strutturale che possono essenzialmente essere ricondotti a due distinti periodi: il primo, che va dalla fondazione al 2006, è quello in cui la rete
poté giovarsi della collaborazione con
l’Istituto Fisbat-CNR (divenuto Isao-
CNR attorno al 1997 e poco più tardi
Isac-CNR) mentre il secondo è quello
compreso fra il 2006 e oggi, che definiamo per semplificazione post-CNR.
Nel primo periodo (1985-2006) la
R.I.M.A.® era costituita essenzialmente
da quattro livelli organizzativi: alla base
figuravano i Centri di Monitoraggio, vera
e propria struttura portante della rete.
Seguivano i Nodi Regionali situati a Bari,
Bologna, Firenze, Montescano (Pavia) e
Perugia. La loro funzione era quella di
raccogliere le conte polliniche dai centri
limitrofi, ossia a Bari conferivano i centri di Puglia e Calabria, a Bologna quelli
dell’Emilia-Romagna, a Firenze quelli toscani, a Perugia quelli di Umbria,
Abruzzo e Lazio. Montescano fu a lungo
anche sede del Nodo Nazionale ossia centro di raccolta dati dove far confluire le
conte polliniche. Infine al vertice figurava il Centro Nazionale di Bologna presso
il CNR, dotato di un centro computerizzato e dal quale si inviavano i dati alla
rete europea. Invece il Centro di Bioinformatica della Lofarma si incaricava
di trasmettere i bollettini del polline ai
massmedia, in special modo del settore
medico (Figura 4).
Come consuetudine, nei primi anni
la trasmissione dei dati di ogni singola
stazione doveva essere eseguita settimanalmente a mezzo telefono o telefax
o modem e solo più tardi via mail con
l’avvento di internet, al rispettivo nodo
regionale e questi al centro nazionale di
raccolta dati dove avveniva la memorizzazione e la trasformazione delle conte
polliniche in valori di concentrazione
per m3 d’aria. Il periodo di conferimento
era compreso fra l’ultima settimana di
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Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
gennaio e le seconda settimana di ottobre, ma ugualmente molti centri mantenevano attivo il campionamento durante tutto l’anno.
Invece nel periodo post-CNR la R.I.M.A.®
viene coordinata da un Comitato di Rete
(Co.Re), organo che risponde al consiglio
direttivo dell’AIA e che è il vero e proprio
braccio operativo, che si avvale a sua volta
di una Segreteria Tecnica (STe) che costituisce la struttura di gestione tecnica-amministrativa. Con le modifiche strutturali
apportate in questa nuova fase si è cercato
pertanto di garantire una maggiore collegialità nella gestione diretta e si è stilato
il regolamento della R.I.M.A.®. Inoltre si
sono meglio definiti i compiti e la composizione dei centri.
Altre variazioni avvenute nel tempo, addebitabili per lo più all’accresciuta esperienza degli operatori, nonché a sopraggiunte esigenze da parte degli allergologi,
sono quelle relative al numero dei tipi di
pollini da conteggiare: nei primi anni
l’analisi dei pollini era limitata solo a poche famiglie (Betulaceae, Graminaceae,
Compositae, Corylaceae, Oleaceae, Urticaceae, Fagaceae, Plantaginaceae, Chenopodiaceae, Salicaceae). Poco più tardi
vennero monitorate obbligatoriamente
anche altre famiglie come Cupressaceae/
Taxaceae, Platanaceae, Ulmaceae, Aceraceae, Polygonaceae, Euphorbiaceae e
Myrtaceae e col tempo venne stabilito
di estendere ulteriormente il numero di
particelle da riconoscere fino a raggiungere oggi 56 tipi di pollini aerodispersi
appartenenti a 36 famiglie e 16 generi.
Per un certo periodo inoltre furono monitorati da alcuni centri anche una ventina di spore fungine, mentre attualmente
aggiornamenti
è obbligatorio per tutti solo l’Alternaria.
Inoltre negli ultimi anni la R.I.M.A.®
ha esteso il periodo di campionamento
all’intero anno per tutti i centri, cosa che
invece in precedenza era resa facoltativa.
Per la divulgazione dei bollettini del polline, in passato era in uso una segreteria
telefonica prima con risponditore automatico poi con numero verde, oppure
venivano distribuiti a farmacie che li
esponevano in bacheca, e a quotidiani o
periodici. A questo proposito si ricorda la
lunga collaborazione con il Corriere Medico, Il Giornale del medico e Medicus che
settimanalmente per alcuni anni pubblicò i bollettini dei pollini (rese possibili
grazie anche alla Lofarma), che furono le
prime in assoluto e che per anni costituirono un appuntamento fisso per medici
e pazienti che desideravano avere infor-
mazioni aggiornate sui pollini. Nel 1995
venne creato il sito web di AIA e della
rete (www.isac.cnr.it/aerobio/aia/), ospitato dal CNR di Bologna, poi nel 2007
sostituito con www.ilpolline.it che permette di visualizzare, oltre al bollettino
settimanale dei pollini e la tendenza per
la settimana successiva, anche newstetter, annunci, ecc.
La R.I.M.A.®, tramite AIA, ha sempre
partecipato attivamente alle attività internazionali, aderendo fin dagli inizi
all’European Aeroallergen Network
– European Pollen Information (EANEPI) (www.univie.ac.at/ean/; www.polleninfo.org) inviando settimanalmente i
dati dei centri che hanno deciso di aderirvi, e similmente partecipa, insieme ai
principali paesi dell’area mediterranea,
a MedAeroNet, network che si occupa
della diffusione delle informazioni riguardanti il rischio allergico nel bacino
del Mediterraneo e della realizzazione di
un bollettino pollinico dell’area (www.
medaeronet.net).
Grazie alla collaborazione con la Pfizer Italia ed in seguito con la J&J, da
qualche anno i bollettini pollinici della
R.I.M.A.®, sotto la denominazione di
Meteopolline, compaiono in un portale
delle allergie (www.infoallergie.it).
Infine, è giusto ricordare che molte altre
sono le collaborazioni che AIA ha allacciato nel tempo con società scientifiche
e altri organismi in campo sia aerobiologico che allergologico a dimostrazione
che l’associazione e la sua rete rivestono a
tutt’oggi un ruolo preminente nello scenario nazionale e internazionale dell’aerobiologia (16).
7. Kumer E, Piccoli F - Aerobiologia in Italia
e considerazioni su alcune specie vegetali allergeniche nella provincia di Ferrara. Aerobiol
1985;1:5-14.
8. Zanca M - Breve storia della Rete Italiana di
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Aerob 2014;10(1):18-20.
9. Negrini AC, D’Amato G (a cura di) Aerobiologia in Allergologia clinica. Lombardo
Editore, Roma, 1985.
10.Atti 1° Convegno Nazionale di Aerobiologia.
Rend Seminario Fac Scienze Univ Cagliari
1984;54(2):1-24.
11.Mandrioli P - La rete italiana di monitoraggio aerobiologico: storia e risultati di 20 anni
di attività. Atti Congr Interann SIAIC, Firenze,
2004:267-269.
12.Nilsson S - Preliminary inventory of aerobio-
logical monitoring stations in Europe. Aerobiol
1988;4:4-7.
13.Onorari M, Domeneghetti MP, Begliomini V
- Metodo UNI 11108:2004, percorso per l’accreditamento. G Eur Aerob 2006;2(suppl.1):24-25.
14.Travaglini A, Albertini R, Ziegler E (a cura
di) - Manuale di gestione e qualità della rete
Italiana di Monitoraggio in Aerobiologia R.I.M.A.
2009.
15.Moro A, Spediacci C - Elaborazione computerizzata dei dati aerobiologici a costituzione di una banca dati computerizzata. Aerobiol
1986;2:14-22.
16.Zanca M - 1985-2015: trent’anni di attività
dell’Associazione Italiana di Aerobiologia (A.I.A)
e della sua rete di monitoraggio (R.I.M.A.®).
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Bibliografia
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microrganismi studiato dal lato fisico, chimico
e biologico. Origine, natura e quantità dei vari
elementi del pulviscolo, loro azione su l’organismo umano. Modi di raccoglierli, esaminarli e
valutarli. Stab. Tip. G. Civelli, Firenze, 1885.
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Roma, 1950.
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Dowden, Hutchinson & Ross Inc., Stroudsburg,
1979:7-9.
6. Hirst J - An automatic volumetric spore trap.
Ann Appl Biol 1952;39:257-265.
spunti dal cinema
A few years from now
Fabrizio Ottoboni
I
l titolo l’ho preso in prestito dal
film “Mad Max” del 1979 perché
ben rappresenta la situazione di cui
parlerò. Due sono i punti chiave: 1)
la ricerca scientifica, 2) le “big farm”.
La ricerca parla di fenotipizzazione,
di medicina personalizzata, in poche parole di curare sempre più e
meglio gli ammalati. Groucho Marx
nel Dylan Dog Color Fest n° 15 dice
<La medicina ha fatto tali progressi
che ormai non esiste più una persona
sana al mondo>. Cui prodest?
Le “big farm” vogliono invece ottimizzare i processi produttivi, utilizzare poche molecole, curare pochi
cluster di pazienti, in pratica di guadagnare sempre più a scapito degli
ammalati. E quando scadono i loro
brevetti impediscono la produzione
del farmaco generico facendosi pro-
70
lungare dalle Autorità Regolatorie
il brevetto con la scusa di una piccola modifica alla molecola, oppure
le stesse Autorità creano ostacoli
assurdi ed insormontabili ai piccolimedi genericisti che sono costretti a
chiudere bottega. Il risultato è l’impossibilità di sempre più ampie fasce
di popolazione di essere curata. Non
mi piace…
Uno Stato moderno dovrebbe tutelare i propri cittadini e non cedere di
fronte alle “big farm”.
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
aggiornamenti
Si può fermare
la marcia atopica?
Giuseppe Pingitore
Responsabile Ambulatorio
di Allergologia, Ospedale “G.B.Grassi”, Roma
Can we stop the atopic march?
Not Allergol 2015; vol. 33: n.2: 71-76.
riassunto
introduzione
La “marcia dell’atopia o dell’allergia” è il
termine utilizzato per descrivere la tipica
progressione delle manifestazioni cliniche del paziente allergico. La malattia
allergica subisce cambiamenti dinamici
nel tempo e, nelle varie età della vita, alcune nuove manifestazioni compaiono e
altre diminuiscono fino a sparire.
Il più delle volte, anche se non sempre,
esordisce nei primi anni di vita con allergia verso gli alimenti e/o dermatite
atopica; negli anni successivi si assiste
frequentemente ad una spontanea guarigione di queste manifestazioni e al
contestuale sviluppo di nuove patologie,
quali asma bronchiale e rinite allergica
(Figura 1).
Questi fenomeni si associano in genere
ad un andamento altrettanto tipico della risposta anticorpale IgE.
I sintomi dell’allergia non sono mai presenti alla nascita. La produzione delle
IgE inizia a partire dall’undicesima settimana di gestione ma, nonostante ciò,
nel sangue del cordone non si eviden-
Parole chiave e sigle
• Dermatite atopica • asma • rinite allergica • filaggrina • barriera cutanea
• crema idratante • prebiotici • immunoterapia specifica • AIT
Il termine “marcia allergica” è utilizzato per descrivere la tipica progressione delle manifestazioni cliniche del paziente allergico. La malattia allergica subisce cambiamenti dinamici nel
tempo e, nelle varie età della vita, alcune nuove manifestazioni compaiono e altre diminuiscono fino a sparire. L’articolo passa in rassegna le attuali evidenze della letteratura circa la
possibilità di rallentare o fermare, attraverso interventi di prevenzione primaria o secondaria,
la progressione dell’allergia.
ziano le IgE specifiche verso allergeni
alimentari e/o inalanti.
Se un bambino è affetto da allergia alimentare durante i primi mesi o anni,
ha un rischio circa 5 volte maggiore di
sviluppare asma negli anni successivi
(1). E’ stato anche dimostrato che una
forte sensibilizzazione verso gli allergeni
alimentari, l’uovo in particolare, predispone alla comparsa successiva di sensibilizzazioni verso aeroallergeni.
La dermatite atopica (DA) è generalmente la prima manifestazione dell’allergia; l’epoca maggiormente interessata
è compresa fra il terzo mese e il terzo
anno di vita.
La rinite allergica, soprattutto stagionale, è molto rara nei primi due anni di
vita. Il respiro sibilante di tipo asmatico,
al contrario, è piuttosto frequente nei
primi mesi. Nei 2/3 dei casi, tuttavia, è
transitorio e si risolve spontaneamente
entro i primi 5-6 anni. La precoce sensibilizzazione verso allergeni inalanti,
acari della polvere in particolare, e l’esistenza di una familiarità positiva per
atopia nei familiari di primo grado, aumentano la probabilità della persistenza
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
71
aggiornamenti
summary
Key words and Acronyms
• atopic
dermatitis • asthma • allergic rhinitis • filaggrin • skin barrier
cream • probiotics • allergen immunotherapy • AIT
• moisturizing
The term “allergic march” is used to describe the typical progression of the clinical manifestations of the allergic patient. The allergic disease undergoes dynamic changes over time and,
in the various stages of life, some new events occur and other decreases until it disappears.
The article reviews the current evidence of the literature about the possibility of slowing or
stopping, through interventions of primary or secondary prevention, the progression of allergy.
del respiro sibilante e del successivo sviluppo dell’asma.
Nei bambini affetti da DA è presente un
deficit della funzione di barriera, che la
cute normalmente esercita, dovuto prevalentemente a fattori genetici; ciò comporta sia un’aumentata perdita di acqua,
con la conseguente secchezza cutanea
tipica di questa patologia, sia un’aumentata permeabilità dell’epidermide agli
agenti esterni (agenti infettivi, allergeni)
in grado di favorire o innescare a livello
cutaneo il processo infiammatorio responsabile del quadro istopatologico e
clinico della DA.
Sono state descritte varie mutazioni di
geni strutturali dei cheratinociti della
cute che sembrano correlare con lo sviluppo della DA; tra queste la più sicura
associazione fino ad oggi identificata è
quella con il gene della filaggrina (FLG),
presente sul cromosoma 1q21 (2). La
filaggrina è una proteina necessaria alla
corretta strutturazione dello strato corneo, sia per quanto concerne la disposizione dei cheratinociti, sia per la sintesi di
alcuni aminoacidi che agiscono da emollienti naturali, mantengono il pH acido e
svolgono un’azione antibatterica.
Le evidenze che derivano dagli studi di
coorte più rilevanti condotti negli ultimi 20 anni sono concordi nell’attribuire alla DA un ruolo chiave nel favorire
lo sviluppo di asma. Una meta-analisi
condotta sui dati di quattro importanti
studi (3) mostra un rischio superiore al
doppio per la comparsa di asma in bambini di età compresa tra i 6 e i 10 anni
che erano affetti da DA nei primi 4 anni
di vita. Particolarmente importante appare il livello di gravità della DA: in uno
studio prospettico condotto su bambini
di età inferiore a due anni, l’eczema severo era associato a rischio molto elevato (OR intorno a 10) di sviluppare asma
e rinocongiuntivite allergica all’età di 10
anni (4).
Ma che frequenza ha la “marcia allergica”, cioè quanti sono i bambini che
presentano tutta la progressione tipica
(DA, asma, rinite) della malattia allergica? Uno studio condotto a Taiwan su
una coorte di bambini di età inferiore a
5 anni ha evidenziato che una sola delle
tre patologie era presente in circa un terzo dei casi, poco meno del 19% avevano
72
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
due patologie e solo il 6% dei bambini
avevano tutte e tre le patologie. La progressione tipica, infine, era presente nel
4,2% dei casi (5).
Dermatologi e allergologi discutono
sul ruolo primario del difetto genetico
di barriera nei bambini con DA, con la
conseguenza di un’aumentata penetrazione di allergeni e germi (c.d. “outsidein hypothesis”) rispetto ad una opposta
“in-outside hypothesis” nella quale il
danno cutaneo sarebbe secondario ad
un disturbo del sistema immunitario
con polarizzazione in senso Th2 (6). In
realtà, nel bambino con DA conclamata
tale discussione risulta inutile in quanto entrambi i processi sono ugualmente
importanti. Alla luce di queste osservazioni la DA appare il candidato ideale
delle strategie finalizzate a modificare il
decorso della marcia allergica (7). I ricercatori sono anche riusciti a disegnare
l’identikit del fenotipo di DA che ha
le maggiori probabilità di diventare un
“marciatore”: si tratta di bambini per lo
più di sesso maschile, con una DA ad
insorgenza precoce e con sintomi abbastanza severi (più alti punteggi di SCORAD) e che tendono a non migliorare
con il passare del tempo, nei quali spesso coesistono wheezing e rinite allergica
e presenza di sensibilizzazioni (uovo,
acari, gatto). I pazienti affetti da questa tipologia di DA sono generalmente
quelli nei quali è presente la mutazione
del gene della filaggrina (6).
Oltre al difetto genetico della barriera cutanea, dati recenti sembrerebbero
attribuire un’importanza crescente al
ruolo svolto da alcune citochine di derivazione epidermica (TSLP, linfopoietina
aggiornamenti
timica stromale, IL-25, IL-33) e al loro
ruolo di modulazione dell’immunità
innata (azione diretta su cellule linfoidi
e iNK) anche prima ed in assenza della
classica risposta immunitaria adattiva
che coinvolge i linfociti T e B (8). La
ricerca ha dedicato particolare attenzione, negli ultimi anni alla TSLP espressa
principalmente dalle cellule epiteliali di
cute, intestino e polmone. Sempre più
numerose si accumulano le evidenze sul
suo ruolo cruciale per la maturazione
delle cellule presentanti l’antigene e lo
sviluppo delle cellule ematopoietiche.
L’anomala espressione di alcune varianti
genetiche di TSLP è stata messa in relazione con varie malattie atopiche quali
dermatite atopica, asma, rinite allergica
ed esofagite eosinofila (9). Queste osservazioni potrebbero aprire interessanti e
nuove prospettive terapeutiche.
da usare come strumento per la pratica
quotidiana, basato sulle migliori evidenze della letteratura (10).
Il documento ha preso in esame tutta una serie di interventi utilizzati nei
vari studi su popolazioni di bambini a
rischio di sviluppare una malattia allergica, cioè sui bambini con almeno un
consanguineo di 1° grado (genitori, fratelli) affetto da patologia atopica.
Allattamento e dieta
Sull’azione preventiva dell’allattamento
al seno esclusivo, sebbene alcuni studi
evidenzino un ruolo protettivo, complessivamente i dati della letteratura
sono controversi e suggeriscono di raccomandare l’allattamento al seno fino al
4°, o anche meglio al 6° mese, soltanto
Figura 1
per i benefici di natura nutrizionale ed
immunologica. Non esistono dati sufficienti per porre raccomandazioni circa
l’epoca migliore per avviare lo svezzamento né sull’utilizzo di formule ipoallergeniche (sia parzialmente che estesamente idrolisate) al posto delle comuni
formule nei casi di mancanza del latte
materno e neanche sull’utilità di ricorrere alla supplementazione con acidi grassi
polinsaturi della serie omega-3, di vitamine (es. vitamine D e E) e minerali, sia
se somministrati direttamente al bambino sia se assunti dalla madre durante la
gestazione e l’allattamento.
Probiotici e prebiotici
Sono stati esaminati gli studi che hanno valutato l’efficacia preventiva dei
La marcia allergica
Possiamo prevenire l’evoluzione
della malattia allergica?
L’intervento preventivo deve essere attuato, ammesso che risulti efficace, o
prima che il bambino sviluppi l’eczema
(prevenzione primaria) oppure sul bambino che ha già la dermatite per impedire che sviluppi altre manifestazioni
allergiche (prevenzione secondaria).
Allo scopo di definire le evidenze riguardanti il reale impatto che interventi
preventivi a differenti livelli, ambientali,
comportamentali e nutrizionali, possono avere sulla prevalenza e incidenza
delle allergopatie respiratorie e alimentari, un gruppo di lavoro formato da
esperti delle società scientifiche della
SIP, SIAIP e SIPPS, ha prodotto recentemente un documento di consenso,
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
73
aggiornamenti
Figura 2
(Rapporti tra) risposta immune e barriera cutanea
probiotici somministrati alla madre
durante la gravidanza e/o l’allattamento e ai bambini nei primi mesi di vita.
La supplementazione con probiotici,
per quanto concerne la prevenzione
dell’allergia alimentare, dell’asma e della rinite allergica, non può essere presa
in considerazione. La somministrazione
perinatale (alla madre negli ultimi mesi
della gravidanza e contestualmente al
bambino nei primi 6 mesi di vita) è un
intervento che può essere preso in considerazione in quanto si accompagna ad
una riduzione nella comparsa della DA
nei primi anni di vita. Alle stesse conclusioni giunge una più recente linea
guida, elaborata da un panel di esperti
della World Allergy Organization (11).
Nessuna raccomandazione può essere
fatta per i prebiotici.
Introduzione precoce in comunità
ed esposizione precoce
ad animali domestici
L’introduzione precoce in comunità non
sembra in grado di prevenire lo sviluppo
della malattia allergica; né, all’opposto,
rappresenta un fattore di rischio per il
suo sviluppo. Non esistono prove che
tenere in casa animali domestici possa
ridurre il rischio di sviluppare allergie.
74
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
Allergeni, inquinanti indoor
Non esistono chiare evidenze che la
prevenzione primaria della sensibilizzazione agli acari riduca il rischio di sviluppare la malattia allergica, sebbene
minimizzare l’esposizione dei bambini
già sensibilizzati sembra diminuire la
probabilità di sviluppare sintomi di
rinite allergica e asma bronchiale. Tut-
tavia, misure preventive efficaci sono
perseguibili solo con un’articolata strategia di controllo ambientale, che deve
essere valutata caso per caso e discussa
approfonditamente con la famiglia. Per
quanto riguarda le muffe l’asma e la rinite allergica sono risultate fortemente
correlate all’esposizione a muffe durante
il primo anno di vita, sia nei bambini sia
negli adolescenti. Se la prevenzione per
l’esposizione alle muffe si è dimostrata
importante per prevenire la sensibilizzazione allergica, l’evitamento dell’allergene diviene imperativo quando è
dimostrata l’allergia. Infine, pur non
esistendo chiare evidenze che l’esposizione al fumo passivo favorisca la sensibilizzazione allergica, la gravità delle
patologie fumo-correlate giustificano la
raccomandazione all’evitamento assoluto dell’esposizione al fumo passivo.
alcune opzioni
promettenti
La dermatite atopica, come già visto in
precedenza, è spesso la prima manifestazione della malattia allergica. Recenti
evidenze suggeriscono che il bambino si
possa sensibilizzare ad allergeni alimentari proprio attraverso il danno della
barriera cutanea (12). In effetti, mantenere efficienti le funzioni di barriera
della pelle, utilizzando regolarmente
creme idratanti ed emollienti e curando
prontamente le lesioni infiammatorie,
sembra comportare un minor rischio
di sviluppare sensibilizzazione allergica
(13). In ogni caso, l’uso regolare e quotidiano di creme idratanti sembra prevenire lo sviluppo della DA e in tal sen-
aggiornamenti
so depongono i risultati di due recenti
trial. Entrambi gli studi, con disegno
prospettico, randomizzati e controllati,
hanno valutato l’impatto di un trattamento precoce con creme emollienti
sulla riduzione del rischio di sviluppare
DA. Il primo trial è stato condotto in
Giappone (14) su una popolazione di
118 neonati con rischio familiare di sviluppare DA ma senza malattia in atto,
58 di questi vennero trattati fin dalla
nascita, tutti i giorni e per 32 settimane con crema emolliente, gli altri 58 –
gruppo di controllo – non effettuarono
nessuna terapia: all’età di 8 mesi il gruppo attivo presentava il 32% in meno di
DA. Il secondo studio, multicentrico
anglo-americano (15), con un disegno
del tutto sovrapponibile, ha valutato lo
stesso outcome, cioè l’incidenza cumulativa di DA, su una popolazione di 124
neonati arruolati entro la terza settimana dalla nascita: a distanza di 6 mesi il
gruppo trattato aveva una riduzione del
rischio del 50% (OR=0,50, p=0,017).
L’altro intervento che sembra essere utile ai fini della prevenzione, in particolare per prevenire l’evoluzione della rinite
allergica verso lo sviluppo successivo di
asma, è l’immunoterapia allergene specifica (AIT).
L’AIT è ad oggi l’unica terapia che può
agire non solo sui sintomi dell’infiammazione allergica ma anche sui meccanismi che la determinano.
Oggetto di questa azione preventiva
(prevenzione secondaria) sono i bambini sensibilizzati verso allergeni respiratori e affetti da sola rinite allergica (RA).
Uno studio multicentrico (PAT= Preventive Allergy Treatment), condotto
presso 6 centri allergologici pediatrici,
ha randomizzato 205 bambini affetti
da rinocongiuntivite da betulla e/o graminacee (16). Il gruppo attivo (79 bb)
ha effettuato AIT per via sottocutanea
per 3 anni, specifica per gli allergeni
verso cui i bambini erano sensibilizzati. Il gruppo di controllo (gruppo placebo, 72 bb) ha assunto solo i farmaci
al bisogno. I bambini del gruppo attivo,
alla fine dei 3 anni di trattamento, mostravano una significativa riduzione del
rischio di sviluppare asma (OR=2,52).
Occorre precisare che si tratta di uno
studio che presenta alcuni limiti metodologici: studio in aperto, con una randomizzazione non precisata e con una
perdita di pazienti giunti all’analisi finale piuttosto elevata (26%). La minore
incidenza di asma nel gruppo di bambini che avevano effettuato l’AIT si manteneva anche due anni (17) e sette anni
Figura 3
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
(18) dopo la cessazione del trattamento.
A risultati analoghi sono giunti due
trials condotti in Italia su bambini affetti da rinite allergica da pollini, senza
asma al momento dell’arruolamento.
Alla fine del terzo anno di un trattamento pre-costagionale con immunoterapia
sublinguale (SLIT) oppure soltanto con
i farmaci, la percentuale dei bambini
senza asma risultava doppia nel gruppo
attivo (45 bb) rispetto al gruppo placebo (44 bb). Si tratta anche in questo
caso di uno studio randomizzato, ma in
aperto, con un drop-out del 21% (19).
L’altro trial, sempre italiano, ha randomizzato 216 bambini con RA, senza
asma o solo asma intermittente al momento dell’arruolamento. Il gruppo di
controllo (72 bb) effettuava terapia con
i soli farmaci mentre il gruppo attivo
(144 bb) effettuava SLIT + farmaci secondo necessità, per un periodo di tre
Risultati del PAT-study dopo 3 anni
75
aggiornamenti
anni (20). Gli outcomes misurati alla
fine dello studio erano la presenza di
asma persistente, il punteggio dei sintomi clinici, la presenza di nuove sensibilizzazioni rispetto al baseline e l’indice
di broncoreattività misurato con test
alla metacolina. I bambini del gruppo
attivo, oltre ad avere meno sintomi durante tutto il periodo di trattamento,
alla fine dei 3 anni presentavano signi-
ficativamente meno asma e minore positività del test alla metacolina e anche
una importante minore incidenza di
nuove sensibilizzazioni (3,1% vs 34,8%
del gruppo trattato con i soli farmaci).
Appare chiaro, alla fine di questa breve
revisione, che la risposta alla domanda
del titolo è certamente: no, non possiamo modificare la marcia atopica. Possiamo, tuttavia, evitare alcuni interventi
che appaiono inutili ma soprattutto
sforzarci di curare bene e precocemente
i bambini che sembrano avere le maggiori probabilità di trarre vantaggio,
non solo attuale, da una terapia adeguata e tempestiva (dermatite atopica, rinite allergica).
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76
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
conclusioni
Bibliografia
aggiornamenti
Mastocitosi Sistemica:
Patologia Ematologica
o Allergica?
Carla Lombardo
e Patrizia Bonadonna
Unità Operativa di Allergologia, Azienda
Ospedaliera Universitaria di Verona
Systemic Mastocytosis: Hematologic or Allergic disease?
Not Allergol 2015; vol. 33: n.2: 77-81.
introduzione
La Mastocitosi è una malattia clonale caratterizzata da un accumulo di mastociti
in vari organi (prevalentemente cute, osso,
tratto gastrointestinale, linfonodi e milza).
È correlata nella maggioranza dei casi ad
una mutazione puntiforme del gene che
codifica per il recettore KIT, costitutivamente espresso dai mastociti, che comporta un’alterazione dei processi di proliferazione, maturazione, adesione, chemiotassi
e sopravvivenza delle mastcellule (1).
La Mastocitosi cutanea (MC) è più
frequente nell’età infantile, mentre la
Mastocitosi sistemica (MS), coinvolge
almeno un organo diverso dalla cute, anche in assenza di interessamento cutaneo,
ed è caratteristica dell’età adulta (2).
Dal punto di vista clinico la Mastocitosi
è un disordine eterogeneo, che varia da
forme infantili a regressione spontanea,
a forme sistemiche paucisintomatiche o
asintomatiche ad ottima prognosi, fino
a neoplasie particolarmente aggressive
associate a prognosi particolarmente
infausta (2). I sintomi (prurito, orticaria, angioedema, anafilassi, flushing,
riassunto
Parole chiave e sigle
• disturbi mastocitari clonali • mastocitosi sistemica • anafilassi • triptasi
• allergia al veleno di imenotteri • allergia a farmaci
La mastocitosi è un disturbo clonale caratterizzato dalla proliferazione ed accumulo dei mastociti in vari tessuti, soprattutto cute e midollo osseo. I quadri clinici sono molto variabili, da
forme poco sintomatiche a quadri severi (anafilassi) da rilascio acuto di mediatori chimici
o conseguenti all’infiltrazione tissutale. Le cause più frequenti di anafilassi negli adulti con
mastocitosi sono le punture di imenottero, seguite da alimenti e farmaci. Per prevenire reazioni severe è importante riconoscere il fattore causale ed evitarlo. Nei pazienti con allergia al
veleno di imenotteri è importante praticare il vaccino che va proseguito per tutta la vita e si è
dimostrato molto efficace.
Riguardo il rischio di reazioni avverse a farmaci non è possibile fornire raccomandazioni generali a causa della scarsità dei dati solidi di letteratura. Tuttavia, il rischio anestesiologico può
essere ridotto valutando il rischio soggettivo di ciascun paziente (precedenti anamnestici di
reazioni avverse a farmaci o in sala operatoria) ed evitando i fattori scatenanti noti (cambi di
temperatura repentini, infusione di soluzioni fredde, traumi tissutali, sfregamenti).
diarrea, dolori addominali, vomito,
osteopenia/osteoporosi) sono correlati
principalmente alla liberazione di mediatori mastocitari e, solo nelle forme
avanzate, all’infiltrazione tissutale mastcellulare (ipersplenismo, fratture ossee
patologiche, malassorbimento, ascite e
citopenia) (2).
La Mastocitosi può interessare qualunque età con una distribuzione di genere
pressoché simile (3, 4). La maggioranza
dei casi di Mastocitosi sono sporadici,
ma sono descritti rari clusters familiari.
La prevalenza della MS nella popolazio-
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
77
aggiornamenti
Key words and Acronyms
• clonal
summary
mastcell diseases • systemic mastocytosis • anaphylaxis • tryptase
venom allergy • drug allergy
• hymenoptera
Mastocytosis is a clonal disorder characterized by proliferation and accumulation of mast cells
in various tissues, mainly skin and bone marrow. It can cause a wide variety of clinical manifestations, anaphylaxis is the most severe, resulting from an inappropriate release of mediators
by mast cells or from tissues infiltration.
The triggers of anaphylaxis in adults with mastocytosis are numerous, but Hymenoptera stings
seem to be the most frequent, followed by foods and drugs. Therefore, to prevent severe reactions, it is very important to recognize and avoid potential triggers; in addition, venom-allergic
patients must receive lifelong immunotherapy, which has proven very effective.
Given that published data on drug anaphylaxis in patients with mast cell disorders are scarce,
it is not currently possible to provide clear recommendations.
The risk of systemic reactions during general anesthesia can be reduced by assessing risk on
an individual basis (previous reaction to a drug or reaction during surgery) and by avoiding
specific trigger factors (patient temperature changes, infusion of cold solution, tissue trauma,
friction, and other mechanical factors).
In base alla classificazione dell’OMS,
la mastocitosi può essere confinata solo
alla cute (MC) o interessare almeno un
organo extracutaneo (MS), che nella
maggior parte dei casi è rappresentato
dal midollo osseo. La classificazione della Mastocitosi e delle sue varianti di MC
e MS è riportata nella Tabella 1.
Mastocitosi cutanea
La cute rappresenta l’organo più frequentemente coinvolto nella Mastocitosi. La
Mastocitosi Cutanea Maculo-Papulare
(MPCM), o Orticaria Pigmentosa, è il
quadro più frequente (5). Si presenta
con lesioni maculari, papulari o a placca
rosso-brunastre, interessanti qualunque
distretto cutaneo o mucoso, meno frequentemente il volto e le regioni palmoplantari. Tipicamente positivo il Segno
di Darier (eritema e reazione pomfoide
associati a prurito dopo sfregamento
delle lesioni). Si riconoscono una forma
large type, con lesioni di diametro >0,5
cm e una forma small type. Nell’adulto
le lesioni sono generalmente monomorfe small type. Il 50-80% delle forme ad
esordio infantile va incontro a completa
78
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
ne Europea adulta è stimata intorno a
1-1.3 casi su 10.000 abitanti (3, 5).
In più del 50% dei casi l’insorgenza è in
età pediatrica, di cui l’85% tra la nascita
e i 2 anni d’età, il restante 15% tra i 2
e i 15 anni (6). Negli adulti la malattia
compare generalmente in un’età compresa fra i 20 e i 50 anni (3).
classificazione
remissione spontanea durante l’adolescenza (6). Una variante rara di MCMP
dell’età adulta è la Teleangectasia
Macularis Eruptiva Perstans (TMEP),
caratterizzata da macule eritematose o
lievemente ipercromiche, con teleangectasie e con segno di Darier incostantemente positivo (7).
Il Mastocitoma Cutaneo interessa quasi
esclusivamente l’età pediatrica, compare
solitamente nei primi 3 mesi di vita ed
è generalmente singolo (5). Si presenta
come una placca o nodulo di 1-5 cm
con superficie liscia o a buccia d’arancia e un colore che varia dal giallastro al
bruno. Le lesioni tendono con il tempo
ad attenuarsi sino a regredire completamente prima dell’adolescenza.
La MC Diffusa è la variante più rara
(1-2% dei casi) e più grave, si presenta
esclusivamente nei bambini con insorgenza al di sotto dei 3 anni (5). Si associa frequentemente a sintomi sistemici
(ipotensione, diarrea grave, disturbi
gastrointestinali) e ad un rischio potenziale di shock o morte improvvisa da
ipotensione dovuta alla massiva degranulazione mastocitaria.
Mastocitosi sistemica
In base alla classificazione OMS del
2008 la MS è inclusa tra le neoplasie
mieloproliferative croniche e comprende varie forme a presentazione clinica e
prognosi eterogenee (5) (Tabella I). Per
la diagnosi di MS è richiesta la soddisfazione di un criterio maggiore e di almeno un criterio minore, oppure di tre
criteri minori (5) (Tabella 2).
La MS viene sotto-classificata in indolente (MSI), smouldering (MSS) o ag-
Parole chiave e sigle - Key words and acronyms
aggiornamenti
mastocitosi cutaneaMC
cutaneous mastocytosis
mastocitosi sistemicaMS
systemic mastocytosis
mastocitosi cutanea maculo-papulareMPCM
maculopapular cutaneous mastocytosis
telangectasia macularis eruttiva perstansTMEP
telangectasia macularis eruptiva perstans
mastocitosi sistemica indolenteMSI
indolent systemic mastocytosis
mastocitosi sistemica smoulderingMSS
systemic mastocytosis smouldering
mastocitosi sistemica aggressivaMSAaggressive systemic mastocytosis
Red Espanola de Mastocitosis
REMA score
Red Espanola de Mastocitosis
immunoterapia specifica
ITS
specific immunotherapy
farmaci antinfiammatori non steroidei
FANS
non-steroidal anti-inflammatory drugs
mezzi di contrasto
MDC
Sindrome da Attivazione
Mastocitaria MonoclonaleMMAS
gressiva (MSA) sulla base della presenza
o meno dei cosiddetti reperti B (segni e
sintomi di infiltrazione d’organo senza
alterazione della funzione) e C (sintomi
da disfunzione d’organo da infiltrazione
di mastociti neoplastici) (vedi Tabella
2) (5). Si definisce MSI quando sono
presenti meno di 2 reperti B e assenti i
reperti C; “smouldering” quando sono
presenti 2 o più reperti B e assenti i reperti C e MSA quando sono presenti
uno o più reperti C.
La MSI limitata al midollo osseo è probabilmente tuttora una patologia sottostimata, che può essere prevalentemente
diagnosticata in pazienti con episodi
d’anafilassi, soprattutto da imenotteri, o
osteoporosi non spiegata (8-11).
Nei pazienti con sintomi severi da rilascio di mediatori in cui sia presente a
livello midollare almeno un criterio di
contrast media
monoclonal mast cell activation syndrome
clonalità (co-espressione di CD25/CD2
e/o la presenza di mutazione del gene
c-KIT), ma non siano soddisfatti criteri sufficienti per una diagnosi di MS, è
stato proposto il termine di Sindrome da
Attivazione Mastocitaria Monoclonale
(MMAS) (10, 11). Recentemente altri
autori hanno suggerito di includere sotto
il termine MS sub-diagnostica tutti i casi
in cui sono documentati mastociti clonali a livello midollare, ma insufficienti
criteri per la diagnosi, anche in assenza
di sintomi da rilascio di mediatori (12).
Nella MS associata a malattie ematologiche clonali non mastocitarie sono
presenti i criteri per la diagnosi di MS
associati alla dimostrazione di un’altra
malattia clonale ematologica di tipo
mieloide (80-90%) o linfoide (1020%) (5). La Leucemia Mastcellulare è
una forma estremamente rara, a pessi-
ma prognosi. Può presentarsi sia come
forma de novo che come forma secondaria, evoluzione di un’altra patologia
mastcellulare.
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
79
prognosi
La MSI è la forma più frequente ed ha
un’aspettativa di vita sovrapponibile a
quella dei soggetti normali nella maggioranza dei pazienti (4). Tuttavia, è riportata una probabilità di progressione
della MSI in una forma più aggressiva
nell’8,4% a 20 anni (4).
I fattori predittivi indipendenti di progressione sono la concentrazione plasmatica di beta2-microglobulina e la
presenza della mutazione D816V oltre
che nei mastociti, anche nella rimanente serie mieloide e linfoide (mutazione multilineare) (4). L’aumento della
aggiornamenti
Tabella 1
Classificazione della Mastocitosi secondo l’OMS
MASTOCITOSI CUTANEA (CM)
• Mastocitosi cutanea maculo-papulare (MPCM) (detta anche Orticaria Pigmentosa, UP) • Mastocitosi cutanea diffusa (DCM)
• Mastocitoma MASTOCITOSI SISTEMICA (SM)
• Mastositosi sistemica indolente (ISM)
• Mastocitosi limitata al midollo osseo (BMM)
• Mastocitosi sistemica intermedia (Smouldering) (SSM)
• Mastocitosi sistemica con associata malattia ematica clonale non mastocitaria
• Mastocitosi sistemica aggressiva
• Leucemia mastocitaria (MCL)
• Sarcoma mastocitario
• Mastocitoma extracutaneo
Determinazione della triptasi
La triptasi è la principale serinproteina-
si contenuta nei granuli di secrezione
dei mastociti umani ed ha un’attività
simil-tripsinica (13). È considerata il
marcatore dei disturbi mastocitari in
quanto prodotta in maniera pressoché
esclusiva dai mastociti ed in piccola
quantità anche dai basofili; la sua concentrazione plasmatica è correlabile
con la quantità e l’attività dei mastociti
dell’organismo (13).
Il dosaggio della triptasi viene effettuato con un metodo immunometrico
(Phadia AB, Uppsala, Sweden).
I livelli di triptasi sierica nella popolazione generale sono in media intorno a
5 ng/mL con un intervallo tra <1 e 15
ng/ml (13). Nella maggioranza dei laboratori si considerano normali livelli di
triptasi sierica inferiori a 11,4 ng/mL. I
livelli di triptasi aumentano fisiologica-
80
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
beta2-microglobulina associata a livelli
ridotti di lattato deidrogenasi, il riscontro di un fenotipo immaturo dei mastociti midollari e l’incremento significativo nel tempo dei livelli di triptasi
sono stati proposti come segni indiretti
di mutazione multilineare che è tuttora
non facilmente identificabile in tutti i
laboratori (4).
La MSA, la MS associata ad altra malattia clonale ematologica non mast-cellulare e la leucemia mastocitaria, sono
associate ad una prognosi severa, con
una sopravvivenza mediana riportata
rispettivamente di 48, 24 e 2 mesi (4).
diagnosi
mente con l’età, in particolare sono stati
documentati valori superiori a 11,4 ng/
mL nel 7% dei soggetti di età superiore
a 65 anni (13, 14).
I pazienti con MC presentano valori
normali o solo lievemente aumentati di
triptasi, ma livelli nel range di normalità
si riscontrano anche in forme di MSI,
soprattutto nel caso di pazienti con anafilassi severe causate da puntura di imenottero (14).
Nei pazienti con MS i livelli di triptasi
sierica tendono a stabilizzarsi e a subire
solo modeste oscillazioni nel corso degli
anni; un incremento significativo della
triptasi è segno di progressione della
malattia o evoluzione in una forma di
MS associata ad una malattia ematologica clonale non mastocitaria (4, 13).
Tuttavia, valori elevati di triptasi non
sono specifici della Mastocitosi ma possono riscontrarsi in altre condizioni:
nelle 24-48 successive ad un episodio
anafilattico, in corso di malattie ematologiche della linea mieloide, nell’oncocercosi in trattamento, nell’orticaria
cronica (13, 14).
Pertanto è strettamente necessario eseguire più di un dosaggio della triptasi
sierica in caso di riscontro di valori elevati, distanziati di almeno 4 settimane.
Diagnosi
La diagnosi di MC si basa sul riscontro
delle tipiche lesioni cutanee (criterio
maggiore), in assenza di segni di interessamento sistemico, confermata da almeno uno dei seguenti criteri istologici:
i) infiltrato mastcellulare monomorfo in
larghi aggregati (>15 mastociti/aggregato) o presenza di >20 mastociti isolati,
aggiornamenti
per campo a elevato ingrandimento; (ii)
documentazione della mutazione di cKIT al codone 816 nella lesione cutanea
(5).
La diagnosi di MS si basa sul riscontro
del criterio maggiore (riscontro istologico di >15 aggregati multifocali di mastociti nel midollo o in un altro organo
extracutaneo) più un criterio minore o
di 3 criteri minori (Tabella II).
Il criterio maggiore spesso non è soddisfatto per il frequente riscontro a livello
midollare di piccoli aggregati mastocitari sub-diagnostici o di isolati e sparsi
mastociti. In tali casi sono necessari altri
accertamenti per soddisfare i criteri per
la diagnosi di MS, quali lo studio immunofenotipico, che può dimostrare la
presenza aberrante di mastociti CD25 o
Legenda Tabella 2
Diagnosi di:
a. Mastocitosi sistemica indolente (ISM):
presenti i criteri per SM. Assenti i reperti “C”.
non evidenza di AHNMD.
b. Smouldering SM (SSM): come ISM, ma
con 2 or più reperti “B”, assenti I reperti “C”
c. Mastocitosi limitata al midollo osseo
(BMM): come ISM con coinvolgimento del
midollo osseo ma senza lesioni cutanee
d. SM aggrassiva (ASM): presenti i criteri per
SM. 1 o più reperti “C”. Non evidenza di
leukemia mastocitaria
e. Leucemia mastocitaria (MCL): presenti
i criteri per SM. Il midollo mostra diffusa
infiltrazione, generalmente compatta, di
mastociti atipici e immaturi. Gli strisci di
aspirato midollare mostrano ≥20% di
MC. Nella MCL tipica, i MCs rappresentano
≥10% dei leucociti nel sangue periferico.
Tabella 2
Criteri diagnostici di Mastocitosi Sistemica (SM)
secondo la WHO
La diagnosi di SM è stabilita quando sono soddisfatti 1 criterio maggiore e 1 minore o
almeno 3 criteri minori.
Maggiore Infiltrate multifocali densi di MC in sezioni di midollo osseo o altri organi extracutanei
(>15 MCs in aggregati)
Minori
a. I MC nel midollo o in altri organi extracutanei mostrano una morfologia atipica
(affusolata) (>25%)
b. Presenza della mutazione KIT al codone 816 in organi extracutanei. Nella
maggioranza dei casi la mutazione è D816V
c. Presenza di MC nel midollo che esprimono CD2 e/o CD25
d. Triptase sierica basale >20 ng/ml (non importante in pazienti con AHNMD-type
disease)
Reperti “B” a. Infiltrazione di MC alla biopsia ossea >30% (focali, densi aggregati) e/o
concentrazione di triptasi sierica >200 ng/mL
b. Midollo ipercellulare con dismielopoiesi o aspetti mieloproliferativi in assenza di
criteri sufficienti per la diagnosi di mielodisplasia o neoplasia mieloproliferativa, con
conte ematiche normali o lievemente alterate.
c. Epatomegalia con funzione epatica normale e/o splenomegalia palpabile senza
ipersplenismo e/o linfoadenomegalie >2 cm palpabili o rilevate radiologicamente
Reperti “C” 1. Alterata funzione midollare con presenza di 1 o più delle seguenti alterazioni dei
parametric emocromocitometrici: neutrofili <1000/μL, emoglobina < 10 g/dL,
piastrine <100.000/μL), in assenza di altre patologie midollari non mastocitarie
2. Epatomegalia palpabile con alterata funzione epatica, ascite e/o ipertensione portale
3. Splenomegalia palpabile con ipersplenismo
4. Malassorbimento con calo ponderale da infiltrazione gastrointestinale mastocitaria
5. coinvolgimento scheletrico con larghe osteolisi e/o fratture patologiche
Abbreviazioni: MC, mastociti(s); AHNMD, associated clonal hematologic
non-mast cell lineage disease.
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
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aggiornamenti
CD2 positivi anche in caso di bassa infiltrazione midollare, e la ricerca della mutazione
a livello del codone 816 di c-KIT (8).
manifestazioni cliniche
I quadri clinici nella Mastocitosi sono
molto eterogenei passando da forme
asintomatiche o pauci-sintomatiche a
quadri severi da rilascio di mediatori o
da deficit d’organo dovuti ad infiltrazione tissutale.
I sintomi da rilascio di mediatori sono
presenti sia nei pazienti con MC che
nelle forme sistemiche; in alcuni casi
sono molto modesti e talora assenti,
mentre in altri sono severi o addirittura life-threatening. Le manifestazioni
cliniche da infiltrazione tissutale sono
caratteristici solo delle forme sistemiche
aggressive. Nella MS associate a malattie
ematologiche clonali non mastcellulari
prevalgono generalmente i sintomi e i
segni clinici della neoplasia ematologica
associata.
Una delle complicanze più frequenti
della MS è l’osteoporosi, la cui prevalenza è riportata tra il 14 al 66% (15) e si
manifesta prevalentemente a livello della colonna vertebrale con fratture osteoporotiche, spesso multiple, a livello dei
corpi vertebrali (15). Tale complicanza
nella MS è stata attribuita direttamente all’infiltrazione del midollo osseo da
parte dei mastociti e al rilascio locale da
parte di questi dei molteplici noti mediatori (ad esempio istamina, eparina,
triptasi) o citochine (tumor necrosis factor alfa, interleuchina 1, interleuchina
6) (15).
In assenza di episodi di anafilassi o le-
82
sioni cutanee che suggeriscano la diagnosi di MS, l’osteoporosi può essere la
sola manifestazione di una MS latente.
Qualsiasi forma di osteoporosi a eziologia sconosciuta, specie nel maschio, dovrebbe essere valutata per il sospetto di
Mastocitosi, utilizzando come metodo
di screening la triptasi.
L’anafilassi è la manifestazione clinica
più severa della MSI. La sua frequenza
nei pazienti affetti da Mastocitosi è riportata tra il 22% e il 49% negli adulti
e tra il 6% e il 9% nei bambini (14). La
prevalenza dell’atopia nei pazienti con
mastocitosi tuttavia non differisce da
quella della popolazione generale (14).
I triggers d’anafilassi nei pazienti adulti
con MS sono numerosi, sebbene le punture di imenotteri siano riportate come
la causa più frequente (19-53% dei casi
di anafilassi), seguite dalle reazioni ad
alimenti (3-16% dei casi) e a farmaci (59% dei casi) (14). L’anafilassi idiopatica
può interessare fino al 39% dei casi di
anafilassi negli adulti (14).
Come nella popolazione generale, anche
nei pazienti con MS i cofattori dell’anafilassi (alcool, esercizio fisico, cambiamenti bruschi di temperatura) possono
giocare un ruolo importante, tanto da
essere determinanti in circa il 26% delle
reazioni anafilattiche (14).
mastocitosi sistemica
e allergia al veleno
di imenotteri
Epidemiologia
L’associazione preferenziale tra mastocitosi e allergia al veleno di imenotteri è
REMA Score a
Tabella 3
Variabili
Sesso
Maschio +1
Femmina–1
Sintomi clinici
Assenza di orticaria e angioedema
orticaria e angioedema
Pre-sincope e/o sincope
+1
–2
+3
Triptasi sierica <15 ng/mL
>25 ng/mL
–1
+2
Abbreviazioni: REMA, Red Española de Mastocitosis
Proposto come un metodo screening per stimare la presenza di un disturbo
mastocitario clonale in pazienti con anafilassi ma senza manifestazioni
cutanee di mastocitosi al fine di porre indicazione allo studio del midollo osseo.
a
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
Score
aggiornamenti
ormai ben nota e studiata (16).
La prevalenza dell’allergia al veleno di
imenotteri nella popolazione europea
adulta è di circa il 3%, mentre essa sale
al 20-30% nei pazienti con disturbi mastocitari (14, 17, 18). Inoltre i pazienti
con MS hanno un più alto rischio di
avere reazioni sistemiche severe dopo
puntura di imenottero.
La prevalenza della MS nella popolazione generale è notoriamente molto bassa
(1-1.3 casi su 10.000 abitanti), tuttavia
essa è significativamente superiore nei
pazienti con allergia al veleno di imenotteri (14).
Il primo lavoro nel quale è stata valutata
la presenza di mastocitosi mediante studio del midollo osseo nei pazienti con
allergia al veleno di imenotteri e valori
elevati di triptasi basale ha documentato
una frequenza dei disturbi mastocitari
nel 7.9% dei casi studiati (19).
L’associazione tra Mastocitosi e anafilassi da imenotteri è stata inizialmente descritta in pazienti con orticaria pigmentosa, ma successive evidenze hanno progressivamente svelato una preferenziale
associazione alle forme di Mastocitosi
senza lesioni cutanee, inquadrabili come
MSI limitata al midollo osseo (5, 11,
16).
Infatti, in uno studio su 34 pazienti
con anafilassi da puntura di imenottero
e livelli di triptasi basale elevati è stata
documentata la presenza di patologia
clonale mastocitaria (MSI, MMAS)
nell’88% dei casi, ma solo il 13% di tali
pazienti presentava lesioni cutanee da
Orticaria Pigmentosa (11).
I pazienti con MSI senza cute ed anafilassi da allergia al veleno di imenotteri
cuzione dello studio del midollo osseo
(10, 11).
Inoltre, va considerato che valori di triptasi inferiori a 11.4 μg/L non consentono a priori di escludere la presenza di
una sottostante mastocitosi, soprattutto
in pazienti con storia di anafilassi severe dopo puntura di imenottero. In un
recente lavoro infatti, valori di triptasi
≥ 7,95 μg /L sembrano associarsi ad un
maggior rischio di mastocitosi in pazienti che presentino anafilassi esordita
con una marcata ipotensione in assenza
di manifestazioni muco-cutanee (22).
sembrano inquadrarsi in un particolare
fenotipo a sé stante, associato ad un’ottima prognosi e caratterizzato da una predominanza nel sesso maschile, valori più
bassi di triptasi sierica e percentuali di
mastociti midollari inferiori confrontati
alle altre forme indolenti, pressoché assenti altri sintomi da mediatore e coinvolgimento dei soli mastociti senza interessamento di altre linee mieloidi (20).
Al contrario, le anafilassi da imenotteri
sembrano essere assenti nei pazienti con
forme aggressive di MS, nonostante il
maggior “burden mastocitario” (21);
inoltre nei pazienti in cui la mastocitosi
esordisce con anafilassi da imenottero
sono descritte solo raramente progressioni in forme aggressive o associate neoplasie ematologiche.
Alvarez Twose et al. hanno validato uno
modello prognostico (REMA score)
in grado di individuare tra i pazienti
con manifestazioni severe da mediatori
mastocitari ma senza segni cutanei di
mastocitosi, quelli a maggior rischio di
essere affetti da patologia clonale mastocitaria (10).
Il REMA score (Red Espanola de
Mastocitosis) si basa su parametri clinici
e di laboratorio a cui è stato assegnato
un punteggio (Tabella 3).
Un valore ≥2 è predittivo della presenza di un disturbo mastocitario con una
sensibilità del 92% e una specificità
dell’81%.
Dal punto di vista pratico in un soggetto con anafilassi da allergia al veleno di
imenotteri e con triptasi basale persistentemente elevata e/o un REMA score
≥2 va sempre sospettata la presenza di
Mastocitosi e posta indicazione al’ese-
Diagnosi di allergia al veleno
di imenotteri
I pazienti con reazioni sistemiche dopo
puntura di imenotteri devono essere sottoposti a test allergometrici. I test possono essere eseguiti seguendo le stesse
procedure standard utilizzate nei pazienti
senza mastocitosi (14, 17): i prick test
vanno eseguiti con concentrazioni a scalare da 1 a 100 μg/ml e, in caso di negatività, vanno effettuate le intradermoreazioni usando concentrazioni progressivamente crescenti, fino alla concentrazione
massima di 1 μg/ml. Concentrazioni
superiori possono determinare risultati
falsamente positivi (14).
I test cutanei sono generalmente sicuri, tuttavia, considerando il maggior
rischio dei pazienti con mastocitosi, è
opportuno che vengano effettuati solo
in ambiente ospedaliero e da personale
medico esperto (14).
Utile anche il dosaggio delle IgE specifiche verso i principali imenotteri e, grazie alla Component-Resolved Diagnosis
(CRD), il dosaggio delle IgE specifiche
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
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aggiornamenti
verso i singoli marcatori molecolari specie-specifici (Api m 1 e Api m10
per l’ape, Ves v 5 per la vespula e Pol d
5 per il polistes) e i cross-reactive carbohydrate determinants (CCD), aiuta a
definire per ciascun paziente un profilo
di sensibilizzazione individuale, distinguendo le molecole del singolo veleno
realmente coinvolte nella reazione allergica da quelle cross-reattive (2). Sia i test
cutanei che i test in vitro vanno effettuati almeno 4 settimane dopo la reazione.
La CAP-inibizione, sebbene indaginosa
e più costosa della CRD, è un ulteriore
test utile nell’identificazione del veleno
a cui il paziente è realmente sensibilizzato in caso di doppia o poli-sensibilizzazione che aiuta nella scelta dell’immunoterapia più adeguata da instaurare per
ciascun paziente (24).
Nei pazienti con test cutanei e IgE specifiche negative può essere utilizzato il
test di attivazione basofila (BAT), sebbene i risultati degli studi condotti sino ad
ora abbiano dato risultati contrastanti
sull’utilità di tale test (14).
tuisce un’efficace protezione dalle reazioni allergiche gravi in seguito a successive punture. È inoltre raccomandabile
proseguire l’ITS per tutta la vita, data la
segnalazione di reazioni fatali a puntura d’imenotteri dopo la sospensione del
trattamento (16).
Nei pazienti non adeguatamente protetti
dalla dose di mantenimento consueta di
100 μg, è consigliato l’incremento della
dose di mantenimento a 200 μg (14).
Infine, i pazienti con MS con pregresse
anafilassi devono sempre portare con sé
2 autoiniettori di adrenalina, e tale raccomandazione vale anche per i pazienti
in trattamento con ITS (14).
mastocitosi sistemica
e allergia a farmaci
Trattamento dei pazienti
con mastocitosi e allergia
al veleno di imenotteri
L’immunoterapia specifica (ITS) è riconosciuta come l’unica terapia salvavita
nei pazienti con allergia al veleno di
imenotteri.
Dopo un iniziale dibattito, prevalentemente incentrato sul profilo di sicurezza e di efficacia di tale trattamento nei
pazienti con mastocitosi (16), l’ITS con
veleno di imenotteri è oggi riconosciuta
come un trattamento sicuro ed efficace
anche nei pazienti con MS (14) e costi-
I farmaci sono annoverati tra i potenziali triggers di anafilassi nei pazienti con
mastocitosi. In particolare gli antibiotici
beta-lattamici, i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), i mezzi di
contrasto (MDC) e gli anestetici locali e generali sono riportati come causa
di anafilassi severe in pazienti affetti
da mastocitosi (25). Questo dato è in
linea con quanto si rileva nella popolazione generale, in cui i beta-lattamici e
i FANS rappresentano la causa più frequente di anafilassi, mentre in ambiente
ospedaliero sono comprensibilmente
più frequenti le reazioni a MDC e ad
anestetici (26). La frequenza di anafilassi da farmaci nei pazienti con mastocitosi è stata riportata tra il 5% e il 14%,
indicando pertanto un possibile fattore
di rischio per tali pazienti e potenzial-
84
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
mente per tutti i pazienti con valori elevati di triptasi basale (26), ma tuttavia
al momento non esistono studi su larga
scala che attestino la prevalenza di sottostanti disturbi mastocitari in pazienti
con ipersensibilità a farmaci.
Mastocitosi e anestesia generale
Attualmente non esistono dati certi riguardanti la sicurezza dei farmaci anestetici nei pazienti con mastocitosi e
pertanto non è possibile fornire raccomandazioni generali sulla sicurezza dei
farmaci, o famiglie di farmaci, usati nel
peri-operatorio.
Il rischio di anafilassi in sala operatoria
nei bambini con mastocitosi è basso e
limitato a quei bambini con un interessamento cutaneo esteso (>40% della
superficie corporea) e con alti livelli di
triptasi basale (25).
Il rischio sembrerebbe maggiore nei pazienti adulti con mastocitosi sistemica
(MSI), indipendentemente dall’interessamento cutaneo, ed in particolare in
quelli con storia di precedenti reazioni
avverse a farmaci in ambiente ospedaliero (25), mentre i pazienti con MS senza
storia di reazioni avverse a farmaci sono
a minor rischio.
Dal punto di vista pratico è pertanto necessario avere un’idea precisa della condizione clinica del paziente e un’anamnesi allergologica dettagliata. Nei pazienti sottoposti a precedenti interventi
chirurgici in anestesia generale risulta di
grande utilità consultare la cartella clinica e conoscere i farmaci usati durante
l’intervento e nel post-operatorio.
Le indicazioni più prudenti per la gestione del paziente con MS ed in pro-
aggiornamenti
cinto di sottoporsi ad un intervento
chirurgico sono di evitare fonti di stress
e potenziali fattori triggers e di usare i
farmaci a più basso potere istaminoliberatore.
I potenziali triggers fisici sono gli sbalzi
termici improvvisi, infusioni di liquidi
freddi, trauma tissutale esteso, sfregamento cutaneo energico e altri fattori
meccanici. Inoltre, dato che la degranulazione mastocitaria può essere anche
scatenata dall’ansia, è opportuno premedicare i pazienti con l’uso di sedativi
(benzodiazepine) (25).
Per quanto riguarda i farmaci anestetici, dovrebbero essere evitati quelli a più
alto rischio di indurre degranulazione
mastocitaria o, in caso di impossibilità,
vanno somministrati molto lentamente
monitorando con attenzione le funzioni
vitali del paziente (Tabella 4).
I farmaci a maggior potere istamino-liberatore sono gli oppioidi e i curari. Tra
gli oppioidi vanno evitati la morfina e
la codeina, mentre fentanyl, sufentanil,
remifentanil ed alfentanil sono quelli
meno associati a rischio di reazioni avverse (25). Per quanto riguarda i curari
la maggior frequenza di reazioni anafilattiche sono state riportate per rocuronio e succinilcolina (25). Atracurio e
mivacurio sono notoriamente tra i curari a più elevato potere di rilascio aspecifico e pertanto vanno evitati. Vecuronio,
Pancuronio e cisatracurio sono al momento quelli meno frequentemente associati a rischio di reazioni avverse (25).
Visto il crescere di segnalazioni di reazioni anafilattiche in sala operatoria dovute all’infusione di soluzioni colloidi è
consigliabile evitarne l’uso nei pazienti
Tabella 4
Farmaci peri-operatori associati al minor rischio
di reazioni durante interventi in anestesia generale
nei pazienti con mastocitosi.
Classe farmacologica
Farmaci a basso rilascio di istamina
■ Benzodiazepine
Midazolam
■ Ipnotici Propofol
Etomide
Ketamide
■ Curari Pancuronio
Vecuronio
Cisatracurio
■ Anticolinergici Atropina
■ Gas anestetici Dexfluorano
Isofluorano
Sevofluorano
Ossido nitrico
■ Anestetici localiAmidi
■ Plasma expander Soluzioni elettrolitiche
■ Oppioidi Fentanil
Remifentanil
Sufentanil
Alfentanil
■ Analgesici Paracetamolo
con MS (27, 28).
L’efficacia della premedicazione con antistaminici (anti-H1 ed anti-H2) o corticosteroidi non è attualmente dimostrata. Alcuni gruppi di esperti consigliano
la premedicazione solo in casi selezionati, mentre altri la raccomandano in
tutti i pazienti con MS da sottoporre ad
intervento chirurgico (25). Certamente,
qualunque terapia anti-mediatore assunta dal paziente cronicamente al fine
di mantenere la stabilità dei mastociti va
proseguita anche durante il ricovero e
l’intervento.
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
85
Mastocitosi ed Esami Contrastografici
I mezzi di contrasto sono riportati come
responsabili di anafilassi nei pazienti
con mastocitosi in alcuni case reports ed
in pochi studi più larghi.
La mancanza di studi su larga scala non
consente di stabilire se i pazienti con di-
aggiornamenti
Altri farmaci
Come nella popolazione generale anche
nei pazienti con mastocitosi gli antibiotici, soprattutto beta-lattamici, sono
annoverati tra le cause di anafilassi. Per
quanto riguarda i FANS, solo una minoranza di pazienti affetti da MS o MMAS
sembrerebbe sviluppare reazioni avverse a
tale classe di farmaci. Un recente studio
condotto su 284 pazienti con reazioni da
ipersensibilità a FANS non ha evidenziato un maggior rischio di sviluppare anafilassi severe nei pazienti con triptasi basale
> 20 μg/L, suggerendo che in pazienti
potenzialmente affetti da mastocitosi i
FANS si possano somministrare senza
speciali precauzioni (29).
Tuttavia, mancando ancora studi su larga scala condotti su pazienti con disturbi
mastocitari è preferibile adottare un atteggiamento precauzionale. Nei pazienti
che riferiscono di aver sempre tollerato
acido acetilsalicilico o altri FANS non
c’è indicazione a porre nessuna limitazione all’uso di tali farmaci. Al contrario,
in pazienti che non hanno mai assunto
tali farmaci nella loro vita, o hanno un
ricordo molto lontano nel tempo, è opportuno effettuare un test di tolleranza
orale in ambiente ospedaliero attrezzato
e in presenza di personale medico ed infermieristico preparato a gestire eventuali
reazioni avverse potenzialmente severe.
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86
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
sordini mastocitari abbiano un rischio
superiore alla popolazione generale di
presentare reazioni da ipersensibilità a
tali farmaci, né al momento è possibile
stabilire l’utilità dei protocolli di premedicazione con farmaci antistaminici e
steroidei prima di esami contrastografici.
Tuttavia, considerando che i MDC sia
iodati (anche i non-ionici) che paramagnetici sono tra le cause di anafilassi severa nella popolazione generale, è consigliabile adottare un atteggiamento prudenziale nei pazienti con mastocitosi effettuando una pre-medicazione con antistaminici (ad esempio: Clorfenamina
10 mg ev o im, 1 ora prima) e corticosteroidi (ad esempio: prednisone 50
mg per os, 13-7 e 1 ora prima) al fine
di prevenire o ridurre la severità di una
potenziale reazione (25).
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è social
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87
recensioni
Il paradosso dell’acroleina
Acrolein exposure suppresses antigen-induced
pulmonary inflammation.
Spiess PC, Kasahara D, Habibovic A, Hristova M,
Randall MJ, Poynter ME, van der Vliet A1.
Respir Res. 2013;16(14):107.
L'
acroleina (nome IUPAC 2-propenale) è un’aldeide non
satura, dotata di grande reattività (Figura 1). L’uomo è
esposto a questa molecola continuamente per via orale (cibo
ed acqua), respiratoria (fumo di sigaretta, gas di scarico delle
automobili), cutanea ed anche per generazione endogena (catabolismo del glicerolo). Nella prima guerra mondiale è stata
utilizzata con il nome di “papite” per la sua proprietà di attaccare rapidamente ed intensamente la mucosa nasale ed in seguito
anche la parte esterna del globo oculare, tanto da produrre alterazioni permanenti della cornea; e perché, respirata a lungo,
produceva lesioni polmonari capaci di dare la morte.
E’ noto che l’esposizione al fumo di tabacco contribuisce allo
sviluppo dell’asma , esacerba i sintomi e incrementa la resistenza
ai corticosteroidi, è meno noto che la stessa esposizione sopprime alcuni mediatori dell’infiammazione allergica.
Il gruppo di van der Vliet studia l’azione dell’acroleina sul sistema immunitario utilizzando modelli animali da molti anni. In
questo lavoro hanno esplorato l’impatto dell’esposizione all’acroleina in topi che erano stati sensibilizzati con ovalbumina. I
Figura
Figura
1 1
88
Acroleina
risultati sono interessanti: l’acroleina sopprime l’infiammazione delle vie aeree in due modi, dapprima attivando il fattore
di trascrizione Nrf2 (fondamentale per il sistema antiossidante
che risponde agli stress ossidativi delle cellule) e successivamente inibendo le cascate proinfiammatorie (Nf-κB e JNK). Un’ulteriore azione dell’acroleina è indiretta e consiste nel rilascio di
ormoni dello stress quali il corticosterone. Il risultato finale è
la soppressione dell’infiammazione e della produzione di muco
grazie all’inibizione della risposta Th1 ed anche la Th2.
Gli Autori ricordano un aneddoto: negli anni dopo la II guerra
mondiale in America per trattare i sintomi asmatici si usavano le
“asthma cigarettes” con buoni risultati (Herxheimer H, 1959).
Credo che sia arrivato il momento di rivalutare le sigarette, una
nuova terapia per gli asmatici gravi potrebbe richiedere di fumare sigarette ad alto contenuto di acroleina.
F.O.
Neuro-immunità nell’asma
Silencing Nociceptor Neurons Reduces Allergic
Airway Inflammation.
Talbot A, Abdulnour R-EE, Burkett PR et al.
Neuron 2015; DOI: 10.1016/j.neuron.2015.06.007
Q
uesto recentissimo studio condotto nel Boston Children
Hospital, Brigham, nel Women Hospital e nella Harvard
Medical School propone un sorprendente meccanismo alternativo per trattare l’asma bronchiale. I ricercatori mostrano
inequivocabilmente che i nocicettori sono attivati durante l’infiammazione e possono esacerbare la risposta allergica, infatti
quando questi neuroni vengono selettivamente silenziati in un
modello murino di asma acuta e cronica si ha una riduzione sia
dell’infiammazione che del broncospasmo.
Il dolore fisiologico (o nocicettivo) è il risultato dell'attivazione
di una particolare classe di recettori periferici, i nocicettori. I
nocicettori sono terminazioni nervose specializzate nel riconoscere stimoli in grado di produrre potenzialmente o concretamente un danno tissutale. Questi stimoli sono tipicamente di
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
recensioni
Figura
Figura
1 1
QX 314 o N-ethyl-lidocaine
natura meccanica, chimica, termica.
Compito del dolore fisiologico è quindi quello di proteggere
il nostro organismo da eventi pericolosi per la salute o per il
mantenimento della vita.
Il nocicettore è solo una parte del sistema nocicettivo, che nel
suo complesso può essere definito sinteticamente da:
• insieme di fibre nervose afferenti (quelle che trasportano lo
stimolo dalla periferia al centro);
• diverse tipologie di neuroni sistemati in varie parti del sistema nervoso centrale (midollo spinale, tronco dell'encefalo,
diencefalo e telencefalo).
I nocicettori nei nostri polmoni si connettono al tronco cerebrale e attivano il riflesso della tosse quando rilevano pericoli potenziali, come particelle di polvere, sostanze chimiche
irritanti o allergeni. Era noto da tempo che i nocicettori erano
più abbondanti e attivati nelle persone con asma ma non che
avessero anche un ruolo nel guidare l’infiammazione allergica.
Non vi erano prove prima che i neuroni e il sistema immunitario parlassero tra loro nell’asma ma il team di ricerca ha condotto un elegante esperimento utilizzando una molecola QX-314
(figura 1) conosciuta per la capacità di bloccare i nocicettori.
Nello studio è stato indotto dapprima uno stato asmatico in topi
esponendoli agli acari della polvere di casa e all’ovalbumina e successivamente è stata somministrato per nebulizzazione il QX-314
per bloccare i nocicettori. I risultati possono essere riassunti così:
• 1 stimolati con allergeni i nocicettori rilasciano neuropeptidi che attivano e stimolano le cellule immunitarie ad
infiltrarsi nei polmoni;
• 2 le cellule immunitarie producono e liberano IL-5 che
a sua volta attiva ulteriormente i nocicettori a produrre il
peptide intestinale vasoattivo (VIP);
• 3 il VIP stimola ulteriormente la risposta infiammatoria
nei polmoni e intensifica i sintomi dell’asma;
• 4 quando i nocicettori dei topi asmatici erano bloccati,
geneticamente o chimicamente con QX-314, l’infiammazione delle vie aeree era notevolmente ridotta come pure il
broncospasmo.
QX-314 è una molecola derivata da una modifica chimica
della lidocaina, nota come anestetico locale, in modo tale da
bloccare i nocicettori attivati e di rimanere nella cellula nervosa
a lungo senza entrare nel circolo sanguigno come fa invece la
lidocaina che diffonde pericolosamente a cuore e cervello.
QX-314 non è in grado di entrare normalmente nelle cellule
nervose, ma entra selettivamente tramite i canali ionici TRP
presenti nei soli nocicettori attivati dall’infiammazione.
Gli Autori stanno studiando ora l’applicazione all’uomo di
questa scoperta e testare il promettente QX-314 nelle molteplici condizioni allergiche.
F.O.
Figura
Figura
2 1
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
Il circolo vizioso
del ciclo neuro-immune nell’asma
89
recensioni
Il rischio degli antibiotici negli alimenti
Risk of allergic reaction and sensitization
to antibiotics in foods
ad essere usata nei paesi emergenti da cui provengono molti
vegetali e frutti che troviamo al mercato. Presto parleremo anche del contributo degli allevamenti intensivi, oltre a queste
pratiche agricole, allo sviluppo della resistenza agli antibiotici.
F.O.
Graham F, Paradis L, Begin P et al.
Annals of Allergy,
Asthma & Immunology 2014;113(3):329-330.
Differente allergenicità
di tre specie di cipresso
I
ricercatori canadesi capitanati dalla dottoressa Anne Des
Roches segnalano il primo caso di shock anafilattico a mirtilli trattati con antiparassitario a base di antibiotico La ragazzina di 10 anni, asmatica, era allergica altre a pollini anche alla
penicillina ed al latte di mucca, ma niente in quella torta di
mirtilli avrebbe dovuto farle male. Dopo aver mangiato una
sola fetta del dolce ha avuto la grave reazione allergica. I medici di Montreal hanno trascorso settimane a studiare sia la
paziente che la torta. La bambina non era allergica ai mirtilli,
alle noci e alle uova, il dessert non conteneva latte. Un chimico ha suggerito di ricercare eventuali pesticidi e finalmente è
stato trovata la streptomicina sui mirtilli.
L’antibiotico viene utilizzato, in America del Nord, per combattere batteri, funghi ed alghe che facilmente distruggono le
colture agricole. Sembra che la Food and Drug Administration sia adesso intenzionata a scoraggiarne l’uso, come avviene
in molti paesi europei, ma credo che questa pratica continuerà
90
Different allergenicity of pollen extracts
of three Mediterranean cypress species accounted
for cytological observations.
Barberini S, Della Rocca G, Danti R et al.
Eur Ann Allergy Clin Immunol 2015;47:149-155.
I
l genere Cupressus include diverse specie di cipresso che
sono principalmente diffuse nelle regioni temperate dell’emisfero boreale. Nell’area mediterranea il Cupressus sempervirens è la specie più comune, essendo tradizionalmente coltivata per uso ornamentale (come immaginare certi paesaggi
in Toscana senza i filari di cipresso?). Negli ultimi decenni
due altre specie di cipresso (Cupressus arizonica e Cupressus
macrocarpa), originarie del Nord e Centro-America sono stati
piantate in larga scala in virtù della loro migliore adattabilità
alle diverse condizioni climatiche.
L’introduzione di queste altre specie di cipresso ha influenzato
la mappa pollinica di diversi territori e vista la rilevante quantità di polline che esse rilasciano, ha aumentato nella popolazione il livello di esposizione e conseguentemente il rischio di
sensibilizzazione allergica.
Lo studio delle componente allergeniche del polline di C.
sempervirens e di C. arizonica è stato oggetto di precedenti
pubblicazioni in cui si è dimostrato che la componente Cup
s1, ovvero Cup a1, una proteina di peso molecolare 43-45
kDalton appartenente alla famiglia delle pectato-liasi, costituisce l’allergene più rappresentativo (allergene maggiore). I
due allergeni Cup s1 e Cup a1 mostrano un’ elevata omologia
di sequenza ma sono prodotti, nelle rispettive specie, in quan-
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
recensioni
tità sensibilmente diverse; in particolare il livello di Cup a1
presente nel polline di C. arizonica è decisamente superiore
a quello di Cup s1, presente nel polline di C. sempervirens.
Nessuna informazione era disponibile sulla potenziale allergenicità del polline di C. macrocarpa. Obiettivo di questo studio
è stato quindi quello di valutare in vivo e in vitro il potenziale
allergenico dell’estratto di polline di C. macrocarpa, il quale
è stato poi confrontato con quello espresso dagli estratti più
studiati, C. sempervirens e C. arizonica.
Il profilo proteico dei tre diversi estratti di polline di Cipresso risultava qualitativamente simile ma con una significativa
differenza in termini quantitativi, in particolare per quanto
riguardava l’allergene maggiore prodotto, che era decisamente
maggiore nell’estratto di polline di C. arizonica così come il
potenziale allergenico di quest’ultimo, determinato mediante EAST-inhibition e immunoblotting (in vitro) ovvero skin
prick test (in vivo). Nessuna differenza significativa era invece
riscontrata tra C. sempervirens e C. macrocarpa.
Nel tentativo di trovare le ragioni delle differenze di potenziale allergenico ovvero di allergene maggiore osservate nello studio, gli autori hanno concentrato la loro attenzione sul polline
delle tre diverse specie, sottoposto durante la fase di idratazione a diversi pattern di colorazione, prima di essere osservato
sia al microscopio a luce trasmessa. Come evidenziato dalla
più intensa colorazione con anilina blue black (fig.1), le proteine risultavano più abbondantemente presenti nel middle
layer dell’intina dei granuli pollinici di C. arizonica rispetto ai
Figura
Figura
1 1Granuli pollinici dopo 5-10 min. di idratazione
granuli pollinici di C. sempervirens e di C. macrocarpa.
Queste osservazioni citologiche evidenziano quindi alcune
differenze tra le varie specie di cipresso in termini di proteine
presenti durante la fase di idratazione dei granuli pollinici;
a loro volta queste differenze possono spiegare la più elevata potenza allergenica dell’estratto di polline di C. arizonica
rispetto a quella osservata per gli estratti di C. sempervirens e
ovvero C. macrocarpa. G.M.
Allergeni liposolubili: le oleosine
Oil body-associated hazelnut allergens including
oleosins are underepresented in diagnostic extract
Zuidmeer-Jongejan L, M. Fernandez-Rivas M, Winter MG et al.
Clin Transl Allergy 2014;4(1):4.
L
e cellule vegetali contengono i cosiddetti microcorpi, dei
compartimenti circondati da una singola membrana e
che sono specializzati in varie funzioni metaboliche. Uno di
questi è rappresentato dagli oleosomi; essi sono sedi di accumulo dei trigliceridi prodotti durante lo sviluppo del seme
molte piante, costituendo una importante fonte di energia.
Sulla superficie, si trovano delle proteine definite oleosine che
hanno la funzione di evitare la fusione con altri organuli.
E’ stato recentemente dimostrato che queste proteine oilbody associated possono costituire degli allergeni importanti
presenti soprattutto in alcuni alimenti quali arachide, semi
di sesamo e nocciola (e pinoli, vedi recensione lavoro Asero
et al.). Dal momento che gli estratti ad uso diagnostico sono
preparati partendo da materiale delipidato (e quindi privo di
queste componenti che vengono perse in questa fase per la
loro liposolubità ), ne risulta che un eventuale skin prick test
negativo con estratti commerciali non esclude la possibilità
che gli eventuali sintomi allergici mostrati dal soggetto siano proprio dovuti ad una sensibilizzazione nei confronti delle
suddette oleosine, in particolare in quei soggetti con una storia clinica convincente di allergia alle nocciole.
In questo lavoro gli autori hanno concentrato la loro attenzione
sulle oleosine della nocciola, descrivendo in dettaglio la procedu-
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
91
recensioni
Figura 1
Granuli pollinici dopo 5-10 min. di idratazione
Coomassie stained gels. A; natural
hazelnut OAP fraction. Indicated are
the bands identified by mass-spectrometry. (1) contained little amounts
of both oleosins, but the main constituent remained unidentified, (2) 11S
globulin (AAL73404, Cor a 9) and (3)
and (4) mainly consisted of both oleosins, AY224679 (Cor a 12) being the
most abundant. In addition, a protein with similarity to caleosins was
detected in these bands. B; Purified
recombinant oleosin Cor a 12. Marker
sizes are indicated.
ra piuttosto complessa per purificarle da un estratto di nocciola.
Le oleosine purificate sono state poi analizzate mediante SDSPAGE che ha evidenziato la presenza di tre bande predominanti
a 14,17 e 27 kDa (fig.2 del lavoro). Le prime due, sottosposte
successivamente ad ulteriori analisi (spettrometria di massa) corrispondono agli allergeni Cor a12 e Cor a13, precedentemente
prodotti in forma ricombinante e classificati, mentre la componente a 27 kDa sembra essere un dimero delle stesse.
Successivamente un pannello di 21 sieri con una storia clinica
convincente di allergia alla nocciola e con livelli di IgE speciFigura 2
Immunoblot
Immunoblot showing reactivity of hazelnut allergic patients’ sera to the natural hazelnut OAP fraction. A; 5′ exposure, B; 3 days exposure of selected sera.
Sera tested in histamine release are indicated with a horizontal line above the
serum nr. LC, label control. Marker sizes in kDa are indicated on the sides.
92
fiche> 1kU/L , è stato analizzato in immunoblotting (IB) e
nel test di rilascio di istamina dai basofili (BHR) usando la
frazione purificata di oleosine. 15/21 sieri erano in grado di
riconoscere principalmente la componente a 17 kDa: di questi 11/21 riconoscevano unicamente la suddetta componente
(fig.3 del lavoro). Quando i sieri (14) sono stati poi testati
mediante BHR, 5 hanno dato un riscontro positivo, dimostrando così in maniera inequivocabile che le IgE specifiche
verso le oleosine sono biologicamente attive.
In un’altra serie di esperimenti mediante IB, usando un anticorpo di coniglio specifico verso le oleosine, sono stati testati 9
estratti commerciali per SPT e un estratto delipidato di nocciola: nessuno di essi presentava le bande a 14 e 17 kDa. Per dimostrare la rilevanza clinica di dette componenti, 9 sieri di soggetti
con una storia convincente di allergia alle nocciole, di cui 3 con
SPT negativo/borderline e 6 senza dati SPT, sono stato testati in
IB contro un campione di SPT a cui è stato aggiunto una certa
quantità di oleosine (spiking SPT). Tutti i sieri riconoscevano
in maniera evidente la banda a 17 kDa ed alcuni, seppur meno
intensamente la banda a 14 kDa (fig. 7 del lavoro).
Questo studio ha confermato l’importanza delle oleosine come
potenziale allergene. La loro natura idrofobica spiega il motivo
della loro assenza negli estratti commerciali ad uso diagnostico,
essendo esse di fatto eliminate durante la fase di “delipidazione”
dell’estratto. Ciò può anche spiegare alcuni falsi negativi all’SPT
in pazienti con una storia convincente di allergia alle nocciole.
Figura 3
Immunoblot
Immunoblot showing IgE-reactivity of 9 patient sera to a commercially available hazelnut extract (D) unspiked (lanes 1) or spiked (lanes 2) with the hazelnut
OAP fraction. Marker sizes are indicated at both sides; NA: non-atopic control
serum; LC: label control.
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
recensioni
Gli Autori concludono che sarebbe di grande importanza purificare ovvero produrre le oleosine in forma ricombinante ed
usarle poi per migliorare la diagnosi in vitro di allergia alle
nocciole, aggiungendole per esempio all’estratto commerciale
come effettuato nei loro esperimenti. G.M.
Allergia ai pinoli in Italia
Analysis of the IgE response to Pine Nut Allergens
in Italian Allergic Patients.
Asero R, Bresciani M, Cervone M, Minale P, Murzilli F,
Quercia O, Ridolo E, Savi E, Villalta D, Voltolini S,
Amato S, Mistrello G
J Investig Allergol Clin Immunol 2014;3:204-206.
I
pinoli possono causare fenomeni allergici che risultano particolarmente severi quando colpiscono i bambini. Questo alimento
può essere trovato nei dolci, nei biscotti, e nel pesto, usato nella
cucina tradizionale ligure come condimento della pasta. Poco è
conosciuto sugli allergeni presenti. In questo studio gli autori si
sono proposti di evidenziare gli allergeni del pinolo in una popolazione italiana. I soggetti allergici ai pinoli sono stati identificati sulla base della storia clinica con sviluppo di sintomi dopo
ingestione degli stessi e positività allo skin prick test, escludendo
però quei pazienti sensibilizzati ad allergeni cross-reagenti quali
PR-10, profilina e lipid transfer protein (LTP). I pazienti inclusi
nello studio, a cui è stato anche chiesto di riferire su eventuali
reattività ad altri alimenti (noce, nocciola, mandorla, arachide,
semi di sesamo, noce brasiliana) erano 12, di cui 10 con una storia di allergia ai soli pinoli, 1 con reattività anche alla noce ed 1
con reattività multiple. I sintomi comprendevano anafilassi (7),
orticaria/angioedema (3), asma (1), edema laringeo (1). Il siero di
11 dei soggetti presi in considerazione sono stati successivamente
analizzati mediante immunoblotting (IB) in condizioni riducenti
e non, usando sia un estratto acquoso di pinoli che una frazione
lipoproteica (oleosine?) degli stessi, opportunamente preparati. I
profili IgE-binding sono mostrati in fig.1 A,B,C, rispettivamente.
Sette sieri (tutti monosensibili ai pinoli) hanno mostrato una re-
attività IgE; in particolare 4 di questi (2,4,5 e 11) risultavano
positivi a componenti di vario peso molecolare, da circa 14 a 60
kDa, quando l’IB veniva effettuato in condizioni riducenti (fig.
1A) mentre 5 (2,5,6,7 e 11) lo erano quando si operava in condizioni non riducenti (fig.1B). Solo in un due casi (2,11) il profilo è risultato simile nelle due diverse condizioni sperimentali; al
contrario due sieri (6,7) risultati negativi con l’IB in condizioni
riducenti, hanno mostrato una significativa reattività IgE quando
si operava in condizioni non riducenti, suggerendo quindi che le
condizioni riducenti possono alterare la conformazione di alcuni
allergeni che di conseguenza non sono più riconoscibili dalle IgE
presenti nei campioni di siero.
Un’altra particolarità evidenziata nello studio è relativa al siero del
paziente 3, risultato negativo all’IB, sia in condizioni riducenti che
non. Questo paziente con storia clinica fortemente positiva (è stato vittima di due episodi di anafilassi conseguenti all’ingestione di
pinoli) era risultato stranamente negativo sia allo skin prick test
che all’ImmunoCAP che vengono normalmente effettuati usando
l’estratto acquoso di pinoli. Quando gli autori hanno testato il siero del soggetto usando nell’IB la frazione lipoproteica,una intensa
reattività IgE è stata evidenziata nei confronti delle componenti a
circa 23 e 40 kDa (fig. 1C). Gli Autori concludono che prima di
escludere in un soggetto una positività IgE verso i pinoli, anche la
frazione lipoproteica dovrebbe essere testata, soprattutto quando a
fronte di una storia clinica evidente, i test allergologici con l’estratto acquoso dovessero risultare negativi. Del resto un fenomeno
analogo è stato osservato anche in pazienti allergici all’arachide,
alle noci e ai semi di sesamo.
G.M.
Figura 1
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
I profili IgE-binding
93
lofarma news
U
n recente articolo pubblicato
su World Allergy Journal ha
candidato l’immunoterapia
specifica a prototipo di quell’approccio
alla medicina, altamente innovativo, definito ‘Precision Medicine’. Simile alla
‘Personalized Medicine’, essa si basa su
un modello di personalizzazione degli
interventi sanitari ove le decisioni mediche, le procedure o i prodotti terapeutici
sono mirati al singolo paziente, ovvero
alle caratteristiche individuali di ciascun
paziente.
Si tratta di un modello che, partendo da
una adeguata conoscenza dei meccanismi della malattia, coinvolge due domini fondamentali, il processo diagnostico
e lo strumento terapeutico, finalizzati
all’individuazione del percorso più appropriato, ottimale al raggiungimento
del miglior risulto per lo specifico paziente. Il concetto di stratificazione fa
riferimento alla suddivisione dei pazienti, affetti da una certa condizione, in
sottogruppi caratterizzati da particolari
specificità e tendenza ad una comune
risposta ad un trattamento o con particolare suscettibilità al rischio di eventi
avversi (Tabella 1).
Inizialmente associato al contesto della
genetica (farmacogenomica), il termine
‘Personalized Medicine’ è stato poi esteso ad abbracciare una più ampia serie di
L’immunoterapia specifica
come prototipo per la
“Precision Medicine”
Enrico Compalati
misure di personalizzazione, che tendono a interrompere l’era del blockbuster
nel mondo farmaceutico e a convogliare
i processi decisionali nella dimensione
della ‘phenotype-driven therapy’, in particolare quando in causa vi sono farmaci
con importanti ricadute in termini di
sostenibilità, come i biologici ed i biosimilari. L’obiettivo di questo approccio
alla medicina risulta quindi finalizzato
al miglioramento dei risultati clinici e
della qualità della vita complessiva, a
minimizzare i rischi legati a trattamenti
inadeguati, ad incoraggiare l’aderenza
terapeutica come risultato della soddisfazione del paziente, ad ottimizzare le
risorse sanitarie.
L’utilizzo dell’immunoterapia specifica
con allergeni (AIT) comporta un adeguato percorso diagnostico, una fase
di stratificazione delle caratteristiche
dei pazienti per l’applicazione della più
adatta strategia terapeutica individualiz-
zata. Per questi aspetti AIT rientra nel
paradigma della Precision Medicine.
I meccanismi alla base della condizione
allergica fanno sì che l’espressione clinica della malattia possa essere dipendente
da differenti profili di sensibilizzazione
ed eterogenea come manifestazione
d’organo ed evoluzione (rinocongiuntivite, dermatite atopica, asma, allergia
alimentare con diversi livelli di gravità,
insorgenza e prospettive di progressione). Ne consegue che l’indirizzo terapeutico richieda di essere individualizzato, sia nella fase di tipo preventivo che
in quella prettamente d’intervento.
Le manifestazioni cliniche della malattia, la gravità, il decorso, la risposta ad
interventi di allontanamento degli allergeni, ad interventi farmacologici, sono
importanti aspetti da indagare attraverso un dettagliato resoconto anamnestico. Il riscontro della presenza di IgE
specifiche necessita di tecniche diagno-
Tabella 1
Identificazione Strumento diagnostico
Trattamento mirato al blocco
del meccanismo molecolare
specifico per il meccanismo
del meccanismo molecolare
della malattia ➤molecolare ➤patologico
94
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
lofarma news
Tabella 2
Identificazione del meccanismo molecolare: legame con IgE specifiche su cellule effettrici
stiche in vivo ed in vitro più o meno
complesse per delineare un più preciso
profilo di sensibilizzazione, da correlare
all’insorgenza di manifestazioni a seguito della naturale esposizione allergenica.
In questa ultima fase, possono risultare utili test di provocazione specifica
nasale o congiuntivale per confermare
o respingere la rilevanza clinica dell’allergene come agente causale a livello
mucosale. Le moderne tecnologie CRD
(Component Resolved Diagnosis), oltre a permettere di stabilire aspettative
prognostiche (sia in termini di risposta a
singoli allergeni che di predizione di comorbilità ed esacerbazioni) e quindi di
indirizzare la stratificazione del rischio,
migliorano il processo di individuazione
delle molecole target per l’AIT, attraverso la distinzione tra sensibilizzazioni
genuine e cross-reattività nei pazienti
polisensibili. Poiché l’AIT rappresenta
l’unico strumento capace di modificare
la risposta immune verso uno specifico
allergene che deve essere somministrato,
appare evidente come sia cruciale una
‘precisa’ diagnosi eziologica e come la
selezione di un prodotto per AIT debba
essere un approccio di ‘precisione’.
Identificazione del meccanismo molecolare: legame con IgE specifiche su cellule
Strumento diagnostico
specifico per il meccanismo
molecolare: identificazione
delle IgE specifiche verso l’allergene causale
effettrici Strumento diagnostico specifico per il meccanismo molecolare: identificazione delle IgE specifiche verso l’allergene causale Trattamento mirato
al meccanismo: Immunoterapia specifica (SCIT-SLIT)
Appare evidente come nel modello di
‘Precision Medicine’ risulti particolarmente utile la disponibilità di bio-
Trattamento mirato
al meccanismo:
Immunoterapia
specifica (SCIT-SLIT)
marcatori predittivi di risposta. Oltre
a migliorare la comprensione dei meccanismi molecolari della malattia e dei
relativi livelli biologici di attività, i biomarcatori risultano utili alla identificazione di particolari fenotipi della malattia, suscettibili di risposte specifiche, e
al monitoraggio delle risposte terapeutiche. Essendo le condizioni allergiche
Tabella 3
Attuale
‘Precision Medicine’ nell’AIT
Futura
‘Precision Medicine’ nell’AIT
• Diagnosi precisa mediante anamnesi,
SPT, IgE specifiche
• Precise indicazioni terapeutiche:
rinite allergica, asma allergica, allergia
a veleno di imenotteri
• Stratificazione dei pazienti:
coloro che necessità di controllo
dei sintomi e modifica della storia
naturale dell’allergia
• Prodotti innovativi: allergene
standardizzato, medicina basata
sull’evidenza, autorizzazione
al commercio
• Bisogni e obiettivi del paziente al
centro della strategia
• Diagnosi precisa ottimizzata da CRD,
genomica e coadiuvata da e-Health
technology
• Propensione della patologia
al trattamento con AIT
• Stratificazione dei pazienti supportata
da biomarcatory e valutazione e-Health
• Prodotti innovativi: allergeni ricombinanti
e nuove vie di somministrazione
• Autorizzazione al commercio
• Ruolo preventivo di AIT nei soggetti
ad alto rischio
• Paziente al centro: linee guida informate
piuttosto che orientate in modo diretto
Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
95
lofarma news
Allergen Immunotherapy (AIT):
a prototype of Precision Medicine
Canonica GW, Bachert C, Hellings P,
Ryan D, Valovirta E, Wickman M,
De Beaumont O, Bousquet J
World Allergy Organization Journal
2015;8:31
sistemiche e multiorgano, la ricerca di
biomarcatori è rivolta soprattutto all’individuazione di sostanze proteiche a
livello sierologico. Attraverso modelli
di biologia dei sistemi che includono
trascriptomica, proteomica, epigenetica
e metabolomica, una cospicua ricerca è
attualmente in corso in questa direzione. In particolare, per quanto riguarda
l’AIT, sono potenzialmente auspicabili
biomarcatori in grado di prevedere in
anticipo le probabilità di risposta alla
cura in termini di beneficio e di sicurezza, così come le probabilità di effetti a
lungo termine e di ricaduta della sintomatologia dopo interruzione della cura,
ma anche di confermare e monitorare
l’efficacia in corso di terapia. In questo
modo essi si riveleranno utili nel processo di stratificazione dei pazienti e nella
fase di valutazione delle risposte, aspetto critico in ottica di rimborso dei costi sanitari. Il criterio di costo/efficacia
appare infatti cruciale nella valutazione
della convenienza dell’AIT e una valutazione farmacoeconomica appropriata
non può prescindere dall’ottenimento
di benefici a breve e lungo termine e
della minimizzazione dei costi legati ad
eventi avversi e perdita di produttività
legati alle modalità di cura.
96
Per ottimizzare l’AIT nel contesto della
‘Precision Medicine’, ci si potrà infine
avvalere di strumenti ICT (Information Communication Technology), che
includono a) i Sistemi di Supporto alla
Decisioni Cliniche (CDSS), software
interattivi progettati per assistere i sanitari nei compiti decisionali e strategici,
b) le ICPs (Integrated Care Pathways ),
particolari algoritmi utili a incorporare
le linee guida nella pratica quotidiana e
quindi volti a minimizzare le variazioni
d’intervento e di esito clinico, gestire il
rischio e rispondere alle necessità della
clinical governance, c) il Telemonitoraggio regolare dei pazienti.
In particolare il MACVIA-ARIA Sentinel NetworK (MASK), che include l’
Integrated Care Pathways for asthma
and rhinitis comorbidity (AIRWAYSICP), il sistema di telemonitoraggio Allergy Sentinel Network implementato
per smartphone, il Chronic Respirato-
ry Diseases CDSS (AIRWAYS-CDSS)
basato sull’ultima revisione delle linee
guida ARIA 2015, permetterà di andare
incontro ad alcuni dei bisogni insoddisfatti dell’AIT.
In conclusione, tutti questi aspetti sopramenzionati sottolineano come al
centro dell’approccio alla ‘Precision Medicine’ vi sia il singolo paziente, come
obiettivo dell’applicazione della più
adatta strategia terapeutica individualizzata. Nel contesto dell’AIT, la più fine
caratterizzazione di ciascun paziente è
quindi la premessa all’ individuazione
dello strumento terapeutico più mirato,
che deve essere scelto sulla base delle sue
specifiche peculiarità intrinseche. Queste dovrebbero emergere da prove di efficacia, sicurezza e comportamento biologico in un’ottica product-based, priva
di generalizzazioni ed estrapolazioni, al
fine di garantire il miglio risultato terapeutico globale.
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Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2
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titolo del lavoro, titolo abbreviato del periodico, anno, numero del volume,
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Es: Holt PG - Mucosal immunity in relation to the development of oral
tolerance/sensitization. Allergy 1998;4:16-19.
• Monografie e i trattati: cognome e iniziale del nome degli Autori, titolo, editore, luogo e anno di pubblicazione.
Es: Errigo E - Malattie allergiche. Etiopatogenesi, diagnostica e terapia.
Lombardo Editore, Roma, 1994.
• Lavori pubblicati come capitoli di volumi: indicare cognome e iniziale dei nomi degli Autori, titolo del capitolo, titolo del volume in cui il
lavoro è pubblicato, preceduto dall’indicazione del Curatore, e seguita da
quella dell’Editore, luogo e anno di pubblicazione, pagina iniziale e finale
del capitolo citato.
Es: Philips SP, Whisnant JP - Hypertension and stroke. In: Laragh JH,
Brenner BM (Eds.) Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. 2nd ed., New York, Raven Press, 1995, p. 465-478.
La bibliografia verrà ordinata in ordine di citazione nel corso del testo e
ogni citazione verrà contrassegnata da un numero progressivo di identificazione. In casi particolare, quando la bibliografia sia composta da riviste
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nel testo ma raggruppata alla fine del lavoro sotto il titolo “Letture consigliate”. I titoli delle riviste dovranno essere abbreviati secondo le indicazioni
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