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N ISSN 2038-2553 Anno 34 - 2015 • Volume 33, n. 2 OTIZIARIO ALLERGOLOGIC Patologia respiratoria allergica da Micofiti: meccanismi e strategie terapeutiche SECONDA PARTE Si può fermare la marcia atopica? 1985-2015: Trent’anni di attività dell’associazione italiana di aerobiologia e della sua rete di monitoraggio Mastocitosi Sistemica: Patologia Ematologica o Allergica? L’immunoterapia specifica come prototipo per la “Precision Medicine” Anno 34, 2015 - Volume 33, n. 2 direttore responsabile Gianni Mistrello redazione Fabrizio Ottoboni progetto grafico Maura Fattorini Stampato da: Àncora Arti Grafiche via Benigno Crespi, 30 - 20159 Milano amministrazione e pubblicità Lofarma S.p.A. Viale Cassala 40, 20143 - Milano tel. +39 02 581981 fax +39 02 8322512 e-mail: [email protected] www.lofarma.it www.lofarma.com Registrazione Tribunale di Milano n. 306 dell’ 1.8.1980 Pubblicazione Quadrimestrale Il Notiziario Allergologico è on-line su www.lofarma.it In copertina: Araneus diadematus (Clerck, 1757) Un piccolo ragno crociato (cross spider) diffuso in tutto il mondo e la sua tela. L’animale paga l’arroganza della madre Aracne, bravissima tessitrice, che ha voluto sfidare Atena, la figlia di Zeus. La dea perse ed essendo poco sportiva l’ha trasformata in ragno costringendola a tessere per sempre. Dante cita Aracne nel XII canto del Purgatorio in cui è evocata come esempio mitico di superbia punita. “ O folle Aragne, sì vedea io te già mezza ragna, trista in su li stracci de l’opera che mal per te si fé. “ Fotografia di Daniela Zelaschi Ottoboni sommario Notiziario Allergologico, Anno 34 - 2015 - Volume 33, n. 2 editoriale Il filo conduttore: Milton H. Erikson 50 Fabrizio Ottoboni aggiornamenti Patologia respiratoria allergica da micofiti: meccanismi e strategie terapeutiche. Seconda parte 51 Giuseppe Guida Otovent nell’Otite Media Essudativa 60 Michele Reverdini 1985-2015: trent’anni di attività dell’Associazione Italiana di Aerobiologia e della sua rete di monitoraggio 61 Mario Zanca Si può fermare la marcia atopica? 71 Giuseppe Pingitore Mastocitosi Sistemica: Patologia Ematologica o Allergica? 77 Carla Lombardo e Patrizia Bonadonna recensioni Il paradosso dell’acroleina Fabrizio Ottoboni 88 Spiess PC, Kasahara D, Habibovic A et al. Neuro-immunità nell’asma 88 Talbot A, Abdulnour R-EE, Burkett PR et al. Il rischio degli antibiotici negli alimenti 90 Graham F, Paradis L, Begin P et al. Differente allergenicità di tre specie di cipresso 90 Barberini S, Della Rocca G, Danti R et al. Allergeni liposolubili: le oleosine 91 Zuidmeer-Jongejan L, Fernandez-Rivas M, Winter MG et al. Allergia ai pinoli in Italia 93 Asero R, Bresciani M, Cervone M et al. lofarma news L’immunoterapia specifica come prototipo per la “Precision Medicine” Enrico Compalati 94 editoriale Il filo conduttore: Milton Hyland Erickson Fabrizio Ottoboni C hi è stato? Semplicemente il più grande psicoterapeuta ed ipnotista del ‘900 e dai suoi insegnamenti a Bandler e Grinder è nata la Programmazione Neuro Linguistica ampiamente sfruttata dal marketing oggi. Milton ha inventato l’induzione indiretta: bastava dargli la mano e con due movimenti banali di pollice ed indice ti mandava in trance, idem con l’uso magistrale della voce e delle parole indipendentemente dalla lingua conosciuta o sconosciuta, o con la “disseminazione” in un discorso banale dei suoi comandi ipnotici. Com’è diventato così grande? Poliomielite in gioventù, anni a letto ad osservare, “per non annoiarsi”, le interazioni tra famigliari e la scoperta che molte volte quello che veniva detto era tradito e/o confermato da minimi movimenti facciali e corporali. Grande osservatore, costretto ad una sedia a rotelle. Mi piace ricordare il suo amore per i pazienti e l’abilità di entrare in contatto con loro con l’aneddoto del “paziente psicotico del Michigan” che parlava con “un’insalata di parole”. Milton registrò il suo eloquio, lo trascrisse e lo imparò. Quando il paziente si rivolgeva a lui con un’insalata di parole, Milton rispondeva nello stesso idioma, imitandone il comportamento e usando lo stesso tempo (da minuti ad ore). Qualche settimana dopo, in seguito ad una estenuante discussione con l’insalata di parole, il paziente chiese a Milton di “parlare in modo sensato”. “Certamente, sarò lieto di farlo. Qual è il suo cognome?” “Oh, Donovan, ed è ora che qualcuno che sa parlare me lo chiedesse. Più di 5 anni in questo posto schifoso…” Da quel momento in poi, sia lui che Milton continuarono a parlare iniziando con un’in- 50 salata di parole, continuando a parlare normalmente e finendo sorridendo con un’altra frase di insalata finchè il paziente dopo alcuni mesi venne dimesso guarito. Questo era il grande Milton Erickson! Non perdetevi “La mia voce vi accompagnerà. I racconti didattici di MHE” a cura di Sidney Rosen per Astrolabio... un’altra visione del mondo, semplice, pulita e sana, come il Not Allergol... In questo n° del Not Allergol ospito come al solito grandi esperti e bravi comunicatori. Iniziamo con la seconda parte dell’articolo di Giuseppe Guida sui micofiti. Le due parti rendono l’articolo il più esaustivo ed aggiornato degli ultimi anni, in tutte le riviste scientifiche del mondo! Non male... Mario Zanca ricorda la nascita dell’Aerobiologia in Italia, e permettetemi nel mondo. In quegli anni io c’ero. Mi sono veramente commosso ricordando i tanti che ci hanno lasciato. L’articolo di Giuseppe Pingitore sulla marcia atopica nasce da un contatto originale. “Fabrizio, ho visto il filmato su YouTube della tua presentazione al DAM 2014, puoi mandarmi la presentazione in ppt?” “Certo... inviato!... Giuseppe, ti andrebbe di scrivere per il Not Allergol?” “Si!” Un vero gioiello, semplice e puro. Mastociti, mastocitosi... chi meglio di Carla Lombardo e Patrizia Bonadonna? Le massime esperte dell’argomento per un grande ed utilissimo lavoro. Ovviamente ci sono varie recensioni, provocatorie e tutte verificabili con tutti i link necessari, ma da meditare. Buona lettura Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 aggiornamenti Giuseppe Guida Seconda Parte Patologia respiratoria allergica da Micofiti: meccanismi e strategie terapeutiche Ospedale Birago do Vische ASL TO2 S.C. Medicina II Ambulatorio di Allergologia e Immunologia PART 2 Molds and allergic respiratory diseases: mechanisms and therapeutic approaches Not Allergol 2015; vol. 33: n.1: 51-59. spettro clinico delle reazioni da ipersensibilità a micofiti L’esposizione a componenti fungini, incluse le spore, puo’ avvenire sia in ambienti “outdoor” che “indoor” ed è un riconosciuto fattore “trigger” per la patologia allergica respiratoria. Le diverse manifestazioni cliniche possono essere riconducibili ai meccanismo patogenetici secondo la classificazione di Gell e Coombs, anche se spesso nella realtà diversi meccanismi cooperano insieme. Rinite e asma allergica: alla base di tali manifestazioni cliniche si pone il meccanismo patogenetico di tipo I attraverso la sintesi di immunoglobuline E (IgE) rivolte specificatamente verso alcune componenti dei micofiti (allergeni). I riconoscimento dell’allergene fungino da parte delle IgE ancorate al proprio recettore (FcεRI) su alcune cellule bersaglio, mastociti e basofili, ne determina riassunto Parole chiave e sigle • Spore • lieviti • ife • conidi aplodi e didplolidi • micosi, opportunisti • allergeni ricombinanti • proteasi • betaglucani • chitina • esposizione indoor ed outdoor • rinite allergica • IgE • rinosinusite cronica (CRS) • rinosinusite allergica fungina (AFRS) • mucina • immunoterapia specifica (ITS) • asma severa con sensibilizzazione allergica (SAFS) • asma da temporali • aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA) • precipitine • bronchictasie. I funghi, con le loro spore, si ritrovano in tutti gli ambienti che ci circondano, sia “indoor” che “outdoor” e spesso sono commensali innoqui nell’organismo umano. Possono pero’ diventare patogeni e causare micosi anche gravi, specie negli immunodepressi, oppure, attraverso i meccanismi di ipersensibilità immediata e ritardata, determinare patologie del tratto respiratorio. Lo spettro clinico va dalla rinite allergica dovuta ai picchi di esposizione alle spore volatili, a forme di rinosinusite allergica fungina che impattano fortemente in termini di sintomatologia e qualità della vita, a funghi come fattore di rischio per la complicazione di asma severa e spesso refrattaria ai trattamenti, fino all’aspergillosi broncopolmonare allergica in cui la reazione immunomediata comporta addensamenti parenchimali e bronchietasie. la degranulazione ed il rilascio di mediatori pre e neoformati. Tali mediatori, tra cui l’istamina, i leucotrieni e le prostaglandine, causano una serie di effetti fisiopatologici immediati e tardivi quali vasodilatazione, aumento di permeabilità capillare, ipersecrezione ghiandolare e contrazione muscolatura liscia, Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 51 aggiornamenti summary Key words and Acronyms • Spores • yeasts • hyphae • aploid and diploid conidia • micosis • opportunistic fungi • recombinant allergens • proteasis • betaglucans • chitines • indoor and outdoor enviroment • allergic rinitis • IgE • chronic rinosinusitis (CRS) • allergic fungal rhinosinusitis (AFRS) • mucin • specific immunotherapy (SIT) • severe asthma with fungal sensitivity (SAFS) • thunderstorm asthma • allergic broncopulmonary aspergillosis (ABPA) • precipitins • bronchiectasis Fungi and their spores can be found both in “indoor” and “outdoor” environments and often they are inoffensive bystander within the human body. Anyway fungi are able to become pathogen microorganisms causing sometimes severe micosis, in particular in immunodepressive patients. Otherwise molds can cause respiratory tract diseases due to immediated or delated hypersensitivity mechanisms. The clinical spectrum gathers allergic rhinitis during high spore air counts, allergic fungal rhinosinusitis, which strongly impacts symptoms and quality of life, severe and refractory asthma complicated by fungal sensitization and allergic bronchopulmonary aspergillosis whose immunological reaction cause lung infiltrates and bronchiectasis. mentre il rialscio di alcune citochine determina il reclutamento e l’accumulo di cellule flogistiche quali gli eosinofili ed i neutrofili. I risultato finale a livello dei tessuti coinvolti, mucose delle vie aeree superiori ed inferiori e muscolatura liscia consiste in secrezione mucosa e formazione di tappi di muco, edema e broncocostrizione. Polmoniti da ipersensibilità ed aspergilloma: si verificano principalmente a seguito di reazioni da immunocomplessi (tipo III) in cui anticorpi del tipo IgG ed IgM specifici per antigeni fungini, per azione lesiva mediata dal complemento, determinano la formazione di microprecipitati che si depositano nei piccoli vasi e intorno ad essi risultando in infiltrazione ed attivazione di granulociti e danno tissutale e vascolare. Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA): il meccanismo patogenetico prevalente è quello di tipo IV. si tratta di reazioni cellulo-mediate, prodotte da linfociti attivati, capaci di reagire specificamente con l’allergene fungino, con liberazione di sostanze solubili ad attività citolesiva sui tessuti coinvolti. Rinite, rinosinusite e asma allergica 52 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 rinite allergica Sebbene la rinite allergica colpisca fino al 40% della popolazione generale, pochi studi epidemiologici hanno dimostrato una relazione diretta con l’esposizione agli allergeni fungini. Una recente metanalisi che ha compreso 31 studi sulla rinite, rinite allergica e rinocongiuntivite ha dimostrato una forte associazione tra la presenza di odori di muffa, muffe visibili e umidità ed il rischio di sviluppare rinite allergica (13). Nonostante il potere irritante e allergiz- zante di molti funghi sembra che invece l’esposizione nei primi mesi di vita ad una elevata conta di lieviti sia protettivo per lo sviluppo di sensibilizzazione fungina ed asma. rinosinusite e sensibilizzazione fungina La prevalenza dei micofiti nei seni paranasali di soggetti sani è riportato fino al 100%, in base al metodi di campionamento e rilevazione. Tuttavia la patologia fungina delle cavità paranasali non è cosi comune. Tra i più comuni funghi che causano patologia dei seni paranasali risultano l’Aspergillus spp, in particolare Aspergillus fumigatus e A. flavus. Spesso si ritrovano i funghi Dematiacei, che appartengono agli Ascomycota e sono pigmentati in modo naturale con ife e conidi fortemente pigmentati di melanina. Tra di essi si ricordano Alternaria, Bipolaris e Curvularia. Esistono poi i funghi settati ialini che causano le cosiddette “ialoifomicosi”. Essi appartengono ai phylum Deuteromycota, Ascomycota o Basidiomycota. Paecilomyces, Fusarium e Scedosporium sono i generi più frequentemente coinvolti nella patologia nasosinusale. Infine vanno citati i membri della famiglia delle Mucoraceae (14). L’allergia ai micofiti è chiaramente correlata alla rinosinusite cronica (CRS). La rinosinusite è definita come una infiammazione sintomatica dei seni paranasali e delle cavità nasali . Essa è caratterizzata da 2 o più dei sintomi maggiori (secrezioni mucopurulente, ostruzione nasale o congestione, dolore faciale alla pressione, iposmia) in associazione con l’evidenza oggettiva dell’infiammazione o attraverso l’endoscopia nasale o mediante la tomografia assale (TAC). Si parla di rinosinusite cronica (CRS) quando la durata dei sintomi è maggiore di 12 settimane. A sua volta la CRS è classificata in CRS con polipoli nasale (CRSwNP) o senza polipi (CRSsNP) (15). E’ stato ipotizzato che i funghi agiscano da mediatori patogenerici della CRS. In particolare un sottogruppo di pazienti affetti da CRSwNP produce abbondanti quantità di mucina, spessa, tenace e scura, che contiene sia eosinofili che ife fungine. Questa entità clinica, nota come rinosinusite allergica fungina (AFRS), si associa spesso alla sensibilizzazione ad allergeni fungini dimostrata mediante la presenza di IgE e IgG ed ad elevati livelli di IgE totali. La AFRS è più comune in paesi caldi ed umidi, come il SUD degli Stati Uniti e L’India. Rappresentano i 5 criteri diagnostici proprio: •1.la poliposi nasale, •2.la dimostrazione microscopica o colturale dei funghi nella cavità paranasale, •3.mucina eosinofila, •4.ipersensibilità di tipo I ai funghi mediante SPT o test in vitro per IgE specifiche, •5.aspetto TC caratteristico come l’espansione sinusale e opacificazione eterogenea (16). La sensibilizzazione di tipo I ai funghi può non essere determinante, o talora essere rilevabile non a livello sistemico ma solo a livello locale nella mucina. La sensibilizzazione agli allergeni fungini non è quindi sufficiente a causare la malattia, ma è necessario una rottura nelle difese immunitarie di tipo innato che alterino Parole chiave e sigle - Key words and acronyms aggiornamenti SporeSpores Lieviti Yeasts Ife Hyphae Conidi aplodi e diploide Aploid and diploid conidia Micosi Micosis Funghi opportunisti Opportunistic fungi Allergeni ricombinanti Recombinant allergens Proteasi Proteases Beta-glucani Beta-glucans ChitinaChitin Esposizione indoor e outdoor Indoor and outdoor exposition Rinite allergica Allergic rhinitis (AR) IgEIgE Rinosinusite cronica (CRS) Chronic rinosinusitis (CRS) Rinosinusite allergica fungina (AFRS) Allergic fungal rhinosinusitis (AFRS) Mucina Mucin Immunoterapia specifica (ITS) Specific immunotherapy (SIT) Asma severa con sensibilizzazione allergica (SAFS) Severe asthma with fungal sensitivity (SAFS) Asma da temporali Thunderstorm asthma Aspergillosi broncopolmonare Allergic broncopulmonary allergica (ABPA) aspergillosis (ABPA) la capacità dell’epitelio di eliminare le spore e permenttendono la germinazione in ife. In ogni caso la sensibilizzazione allergica a multiple muffe è presente nei pazienti con AFRS con la dimostrazione di IgE specifiche per micofiti positiva in più dell’80% dei pazienti. Spesso si ritrovano inoltre livelli d iIgE totali tra i 500 e i 1000 IU/ml. La presenza di precipitine per gli antigeni fungini e l’ipereosinofilia periferica non è invece così consistente. Il cardine della diagnosi rimane l’analisi istopatologica della mucina acquisita da campione chirurgico, con dimostrazione di accumolo di eosinofili intatti o degenerati, cristalli di Charcot Leyden, la presenza di ife alla colorazione con impregnazione argentica. Dato che l’esame colturale della mucina puo’ dare una resa dal 10% al 90% di positività, la dimostrazione in coltura, per una diagnosi certa, deve avvenire mediante PCR o in situ hybridization dei micofiti. Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 53 aggiornamenti Nuovi criteri diagnostici per ABPA Tabella 3 Fattori predisponenti Criteri obbligatori (entrambi devono essere presenti) Altri criteri (almeno 2 di 3) Asma bronchiale SPT positivi per aspergillo o IgE specifiche elevate per A. fumigatus Presenza di precipitine o anticorpi IgG contro A. fumigatus nel siero Fibrosi cistica IgE totali elevati (> 1000 IU/ml) Opacità radiografiche polmonari comapatibili con ABPA Conta eosinofila totale > 500 cell/ml in pazienti non trattati con steroidi Esistono delle varianti alla AFRS in cui non è possibile dimostrare la sensibilizzazione allergica alle muffe o la presenza di funghi nella mucina, denominando tale patologia rinosinusite eosinofilica mucina (EMRS). Quello che risulta comune a tali entità cliniche e patologiche è il substrato immunopatologico in cui L’infiammazione eosinofila è caratterizzata dal rilascio di citochine TH2 quali IL4, IL5 e IL13. Gli antigeni fungini entrano in gioco soprattutto nella produzione di IgG specifiche, in particolare della sottoclasse IgG3, innescando un meccanismo di sostegno della flogosi di tipo III (14). La terapia iniziale è medica e consiste in irrigazioni nasali con soluzioni saline, corticosteroidi topici (ICS), brevi cicli di corticosteroidi sistemici o antibiotici (a causa della sovrapposizione batterica). Quando la terapia medica fallisce si ricorre alla chirurgia endoscopica funzionale sinusale (FESS) con lo scopo di rimuovere piu’ materiale antigenico fungino possibile. Dato la presenza della allergia ad antigeni fungini l’immunoterapia specifica è stata proposta dopo la chirurgia. Uno studi ha evidenziato che 33 mesi di SCIT miglioravano l’outcome e la qualità della vita dopo chirurgia ed il ricorso a corticosteroidi sistemici e topici . Il tasso di reintervento a 48 mesi si riduceva dal 33% al 11% (17). L’evidenza per raccomandare un trattamento con antifungini è invece bassa e si basa su alcuni studi controllati randomizzati. L’effetto del fluconazolo nasale spray sembra modesto, e funzionare soprattutto nel ridurre il numeri di recidive dopo FESS, cosa che invece non è in grado di fare l’itraconazolo per os (100mg/die) Il beneficio di più alte dosi sistemiche di itraconazolo (fino a 400 mg/die) o di Voriconazolo è invece al momento solo mutuato sulle esperienza per l’ABPA (18). L’utilizzo dell’omalizumab, anticorpo monoclonale anti IgE impiegato nell’asma severa allergica, è invece solo aneddotico nella AFS, essendo risultato di scarsa rilevanza clinica in uno studio randomizzatoin doppio cieco in un gruppo di CRS (19). 54 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 asma e funghi La relazione tra funghi ed asma è stata supposta da secoli, ma il ruolo degli allergeni fungini come un fattore estrinseco primario nella gravità dell’asma è stato esplorato con difficoltà, essendo l’espozione ai micofiti universale. Il primo “report” di asma peggiorata dalle muffe risale a quello di un paziente che, nel 1698 sviluppò un violento attacco d’asma dopo essere entrato in nuna cella per la fermentazione del vino. Charlkes Blackley, che per primo dimostrò. Nel 1873 la febbre da fieno attraverso la sensibilzzazione cutanea al polline (SPT), descrisse anche la comparsa di broncospasmo ed afonia dopo l’inalazione di spore di Penicillum. La piccola dimensione delle spore fungine, che di solito non superano i 10 µm, permettono una penetrazione profonda a livello bronchiale. Inoltre i sintomi del tratto respiratorio causati in risposta ad allergeni fungini è generalmente più forte a confronto di altri allergeni ambientali Dalla metà degli anni 20 si sono succedute i primi SPT e challenge positivi per Mucor, Penicillum ed Aspergillus in soggetti asmatici. Tra i pazienti che giungono ad un consulto specialistico per asma persistente fino al 25% ha SPT positivi per funghi. L’esposizione alle spore fungine è stata associata al peggioramento dei sintomi dell’asma, della funzione polmonare a ricoveri in pronto soccorso ed anche a morti per asma. Ecco perchè ormai è riconosciuta la stretta correlazione tra funghi ed asma severa (20). In accordo alla definizione data dalla task force dell’ERS/ATS 2014 (21) l’a- aggiornamenti sma severa è definita come asma trattata con alte dosi di ICS più almeno un ulteriore farmaco per mantenere in controllo (LABA, montelukast, teofillina) oppure corticosteroidi orali per più di 6 mesi all’anno ed almeno uno dei seguenti criteri: •1.ACT <20 o ACQ > 1.5, •2.almeno 2 esacerbazioni negli ultimo 12 mesi, •3.almeno una esacerbazione trattata in ospedale o che ha richiesto ventilaziome meccanica nell’ultimo anni, •4.FEV1 < 80% in presenzadi FEV1/ FVC < LLN. Esistono tuttavia diverse definizioni con cui si cerca di categorizzare l’asma severa che comprendono, oltre alla già citata asma resistente ai trattamenti, anche l’asma non trattata e l’asma difficile da trattare secondo le raccomandazioni della WHO. Indipendentemente dalla definizione che venga applicata, si possono descrivere 3 modalità di esposizione fungina nell’asma severa e questo si associa a quadri clinici diversi e ben identificabili: •1.inalazione degli allegeni fungini attraverso spore o ife che agiscono allo stesso modi degli altri allergeni, •2.colonizzazione fungina di polmoni, soprattutto da Aspergillus, associata ad ipersensibilità immediata al fungo, •3.infezione fungina al di fuori del tratto respiratorio soprattutto da dermatofiti su cute o unghie e ipersensibilità immediata. I) Asma severa con sensibilizzazione allergica (SAFS) Il termine SAFS è stato coniato per de- finire l’alta frequenza di sensibilzizazione fungina in pazienti con asma severo e la risposta ad antifungini orali. Nella SAFS la sensibilizzazione puo’ essere dimostrata a qualsiasi fungo attraverso SPT o dosaggio IgE specifiche e si associa ad un livello di IgE totali < 1000 IU/ ml (22). Come già ricordato la prevalente di sensibilizzazione fungina ad almeno una muffa varia in soggetti asmatici fino al 33% .L’esposizione naturale all’allergene nei soggetti sensibilizzati, di fatto, non è in grado di raggiungere la soglia della broncocostrizione sia per il numero di particelle inalate (normalmente 100/die) sia per la quantità totale di allergene. Questo vale sia per gli allergeni di acari e graminacee che hanno un diametro di 20 micron ed un’alta carica di allergene,ed ancora di più per le spore fungine che sono di diametro di 2 micron. In effetti l’impatto della concentrazione delle spore sui sintomi e la funzione di pazienti asmatici è stato dimostrato essere di un aumento di 4000-10000 spore di Cladosporium per metro cubo d’aria. Anche la frequenza dei ricoveri in ospedale per asma è eccezionalemente alta nei giorni di alta conta totale di spore così come il rischio per morte per asma si associa significativamente ad una conta di spore > 1000 per m³. In sostanza l’evidenza tra una correlazione temporale tra un’alta conta di spore ambientale ed attacchi asmatici è forte. L’associazione tra i temporali e gli attacchi asmatici, la cosiddetta “thunderstorm asthma”, riguarda spesso spore fungine. Il primo caso descritto nel 1985 da Packe e Aires era dovuta ai funghi Didymella exitialis e Sporobolomyces. E molti altri casi riguardano le spore di Alternaria anche in cosensibilizzazione a graminacee. E’ stato anche proposta una omologia tra alcuni allergeni pollinici (Hor v4; Jun a2; Pla a 2; Cry j2; Bet v7 e Tri a25) e fungini che possano agire in modo sinergico (23). Indipendentemente dalla quantità di spore a cui si è esposti, diversi studi hanno documentato la relazione tra la gravità dell’asma e la sensibilizzazione fungina. Per esempio un survay su 1132 asmatici ha dimostrato che la severità del’asma, in termini di funzionalità, esacerbazioni, ospedalizzazioni e utilizzo di steroidi orali, era associato alla sensibilizzazione ad Alternaria alternata e Cladosporium herbarum (24). Fino al 71% di prevalenza di sensibilizzazione ad almeno una muffa si ritrova in pazienti con asma severo che hanno multipli ricoveri ospedalieri. Questo sembra valere anche per sensibilizzazione a funghi minori come Aureobasidium, Helminthosporium e Trichophyton. Il prototipo di SAFS è la sensibilizzazione all’Alternaria la cui esposizione è associata sia epidemiologicamente all’asma, sia in termini di severità, variazioni stagionali e rischio nel bambino di sviluppare asma persistente. Anche alti livelli di allergene di Alternaria a livello indoor si associano ad incremento dei sintomi ed all’uso di farmaci in soggetti asmatici. L’alternaria è campionabile nel 28% delle abitazioni negli Stati Uniti, soprattutto in edifici umidi. Per quanto riguarda l’ITS all’alternaria, sebbene utilizzata, non ci sono studi controllati nell’asma severa. La prevalenza di sensibilizzazione ad aspergillo nell’asma è stata già ripotata Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 55 aggiornamenti nel 1978 essere intorno a 28% ed associarsi alla gravità dell’ostruzione delle vie aeree. Anche studi più recenti hanno confermato una prevalenza del 28.5%, l’associazione con un aumentato uso di steroidi, ricoveri in terapia internsiva e una più alta conta di eosinofili ed IgE. Come già accennato il ruolo dell’Aspergillus nell’asma è amplificato anche da meccanismi infiammatori determinati dall’azione delle proteainasi che inducono uan risposta protettiva all’infezione Tabella 4 Caratteristiche cliniche da parte dell’epitelio delle vie aeree di tipo Th2 (25). La SAFS è anche un modello emergente anche per quel che riguarda l’asma professionale, per esempio fino al 18% nel registro finlandese, confermata attraverso il test di provocazione specifico. Sono descritti casi dovuti a Pleurotus cornucopiae, Lycopodium clavatum, Dictyosteliumdiscoideum, Rhizopus nigricans e Neurospora spp. Un esempio di asma occupazionale da allergeni fungini è quella Definizione e caratteristiche di asma severa con sensibilizzazione fungina (SAFS) e aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA) SAFS ABPA • Asma Severa Qualsiasi grado • Infiltrati polmonari No Si (si risolvono con corticosteroidi) • Eosinofilia Non richiesta Si (se non in trattamento con corticosteroidi sistemici) • Bronchiectasie centrali no Si (non obbligatorie) • Tappi di muco spesso SconosciutaComune • Sinusite cronica con o senza polipi Qualche volta Occasionale Caratteristiche fungine • Precipitine per aspergillo No Si (quasi tutti i casi) • IgG per aspergillo NoSi • Prick test per aspergillo Si*Si • Test cutanei per altri funghiSi* No§ • IgE totali elevate (> 1000 IU/ml) No Si (> 500 IU/ml se in corso (< 1000 IU/ml) corticosteroidi sistemici) • IgE specifiche positive per aspergilloSi* Si • IgE specifiche positive per altri funghiSi* No§ • Colonizzazione delle vie aeree sconosciuta Si da Aspergillus fumigatus *positivo almeno uno tra SPT e RAST ; § raramente dovuta ad altri funghi (ABPM) 56 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 indotta dall’alfa amilasi dell’Aspergillus oryzae, che è usato come additivo dai fornai e causa la cosiddetta “asma del panettiere”. II) ABPA L’aspergillosi broncopolmoanre allergica (ABPA) è una malattia polmonare da ipersensibilità di tipo Th2 causata dalla colonizzazione bronchiale da parte dell’Aspergillus fumigatus. Si caratterizza per esacerbazione d’asma, infiltrati polmonari transitori ricorrenti ed eosinofilia polmonare e periferica. Colpisce dallo 0.7 al 3.5% dei soggetti asmatici Criteri aggiuntivi sono eosinofilia periferica, precipitine verso l’Aspergillus, bronchiectasie centrali e tappi di muco. I pazienti di solito si presentano con un’asma poco controllata, tosse produttiva, talora emottisi. Si possono associare sintomi sistemici quali febbricola, calo ponderale, astenia. Fino al 70% espettora catarro marrone scuro. All’esame obiettivo si possono talora identificare consolidazioni parenchimali e atelettasie (26). L’ABPA riconosce dei criteri diagnostici, definiti da Rosenberg e Patterson come: •1.asma o fibrosi cistica con peggiramento della funzione polmonare, •2.eosinofilia periferica > 1000/ml, •3.SPT positivi per aspergillo, •4.precipitine positive per aspergillo, •5.aumento delle IgE speciche o IgG per aspergillo, •6.livelli totali di igE > di 1000ng/mL, •7.infiltrati alla radiografia del torace, •8.bronchiectasie centrali. A questi criteri maggiori si aggiungevano criteri minori quali la presenza di asper- aggiornamenti gillo nell’espettorato, l’espettorazione di muco marrone scuro, una reazione cutanea ritardata all’antigene di aspergillo. La presenza di 6 criteri maggiori permetteva la diagnosi di ABPA, che veniva ridefinita ABPA-S o ABPA CB in base all’assenza o presenza di beonchiectasie centrali. La sensibilità degli SPT è del 90%, mentre per le IgE specifiche si considera un cut off di > 0,35 kUA/L. Gli elevati valori di IgE totali hanno un alto valore predittivo negativo, mentre il cut off di positività è discusso in termini di sensibilità specificità ed anche di unità di misura. Di fatto un valore > 1000 IU/ml conferisce la migliore sensibilità e specificità. Le anomali radiografiche, generalmenteindicate cone “infiltrati” posso essere acute e transitorie, come consolidamento, impaccio mucoso (broncocele) o atelettasia, oppure croniche e persistenti quali perdita di volume cicatriziale dei lobi superiori, opacità tubulari ad anello, aree di oligoemia, aree iperinsufflate e nodulia. Di fatto l’introduzione della TC ad alta risoluzione (HRTC) dimostra la presenza di bronchiectasie, impaccio mucoso, attenuazioni a mosaico, noduli centrolobulari, opacità ad albero in fiore e fibrosi. In particolare le brochiectasie centrali sono state considerate una condizione sine qua non per la diagnosi di ABPA, ma di fatto si possono considerare una complicazione e non un criterio diagnostico. I tappi di muco “ipodensi” sono generalemnte visualizzati come più densi del muscolo scheletrico paraspinale e sono veramente patognomonici di ABPA. Sono possibili anche cavitazioni e aspergillomi. Per quel che riguarda le precipitine per A. fumigatus possono ritrovarsi fino al 90% dei pa- zienti, ma esistono limiti dovuti alle tecniche utilizzate quali immunodiffusione e immunofluorescenza meno specifiche dell’ELISA. Solo il 40% dei pazienti presenta eosinofilia > 1000 cell/mcl alla diagnosi, valore per altro riscontrabile in diverse patologie. Di qui la necessità di revisionare i criteri diagnostici che sono stati proposti dalla ABPA complicating asthma ISHAM working group nel 2013 (27) e riportati in tabella 3. Le caratteristiche distintive tra SAFS e ABPA sono riportate in tabella 4. L’ABPA rappresenta la forma più comune di micosi broncopolmonare allergica (ABPM), infatti altri funghi quali Candida, Penicillum e Curvularia possono occasionalmente essere responsabili di una sindrome simile. Se l’asma su cui si sviluppa l’ABPA abbia delle caratteristiche fenotipiche distintive è al momento poco noto, ma il riscontro, utilizzando gli allergeni ricombinanti per l’aspergillo, di un particolare pattern allergenico quale la positività per rAsp f4 e rAsp f6, rispetto a soggetti asmatici senza ABPA (28), così come una restrizione per alcuni alleli HLA (DR2 e DR5) e in alcuni pazienti il deficit di surfactante A2, suggerisce la possibilità di identificare un fenotipo di asma più prono allo sviluppo di ABPA. Dal punto di vista patogenetico i conidi, immunologicamente inerti a causa della presenza di idrofobine sulla loro superficie, germinano in ife e sono successivamente riconosciuti dai macrofagi delle vie aeree dei pazienti asmatici attraverso i PRR (patterns recognition receptors) come i TLR (toll like receptors) e gli MBL (mannose binding lectin). La per- sistenza dell’A. fumigatus è favorita da deficit nell’immunità innata in alcuni pazienti che coinvolgono, per esempio, la proteina del surfactante 2, i TLR9, gli MBL nonchè IL-4R, IL10 e TGF beta. Ciò che ne consegue è il rilascio di varie proteine che promuono il rilascio di citochine pro infiammatorie da parte dell’epitelio e l’esposizione di antigeni di A. fumigatus alle cellule dendritiche inducendo una risposta dei linfociti T naive e TH2 e la conseguente cascata infiammatoria, richiamo di eosinofili e neutrofili e sintesi di IgE (27). Il trattamento della ABPA consiste in terapia antiinfiammatoria a base di glucocorticoidi per sopprimere l’attività del sistema immune e l’uso di antifungini per diminuire la carica antigenica. Tra i regimi più utilizzati si ricorre al prednisolone 0.5 mg /kg/die per 1 o 2 settimane, poi a giorni alterni fino a 6-8 settimane e successiva lenta riduzione di 5-10 mg ogni 2 settimane. Dato che il tasso di recidive sotto trattamento steroideo raggiunge il 50% e fino al 45% diventa steroido dipendente è proposta l’aggiunta dell’itraconazolo ad una dose di 200 mg al giorno per almeno 16 settimane e con il controllo della tossicità epatica. La durata del trattamento con azolici in genere è di 6 mesi. In casi refrattari è stata proposta l’utilizzo di boli di metilpradnisolone, mentre i dati sull’utilizzo di omalizumab sono controversi, peraltro limitati dal cut off di IgE totali che spesso ne controoindica l’utilizzo della ABPA (29). Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 57 III) Asma da dermatofiti Diverse evidenze suggericono la sensibilizzazione a proteine di dermatofiti aggiornamenti conclusioni I funghi sono microorganismi con cui conviviamo sia perchè presenti in innumerevoli ambienti sia aperti che chiusi, sia perchè albergano come saprofiti nell’organismo umano. Tuttavia condizioni climatiche e ambientali favorevoli e caratteristiche dell’individuo in termini di competenze immunitarie (immodeficit, atopia), possono far si che i micofiti diventino causa di patologia umana. Le patologie respiratorie allergiche rappresentano il prototipo di questa interazione, vedendo da un lato condizioni ambientali favorevoli alla diffusione delle spore negli ambienti (es. umidità, vento, temperatura, temporali) e dall’altro la predisposizione di un individuo a formare IgE verso allergeni fungini. Il risultato si riflette clinicamente in uno spettro clinico molto variegato. La rinite allergica, per esempio da alternaria, con le sue fluttuazioni stagionali; la rinosinusite allergica fungina, molto spesso tenace e resistente alla terapia medica fino a necessitare di un approccio chirurgico per alleviarne i sintomi, l’asma severa in cui la correlazione con la sensibilizzazioen fungina sta aprendo nuovi risvolti in termini di fenotipizzazione e trattamento; ed infine l’ABPA, che va riconosciuta e gestita come complicanza in forme di asma esacerbata. 13.Alexopoulos CJ, Mims CW, Blackwell M - Introductory Mycology. 4th Edn. New York: Johh Wiley and Sons, 1996. 14.Redhead SA, Demoulin V, Hawksworth DL et al.- Fungal Nomenclature at IMC10: Report of the Nomenclature Sessions.IMA Fungus. 2014;5(2):449462. 15.Virella G - Microbiology and Infectious Disease (National Medical Series for Independent Study) Publisher: Lippincott Williams and Wilkins Publication 1996 ISBN 10: 0683062352 / 0-683-06235-2 ISBN 13: 9780683062359 16.Radauer C, Nandy A, Ferreira F et al. - Update of the WHO/IUIS Allergen Nomenclature Database based on analysis of allergen sequences.Allergy. 2014;69(4):413-9. http://www.allergen.org 17.Burge HA - An update on pollen and fungal spore aerobiology. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(4):544-552. 18.Kauffman HF, Tomee JF, van de Riet MA et al. - Protease-dependent activation of epithelial cells by fungal allergens leads to morphologic changes and cytokine production.J Allergy Clin Immunol. 2000;105(6 Pt 1):1185-1193. 19.Knutsen AP, Bush RK, Demain JG et al. - Fungi and allergic lower respiratory tract diseases. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(2):280-291e quiz 292-3. 20.Goodridge HS1, Wolf AJ, Underhill DM - Betaglucan recognition by the innate immune system. Immunol Rev. 2009;230(1):38-50. 21.Beezhold DH, Green BJ, Blachere FM et al. - Prevalence of allergic sensitization to indoor fungi in West Virginia. Allergy Asthma Proc. 2008;29(1):29-34. 22.Mari A, Schneider P, Wally V et al. - Sensitization to fungi: epidemiology, comparative skin tests, and IgE reactivity of fungal extracts. Clin Exp Allergy. 2003;33(10):1429-1438. 23.Fisk WJ, Lei-Gomez Q, Mendell MJ - Metaanalyses of the associations of respiratory health effects with dampness and mold in homes. Indoor Air. 2007;17(4):284-296. 24.Beggs PJ - Impacts of climate change on aeroallergens: past and future. Clin Exp Allergy. 2004;34(10):1507-1513. 25.Jaakkola MS, Quansah R, Hugg TT et al. - Association of indoor dampness and molds with rhinitis risk: a systematic review and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(5):1099-1110. 26.Callejas CA, Douglas RG - Fungal rhinosinusitis: what every allergist should know. Clin Exp Allergy. 2013;43(8):835-849. 27.Fokkens W, Lund V, Mullol J - European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps group. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2007. Rhinol Suppl. 2007;(20):1-136. 28.Bent JP, Kuhn FA - Diagnosis of allergic fungal sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 1994;111(5):580-588. 29.Bassichis BA, Marple BF, Mabry RL, et al. - Use of immunotherapy in previously treated patients with allergic fungal sinusitis. Otolaryngol Head Neck 58 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 in paziente asmatici. Le dermatomicosi, come la tigna o il piede d’atleta, causano esposizione cronica, persistente all’antigene fungino e, attraverso l’inalazione o l’assorbimento cutaneo di antigeni, successiva sensibilzzazione. I soggetti asmatici con infezione da Trichophyton hanno SPT positivi e i livelli di IgE specifiche per questo fungo correlano con la severità dell’asma (30). Tra gli asmatici severi la sensibilizzazione al Trichophyton raggiunge il 17% per lo meno nei polisensiblizzati. Si osserva inoltre un miglioramento dei sintomi di asma dopo trattamento specifico antifungino con itraxconzolo. Bibliografia aggiornamenti Bibliografia Surg. 2001;125(5):487-490. 30.Khalil Y, Tharwat A, Abdou AG et al. - The role of antifungal therapy in the prevention of recurrent allergic fungal rhinosinusitis after functional endoscopic sinus surgery: a randomized, controlled study. Ear Nose Throat J. 2011;90(8):E1-7. 31.Pinto JM, Mehta N, DiTineo M et al. - A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of anti-IgE for chronic rhinosinusitis. Rhinology. 2010;48(3):318-824. 32.Agarwal R, Gupta D - Severe asthma and fungi: current evidence. Med Mycol. 2011;49 Suppl 1:S150-7. 33.Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL et al. - International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343-373. 34.Denning DW, O'Driscoll BR, Hogaboam CM et al. The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence. Eur Respir J. 2006;27(3):615-626. 35.Nasser SM, Pulimood TB - Allergens and thunderstorm asthma. Curr Allergy Asthma Rep. 2009;9(5):384-390. 36.Zureik M, Neukirch C, Leynaert B et al. - European Community Respiratory Health Survey. Sensitisation to airborne moulds and severity of asthma: cross sectional study from European Community respiratory health survey. BMJ. 2002;325(7361):411-4. 37.Maurya V, Gugnani HC, Sarma PU et al. - Sensitization to Aspergillus antigens and occurrence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma. Chest. 2005;127(4):1252-1259. 38.Agarwal R - Allergic bronchopulmonary asper- gillosis. Chest. 2009;135(3):805-826. 39.Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A et al. - ABPA complicating asthma ISHAM working group. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin Exp Allergy. 2013;43(8):850-873. 40.Kurup VP, Banerjee B, Hemmann S et al. - Selected recombinant Aspergillus fumigatus allergens bind specifically to IgE in ABPA. Clin Exp Allergy. 2000;30(7):988-993. 41.Moss RB - Treatment options in severe fungal asthma and allergic bronchopulmonary aspergillosis. Eur Respir J. 2014;43(5):1487-1500. 42.Platts-Mills TA, Woodfolk JA - Trichophyton asthma. Chest. 2009;135(4):887-8. Un Lettore ha chiesto qual è la veste autunnale del bosco verticale di Stefano Boeri a Milano. Eccola in una foto scattata ai primi di dicembre. Premiato già come Migliore Architettura Europea 2015 a novembre è stato incoronato come Migliore Architettura del Mondo 2015 dal Council on Tall Building and Urban Habitat presso l’Illinois Institute of Technology of Chicago. La motivazione con la quale è stato insignito del riconoscimento internazionale è la seguente: <Il Bosco Verticale è un esempio unico nell’utilizzo del verde in altezza e in proporzione> Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 59 otovent Otovent nell’Otite Media Essudativa: studio randomizzato controllato, in aperto L’ Otite Media con Essudato (OME) è una delle malattie più comuni dell’infanzia e comporta importanti ricadute in termini economici e sociosanitari. Nel Regno Unito, si vedono ogni anno a livello ambulatoriale circa 200 000 bambini con OME. Negli Stati Uniti, ci sono stati 2,2 milioni di episodi diagnosticati nel 2004 e un costo stimato di 4,0 miliardi di dollari. Purtroppo, tutti i trattamenti medici disponibili per l'OME, come gli antibiotici, gli antistaminici, i decongestionanti e gli steroidi nasali sono inefficaci, hanno effetti indesiderati, e quindi non possono essere raccomandati. Inoltre il fenomeno dell’antibiotico-resistenza pone una grave minaccia per la salute pubblica. Anche se la chirurgia è efficace per una minoranza di pazienti accuratamente selezionati, un semplice trattamento non chirurgico a basso costo potrebbe giovare ad un gruppo molto più ampio di bambini sintomatici. Ian Williamson, dell’Università di Southampton, e altri colleghi, ha dimostrato l’efficacia clinica di un trattamento dell’OME per mezzo dell’auto-insufflazione nasale con palloncino, prescritto già in una prima visita ambulatoriale. Otovent è un palloncino in lattice per uso medicale, che deve essere gonfiato con il naso per equilibrare la pressione all’interno dell’orecchio medio, drenare il possibile fluido caratteristico dell’OME e permettere il funzionamento della membrana del timpano. Otovent è stato spiegato dettagliatamente nel 2012 da Federico Mana, nel Not Allergol n° 2 e 3. Questo trattamento è un intervento a basso costo e offre la possibilità di essere utilizzato più ampiamente nelle prescrizioni ambulatoriali, ma la verifica della sua efficacia è stata limitata a una serie di piccoli studi clinici ospedalieri, che hanno trovato un più alto tasso di risoluzione timpanometrica di fluido dell'orecchio dopo 1 mese di trattamento, rispetto a bambini non trattati. Sono però carenti le evidenze cliniche di fattibilità ed efficacia della autoinsufflazione in un più ampio utilizzo clinico. Così gli Autori hanno pubblicato i risultati di un ampio pragmatic trial sull'efficacia clinica della auto-insufflazione con palloncino in un gruppo di bambini con OME clinicamente confermata a livello ambulatoriale. Lo studio in aperto, randomizzato e controllato, è stato condotto in 43 ambulatori di famiglia nel Regno Unito. Trecentoventi bambini di età compresa tra 4-11 anni, con una storia recente di sintomi dell'orecchio e otite media essudativa in 1 o entrambe le orecchie, confermata da timpanometria, sono stati trattati con auto-insufflazione 3 volte al giorno per 1-3 mesi più terapia medica o solo con terapia medica. La scomparsa dei fluidi dell'orecchio medio a 1 e 3 mesi è stata valutata da esperti 60 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 mascherati per l'assegnazione. Dei 320 bambini arruolati, quelli trattati con l’auto-insufflazione con Otovent hanno fatto registrare timpanogrammi normali già dopo 1 mese rispetto ai controlli con solo terapia medica. L’auto-insufflazione ha prodotto maggiori miglioramenti nella qualità di vita correlata all’orecchio. L’aderenza al trattamento è stata dell'89% a 1 mese e dell’80% a 3 mesi. Gli eventi avversi sono stati lievi, infrequenti e comparabili tra i gruppi. Gli Autori hanno mostrato che l’auto-insufflazione nei bambini di età 4-11 anni con OME è fattibile in un primo livello di assistenza, è sicura ed efficace nell’eliminare l’essudato, ridurre i sintomi e nel migliorare la qualità di vita dei bambini e dei loro genitori. Il metodo dell’auto-insufflazione nasale con Otovent può essere utilizzato nei bambini sintomatici ed è in grado di produrre anche un miglioramento qualitativo dei servizi del sistema ambulatoriale. Gli Autori inglesi concludono che un uso più ampio del palloncino per auto-insufflazione potrebbe affrontare l'attuale mancanza di opzioni terapeutiche non invasive per bambini con OME sintomatica e pertanto ridurre notevolmente la spesa sanitaria, non dovendo ricorrere a smodato consumo di farmaci o interventi chirurgici. M.R. Effect of nasal balloon autoinflation in children with otitis media with effusion in primary care: an open randomized controlled trial. Williamson I, Jane Vennik J, Res M, et al. CMAJ 2015;187(13) aggiornamenti 1985-2015: Trent'anni di attività dell'associazione italiana di aerobiologia e della sua rete di monitoraggio Mario Zanca Ambulatorio di Allergologia Azienda "Carlo Poma" Mantova. 1985-2015: Thirty years of activity of the italian association of aerobiology and his monitoring network. Not Allergol 2015; vol. 33: n.2: 61-69. Nel 2015, profittando della ricorrenza del trentennale dell’Associazione Italiana di Aerobiologia (AIA) e della sua Rete di Monitoraggio in Aerobiologia (R.I.M.A.®), si è colta l’occasione per fare non solo il punto su trent’anni di attività ma anche sulle varie tappe che hanno portato all’istituzione di questi due organismi scientifici, unitamente riassunto Parole chiave e sigle • rete di monitoraggio aerobiologico • pollini • spore fungine • bollettino pollinico • centro di monitoraggio • aerosol biologico • International Biological Program (IBP) • Associazione Italiana di Aerobiologia (AIA) • Rete Italiana di Monitoraggio in Aerobiologia (R.I.M.A.®) • campionatore volumetrico • campionatore gravimetrico In occasione della ricorrenza del trentennale (1985-2015) dell’Associazione Italiana di Aerobiologia (AIA) e della sua Rete di Monitoraggio in Aerobiologia (R.I.M.A.®) si è colta l’opportunità per fare non solo il punto su trent’anni di attività ma anche sulle varie tappe che hanno portato all’istituzione di questi due organismi scientifici, unitamente ad un excursus storico che considera quanto fin dai tempi antichi è stato realizzato nel nostro Paese in questo campo, al fine di valorizzare una storia relativamente recente ma già ricca di contenuti. L’aerobiologia è una disciplina scientifica che si è evoluta notevolmente nel tempo e da sempre la sua caratteristica peculiare è la multidisciplinarietà che la contraddistingue. La Rete Italiana è stata una delle prime ad essere operativa in Europa e ha rappresentato in molti casi un modello da imitare. Come numero di centri e qualità dello standard si colloca tuttora fra le maggiori in campo internazionale. Viene ricordato infine il contributo determinante della Lofarma nei primi anni di attività della rete. ad un excursus storico su quanto fin dai tempi antichi è stato realizzato nel nostro Paese in questo campo, al fine di valorizzare una storia relativamente recente ma già piena di contenuti. L’aerobiologia, così come la intendiamo ai nostri giorni, è una disciplina scientifica multidisciplinare che, grazie appunto alle molteplici competenze dei ricercatori che vi afferiscono (allergologi, Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 61 aggiornamenti summary Key words and Acronyms • aerobiological monitoring network • pollens • fungal spores • pollen bulletin • monitoring center • bioaerosol • International Biological Program (IBP) • Italian Aerobiology Association (AIA) • Italian Aerobiological Monitoring Network (R.I.M.A.®) • volumetric sampler • gravimetric sampler On the occasion of the anniversary of the thirty-year of the Italian Association of Aerobiology (AIA) and of his Aerobiological Monitoring Network (R.I.M.A.®) the opportunity to take stock on thirty years of activity has been taken together with the various stages which took to the institution of these two scientific organisms, together with a historical digression which considers how much it has been realized since the ancient times in our country, in order to increase the value of a history relatively recent, but already so rich of contents. Aerobiology is a scientific discipline which has greatly evolved in the time and his peculiarity is the multidisciplinary character which differentiates her. Their institution has not been a simple venture because it was not simply to be aggregated among their scientists coming from various disciplines and every parts of Italy, but above all to create a new structure, some rules and some methodologies shared, which made a long test period necessary about a decade. The Italian Network has been one of the first to start in Europe and it has represented in many cases a model to be imitated. As number of centers and the quality of the standard one still places among the big ones in international field. Supreme importance from always is turned to the aerobiological data and the situation forecast in the short period, which constitutes the two fundamental roles of a network. The forecast can be effectively led only if is available a valid data bank, fruit of years of work, and the forecast will be as more precise so bigger the number of examined previous years will be. At last the determinant contribution of Lofarma is remembered in the first network activity period. pneumologi, igienisti, biologi, botanici, agronomi, fitopatologi, micologi, meteorologi, climatologi, ecc.), si occupa dello studio dell’aria e della sua qualità attraverso la rilevazione e la valutazione qualitativa e quantitativa delle sue componenti biologiche, come pollini, spore fungine e batteri, delle loro variazioni nel tempo e nello spazio, in rapporto alle diverse condizioni meteorologiche, climatiche e botaniche, delle loro interazioni con gli inquinanti e con agenti che influenzano le attività umane e degli effetti che l’aerosol biologico può apportare alla qualità della vita quotidiana per quanto riguarda la salute, l’ambiente, l’agricoltura, i beni artistici e culturali. Il termine aerobiologia, introdotto per la prima volta negli anni ’30 del secolo scorso, è stato attribuito al botanico fitopatologo statunitense Fred C. Meier (1883-1938) (1). Nonostante quindi l’aerobiologia intesa come disciplina scientifica si sia sviluppata solo da pochi decen- 62 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 ni, si può tuttavia affermare che essa in realtà poggia le sue radici in tempi molto antichi e che molti furono anche nel nostro paese gli scienziati che fin dall’antichità formularono ipotesi o svolsero ricerche sull’aria e sull’aerosol biologico. Infatti nel I secolo a.C. lo scrittore reatino Terenzio Varrone in De re rustica introdusse il concetto di contagium vivum e citò animaletti invisibili che per mezzo dell’aria penetravano nel corpo tramite la bocca e le narici e provocavano malattie. Sempre in epoca romana il poeta Lucrezio Caro in De rerum natura citò “semina rerum”, particelle molto piccole simili ad atomi che si muovevano nell’aria. Nel ‘500 il medico veronese Girolamo Fracastoro in De contagione riportò l’intuizione che alcune malattie potevano originare da particelle animate invisibili che definì “seminaria” e che erano in grado di contagiare l’uomo anche per mezzo dell’aria espirata nella quale sopravvivevano a lungo. Nel ‘700 il micologo fiorentino Pier Antonio Micheli studiando i micofiti scoprì le spore fungine emesse nell’aria atmosferica e sostenne anche il loro ruolo nella riproduzione. Ancora in questo secolo il celebre biologo Lazzaro Spallanzani allestì dei rigorosi esperimenti coi quali arrivò a dimostrare la diffusione dei microrganismi nell’aria e l’assoluta infondatezza della millenaria teoria della generazione spontanea permettendogli così di essere definito uno dei massimi precursori dell’aerobiologia. Nella seconda metà del XIX secolo, negli anni immediatamente successivi alle dimostrazioni di Louis Pasteur sulla presenza di batteri nell’aria e dopo l’enun- aggiornamenti Figura 1 Hirst Spore Trap, Casella London (anni ‘50) ciazione della sua teoria dei germi, anche nel nostro Paese numerosi scienziati iniziarono ad occuparsi dello studio del bioparticolato atmosferico. Il più noto di essi fu senza dubbio l’igienista fiorentino Giorgio Roster che si dedicò in modo preminente all’analisi dell’aria in rapporto alle loro influenze sulla salute umana e per tali motivi può essere definito il primo vero aerobiologo italiano. La sua attività aerobiologica culminò soprattutto in due opere pubblicate fra il 1885 (2) ed il 1889 dedicate al pulviscolo atmosferico nelle quali passò in rassegna i batteri in particolar modo e i pollini e nelle quali descrisse e raffigurò anche alcuni Figura 2 Campionatore volumetrico Lanzoni VPPS 2000 originali apparecchi da lui inventati per il campionamento dell’aria. Nello stesso periodo intrapresero indagini aerobiologiche anche altri ricercatori italiani, ancora prevalentemente sulla componente batteriologica dell’aria. Fra questi assolutamente da citare è lo studio del polviscolo atmosferico compiuto nel 1871 dal medico e micologo romano Matteo Lanzi nel quale elenca i numerosi microrganismi da lui rinvenuti in atmosfera con appositi strumenti, unitamente alla descrizione delle principali metodiche utilizzate all'epoca per la raccolta dell’aerosol biologico. Il celebre malariologo Corrado Tomma- si-Crudeli nel 1879 esaminò l’aria delle paludi Pontine con l’intento di scoprire l’agente eziologico della malaria, e all’uopo fece costruire un complesso strumento (ventilatore a propulsione) in grado di aspirare fino a 300 litri d’aria. Attorno al 1886 il medico catanese Angelo Condorelli Maugeri studiò i microrganismi contenuti nell’atmosfera della sua città ed insieme al collega Salvatore Aradas ideò un apparecchio per studiare la modalità di diffusione della dissenteria bacillare, allora ritenuta per via aerea. Ancora molti altri medici italiani si avvicinarono fra la fine dell’800 e i primi decenni del ‘900 a questo tipo di Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 63 aggiornamenti Figura 3 Numero centri della R.I.M.A. in 30 anni di attività 1985-2015 100 90 80 Numero Centri 70 60 50 40 30 20 10 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 0 studi e la caratteristica importante che li accomuna consiste nel fatto che si servirono per l’analisi dell’aria di apparecchi da loro inventati. Fra questi i più significativi sono quelli di P. Fabiani, V. Tassinari, A. Obici, F. Canzoneri, G. Valenti e F. Ferrari-Lelli. Dalla fine degli anni ’20 altri medici, per lo più internisti, iniziarono ad occuparsi in Italia di tematiche allergiche, come Cesare Frugoni (Padova, Roma), Guido Melli (Padova), Piero Sangiorgi (Milano), Vittorio Scimone (Padova) e Umberto Serafini (Roma), che pubblicarono le prime monografie sulla pollinosi e sui pollini allergenici. E’ da sottolineare che queste furono incentrate più che altro su indagini clinico-epidemiologiche, tranne alcune del Sangiorgi (1937 e 1949) nelle quali compare una tavola e una breve descrizione del calendario dei pollini dell’atmosfera milanese da lui stesso allestito col metodo delle piastre di gelatina. Fra le prime ricerche di monitoraggio pollinico vanno citate quelle compiute verso la fine degli anni '40 dai botanici di Padova F. Ferrari e S. Fogolati. In entrambe fu utilizzata la medesima metodica consistente nell'esporre in luogo aperto la lastra di vetro ricoperta in superficie con una soluzione di glicerina, acido picrico e formolo che poi veniva lavata con lo stesso liquido assai più di- 64 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 luito. Poi il liquido di lavatura veniva foltrato su un piccolo filtro di cotone, imbevuto di tutto il materiale raccolto sul vetro, era spappolato in 1 ml di acqua glicerinata, la quale serviva per allestire i preparati da osservare al microscopio. Si dovrà quindi arrivare al 1950 per vedere la prima monografia in cui figurino le prime serie indagini sui campionamenti pollinici: si tratta dell’opera “Pollinosi” (3) che l'allergologo Serafini scrisse insieme a Giuseppe Gola, docente di botanica all’Università di Padova. La parte dedicata al campionamento pollinico di questa storica pubblicazione fu curata da Gola stesso che si avvalse dell’apparecchio gravimetrico di Durham, a quei tempi ritenuto il più valido campionatore. Gola, al quale si attribuisce di aver aperto nel nostro paese un nuovo capitolo di studi sul plancton atmosferico, è da ritenere pertanto il primo botanico italiano ad occuparsi del campionamento pollinico con una certa continuità. Ancora Serafini va ricordato non solo per essere stato un allergologo di fama internazionale, ma anche perché nel 1957 scrisse un importante lavoro in cui segnalava la rilevanza della pollinosi da Parietaria, lavoro che contribuì quindi al definitivo riconoscimento di questo importante allergene respiratorio (4). Nei primi anni ’50 si avvicinarono all’aerobiologia anche i fitopatologi Elio Baldacci e Giuseppe Fogliani dell’Università di Milano relativamente allo studio del contenuto in atmosfera di spore fungine. A tale scopo si servirono di un voluminoso apparecchio captaspore giornaliero ad aspirazione appositamente costruito dal Laboratorio del Comm. Giuseppe aggiornamenti Cavallo di Milano. Tale strumento, oltre a valutare il contenuto in atmosfera di fitopatogeni, a detta degli autori in realtà si prestava molto bene anche alla captazione dei pollini. Fra gli anni ’50 e i primi anni ’60 vennero alla luce le prime indagini sui pollini e spore fungine aerodiffusi compiute da medici, e tutte svolte ancora con metodi gravimetrici, dallo strumento di Durham alla semplice esposizione all’aria aperta di piastre o vetrini. Fra queste degne di assoluta menzione furono quelle effettuate dall’allergologo Ottavio Volterrani e dall’igienista e microbiologo Enrico Belli entrambi di Torino, spesso in collaborazione con Uberto Tosco (1915- 2001) docente di botanica dell’Università di Torino, che pubblicò validi lavori di interesse aerobiologico anche singolarmente. A Palermo, sempre nel medesimo periodo anche gli igienisti Mariano Cefalù e Calogera Bruno Smiraglia pubblicarono alcuni lavori sul monitoraggio pollinico del territorio e sul riconoscimento dei pollini. A questi autori si deve una approfondita ricerca, praticata con l’esposizione per 24 ore di vetrini glicerinati all’aria aperta, per un periodo di osservazione di circa 3 anni. Una data senza dubbio cardine per tutta l’aerobiologia è il 1964, anno di istituzione dell’International Biological Program (IBP), non solo perché costituisce una sorta di storico spartiacque (5), ma anche perché grazie ad esso si diede un deciso e graduale impulso agli studi aerobiologici anche nel nostro Paese. L’IBP costituì un vastissimo e complesso programma poliennale di ricerca (1964-1974) che vide il biologo Giuseppe Montalenti fra i suoi promotori e che coinvolse le principali società scientifiche in campo biomedico. Il suo obiettivo principale fu lo studio delle basi biologiche della produttività degli ecosistemi, insieme all’adattabilità dell’uomo alle variazioni ambientali. L’aerobiologia costituì un tema di questo ambizioso organismo scientifico il cui compito nella fattispecie consistette nel coordinare gli sforzi per lo studio del bioparticolato atmosferico ed il suo impatto sull’uomo, animali e piante. I principali obiettivi in concreto furono pertanto l’incremento delle ricerche in campo aerobiologico su basi multidisciplinari e, in combinazione con altri programmi nazionali, l’istituzione di un coordinamento a livello mondiale delle ricerche e del monitoraggio aerobiologico. Per la realizzazione di questi obbiettivi venne appositamente creato dall’IBP nel 1968 l’Aerobiology International Working Group. Il gruppo in breve tempo individuò il campionatore volumetrico come apparecchio di riferimento, che era basato sulla metodica ideata nel 1952 dal fitopatologo inglese Jim Hirst (6) che utilizzava il principio dell’impatto per depressione e che permetteva campionamenti settimanali, che si rivelarono in seguito fondamentali per un ottimale monitoraggio pollinico. Questo apparecchio veniva già prodotto su scala industriale dal 1953 dalla ditta Casella di Londra (Hirst Spore Trap) (Figura 1) e più tardi fu via via migliorato e distribuito in tutto il mondo principalmente da due aziende, dalla britannica Burkard e dalla Lanzoni di Bologna (Figura 2). Sempre questo gruppo inoltre contribuì in modo determinante alla fondazione dell’International Association for Aerobiology (IAA) nel settembre 1974. Erano però ancora del tutto assenti, e tarderanno a nascere, le varie società nazionali di aerobiologia, così come assenti erano anche nel nostro Paese le reti di monitoraggio aerobiologico continuo e coordinato su scala nazionale. Negli anni ’70 iniziarono a sorgere in varie città italiane, presso Cliniche Universitarie, Ospedali, Istituti e Orti Botanici, USSL, Laboratori di Igiene e Profilassi, ecc. alcuni centri di rilevamento pollinico in modo spontaneo e in gran parte senza continuità temporale. Tranne qualche eccezione era comunque ancora del tutto assente uno scambio di esperienze fra le diverse branche. Sempre in quel periodo iniziò ad avvicinarsi agli studi aerobiologici, come vedremo in seguito una figura cardine per l’intero settore, il biologo bolognese Paolo Mandrioli del CNR il quale si occupò di monitoraggio dell’aerospora già negli anni ‘60 presso l’Osservatorio Meteorologico dell’Aeronautica Militare del Monte Cimone sull’Appennino Tosco-Emiliano. Nel 1974 sorse un centro di rilevamento pollinico giornaliero a Bologna presso l’Osservatorio Astronomico dell’Università e poco più tardi nacque una collaborazione fra l’Istituto Fisbat-CNR diretto da Mandrioli ed Eleonora Kumer del Laboratorio Provinciale di Igiene di Ferrara nell’ambito di un progetto del Ministero della Sanità per la costituzione di un servizio di rilevamento dell’inquinamento atmosferico. Inoltre nel 1976 l’Assessorato Ambiente della Regione Emilia-Romagna insieme all’Istituto Fisbat-CNR elaborarono uno studio di fattibilità per Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 65 aggiornamenti un servizio di monitoraggio regionale, una vera e propria rete pilota, che venne quindi a costituire così il primo embrione di rete, la quale in breve tempo vide nascere centri di rilevamento nelle sue principali città (7). Nel 1980 il monitoraggio pollinico varcò finalmente i confini regionali: in un incontro svoltosi a Roma, al quale parteciparono numerosi allergologi appartenenti alla Società Italiana di Allergologia e Immunologia Clinica (SIAIC), si gettarono le basi per una rete nazionale. In quel periodo risultavano già operativi, otre a quelli emiliani, circa una decina di centri, ed in poco tempo se ne aggiunsero altri ancora. Occorre poi ricordare che questa fase coincise con la presa di coscienza da parte dei medici dell’importanza del dato aerobiologico ai fini di una migliore gestione del paziente affetto da allergie respiratorie stagionali. L’incontro di Roma, insieme a quelli che si tennero in seguito presso Villa Salina (Bo) nel 1981 (organizzato da Mandrioli e col supporto della Lofarma), a Sorrento nel 1983 (organizzato da Gennaro D’Amato e Arsenio Negrini) e a Cagliari nel 1984 (organizzato da Giovanni Piu e Mauro Ballero; in questa sede fu istituito anche il Gruppo Nazionale di Aerobiologia) furono determinanti perché fece emergere la necessità sempre più impellente di organizzarsi in un’associazione atta a gestire su tutto il territorio italiano il monitoraggio aerobiologico, che si concretizzò ufficialmente nel corso del 1° Congresso Nazionale di Aerobiologia svoltosi a Bologna nel marzo 1985, data che coincide con la nascita dell’AIA e della R.I.M.A®. Col tempo si aggiunsero altri campi di interesse scientifico e applicativo che spaziano dalla fitopatologia alla fenologia, dalla bioclimatologia alla meteorologia e deterioramento dei beni culturali, ecc.. Ad ogni modo l’istituzione di una nuova società scientifica così come di una rete di monitoraggio non fu affatto impresa semplice perché non si trattò solo di aggregare scienziati provenienti da discipline diverse e da ogni parte d’Italia, ma soprattutto di creare ex novo una struttura, delle regole e delle metodiche condivise che come abbiamo visto resero necessario un periodo di rodaggio durato circa un decennio (8). Sarebbe però ingeneroso non riconoscere che la nascita dell’associazione e della sua rete poté avvenire non solo grazie ad un ristretto gruppo di soci fondatori (oltre a Mandrioli e Kumer ricordiamo anche i botanici M. Ballero, R. Caramiello, V. Piccione, B. Romano e gli allergologi G. D’Amato, G. Piu e A. Tursi) ma anche al prezioso contributo nonché all’entusiastica partecipazione di molti altri scienziati provenienti da tutta Italia che fecero parte del Gruppo Nazionale di Aerobiologia e che risulta impossibile qui citare ma che in gran parte è deducibile dall’elenco dei partecipanti al Wokshop di Sorrento (1983)(9), al 1° Convegno Nazionale di Aerobiologia (Cagliari 1984)(10) ed agli altri incontri sopra citati. Rilevanti per la fase di avviamento e per i primi anni di attività risultarono la messa a disposizione da parte di Paolo Mandrioli, tramite il CNR di Bologna, di idonea sede, strutture tecniche e personale e l’interessamento di Giuseppe 66 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 Centanni (1924-2012), a lungo Direttore Generale della Lofarma di Milano, che fornì le risorse necessarie insieme all’innovativo software di archiviazione delle conte polliniche (MAP), oltre ad una palinoteca e un atlante dei pollini allergenici. Da ricordare anche l’apporto della casa farmaceutica Fisons Italia che fornì nel periodo iniziale un certo numero di campionatori. Non meno importante il contributo della Lanzoni di Bologna e del suo Direttore Generale Carlo Lanzoni (1938-2014), persona generosa e da sempre amico di AIA, che va ricordato per aver dimostrato per l’aerobiologia un interesse non solo commerciale ma anche scientifico e per aver immesso sul mercato dal 1980 un campionatore volumetrico di grande affidabilità che anch’esso ha contribuito senza dubbio al lancio in grande stile della rete di monitoraggio. Nel primo anno di attività risultarono operativi 45 centri situati lungo tutta la penisola e le isole e verso la fine degli anni ’90 venne raggiunta anche una punta di 89 centri, molti dei quali costantemente operativi tutto l’anno (11). Nel presente anno invece sono 44 i centri aderenti (Figura 3). Da segnalare che la rete italiana raggiunse in solo tre anni di attività il ragguardevole numero di 61 centri, in quel periodo di gran lunga superiore a quello di qualsiasi altro paese europeo (12). Caratteristica importante e che è rimasta inalterata nel tempo è quella che i centri di monitoraggio aderiscono volontariamente alla rete mettendo a disposizione i propri dati, ed i loro operatori vengono finanziati dai rispettivi Enti di appartenenza (Università, Cliniche Universita- aggiornamenti rie, Aziende Sanitarie locali, Ospedali, Istituti e Orti Botanici, ARPA, enti privati) o da sponsor. Nel periodo immediatamente successivo al 2002 si assistette invece ad una riduzione del numero complessivo dei centri derivante dall’adesione di alcuni di loro alla Sezione di Aerobiologia facente capo alla neonata Associazione Allergologi Immunologi Territoriali e Ospedalieri (AAITO), nata in seguito alla scissione avvenuta in seno all’Associazione Italiana di Allergologia e Immunologia Clinica (SIAIC). Inoltre va aggiunto che i centri un tempo afferenti ai Servizi di Igiene Pubblica e ai Presidi Multizonali di Prevenzione (PMP) confluirono in gran parte a partire dalla metà degli anni ’90 nelle varie Agenzie Regionali per la Protezione dell’Ambiente (ARPA) che in seguito diedero vita ad un’altra rete di monitoraggio chiamata Pollnet. Fin dall’inizio dell’attività l’AIA fece adottare la metodica di campionamento suggerita dall’IBP, ovvero il campionatore volumetrico tipo Hirst, strumento ancora adoperato e tuttora il più diffuso per indagini su pollini e spore fungine. Per l’allestimento dei vetrini, conteggio e riconoscimento delle particelle, venne adottata invece la metodica indicata nei vari corsi di formazione che si tennero nel tempo in molte parti d’Italia. Nei primissimi anni di attività si ricordano i corsi tenuti a Montescano (Pv), Bisceglie (Bt), Sassari, Stazione Monte Terminillo (Rieti), Positano (Salerno) e Ferrara. Dal 1993 ad oggi, invece, la formazione di base degli operatori viene affidata, in collaborazione con AIA, all’equipe di Giuseppe Frenguelli dell’Università di Pe- Struttura della rete di monitoraggio nel primo periodo di attività Figura 4 Testate giornalistiche Corriere Medico Giornale del medico Medicus Lofarma - Milano servizio di elaborazioni grafiche Gestione banca dati nazionale Utenti singoli che non fanno capo a banche dati regionali (non computerizzati) Utenti singoli che non fanno capo a banche dati regionali (computerizzati) Centri della Lombardia Bologna - sede A.I.A. concentratore utenti computerizzati Banche dati regionali Bari Firenze Genova Ferrara Perugia Lanciano Catania puglia toscana liguria emiglia umbria abruzzo sicilia romagna marche molise ce basilicata calabria Singoli utenti (computerizzati o no) Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 67 aggiornamenti rugia. Dal 2008 infine l’AIA organizza annualmente in proprio corsi di formazione e aggiornamento in aerobiologia. Nonostante nel 1995 l’AIA e la R.I.M.A.® abbiano accettato le “Recommendations for methodology for routinely performed monitoring of airborne pollen” dell’IAA, non esisteva ancora una metodica ufficiale di riferimento cui attenersi, fino a che nel 2004 fu pubblicata dall’Ente Nazionale Italiano di Unificazione (UNI), grazie al supporto del CNR di Bologna, la Norma uni 11108:2004 relativa al “Metodo di campionamento e conteggio dei granuli pollinici e delle spore fungine aerodisperse (13). La redazione di un protocollo ufficiale cui fare riferimento costituì senza dubbio un evento molto importante relativamente alla qualità e alla confrontabilità dei dati del monitoraggio aerobiologico. Infine nel 2009 fu pubblicato dall’AIA il Manuale di Gestione e Qualità della Rete Italiana di Monitoraggio in Aerobiologia® R.I.M.A.®, tutt’oggi prezioso strumento pratico per tutti gli operatori dei centri (14). Non si può sottacere a questo proposito che sia la norma UNI che il suddetto manuale rappresentano tuttora una peculiarità della R.I.M.A.® rispetto alle altre reti europee non ancora normate. L’organizzazione della rete di monitoraggio nel corso degli anni ha subito profondi cambiamenti soprattutto di carattere gestionale e strutturale che possono essenzialmente essere ricondotti a due distinti periodi: il primo, che va dalla fondazione al 2006, è quello in cui la rete poté giovarsi della collaborazione con l’Istituto Fisbat-CNR (divenuto Isao- CNR attorno al 1997 e poco più tardi Isac-CNR) mentre il secondo è quello compreso fra il 2006 e oggi, che definiamo per semplificazione post-CNR. Nel primo periodo (1985-2006) la R.I.M.A.® era costituita essenzialmente da quattro livelli organizzativi: alla base figuravano i Centri di Monitoraggio, vera e propria struttura portante della rete. Seguivano i Nodi Regionali situati a Bari, Bologna, Firenze, Montescano (Pavia) e Perugia. La loro funzione era quella di raccogliere le conte polliniche dai centri limitrofi, ossia a Bari conferivano i centri di Puglia e Calabria, a Bologna quelli dell’Emilia-Romagna, a Firenze quelli toscani, a Perugia quelli di Umbria, Abruzzo e Lazio. Montescano fu a lungo anche sede del Nodo Nazionale ossia centro di raccolta dati dove far confluire le conte polliniche. Infine al vertice figurava il Centro Nazionale di Bologna presso il CNR, dotato di un centro computerizzato e dal quale si inviavano i dati alla rete europea. Invece il Centro di Bioinformatica della Lofarma si incaricava di trasmettere i bollettini del polline ai massmedia, in special modo del settore medico (Figura 4). Come consuetudine, nei primi anni la trasmissione dei dati di ogni singola stazione doveva essere eseguita settimanalmente a mezzo telefono o telefax o modem e solo più tardi via mail con l’avvento di internet, al rispettivo nodo regionale e questi al centro nazionale di raccolta dati dove avveniva la memorizzazione e la trasformazione delle conte polliniche in valori di concentrazione per m3 d’aria. Il periodo di conferimento era compreso fra l’ultima settimana di 68 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 gennaio e le seconda settimana di ottobre, ma ugualmente molti centri mantenevano attivo il campionamento durante tutto l’anno. Invece nel periodo post-CNR la R.I.M.A.® viene coordinata da un Comitato di Rete (Co.Re), organo che risponde al consiglio direttivo dell’AIA e che è il vero e proprio braccio operativo, che si avvale a sua volta di una Segreteria Tecnica (STe) che costituisce la struttura di gestione tecnica-amministrativa. Con le modifiche strutturali apportate in questa nuova fase si è cercato pertanto di garantire una maggiore collegialità nella gestione diretta e si è stilato il regolamento della R.I.M.A.®. Inoltre si sono meglio definiti i compiti e la composizione dei centri. Altre variazioni avvenute nel tempo, addebitabili per lo più all’accresciuta esperienza degli operatori, nonché a sopraggiunte esigenze da parte degli allergologi, sono quelle relative al numero dei tipi di pollini da conteggiare: nei primi anni l’analisi dei pollini era limitata solo a poche famiglie (Betulaceae, Graminaceae, Compositae, Corylaceae, Oleaceae, Urticaceae, Fagaceae, Plantaginaceae, Chenopodiaceae, Salicaceae). Poco più tardi vennero monitorate obbligatoriamente anche altre famiglie come Cupressaceae/ Taxaceae, Platanaceae, Ulmaceae, Aceraceae, Polygonaceae, Euphorbiaceae e Myrtaceae e col tempo venne stabilito di estendere ulteriormente il numero di particelle da riconoscere fino a raggiungere oggi 56 tipi di pollini aerodispersi appartenenti a 36 famiglie e 16 generi. Per un certo periodo inoltre furono monitorati da alcuni centri anche una ventina di spore fungine, mentre attualmente aggiornamenti è obbligatorio per tutti solo l’Alternaria. Inoltre negli ultimi anni la R.I.M.A.® ha esteso il periodo di campionamento all’intero anno per tutti i centri, cosa che invece in precedenza era resa facoltativa. Per la divulgazione dei bollettini del polline, in passato era in uso una segreteria telefonica prima con risponditore automatico poi con numero verde, oppure venivano distribuiti a farmacie che li esponevano in bacheca, e a quotidiani o periodici. A questo proposito si ricorda la lunga collaborazione con il Corriere Medico, Il Giornale del medico e Medicus che settimanalmente per alcuni anni pubblicò i bollettini dei pollini (rese possibili grazie anche alla Lofarma), che furono le prime in assoluto e che per anni costituirono un appuntamento fisso per medici e pazienti che desideravano avere infor- mazioni aggiornate sui pollini. Nel 1995 venne creato il sito web di AIA e della rete (www.isac.cnr.it/aerobio/aia/), ospitato dal CNR di Bologna, poi nel 2007 sostituito con www.ilpolline.it che permette di visualizzare, oltre al bollettino settimanale dei pollini e la tendenza per la settimana successiva, anche newstetter, annunci, ecc. La R.I.M.A.®, tramite AIA, ha sempre partecipato attivamente alle attività internazionali, aderendo fin dagli inizi all’European Aeroallergen Network – European Pollen Information (EANEPI) (www.univie.ac.at/ean/; www.polleninfo.org) inviando settimanalmente i dati dei centri che hanno deciso di aderirvi, e similmente partecipa, insieme ai principali paesi dell’area mediterranea, a MedAeroNet, network che si occupa della diffusione delle informazioni riguardanti il rischio allergico nel bacino del Mediterraneo e della realizzazione di un bollettino pollinico dell’area (www. medaeronet.net). Grazie alla collaborazione con la Pfizer Italia ed in seguito con la J&J, da qualche anno i bollettini pollinici della R.I.M.A.®, sotto la denominazione di Meteopolline, compaiono in un portale delle allergie (www.infoallergie.it). Infine, è giusto ricordare che molte altre sono le collaborazioni che AIA ha allacciato nel tempo con società scientifiche e altri organismi in campo sia aerobiologico che allergologico a dimostrazione che l’associazione e la sua rete rivestono a tutt’oggi un ruolo preminente nello scenario nazionale e internazionale dell’aerobiologia (16). 7. Kumer E, Piccoli F - Aerobiologia in Italia e considerazioni su alcune specie vegetali allergeniche nella provincia di Ferrara. Aerobiol 1985;1:5-14. 8. Zanca M - Breve storia della Rete Italiana di Monitoraggio in Aerobiologia (R.I.M.A.®). G Eur Aerob 2014;10(1):18-20. 9. Negrini AC, D’Amato G (a cura di) Aerobiologia in Allergologia clinica. Lombardo Editore, Roma, 1985. 10.Atti 1° Convegno Nazionale di Aerobiologia. Rend Seminario Fac Scienze Univ Cagliari 1984;54(2):1-24. 11.Mandrioli P - La rete italiana di monitoraggio aerobiologico: storia e risultati di 20 anni di attività. Atti Congr Interann SIAIC, Firenze, 2004:267-269. 12.Nilsson S - Preliminary inventory of aerobio- logical monitoring stations in Europe. Aerobiol 1988;4:4-7. 13.Onorari M, Domeneghetti MP, Begliomini V - Metodo UNI 11108:2004, percorso per l’accreditamento. G Eur Aerob 2006;2(suppl.1):24-25. 14.Travaglini A, Albertini R, Ziegler E (a cura di) - Manuale di gestione e qualità della rete Italiana di Monitoraggio in Aerobiologia R.I.M.A. 2009. 15.Moro A, Spediacci C - Elaborazione computerizzata dei dati aerobiologici a costituzione di una banca dati computerizzata. Aerobiol 1986;2:14-22. 16.Zanca M - 1985-2015: trent’anni di attività dell’Associazione Italiana di Aerobiologia (A.I.A) e della sua rete di monitoraggio (R.I.M.A.®). Ancora, Milano, 2015. Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 69 Bibliografia 1. Meier FC - Micro-organisms in the atmosphere of artic regions. Phytopathol 1935;25:27. 2. Roster G - Il pulviscolo atmosferico ed i suoi microrganismi studiato dal lato fisico, chimico e biologico. Origine, natura e quantità dei vari elementi del pulviscolo, loro azione su l’organismo umano. Modi di raccoglierli, esaminarli e valutarli. Stab. Tip. G. Civelli, Firenze, 1885. 3. Serafini U, Gola G - La pollinosi. Emes, Roma, 1950. 4. Falagiani P - La scoperta della Parietaria. Not Allergol 2006;25:71-72. 5. Edmonds RL - Aerobiology. The ecological systems approach. US/IPB Synthesis Series 10. Dowden, Hutchinson & Ross Inc., Stroudsburg, 1979:7-9. 6. Hirst J - An automatic volumetric spore trap. Ann Appl Biol 1952;39:257-265. spunti dal cinema A few years from now Fabrizio Ottoboni I l titolo l’ho preso in prestito dal film “Mad Max” del 1979 perché ben rappresenta la situazione di cui parlerò. Due sono i punti chiave: 1) la ricerca scientifica, 2) le “big farm”. La ricerca parla di fenotipizzazione, di medicina personalizzata, in poche parole di curare sempre più e meglio gli ammalati. Groucho Marx nel Dylan Dog Color Fest n° 15 dice <La medicina ha fatto tali progressi che ormai non esiste più una persona sana al mondo>. Cui prodest? Le “big farm” vogliono invece ottimizzare i processi produttivi, utilizzare poche molecole, curare pochi cluster di pazienti, in pratica di guadagnare sempre più a scapito degli ammalati. E quando scadono i loro brevetti impediscono la produzione del farmaco generico facendosi pro- 70 lungare dalle Autorità Regolatorie il brevetto con la scusa di una piccola modifica alla molecola, oppure le stesse Autorità creano ostacoli assurdi ed insormontabili ai piccolimedi genericisti che sono costretti a chiudere bottega. Il risultato è l’impossibilità di sempre più ampie fasce di popolazione di essere curata. Non mi piace… Uno Stato moderno dovrebbe tutelare i propri cittadini e non cedere di fronte alle “big farm”. Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 aggiornamenti Si può fermare la marcia atopica? Giuseppe Pingitore Responsabile Ambulatorio di Allergologia, Ospedale “G.B.Grassi”, Roma Can we stop the atopic march? Not Allergol 2015; vol. 33: n.2: 71-76. riassunto introduzione La “marcia dell’atopia o dell’allergia” è il termine utilizzato per descrivere la tipica progressione delle manifestazioni cliniche del paziente allergico. La malattia allergica subisce cambiamenti dinamici nel tempo e, nelle varie età della vita, alcune nuove manifestazioni compaiono e altre diminuiscono fino a sparire. Il più delle volte, anche se non sempre, esordisce nei primi anni di vita con allergia verso gli alimenti e/o dermatite atopica; negli anni successivi si assiste frequentemente ad una spontanea guarigione di queste manifestazioni e al contestuale sviluppo di nuove patologie, quali asma bronchiale e rinite allergica (Figura 1). Questi fenomeni si associano in genere ad un andamento altrettanto tipico della risposta anticorpale IgE. I sintomi dell’allergia non sono mai presenti alla nascita. La produzione delle IgE inizia a partire dall’undicesima settimana di gestione ma, nonostante ciò, nel sangue del cordone non si eviden- Parole chiave e sigle • Dermatite atopica • asma • rinite allergica • filaggrina • barriera cutanea • crema idratante • prebiotici • immunoterapia specifica • AIT Il termine “marcia allergica” è utilizzato per descrivere la tipica progressione delle manifestazioni cliniche del paziente allergico. La malattia allergica subisce cambiamenti dinamici nel tempo e, nelle varie età della vita, alcune nuove manifestazioni compaiono e altre diminuiscono fino a sparire. L’articolo passa in rassegna le attuali evidenze della letteratura circa la possibilità di rallentare o fermare, attraverso interventi di prevenzione primaria o secondaria, la progressione dell’allergia. ziano le IgE specifiche verso allergeni alimentari e/o inalanti. Se un bambino è affetto da allergia alimentare durante i primi mesi o anni, ha un rischio circa 5 volte maggiore di sviluppare asma negli anni successivi (1). E’ stato anche dimostrato che una forte sensibilizzazione verso gli allergeni alimentari, l’uovo in particolare, predispone alla comparsa successiva di sensibilizzazioni verso aeroallergeni. La dermatite atopica (DA) è generalmente la prima manifestazione dell’allergia; l’epoca maggiormente interessata è compresa fra il terzo mese e il terzo anno di vita. La rinite allergica, soprattutto stagionale, è molto rara nei primi due anni di vita. Il respiro sibilante di tipo asmatico, al contrario, è piuttosto frequente nei primi mesi. Nei 2/3 dei casi, tuttavia, è transitorio e si risolve spontaneamente entro i primi 5-6 anni. La precoce sensibilizzazione verso allergeni inalanti, acari della polvere in particolare, e l’esistenza di una familiarità positiva per atopia nei familiari di primo grado, aumentano la probabilità della persistenza Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 71 aggiornamenti summary Key words and Acronyms • atopic dermatitis • asthma • allergic rhinitis • filaggrin • skin barrier cream • probiotics • allergen immunotherapy • AIT • moisturizing The term “allergic march” is used to describe the typical progression of the clinical manifestations of the allergic patient. The allergic disease undergoes dynamic changes over time and, in the various stages of life, some new events occur and other decreases until it disappears. The article reviews the current evidence of the literature about the possibility of slowing or stopping, through interventions of primary or secondary prevention, the progression of allergy. del respiro sibilante e del successivo sviluppo dell’asma. Nei bambini affetti da DA è presente un deficit della funzione di barriera, che la cute normalmente esercita, dovuto prevalentemente a fattori genetici; ciò comporta sia un’aumentata perdita di acqua, con la conseguente secchezza cutanea tipica di questa patologia, sia un’aumentata permeabilità dell’epidermide agli agenti esterni (agenti infettivi, allergeni) in grado di favorire o innescare a livello cutaneo il processo infiammatorio responsabile del quadro istopatologico e clinico della DA. Sono state descritte varie mutazioni di geni strutturali dei cheratinociti della cute che sembrano correlare con lo sviluppo della DA; tra queste la più sicura associazione fino ad oggi identificata è quella con il gene della filaggrina (FLG), presente sul cromosoma 1q21 (2). La filaggrina è una proteina necessaria alla corretta strutturazione dello strato corneo, sia per quanto concerne la disposizione dei cheratinociti, sia per la sintesi di alcuni aminoacidi che agiscono da emollienti naturali, mantengono il pH acido e svolgono un’azione antibatterica. Le evidenze che derivano dagli studi di coorte più rilevanti condotti negli ultimi 20 anni sono concordi nell’attribuire alla DA un ruolo chiave nel favorire lo sviluppo di asma. Una meta-analisi condotta sui dati di quattro importanti studi (3) mostra un rischio superiore al doppio per la comparsa di asma in bambini di età compresa tra i 6 e i 10 anni che erano affetti da DA nei primi 4 anni di vita. Particolarmente importante appare il livello di gravità della DA: in uno studio prospettico condotto su bambini di età inferiore a due anni, l’eczema severo era associato a rischio molto elevato (OR intorno a 10) di sviluppare asma e rinocongiuntivite allergica all’età di 10 anni (4). Ma che frequenza ha la “marcia allergica”, cioè quanti sono i bambini che presentano tutta la progressione tipica (DA, asma, rinite) della malattia allergica? Uno studio condotto a Taiwan su una coorte di bambini di età inferiore a 5 anni ha evidenziato che una sola delle tre patologie era presente in circa un terzo dei casi, poco meno del 19% avevano 72 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 due patologie e solo il 6% dei bambini avevano tutte e tre le patologie. La progressione tipica, infine, era presente nel 4,2% dei casi (5). Dermatologi e allergologi discutono sul ruolo primario del difetto genetico di barriera nei bambini con DA, con la conseguenza di un’aumentata penetrazione di allergeni e germi (c.d. “outsidein hypothesis”) rispetto ad una opposta “in-outside hypothesis” nella quale il danno cutaneo sarebbe secondario ad un disturbo del sistema immunitario con polarizzazione in senso Th2 (6). In realtà, nel bambino con DA conclamata tale discussione risulta inutile in quanto entrambi i processi sono ugualmente importanti. Alla luce di queste osservazioni la DA appare il candidato ideale delle strategie finalizzate a modificare il decorso della marcia allergica (7). I ricercatori sono anche riusciti a disegnare l’identikit del fenotipo di DA che ha le maggiori probabilità di diventare un “marciatore”: si tratta di bambini per lo più di sesso maschile, con una DA ad insorgenza precoce e con sintomi abbastanza severi (più alti punteggi di SCORAD) e che tendono a non migliorare con il passare del tempo, nei quali spesso coesistono wheezing e rinite allergica e presenza di sensibilizzazioni (uovo, acari, gatto). I pazienti affetti da questa tipologia di DA sono generalmente quelli nei quali è presente la mutazione del gene della filaggrina (6). Oltre al difetto genetico della barriera cutanea, dati recenti sembrerebbero attribuire un’importanza crescente al ruolo svolto da alcune citochine di derivazione epidermica (TSLP, linfopoietina aggiornamenti timica stromale, IL-25, IL-33) e al loro ruolo di modulazione dell’immunità innata (azione diretta su cellule linfoidi e iNK) anche prima ed in assenza della classica risposta immunitaria adattiva che coinvolge i linfociti T e B (8). La ricerca ha dedicato particolare attenzione, negli ultimi anni alla TSLP espressa principalmente dalle cellule epiteliali di cute, intestino e polmone. Sempre più numerose si accumulano le evidenze sul suo ruolo cruciale per la maturazione delle cellule presentanti l’antigene e lo sviluppo delle cellule ematopoietiche. L’anomala espressione di alcune varianti genetiche di TSLP è stata messa in relazione con varie malattie atopiche quali dermatite atopica, asma, rinite allergica ed esofagite eosinofila (9). Queste osservazioni potrebbero aprire interessanti e nuove prospettive terapeutiche. da usare come strumento per la pratica quotidiana, basato sulle migliori evidenze della letteratura (10). Il documento ha preso in esame tutta una serie di interventi utilizzati nei vari studi su popolazioni di bambini a rischio di sviluppare una malattia allergica, cioè sui bambini con almeno un consanguineo di 1° grado (genitori, fratelli) affetto da patologia atopica. Allattamento e dieta Sull’azione preventiva dell’allattamento al seno esclusivo, sebbene alcuni studi evidenzino un ruolo protettivo, complessivamente i dati della letteratura sono controversi e suggeriscono di raccomandare l’allattamento al seno fino al 4°, o anche meglio al 6° mese, soltanto Figura 1 per i benefici di natura nutrizionale ed immunologica. Non esistono dati sufficienti per porre raccomandazioni circa l’epoca migliore per avviare lo svezzamento né sull’utilizzo di formule ipoallergeniche (sia parzialmente che estesamente idrolisate) al posto delle comuni formule nei casi di mancanza del latte materno e neanche sull’utilità di ricorrere alla supplementazione con acidi grassi polinsaturi della serie omega-3, di vitamine (es. vitamine D e E) e minerali, sia se somministrati direttamente al bambino sia se assunti dalla madre durante la gestazione e l’allattamento. Probiotici e prebiotici Sono stati esaminati gli studi che hanno valutato l’efficacia preventiva dei La marcia allergica Possiamo prevenire l’evoluzione della malattia allergica? L’intervento preventivo deve essere attuato, ammesso che risulti efficace, o prima che il bambino sviluppi l’eczema (prevenzione primaria) oppure sul bambino che ha già la dermatite per impedire che sviluppi altre manifestazioni allergiche (prevenzione secondaria). Allo scopo di definire le evidenze riguardanti il reale impatto che interventi preventivi a differenti livelli, ambientali, comportamentali e nutrizionali, possono avere sulla prevalenza e incidenza delle allergopatie respiratorie e alimentari, un gruppo di lavoro formato da esperti delle società scientifiche della SIP, SIAIP e SIPPS, ha prodotto recentemente un documento di consenso, Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 73 aggiornamenti Figura 2 (Rapporti tra) risposta immune e barriera cutanea probiotici somministrati alla madre durante la gravidanza e/o l’allattamento e ai bambini nei primi mesi di vita. La supplementazione con probiotici, per quanto concerne la prevenzione dell’allergia alimentare, dell’asma e della rinite allergica, non può essere presa in considerazione. La somministrazione perinatale (alla madre negli ultimi mesi della gravidanza e contestualmente al bambino nei primi 6 mesi di vita) è un intervento che può essere preso in considerazione in quanto si accompagna ad una riduzione nella comparsa della DA nei primi anni di vita. Alle stesse conclusioni giunge una più recente linea guida, elaborata da un panel di esperti della World Allergy Organization (11). Nessuna raccomandazione può essere fatta per i prebiotici. Introduzione precoce in comunità ed esposizione precoce ad animali domestici L’introduzione precoce in comunità non sembra in grado di prevenire lo sviluppo della malattia allergica; né, all’opposto, rappresenta un fattore di rischio per il suo sviluppo. Non esistono prove che tenere in casa animali domestici possa ridurre il rischio di sviluppare allergie. 74 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 Allergeni, inquinanti indoor Non esistono chiare evidenze che la prevenzione primaria della sensibilizzazione agli acari riduca il rischio di sviluppare la malattia allergica, sebbene minimizzare l’esposizione dei bambini già sensibilizzati sembra diminuire la probabilità di sviluppare sintomi di rinite allergica e asma bronchiale. Tut- tavia, misure preventive efficaci sono perseguibili solo con un’articolata strategia di controllo ambientale, che deve essere valutata caso per caso e discussa approfonditamente con la famiglia. Per quanto riguarda le muffe l’asma e la rinite allergica sono risultate fortemente correlate all’esposizione a muffe durante il primo anno di vita, sia nei bambini sia negli adolescenti. Se la prevenzione per l’esposizione alle muffe si è dimostrata importante per prevenire la sensibilizzazione allergica, l’evitamento dell’allergene diviene imperativo quando è dimostrata l’allergia. Infine, pur non esistendo chiare evidenze che l’esposizione al fumo passivo favorisca la sensibilizzazione allergica, la gravità delle patologie fumo-correlate giustificano la raccomandazione all’evitamento assoluto dell’esposizione al fumo passivo. alcune opzioni promettenti La dermatite atopica, come già visto in precedenza, è spesso la prima manifestazione della malattia allergica. Recenti evidenze suggeriscono che il bambino si possa sensibilizzare ad allergeni alimentari proprio attraverso il danno della barriera cutanea (12). In effetti, mantenere efficienti le funzioni di barriera della pelle, utilizzando regolarmente creme idratanti ed emollienti e curando prontamente le lesioni infiammatorie, sembra comportare un minor rischio di sviluppare sensibilizzazione allergica (13). In ogni caso, l’uso regolare e quotidiano di creme idratanti sembra prevenire lo sviluppo della DA e in tal sen- aggiornamenti so depongono i risultati di due recenti trial. Entrambi gli studi, con disegno prospettico, randomizzati e controllati, hanno valutato l’impatto di un trattamento precoce con creme emollienti sulla riduzione del rischio di sviluppare DA. Il primo trial è stato condotto in Giappone (14) su una popolazione di 118 neonati con rischio familiare di sviluppare DA ma senza malattia in atto, 58 di questi vennero trattati fin dalla nascita, tutti i giorni e per 32 settimane con crema emolliente, gli altri 58 – gruppo di controllo – non effettuarono nessuna terapia: all’età di 8 mesi il gruppo attivo presentava il 32% in meno di DA. Il secondo studio, multicentrico anglo-americano (15), con un disegno del tutto sovrapponibile, ha valutato lo stesso outcome, cioè l’incidenza cumulativa di DA, su una popolazione di 124 neonati arruolati entro la terza settimana dalla nascita: a distanza di 6 mesi il gruppo trattato aveva una riduzione del rischio del 50% (OR=0,50, p=0,017). L’altro intervento che sembra essere utile ai fini della prevenzione, in particolare per prevenire l’evoluzione della rinite allergica verso lo sviluppo successivo di asma, è l’immunoterapia allergene specifica (AIT). L’AIT è ad oggi l’unica terapia che può agire non solo sui sintomi dell’infiammazione allergica ma anche sui meccanismi che la determinano. Oggetto di questa azione preventiva (prevenzione secondaria) sono i bambini sensibilizzati verso allergeni respiratori e affetti da sola rinite allergica (RA). Uno studio multicentrico (PAT= Preventive Allergy Treatment), condotto presso 6 centri allergologici pediatrici, ha randomizzato 205 bambini affetti da rinocongiuntivite da betulla e/o graminacee (16). Il gruppo attivo (79 bb) ha effettuato AIT per via sottocutanea per 3 anni, specifica per gli allergeni verso cui i bambini erano sensibilizzati. Il gruppo di controllo (gruppo placebo, 72 bb) ha assunto solo i farmaci al bisogno. I bambini del gruppo attivo, alla fine dei 3 anni di trattamento, mostravano una significativa riduzione del rischio di sviluppare asma (OR=2,52). Occorre precisare che si tratta di uno studio che presenta alcuni limiti metodologici: studio in aperto, con una randomizzazione non precisata e con una perdita di pazienti giunti all’analisi finale piuttosto elevata (26%). La minore incidenza di asma nel gruppo di bambini che avevano effettuato l’AIT si manteneva anche due anni (17) e sette anni Figura 3 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 (18) dopo la cessazione del trattamento. A risultati analoghi sono giunti due trials condotti in Italia su bambini affetti da rinite allergica da pollini, senza asma al momento dell’arruolamento. Alla fine del terzo anno di un trattamento pre-costagionale con immunoterapia sublinguale (SLIT) oppure soltanto con i farmaci, la percentuale dei bambini senza asma risultava doppia nel gruppo attivo (45 bb) rispetto al gruppo placebo (44 bb). Si tratta anche in questo caso di uno studio randomizzato, ma in aperto, con un drop-out del 21% (19). L’altro trial, sempre italiano, ha randomizzato 216 bambini con RA, senza asma o solo asma intermittente al momento dell’arruolamento. Il gruppo di controllo (72 bb) effettuava terapia con i soli farmaci mentre il gruppo attivo (144 bb) effettuava SLIT + farmaci secondo necessità, per un periodo di tre Risultati del PAT-study dopo 3 anni 75 aggiornamenti anni (20). Gli outcomes misurati alla fine dello studio erano la presenza di asma persistente, il punteggio dei sintomi clinici, la presenza di nuove sensibilizzazioni rispetto al baseline e l’indice di broncoreattività misurato con test alla metacolina. I bambini del gruppo attivo, oltre ad avere meno sintomi durante tutto il periodo di trattamento, alla fine dei 3 anni presentavano signi- ficativamente meno asma e minore positività del test alla metacolina e anche una importante minore incidenza di nuove sensibilizzazioni (3,1% vs 34,8% del gruppo trattato con i soli farmaci). Appare chiaro, alla fine di questa breve revisione, che la risposta alla domanda del titolo è certamente: no, non possiamo modificare la marcia atopica. Possiamo, tuttavia, evitare alcuni interventi che appaiono inutili ma soprattutto sforzarci di curare bene e precocemente i bambini che sembrano avere le maggiori probabilità di trarre vantaggio, non solo attuale, da una terapia adeguata e tempestiva (dermatite atopica, rinite allergica). 1. Schroeder A, Kumar R, Pongracic JA et al. Food allergy is associated with an increased risk of asthma. Clin Exp Allergy. 2009;39(2):261-270. 2. Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A et al.- Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet 2006;38:441-6. 3. van der Hulst AE, Klip H, Brand PL - Risk of developing asthma in young children with atopic eczema: a systematic review. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(3):565-9. 4. Ekbäck M et al. -Severe Eczema in Infancy Can Predict Asthma Development. A Prospective Study to the Age of 10 Years PLoS ONE 2014;9(6):e99609. 5. Sun HL et al. - Coexistence of allergic diseases: patterns and frequencies. Allergy Asthma Proc 2012;33:e1-4 6. Leung DYM - Deciphering the complexities of atopic dermatitis: shifting paradigms in treatment approaches. J Allergy Clin Immunol 2014;134:769-779. 7. Bieber T - Atopic dermatitis: a candidate for disease-modifying strategy. Allergy 2012;67:969–975. 8. Park CO et al. - Insight into newly discovered innate immune modulation in atopic dermatitis. Exp Dermatol 2013;22:6–9. 9. Cianferoni A, Spergel J - Expert Rev Clin Immunol. 2014;10(11):1463–1474. 10. Atti del Congresso SIPPS – Consensus 2014. Pediatria Preventiva e Sociale. ANNO IX - Numero 4 - 2014 - ISSN 1970-8165 11. Fiocchi et al. - World Allergy OrganizationMcMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Probiotics. World Allergy Organization Journal (2015) 8:4 12. Brough HA, Liu AH, Sicherer S et al. -Atopic dermatitis increases the effect of exposure to peanut antigen in dust on peanut sensitization and likely peanut allergy. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(1):164-170. 13.Cipriani F, Dondi A, Ricci G - Recent advances in epidemiology and prevention of atopic eczema. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25(7):630-638. 14. Horimukai K et al. - Application of moisturizer to neonates prevents development of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2014;134:824-830. 15. Simpson EL et al. - Emollient enhancement of the skin barrier from birth offers effective atopic dermatitis prevention. J Allergy Clin Immunol 2014;134:818-823. 16. Möller C et al.- Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PATstudy). J Allergy Clin Immunol 2002;109:251-6. 17. Niggemann B et al. - Five-year follow-up on the PAT study: specific immunotherapy and long-term prevention of asthma in children. Allergy 2006;61:855-9. 18. Jacobsen L et al. - Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy. 2007;62:943-8. 19. Novembre E et al. - Coseasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2004;114:851-7. 20. Marogna M et al. - Preventive effects of sublingual immunotherapy in childhood: an open randomized controlled study. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;101:206-11. 76 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 conclusioni Bibliografia aggiornamenti Mastocitosi Sistemica: Patologia Ematologica o Allergica? Carla Lombardo e Patrizia Bonadonna Unità Operativa di Allergologia, Azienda Ospedaliera Universitaria di Verona Systemic Mastocytosis: Hematologic or Allergic disease? Not Allergol 2015; vol. 33: n.2: 77-81. introduzione La Mastocitosi è una malattia clonale caratterizzata da un accumulo di mastociti in vari organi (prevalentemente cute, osso, tratto gastrointestinale, linfonodi e milza). È correlata nella maggioranza dei casi ad una mutazione puntiforme del gene che codifica per il recettore KIT, costitutivamente espresso dai mastociti, che comporta un’alterazione dei processi di proliferazione, maturazione, adesione, chemiotassi e sopravvivenza delle mastcellule (1). La Mastocitosi cutanea (MC) è più frequente nell’età infantile, mentre la Mastocitosi sistemica (MS), coinvolge almeno un organo diverso dalla cute, anche in assenza di interessamento cutaneo, ed è caratteristica dell’età adulta (2). Dal punto di vista clinico la Mastocitosi è un disordine eterogeneo, che varia da forme infantili a regressione spontanea, a forme sistemiche paucisintomatiche o asintomatiche ad ottima prognosi, fino a neoplasie particolarmente aggressive associate a prognosi particolarmente infausta (2). I sintomi (prurito, orticaria, angioedema, anafilassi, flushing, riassunto Parole chiave e sigle • disturbi mastocitari clonali • mastocitosi sistemica • anafilassi • triptasi • allergia al veleno di imenotteri • allergia a farmaci La mastocitosi è un disturbo clonale caratterizzato dalla proliferazione ed accumulo dei mastociti in vari tessuti, soprattutto cute e midollo osseo. I quadri clinici sono molto variabili, da forme poco sintomatiche a quadri severi (anafilassi) da rilascio acuto di mediatori chimici o conseguenti all’infiltrazione tissutale. Le cause più frequenti di anafilassi negli adulti con mastocitosi sono le punture di imenottero, seguite da alimenti e farmaci. Per prevenire reazioni severe è importante riconoscere il fattore causale ed evitarlo. Nei pazienti con allergia al veleno di imenotteri è importante praticare il vaccino che va proseguito per tutta la vita e si è dimostrato molto efficace. Riguardo il rischio di reazioni avverse a farmaci non è possibile fornire raccomandazioni generali a causa della scarsità dei dati solidi di letteratura. Tuttavia, il rischio anestesiologico può essere ridotto valutando il rischio soggettivo di ciascun paziente (precedenti anamnestici di reazioni avverse a farmaci o in sala operatoria) ed evitando i fattori scatenanti noti (cambi di temperatura repentini, infusione di soluzioni fredde, traumi tissutali, sfregamenti). diarrea, dolori addominali, vomito, osteopenia/osteoporosi) sono correlati principalmente alla liberazione di mediatori mastocitari e, solo nelle forme avanzate, all’infiltrazione tissutale mastcellulare (ipersplenismo, fratture ossee patologiche, malassorbimento, ascite e citopenia) (2). La Mastocitosi può interessare qualunque età con una distribuzione di genere pressoché simile (3, 4). La maggioranza dei casi di Mastocitosi sono sporadici, ma sono descritti rari clusters familiari. La prevalenza della MS nella popolazio- Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 77 aggiornamenti Key words and Acronyms • clonal summary mastcell diseases • systemic mastocytosis • anaphylaxis • tryptase venom allergy • drug allergy • hymenoptera Mastocytosis is a clonal disorder characterized by proliferation and accumulation of mast cells in various tissues, mainly skin and bone marrow. It can cause a wide variety of clinical manifestations, anaphylaxis is the most severe, resulting from an inappropriate release of mediators by mast cells or from tissues infiltration. The triggers of anaphylaxis in adults with mastocytosis are numerous, but Hymenoptera stings seem to be the most frequent, followed by foods and drugs. Therefore, to prevent severe reactions, it is very important to recognize and avoid potential triggers; in addition, venom-allergic patients must receive lifelong immunotherapy, which has proven very effective. Given that published data on drug anaphylaxis in patients with mast cell disorders are scarce, it is not currently possible to provide clear recommendations. The risk of systemic reactions during general anesthesia can be reduced by assessing risk on an individual basis (previous reaction to a drug or reaction during surgery) and by avoiding specific trigger factors (patient temperature changes, infusion of cold solution, tissue trauma, friction, and other mechanical factors). In base alla classificazione dell’OMS, la mastocitosi può essere confinata solo alla cute (MC) o interessare almeno un organo extracutaneo (MS), che nella maggior parte dei casi è rappresentato dal midollo osseo. La classificazione della Mastocitosi e delle sue varianti di MC e MS è riportata nella Tabella 1. Mastocitosi cutanea La cute rappresenta l’organo più frequentemente coinvolto nella Mastocitosi. La Mastocitosi Cutanea Maculo-Papulare (MPCM), o Orticaria Pigmentosa, è il quadro più frequente (5). Si presenta con lesioni maculari, papulari o a placca rosso-brunastre, interessanti qualunque distretto cutaneo o mucoso, meno frequentemente il volto e le regioni palmoplantari. Tipicamente positivo il Segno di Darier (eritema e reazione pomfoide associati a prurito dopo sfregamento delle lesioni). Si riconoscono una forma large type, con lesioni di diametro >0,5 cm e una forma small type. Nell’adulto le lesioni sono generalmente monomorfe small type. Il 50-80% delle forme ad esordio infantile va incontro a completa 78 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 ne Europea adulta è stimata intorno a 1-1.3 casi su 10.000 abitanti (3, 5). In più del 50% dei casi l’insorgenza è in età pediatrica, di cui l’85% tra la nascita e i 2 anni d’età, il restante 15% tra i 2 e i 15 anni (6). Negli adulti la malattia compare generalmente in un’età compresa fra i 20 e i 50 anni (3). classificazione remissione spontanea durante l’adolescenza (6). Una variante rara di MCMP dell’età adulta è la Teleangectasia Macularis Eruptiva Perstans (TMEP), caratterizzata da macule eritematose o lievemente ipercromiche, con teleangectasie e con segno di Darier incostantemente positivo (7). Il Mastocitoma Cutaneo interessa quasi esclusivamente l’età pediatrica, compare solitamente nei primi 3 mesi di vita ed è generalmente singolo (5). Si presenta come una placca o nodulo di 1-5 cm con superficie liscia o a buccia d’arancia e un colore che varia dal giallastro al bruno. Le lesioni tendono con il tempo ad attenuarsi sino a regredire completamente prima dell’adolescenza. La MC Diffusa è la variante più rara (1-2% dei casi) e più grave, si presenta esclusivamente nei bambini con insorgenza al di sotto dei 3 anni (5). Si associa frequentemente a sintomi sistemici (ipotensione, diarrea grave, disturbi gastrointestinali) e ad un rischio potenziale di shock o morte improvvisa da ipotensione dovuta alla massiva degranulazione mastocitaria. Mastocitosi sistemica In base alla classificazione OMS del 2008 la MS è inclusa tra le neoplasie mieloproliferative croniche e comprende varie forme a presentazione clinica e prognosi eterogenee (5) (Tabella I). Per la diagnosi di MS è richiesta la soddisfazione di un criterio maggiore e di almeno un criterio minore, oppure di tre criteri minori (5) (Tabella 2). La MS viene sotto-classificata in indolente (MSI), smouldering (MSS) o ag- Parole chiave e sigle - Key words and acronyms aggiornamenti mastocitosi cutaneaMC cutaneous mastocytosis mastocitosi sistemicaMS systemic mastocytosis mastocitosi cutanea maculo-papulareMPCM maculopapular cutaneous mastocytosis telangectasia macularis eruttiva perstansTMEP telangectasia macularis eruptiva perstans mastocitosi sistemica indolenteMSI indolent systemic mastocytosis mastocitosi sistemica smoulderingMSS systemic mastocytosis smouldering mastocitosi sistemica aggressivaMSAaggressive systemic mastocytosis Red Espanola de Mastocitosis REMA score Red Espanola de Mastocitosis immunoterapia specifica ITS specific immunotherapy farmaci antinfiammatori non steroidei FANS non-steroidal anti-inflammatory drugs mezzi di contrasto MDC Sindrome da Attivazione Mastocitaria MonoclonaleMMAS gressiva (MSA) sulla base della presenza o meno dei cosiddetti reperti B (segni e sintomi di infiltrazione d’organo senza alterazione della funzione) e C (sintomi da disfunzione d’organo da infiltrazione di mastociti neoplastici) (vedi Tabella 2) (5). Si definisce MSI quando sono presenti meno di 2 reperti B e assenti i reperti C; “smouldering” quando sono presenti 2 o più reperti B e assenti i reperti C e MSA quando sono presenti uno o più reperti C. La MSI limitata al midollo osseo è probabilmente tuttora una patologia sottostimata, che può essere prevalentemente diagnosticata in pazienti con episodi d’anafilassi, soprattutto da imenotteri, o osteoporosi non spiegata (8-11). Nei pazienti con sintomi severi da rilascio di mediatori in cui sia presente a livello midollare almeno un criterio di contrast media monoclonal mast cell activation syndrome clonalità (co-espressione di CD25/CD2 e/o la presenza di mutazione del gene c-KIT), ma non siano soddisfatti criteri sufficienti per una diagnosi di MS, è stato proposto il termine di Sindrome da Attivazione Mastocitaria Monoclonale (MMAS) (10, 11). Recentemente altri autori hanno suggerito di includere sotto il termine MS sub-diagnostica tutti i casi in cui sono documentati mastociti clonali a livello midollare, ma insufficienti criteri per la diagnosi, anche in assenza di sintomi da rilascio di mediatori (12). Nella MS associata a malattie ematologiche clonali non mastocitarie sono presenti i criteri per la diagnosi di MS associati alla dimostrazione di un’altra malattia clonale ematologica di tipo mieloide (80-90%) o linfoide (1020%) (5). La Leucemia Mastcellulare è una forma estremamente rara, a pessi- ma prognosi. Può presentarsi sia come forma de novo che come forma secondaria, evoluzione di un’altra patologia mastcellulare. Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 79 prognosi La MSI è la forma più frequente ed ha un’aspettativa di vita sovrapponibile a quella dei soggetti normali nella maggioranza dei pazienti (4). Tuttavia, è riportata una probabilità di progressione della MSI in una forma più aggressiva nell’8,4% a 20 anni (4). I fattori predittivi indipendenti di progressione sono la concentrazione plasmatica di beta2-microglobulina e la presenza della mutazione D816V oltre che nei mastociti, anche nella rimanente serie mieloide e linfoide (mutazione multilineare) (4). L’aumento della aggiornamenti Tabella 1 Classificazione della Mastocitosi secondo l’OMS MASTOCITOSI CUTANEA (CM) • Mastocitosi cutanea maculo-papulare (MPCM) (detta anche Orticaria Pigmentosa, UP) • Mastocitosi cutanea diffusa (DCM) • Mastocitoma MASTOCITOSI SISTEMICA (SM) • Mastositosi sistemica indolente (ISM) • Mastocitosi limitata al midollo osseo (BMM) • Mastocitosi sistemica intermedia (Smouldering) (SSM) • Mastocitosi sistemica con associata malattia ematica clonale non mastocitaria • Mastocitosi sistemica aggressiva • Leucemia mastocitaria (MCL) • Sarcoma mastocitario • Mastocitoma extracutaneo Determinazione della triptasi La triptasi è la principale serinproteina- si contenuta nei granuli di secrezione dei mastociti umani ed ha un’attività simil-tripsinica (13). È considerata il marcatore dei disturbi mastocitari in quanto prodotta in maniera pressoché esclusiva dai mastociti ed in piccola quantità anche dai basofili; la sua concentrazione plasmatica è correlabile con la quantità e l’attività dei mastociti dell’organismo (13). Il dosaggio della triptasi viene effettuato con un metodo immunometrico (Phadia AB, Uppsala, Sweden). I livelli di triptasi sierica nella popolazione generale sono in media intorno a 5 ng/mL con un intervallo tra <1 e 15 ng/ml (13). Nella maggioranza dei laboratori si considerano normali livelli di triptasi sierica inferiori a 11,4 ng/mL. I livelli di triptasi aumentano fisiologica- 80 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 beta2-microglobulina associata a livelli ridotti di lattato deidrogenasi, il riscontro di un fenotipo immaturo dei mastociti midollari e l’incremento significativo nel tempo dei livelli di triptasi sono stati proposti come segni indiretti di mutazione multilineare che è tuttora non facilmente identificabile in tutti i laboratori (4). La MSA, la MS associata ad altra malattia clonale ematologica non mast-cellulare e la leucemia mastocitaria, sono associate ad una prognosi severa, con una sopravvivenza mediana riportata rispettivamente di 48, 24 e 2 mesi (4). diagnosi mente con l’età, in particolare sono stati documentati valori superiori a 11,4 ng/ mL nel 7% dei soggetti di età superiore a 65 anni (13, 14). I pazienti con MC presentano valori normali o solo lievemente aumentati di triptasi, ma livelli nel range di normalità si riscontrano anche in forme di MSI, soprattutto nel caso di pazienti con anafilassi severe causate da puntura di imenottero (14). Nei pazienti con MS i livelli di triptasi sierica tendono a stabilizzarsi e a subire solo modeste oscillazioni nel corso degli anni; un incremento significativo della triptasi è segno di progressione della malattia o evoluzione in una forma di MS associata ad una malattia ematologica clonale non mastocitaria (4, 13). Tuttavia, valori elevati di triptasi non sono specifici della Mastocitosi ma possono riscontrarsi in altre condizioni: nelle 24-48 successive ad un episodio anafilattico, in corso di malattie ematologiche della linea mieloide, nell’oncocercosi in trattamento, nell’orticaria cronica (13, 14). Pertanto è strettamente necessario eseguire più di un dosaggio della triptasi sierica in caso di riscontro di valori elevati, distanziati di almeno 4 settimane. Diagnosi La diagnosi di MC si basa sul riscontro delle tipiche lesioni cutanee (criterio maggiore), in assenza di segni di interessamento sistemico, confermata da almeno uno dei seguenti criteri istologici: i) infiltrato mastcellulare monomorfo in larghi aggregati (>15 mastociti/aggregato) o presenza di >20 mastociti isolati, aggiornamenti per campo a elevato ingrandimento; (ii) documentazione della mutazione di cKIT al codone 816 nella lesione cutanea (5). La diagnosi di MS si basa sul riscontro del criterio maggiore (riscontro istologico di >15 aggregati multifocali di mastociti nel midollo o in un altro organo extracutaneo) più un criterio minore o di 3 criteri minori (Tabella II). Il criterio maggiore spesso non è soddisfatto per il frequente riscontro a livello midollare di piccoli aggregati mastocitari sub-diagnostici o di isolati e sparsi mastociti. In tali casi sono necessari altri accertamenti per soddisfare i criteri per la diagnosi di MS, quali lo studio immunofenotipico, che può dimostrare la presenza aberrante di mastociti CD25 o Legenda Tabella 2 Diagnosi di: a. Mastocitosi sistemica indolente (ISM): presenti i criteri per SM. Assenti i reperti “C”. non evidenza di AHNMD. b. Smouldering SM (SSM): come ISM, ma con 2 or più reperti “B”, assenti I reperti “C” c. Mastocitosi limitata al midollo osseo (BMM): come ISM con coinvolgimento del midollo osseo ma senza lesioni cutanee d. SM aggrassiva (ASM): presenti i criteri per SM. 1 o più reperti “C”. Non evidenza di leukemia mastocitaria e. Leucemia mastocitaria (MCL): presenti i criteri per SM. Il midollo mostra diffusa infiltrazione, generalmente compatta, di mastociti atipici e immaturi. Gli strisci di aspirato midollare mostrano ≥20% di MC. Nella MCL tipica, i MCs rappresentano ≥10% dei leucociti nel sangue periferico. Tabella 2 Criteri diagnostici di Mastocitosi Sistemica (SM) secondo la WHO La diagnosi di SM è stabilita quando sono soddisfatti 1 criterio maggiore e 1 minore o almeno 3 criteri minori. Maggiore Infiltrate multifocali densi di MC in sezioni di midollo osseo o altri organi extracutanei (>15 MCs in aggregati) Minori a. I MC nel midollo o in altri organi extracutanei mostrano una morfologia atipica (affusolata) (>25%) b. Presenza della mutazione KIT al codone 816 in organi extracutanei. Nella maggioranza dei casi la mutazione è D816V c. Presenza di MC nel midollo che esprimono CD2 e/o CD25 d. Triptase sierica basale >20 ng/ml (non importante in pazienti con AHNMD-type disease) Reperti “B” a. Infiltrazione di MC alla biopsia ossea >30% (focali, densi aggregati) e/o concentrazione di triptasi sierica >200 ng/mL b. Midollo ipercellulare con dismielopoiesi o aspetti mieloproliferativi in assenza di criteri sufficienti per la diagnosi di mielodisplasia o neoplasia mieloproliferativa, con conte ematiche normali o lievemente alterate. c. Epatomegalia con funzione epatica normale e/o splenomegalia palpabile senza ipersplenismo e/o linfoadenomegalie >2 cm palpabili o rilevate radiologicamente Reperti “C” 1. Alterata funzione midollare con presenza di 1 o più delle seguenti alterazioni dei parametric emocromocitometrici: neutrofili <1000/μL, emoglobina < 10 g/dL, piastrine <100.000/μL), in assenza di altre patologie midollari non mastocitarie 2. Epatomegalia palpabile con alterata funzione epatica, ascite e/o ipertensione portale 3. Splenomegalia palpabile con ipersplenismo 4. Malassorbimento con calo ponderale da infiltrazione gastrointestinale mastocitaria 5. coinvolgimento scheletrico con larghe osteolisi e/o fratture patologiche Abbreviazioni: MC, mastociti(s); AHNMD, associated clonal hematologic non-mast cell lineage disease. Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 81 aggiornamenti CD2 positivi anche in caso di bassa infiltrazione midollare, e la ricerca della mutazione a livello del codone 816 di c-KIT (8). manifestazioni cliniche I quadri clinici nella Mastocitosi sono molto eterogenei passando da forme asintomatiche o pauci-sintomatiche a quadri severi da rilascio di mediatori o da deficit d’organo dovuti ad infiltrazione tissutale. I sintomi da rilascio di mediatori sono presenti sia nei pazienti con MC che nelle forme sistemiche; in alcuni casi sono molto modesti e talora assenti, mentre in altri sono severi o addirittura life-threatening. Le manifestazioni cliniche da infiltrazione tissutale sono caratteristici solo delle forme sistemiche aggressive. Nella MS associate a malattie ematologiche clonali non mastcellulari prevalgono generalmente i sintomi e i segni clinici della neoplasia ematologica associata. Una delle complicanze più frequenti della MS è l’osteoporosi, la cui prevalenza è riportata tra il 14 al 66% (15) e si manifesta prevalentemente a livello della colonna vertebrale con fratture osteoporotiche, spesso multiple, a livello dei corpi vertebrali (15). Tale complicanza nella MS è stata attribuita direttamente all’infiltrazione del midollo osseo da parte dei mastociti e al rilascio locale da parte di questi dei molteplici noti mediatori (ad esempio istamina, eparina, triptasi) o citochine (tumor necrosis factor alfa, interleuchina 1, interleuchina 6) (15). In assenza di episodi di anafilassi o le- 82 sioni cutanee che suggeriscano la diagnosi di MS, l’osteoporosi può essere la sola manifestazione di una MS latente. Qualsiasi forma di osteoporosi a eziologia sconosciuta, specie nel maschio, dovrebbe essere valutata per il sospetto di Mastocitosi, utilizzando come metodo di screening la triptasi. L’anafilassi è la manifestazione clinica più severa della MSI. La sua frequenza nei pazienti affetti da Mastocitosi è riportata tra il 22% e il 49% negli adulti e tra il 6% e il 9% nei bambini (14). La prevalenza dell’atopia nei pazienti con mastocitosi tuttavia non differisce da quella della popolazione generale (14). I triggers d’anafilassi nei pazienti adulti con MS sono numerosi, sebbene le punture di imenotteri siano riportate come la causa più frequente (19-53% dei casi di anafilassi), seguite dalle reazioni ad alimenti (3-16% dei casi) e a farmaci (59% dei casi) (14). L’anafilassi idiopatica può interessare fino al 39% dei casi di anafilassi negli adulti (14). Come nella popolazione generale, anche nei pazienti con MS i cofattori dell’anafilassi (alcool, esercizio fisico, cambiamenti bruschi di temperatura) possono giocare un ruolo importante, tanto da essere determinanti in circa il 26% delle reazioni anafilattiche (14). mastocitosi sistemica e allergia al veleno di imenotteri Epidemiologia L’associazione preferenziale tra mastocitosi e allergia al veleno di imenotteri è REMA Score a Tabella 3 Variabili Sesso Maschio +1 Femmina–1 Sintomi clinici Assenza di orticaria e angioedema orticaria e angioedema Pre-sincope e/o sincope +1 –2 +3 Triptasi sierica <15 ng/mL >25 ng/mL –1 +2 Abbreviazioni: REMA, Red Española de Mastocitosis Proposto come un metodo screening per stimare la presenza di un disturbo mastocitario clonale in pazienti con anafilassi ma senza manifestazioni cutanee di mastocitosi al fine di porre indicazione allo studio del midollo osseo. a Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 Score aggiornamenti ormai ben nota e studiata (16). La prevalenza dell’allergia al veleno di imenotteri nella popolazione europea adulta è di circa il 3%, mentre essa sale al 20-30% nei pazienti con disturbi mastocitari (14, 17, 18). Inoltre i pazienti con MS hanno un più alto rischio di avere reazioni sistemiche severe dopo puntura di imenottero. La prevalenza della MS nella popolazione generale è notoriamente molto bassa (1-1.3 casi su 10.000 abitanti), tuttavia essa è significativamente superiore nei pazienti con allergia al veleno di imenotteri (14). Il primo lavoro nel quale è stata valutata la presenza di mastocitosi mediante studio del midollo osseo nei pazienti con allergia al veleno di imenotteri e valori elevati di triptasi basale ha documentato una frequenza dei disturbi mastocitari nel 7.9% dei casi studiati (19). L’associazione tra Mastocitosi e anafilassi da imenotteri è stata inizialmente descritta in pazienti con orticaria pigmentosa, ma successive evidenze hanno progressivamente svelato una preferenziale associazione alle forme di Mastocitosi senza lesioni cutanee, inquadrabili come MSI limitata al midollo osseo (5, 11, 16). Infatti, in uno studio su 34 pazienti con anafilassi da puntura di imenottero e livelli di triptasi basale elevati è stata documentata la presenza di patologia clonale mastocitaria (MSI, MMAS) nell’88% dei casi, ma solo il 13% di tali pazienti presentava lesioni cutanee da Orticaria Pigmentosa (11). I pazienti con MSI senza cute ed anafilassi da allergia al veleno di imenotteri cuzione dello studio del midollo osseo (10, 11). Inoltre, va considerato che valori di triptasi inferiori a 11.4 μg/L non consentono a priori di escludere la presenza di una sottostante mastocitosi, soprattutto in pazienti con storia di anafilassi severe dopo puntura di imenottero. In un recente lavoro infatti, valori di triptasi ≥ 7,95 μg /L sembrano associarsi ad un maggior rischio di mastocitosi in pazienti che presentino anafilassi esordita con una marcata ipotensione in assenza di manifestazioni muco-cutanee (22). sembrano inquadrarsi in un particolare fenotipo a sé stante, associato ad un’ottima prognosi e caratterizzato da una predominanza nel sesso maschile, valori più bassi di triptasi sierica e percentuali di mastociti midollari inferiori confrontati alle altre forme indolenti, pressoché assenti altri sintomi da mediatore e coinvolgimento dei soli mastociti senza interessamento di altre linee mieloidi (20). Al contrario, le anafilassi da imenotteri sembrano essere assenti nei pazienti con forme aggressive di MS, nonostante il maggior “burden mastocitario” (21); inoltre nei pazienti in cui la mastocitosi esordisce con anafilassi da imenottero sono descritte solo raramente progressioni in forme aggressive o associate neoplasie ematologiche. Alvarez Twose et al. hanno validato uno modello prognostico (REMA score) in grado di individuare tra i pazienti con manifestazioni severe da mediatori mastocitari ma senza segni cutanei di mastocitosi, quelli a maggior rischio di essere affetti da patologia clonale mastocitaria (10). Il REMA score (Red Espanola de Mastocitosis) si basa su parametri clinici e di laboratorio a cui è stato assegnato un punteggio (Tabella 3). Un valore ≥2 è predittivo della presenza di un disturbo mastocitario con una sensibilità del 92% e una specificità dell’81%. Dal punto di vista pratico in un soggetto con anafilassi da allergia al veleno di imenotteri e con triptasi basale persistentemente elevata e/o un REMA score ≥2 va sempre sospettata la presenza di Mastocitosi e posta indicazione al’ese- Diagnosi di allergia al veleno di imenotteri I pazienti con reazioni sistemiche dopo puntura di imenotteri devono essere sottoposti a test allergometrici. I test possono essere eseguiti seguendo le stesse procedure standard utilizzate nei pazienti senza mastocitosi (14, 17): i prick test vanno eseguiti con concentrazioni a scalare da 1 a 100 μg/ml e, in caso di negatività, vanno effettuate le intradermoreazioni usando concentrazioni progressivamente crescenti, fino alla concentrazione massima di 1 μg/ml. Concentrazioni superiori possono determinare risultati falsamente positivi (14). I test cutanei sono generalmente sicuri, tuttavia, considerando il maggior rischio dei pazienti con mastocitosi, è opportuno che vengano effettuati solo in ambiente ospedaliero e da personale medico esperto (14). Utile anche il dosaggio delle IgE specifiche verso i principali imenotteri e, grazie alla Component-Resolved Diagnosis (CRD), il dosaggio delle IgE specifiche Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 83 aggiornamenti verso i singoli marcatori molecolari specie-specifici (Api m 1 e Api m10 per l’ape, Ves v 5 per la vespula e Pol d 5 per il polistes) e i cross-reactive carbohydrate determinants (CCD), aiuta a definire per ciascun paziente un profilo di sensibilizzazione individuale, distinguendo le molecole del singolo veleno realmente coinvolte nella reazione allergica da quelle cross-reattive (2). Sia i test cutanei che i test in vitro vanno effettuati almeno 4 settimane dopo la reazione. La CAP-inibizione, sebbene indaginosa e più costosa della CRD, è un ulteriore test utile nell’identificazione del veleno a cui il paziente è realmente sensibilizzato in caso di doppia o poli-sensibilizzazione che aiuta nella scelta dell’immunoterapia più adeguata da instaurare per ciascun paziente (24). Nei pazienti con test cutanei e IgE specifiche negative può essere utilizzato il test di attivazione basofila (BAT), sebbene i risultati degli studi condotti sino ad ora abbiano dato risultati contrastanti sull’utilità di tale test (14). tuisce un’efficace protezione dalle reazioni allergiche gravi in seguito a successive punture. È inoltre raccomandabile proseguire l’ITS per tutta la vita, data la segnalazione di reazioni fatali a puntura d’imenotteri dopo la sospensione del trattamento (16). Nei pazienti non adeguatamente protetti dalla dose di mantenimento consueta di 100 μg, è consigliato l’incremento della dose di mantenimento a 200 μg (14). Infine, i pazienti con MS con pregresse anafilassi devono sempre portare con sé 2 autoiniettori di adrenalina, e tale raccomandazione vale anche per i pazienti in trattamento con ITS (14). mastocitosi sistemica e allergia a farmaci Trattamento dei pazienti con mastocitosi e allergia al veleno di imenotteri L’immunoterapia specifica (ITS) è riconosciuta come l’unica terapia salvavita nei pazienti con allergia al veleno di imenotteri. Dopo un iniziale dibattito, prevalentemente incentrato sul profilo di sicurezza e di efficacia di tale trattamento nei pazienti con mastocitosi (16), l’ITS con veleno di imenotteri è oggi riconosciuta come un trattamento sicuro ed efficace anche nei pazienti con MS (14) e costi- I farmaci sono annoverati tra i potenziali triggers di anafilassi nei pazienti con mastocitosi. In particolare gli antibiotici beta-lattamici, i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), i mezzi di contrasto (MDC) e gli anestetici locali e generali sono riportati come causa di anafilassi severe in pazienti affetti da mastocitosi (25). Questo dato è in linea con quanto si rileva nella popolazione generale, in cui i beta-lattamici e i FANS rappresentano la causa più frequente di anafilassi, mentre in ambiente ospedaliero sono comprensibilmente più frequenti le reazioni a MDC e ad anestetici (26). La frequenza di anafilassi da farmaci nei pazienti con mastocitosi è stata riportata tra il 5% e il 14%, indicando pertanto un possibile fattore di rischio per tali pazienti e potenzial- 84 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 mente per tutti i pazienti con valori elevati di triptasi basale (26), ma tuttavia al momento non esistono studi su larga scala che attestino la prevalenza di sottostanti disturbi mastocitari in pazienti con ipersensibilità a farmaci. Mastocitosi e anestesia generale Attualmente non esistono dati certi riguardanti la sicurezza dei farmaci anestetici nei pazienti con mastocitosi e pertanto non è possibile fornire raccomandazioni generali sulla sicurezza dei farmaci, o famiglie di farmaci, usati nel peri-operatorio. Il rischio di anafilassi in sala operatoria nei bambini con mastocitosi è basso e limitato a quei bambini con un interessamento cutaneo esteso (>40% della superficie corporea) e con alti livelli di triptasi basale (25). Il rischio sembrerebbe maggiore nei pazienti adulti con mastocitosi sistemica (MSI), indipendentemente dall’interessamento cutaneo, ed in particolare in quelli con storia di precedenti reazioni avverse a farmaci in ambiente ospedaliero (25), mentre i pazienti con MS senza storia di reazioni avverse a farmaci sono a minor rischio. Dal punto di vista pratico è pertanto necessario avere un’idea precisa della condizione clinica del paziente e un’anamnesi allergologica dettagliata. Nei pazienti sottoposti a precedenti interventi chirurgici in anestesia generale risulta di grande utilità consultare la cartella clinica e conoscere i farmaci usati durante l’intervento e nel post-operatorio. Le indicazioni più prudenti per la gestione del paziente con MS ed in pro- aggiornamenti cinto di sottoporsi ad un intervento chirurgico sono di evitare fonti di stress e potenziali fattori triggers e di usare i farmaci a più basso potere istaminoliberatore. I potenziali triggers fisici sono gli sbalzi termici improvvisi, infusioni di liquidi freddi, trauma tissutale esteso, sfregamento cutaneo energico e altri fattori meccanici. Inoltre, dato che la degranulazione mastocitaria può essere anche scatenata dall’ansia, è opportuno premedicare i pazienti con l’uso di sedativi (benzodiazepine) (25). Per quanto riguarda i farmaci anestetici, dovrebbero essere evitati quelli a più alto rischio di indurre degranulazione mastocitaria o, in caso di impossibilità, vanno somministrati molto lentamente monitorando con attenzione le funzioni vitali del paziente (Tabella 4). I farmaci a maggior potere istamino-liberatore sono gli oppioidi e i curari. Tra gli oppioidi vanno evitati la morfina e la codeina, mentre fentanyl, sufentanil, remifentanil ed alfentanil sono quelli meno associati a rischio di reazioni avverse (25). Per quanto riguarda i curari la maggior frequenza di reazioni anafilattiche sono state riportate per rocuronio e succinilcolina (25). Atracurio e mivacurio sono notoriamente tra i curari a più elevato potere di rilascio aspecifico e pertanto vanno evitati. Vecuronio, Pancuronio e cisatracurio sono al momento quelli meno frequentemente associati a rischio di reazioni avverse (25). Visto il crescere di segnalazioni di reazioni anafilattiche in sala operatoria dovute all’infusione di soluzioni colloidi è consigliabile evitarne l’uso nei pazienti Tabella 4 Farmaci peri-operatori associati al minor rischio di reazioni durante interventi in anestesia generale nei pazienti con mastocitosi. Classe farmacologica Farmaci a basso rilascio di istamina ■ Benzodiazepine Midazolam ■ Ipnotici Propofol Etomide Ketamide ■ Curari Pancuronio Vecuronio Cisatracurio ■ Anticolinergici Atropina ■ Gas anestetici Dexfluorano Isofluorano Sevofluorano Ossido nitrico ■ Anestetici localiAmidi ■ Plasma expander Soluzioni elettrolitiche ■ Oppioidi Fentanil Remifentanil Sufentanil Alfentanil ■ Analgesici Paracetamolo con MS (27, 28). L’efficacia della premedicazione con antistaminici (anti-H1 ed anti-H2) o corticosteroidi non è attualmente dimostrata. Alcuni gruppi di esperti consigliano la premedicazione solo in casi selezionati, mentre altri la raccomandano in tutti i pazienti con MS da sottoporre ad intervento chirurgico (25). Certamente, qualunque terapia anti-mediatore assunta dal paziente cronicamente al fine di mantenere la stabilità dei mastociti va proseguita anche durante il ricovero e l’intervento. Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 85 Mastocitosi ed Esami Contrastografici I mezzi di contrasto sono riportati come responsabili di anafilassi nei pazienti con mastocitosi in alcuni case reports ed in pochi studi più larghi. La mancanza di studi su larga scala non consente di stabilire se i pazienti con di- aggiornamenti Altri farmaci Come nella popolazione generale anche nei pazienti con mastocitosi gli antibiotici, soprattutto beta-lattamici, sono annoverati tra le cause di anafilassi. Per quanto riguarda i FANS, solo una minoranza di pazienti affetti da MS o MMAS sembrerebbe sviluppare reazioni avverse a tale classe di farmaci. Un recente studio condotto su 284 pazienti con reazioni da ipersensibilità a FANS non ha evidenziato un maggior rischio di sviluppare anafilassi severe nei pazienti con triptasi basale > 20 μg/L, suggerendo che in pazienti potenzialmente affetti da mastocitosi i FANS si possano somministrare senza speciali precauzioni (29). Tuttavia, mancando ancora studi su larga scala condotti su pazienti con disturbi mastocitari è preferibile adottare un atteggiamento precauzionale. Nei pazienti che riferiscono di aver sempre tollerato acido acetilsalicilico o altri FANS non c’è indicazione a porre nessuna limitazione all’uso di tali farmaci. Al contrario, in pazienti che non hanno mai assunto tali farmaci nella loro vita, o hanno un ricordo molto lontano nel tempo, è opportuno effettuare un test di tolleranza orale in ambiente ospedaliero attrezzato e in presenza di personale medico ed infermieristico preparato a gestire eventuali reazioni avverse potenzialmente severe. 1. Valent P, Spanblochl E, Sperr WR et al. - Induction of differentiation of human mast cells from bone marrow and peripheral blood mononuclear cells by recombinant human stem cell factor/kit-ligand in long-term culture. Blood 1992;80(9):2237–2245. 2. Valent P, Horny HP, Escribano L et al. - Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal. Leuk Res. 2001;25(7):603625. 3. Brockow K - Epidemiology, Prognosis, and Risk Factors in Mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am. 2014;34(2):283-295. 4. Escribano L, Alvarez-Twose I, Sánchez-Muñoz L et al. - Prognosis in adult indolent systemic mastocytosis: a long-term study of the Spanish Network on Mastocytosis in a series of 145 patients. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(3):514-521. 5. Horny HP, Metcalfe DD, Bennett JM et al. Mastocytosis. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. eds. WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research and Cancer (IARC) 2008:54-63. 6. Kettelhut BV, Metcalfe DD - Pediatric mastocytosis. Ann Allergy. 1994;73(3):197-202. 7. Parks A, Camisa C - Reddish-brown macules with telangiectasia and pruritus. Urticaria pigmentosa-telangiectasia macularis eruptiva perstans (TMEP) variant, with systemic mastocytosis. Arch Dermatol. 1988;124(3):429-30,432-3. 8. Zanotti R, Bonadonna P, Bonifacio M et al.Isolated bone marrow mastocytosis: an underes- timated subvariant of indolent systemic mastocytosis. Haematologica. 2011;96(3):482-484. 9. Sanchez-Muñoz L, Alvarez-Twose I, García-Montero AC et al. - Evaluation of the WHO criteria for the classification of patients with mastocytosis. Mod Pathol. 2011;24(9):11571168. 10.Alvarez-Twose I, González de Olano D, Sánchez-Muñoz L et al. - Clinical, biological, and molecular characteristics of clonal mast cell disorders presenting with systemic mast cell activation symptoms. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(6):1269-1278. 11. Bonadonna P, Perbellini O, Passalacqua G et al. - Clonal mast cell disorders in patients with systemic reactions to Hymenoptera stings and increased serum tryptase levels. J Allergy Clin 86 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 sordini mastocitari abbiano un rischio superiore alla popolazione generale di presentare reazioni da ipersensibilità a tali farmaci, né al momento è possibile stabilire l’utilità dei protocolli di premedicazione con farmaci antistaminici e steroidei prima di esami contrastografici. Tuttavia, considerando che i MDC sia iodati (anche i non-ionici) che paramagnetici sono tra le cause di anafilassi severa nella popolazione generale, è consigliabile adottare un atteggiamento prudenziale nei pazienti con mastocitosi effettuando una pre-medicazione con antistaminici (ad esempio: Clorfenamina 10 mg ev o im, 1 ora prima) e corticosteroidi (ad esempio: prednisone 50 mg per os, 13-7 e 1 ora prima) al fine di prevenire o ridurre la severità di una potenziale reazione (25). Bibliografia aggiornamenti Bibliografia Immunol. 2009;123(3):680-686. 12.Pardanani A, Chen D, Abdelrahman RA et al. - Clonal mast cell disease not meeting WHO criteria for diagnosis of mastocytosis: clinicopathologic features and comparison with indolent mastocytosis Leukemia. 2013;27(10):2091– 2094. 13.Schwartz LB - Diagnostic value of tryptase in Anaphylaxis and Mastocytosis. Immunol Allergy Clin N Am. 2006;26(3):451-463. 14.Bonadonna P, Lombardo C, Zanotti R Mastocytosis and Allergic Diseases. J Investig Allergol Clin Immunol 2014;24(5):288-297. 15.Van der Veer E, van der Goot W, de Monchy JG et al. - High prevalence of fractures and osteoporosis in patients with indolent systemic mastocytosis. Allergy. 2012;67(3):431-438. 16.Bonadonna P, Zanotti R, Müller U - Mastocytosis and insect venom allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010;10(4):347-353. 17.Bilò BM, Rueff F, Mosbech H et al. - Diagnosis of Hymenoptera venom allergy. Allergy. 2005;60:1339-1349. 18.Niedoszytko M, de Monchy J, van Doormaal JJ et al. - Mastocytosis and insect venom allergy: diagnosis, safety and efficacy of venom immunotherapy. Allergy. 2009;64:1237-1245. 19.Bonadonna P, Perbellini O, Passalacqua G et al. - Clonal mast cell disorders in patients with systemic reactions to Hymenoptera stings and increased serum tryptase levels. J Allergy Clin Immunol. 2009;123:680-686. 20.Alvarez-Twose I, Zanotti R, González-deOlano D et al. - Spanish Network on Mastocytosis (REMA); Italian Network on Mastocytosis (RIMA). Nonaggressive systemic mastocytosis (SM) without skin lesions associated with in- sect-induced anaphylaxis shows unique features versus other indolent SM. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(2):520-8. 21.Van Anrooij B, van der Veer E, de Monchy JG et al. - Higher mast cell load decreases the risk of Hymenoptera venom-induced anaphylaxis in patients with mastocytosis. J Allergy Clin Immunol. 2013;132:125-130. 22.Zanotti R, Lombardo C, Passalacqua G et al. - Clonal mast cell disorders in patients with severe hymenoptera venom allergy and normal serum tryptase levels. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(1):135-139. 23.Müller UR - Recombinant Hymenoptera venom allergens. Allergy 2002;57:570-576. 24.Caruso B, Bonadonna P, Severino MG et al. Evaluation of the IgE cross-reactions among vespid venoms. A possible approach for the choice of immunotherapy. Allergy. 2007;62:561-564. 25.Bonadonna P, Lombardo C - Drug allergy in mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am. 2014;34:397-405. 26.Blanca-Lopez N, Plaza-Serón Medel C, Cornejo-Garcia JA et al. - Drug-induced anaphylaxis 2015;2:169-182. 27.Hah G, Scadding G, Nguyen-Lu N et al. Peri-operative cardiac arrest with ST elevation secondary to gelofusin anaphylaxis - Kounis syndrome in the anaesthetic room. Int J Cardiol. 2013;15:164:e22-6. 28.Robbins KA, Keet CA - Intraoperative anaphylaxis likely due to Gelfoam in a pediatric patient undergoing liver biopsy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015;114:531-533. 29.Seitz CS, Brockow K, HAin J et al. - Non-steroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity: association with elevated basal serum tryptase? Allergy Asthma Clin Immunol. 2014;10(1):19. è social seguici su: Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 87 recensioni Il paradosso dell’acroleina Acrolein exposure suppresses antigen-induced pulmonary inflammation. Spiess PC, Kasahara D, Habibovic A, Hristova M, Randall MJ, Poynter ME, van der Vliet A1. Respir Res. 2013;16(14):107. L' acroleina (nome IUPAC 2-propenale) è un’aldeide non satura, dotata di grande reattività (Figura 1). L’uomo è esposto a questa molecola continuamente per via orale (cibo ed acqua), respiratoria (fumo di sigaretta, gas di scarico delle automobili), cutanea ed anche per generazione endogena (catabolismo del glicerolo). Nella prima guerra mondiale è stata utilizzata con il nome di “papite” per la sua proprietà di attaccare rapidamente ed intensamente la mucosa nasale ed in seguito anche la parte esterna del globo oculare, tanto da produrre alterazioni permanenti della cornea; e perché, respirata a lungo, produceva lesioni polmonari capaci di dare la morte. E’ noto che l’esposizione al fumo di tabacco contribuisce allo sviluppo dell’asma , esacerba i sintomi e incrementa la resistenza ai corticosteroidi, è meno noto che la stessa esposizione sopprime alcuni mediatori dell’infiammazione allergica. Il gruppo di van der Vliet studia l’azione dell’acroleina sul sistema immunitario utilizzando modelli animali da molti anni. In questo lavoro hanno esplorato l’impatto dell’esposizione all’acroleina in topi che erano stati sensibilizzati con ovalbumina. I Figura Figura 1 1 88 Acroleina risultati sono interessanti: l’acroleina sopprime l’infiammazione delle vie aeree in due modi, dapprima attivando il fattore di trascrizione Nrf2 (fondamentale per il sistema antiossidante che risponde agli stress ossidativi delle cellule) e successivamente inibendo le cascate proinfiammatorie (Nf-κB e JNK). Un’ulteriore azione dell’acroleina è indiretta e consiste nel rilascio di ormoni dello stress quali il corticosterone. Il risultato finale è la soppressione dell’infiammazione e della produzione di muco grazie all’inibizione della risposta Th1 ed anche la Th2. Gli Autori ricordano un aneddoto: negli anni dopo la II guerra mondiale in America per trattare i sintomi asmatici si usavano le “asthma cigarettes” con buoni risultati (Herxheimer H, 1959). Credo che sia arrivato il momento di rivalutare le sigarette, una nuova terapia per gli asmatici gravi potrebbe richiedere di fumare sigarette ad alto contenuto di acroleina. F.O. Neuro-immunità nell’asma Silencing Nociceptor Neurons Reduces Allergic Airway Inflammation. Talbot A, Abdulnour R-EE, Burkett PR et al. Neuron 2015; DOI: 10.1016/j.neuron.2015.06.007 Q uesto recentissimo studio condotto nel Boston Children Hospital, Brigham, nel Women Hospital e nella Harvard Medical School propone un sorprendente meccanismo alternativo per trattare l’asma bronchiale. I ricercatori mostrano inequivocabilmente che i nocicettori sono attivati durante l’infiammazione e possono esacerbare la risposta allergica, infatti quando questi neuroni vengono selettivamente silenziati in un modello murino di asma acuta e cronica si ha una riduzione sia dell’infiammazione che del broncospasmo. Il dolore fisiologico (o nocicettivo) è il risultato dell'attivazione di una particolare classe di recettori periferici, i nocicettori. I nocicettori sono terminazioni nervose specializzate nel riconoscere stimoli in grado di produrre potenzialmente o concretamente un danno tissutale. Questi stimoli sono tipicamente di Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 recensioni Figura Figura 1 1 QX 314 o N-ethyl-lidocaine natura meccanica, chimica, termica. Compito del dolore fisiologico è quindi quello di proteggere il nostro organismo da eventi pericolosi per la salute o per il mantenimento della vita. Il nocicettore è solo una parte del sistema nocicettivo, che nel suo complesso può essere definito sinteticamente da: • insieme di fibre nervose afferenti (quelle che trasportano lo stimolo dalla periferia al centro); • diverse tipologie di neuroni sistemati in varie parti del sistema nervoso centrale (midollo spinale, tronco dell'encefalo, diencefalo e telencefalo). I nocicettori nei nostri polmoni si connettono al tronco cerebrale e attivano il riflesso della tosse quando rilevano pericoli potenziali, come particelle di polvere, sostanze chimiche irritanti o allergeni. Era noto da tempo che i nocicettori erano più abbondanti e attivati nelle persone con asma ma non che avessero anche un ruolo nel guidare l’infiammazione allergica. Non vi erano prove prima che i neuroni e il sistema immunitario parlassero tra loro nell’asma ma il team di ricerca ha condotto un elegante esperimento utilizzando una molecola QX-314 (figura 1) conosciuta per la capacità di bloccare i nocicettori. Nello studio è stato indotto dapprima uno stato asmatico in topi esponendoli agli acari della polvere di casa e all’ovalbumina e successivamente è stata somministrato per nebulizzazione il QX-314 per bloccare i nocicettori. I risultati possono essere riassunti così: • 1 stimolati con allergeni i nocicettori rilasciano neuropeptidi che attivano e stimolano le cellule immunitarie ad infiltrarsi nei polmoni; • 2 le cellule immunitarie producono e liberano IL-5 che a sua volta attiva ulteriormente i nocicettori a produrre il peptide intestinale vasoattivo (VIP); • 3 il VIP stimola ulteriormente la risposta infiammatoria nei polmoni e intensifica i sintomi dell’asma; • 4 quando i nocicettori dei topi asmatici erano bloccati, geneticamente o chimicamente con QX-314, l’infiammazione delle vie aeree era notevolmente ridotta come pure il broncospasmo. QX-314 è una molecola derivata da una modifica chimica della lidocaina, nota come anestetico locale, in modo tale da bloccare i nocicettori attivati e di rimanere nella cellula nervosa a lungo senza entrare nel circolo sanguigno come fa invece la lidocaina che diffonde pericolosamente a cuore e cervello. QX-314 non è in grado di entrare normalmente nelle cellule nervose, ma entra selettivamente tramite i canali ionici TRP presenti nei soli nocicettori attivati dall’infiammazione. Gli Autori stanno studiando ora l’applicazione all’uomo di questa scoperta e testare il promettente QX-314 nelle molteplici condizioni allergiche. F.O. Figura Figura 2 1 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 Il circolo vizioso del ciclo neuro-immune nell’asma 89 recensioni Il rischio degli antibiotici negli alimenti Risk of allergic reaction and sensitization to antibiotics in foods ad essere usata nei paesi emergenti da cui provengono molti vegetali e frutti che troviamo al mercato. Presto parleremo anche del contributo degli allevamenti intensivi, oltre a queste pratiche agricole, allo sviluppo della resistenza agli antibiotici. F.O. Graham F, Paradis L, Begin P et al. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2014;113(3):329-330. Differente allergenicità di tre specie di cipresso I ricercatori canadesi capitanati dalla dottoressa Anne Des Roches segnalano il primo caso di shock anafilattico a mirtilli trattati con antiparassitario a base di antibiotico La ragazzina di 10 anni, asmatica, era allergica altre a pollini anche alla penicillina ed al latte di mucca, ma niente in quella torta di mirtilli avrebbe dovuto farle male. Dopo aver mangiato una sola fetta del dolce ha avuto la grave reazione allergica. I medici di Montreal hanno trascorso settimane a studiare sia la paziente che la torta. La bambina non era allergica ai mirtilli, alle noci e alle uova, il dessert non conteneva latte. Un chimico ha suggerito di ricercare eventuali pesticidi e finalmente è stato trovata la streptomicina sui mirtilli. L’antibiotico viene utilizzato, in America del Nord, per combattere batteri, funghi ed alghe che facilmente distruggono le colture agricole. Sembra che la Food and Drug Administration sia adesso intenzionata a scoraggiarne l’uso, come avviene in molti paesi europei, ma credo che questa pratica continuerà 90 Different allergenicity of pollen extracts of three Mediterranean cypress species accounted for cytological observations. Barberini S, Della Rocca G, Danti R et al. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2015;47:149-155. I l genere Cupressus include diverse specie di cipresso che sono principalmente diffuse nelle regioni temperate dell’emisfero boreale. Nell’area mediterranea il Cupressus sempervirens è la specie più comune, essendo tradizionalmente coltivata per uso ornamentale (come immaginare certi paesaggi in Toscana senza i filari di cipresso?). Negli ultimi decenni due altre specie di cipresso (Cupressus arizonica e Cupressus macrocarpa), originarie del Nord e Centro-America sono stati piantate in larga scala in virtù della loro migliore adattabilità alle diverse condizioni climatiche. L’introduzione di queste altre specie di cipresso ha influenzato la mappa pollinica di diversi territori e vista la rilevante quantità di polline che esse rilasciano, ha aumentato nella popolazione il livello di esposizione e conseguentemente il rischio di sensibilizzazione allergica. Lo studio delle componente allergeniche del polline di C. sempervirens e di C. arizonica è stato oggetto di precedenti pubblicazioni in cui si è dimostrato che la componente Cup s1, ovvero Cup a1, una proteina di peso molecolare 43-45 kDalton appartenente alla famiglia delle pectato-liasi, costituisce l’allergene più rappresentativo (allergene maggiore). I due allergeni Cup s1 e Cup a1 mostrano un’ elevata omologia di sequenza ma sono prodotti, nelle rispettive specie, in quan- Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 recensioni tità sensibilmente diverse; in particolare il livello di Cup a1 presente nel polline di C. arizonica è decisamente superiore a quello di Cup s1, presente nel polline di C. sempervirens. Nessuna informazione era disponibile sulla potenziale allergenicità del polline di C. macrocarpa. Obiettivo di questo studio è stato quindi quello di valutare in vivo e in vitro il potenziale allergenico dell’estratto di polline di C. macrocarpa, il quale è stato poi confrontato con quello espresso dagli estratti più studiati, C. sempervirens e C. arizonica. Il profilo proteico dei tre diversi estratti di polline di Cipresso risultava qualitativamente simile ma con una significativa differenza in termini quantitativi, in particolare per quanto riguardava l’allergene maggiore prodotto, che era decisamente maggiore nell’estratto di polline di C. arizonica così come il potenziale allergenico di quest’ultimo, determinato mediante EAST-inhibition e immunoblotting (in vitro) ovvero skin prick test (in vivo). Nessuna differenza significativa era invece riscontrata tra C. sempervirens e C. macrocarpa. Nel tentativo di trovare le ragioni delle differenze di potenziale allergenico ovvero di allergene maggiore osservate nello studio, gli autori hanno concentrato la loro attenzione sul polline delle tre diverse specie, sottoposto durante la fase di idratazione a diversi pattern di colorazione, prima di essere osservato sia al microscopio a luce trasmessa. Come evidenziato dalla più intensa colorazione con anilina blue black (fig.1), le proteine risultavano più abbondantemente presenti nel middle layer dell’intina dei granuli pollinici di C. arizonica rispetto ai Figura Figura 1 1Granuli pollinici dopo 5-10 min. di idratazione granuli pollinici di C. sempervirens e di C. macrocarpa. Queste osservazioni citologiche evidenziano quindi alcune differenze tra le varie specie di cipresso in termini di proteine presenti durante la fase di idratazione dei granuli pollinici; a loro volta queste differenze possono spiegare la più elevata potenza allergenica dell’estratto di polline di C. arizonica rispetto a quella osservata per gli estratti di C. sempervirens e ovvero C. macrocarpa. G.M. Allergeni liposolubili: le oleosine Oil body-associated hazelnut allergens including oleosins are underepresented in diagnostic extract Zuidmeer-Jongejan L, M. Fernandez-Rivas M, Winter MG et al. Clin Transl Allergy 2014;4(1):4. L e cellule vegetali contengono i cosiddetti microcorpi, dei compartimenti circondati da una singola membrana e che sono specializzati in varie funzioni metaboliche. Uno di questi è rappresentato dagli oleosomi; essi sono sedi di accumulo dei trigliceridi prodotti durante lo sviluppo del seme molte piante, costituendo una importante fonte di energia. Sulla superficie, si trovano delle proteine definite oleosine che hanno la funzione di evitare la fusione con altri organuli. E’ stato recentemente dimostrato che queste proteine oilbody associated possono costituire degli allergeni importanti presenti soprattutto in alcuni alimenti quali arachide, semi di sesamo e nocciola (e pinoli, vedi recensione lavoro Asero et al.). Dal momento che gli estratti ad uso diagnostico sono preparati partendo da materiale delipidato (e quindi privo di queste componenti che vengono perse in questa fase per la loro liposolubità ), ne risulta che un eventuale skin prick test negativo con estratti commerciali non esclude la possibilità che gli eventuali sintomi allergici mostrati dal soggetto siano proprio dovuti ad una sensibilizzazione nei confronti delle suddette oleosine, in particolare in quei soggetti con una storia clinica convincente di allergia alle nocciole. In questo lavoro gli autori hanno concentrato la loro attenzione sulle oleosine della nocciola, descrivendo in dettaglio la procedu- Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 91 recensioni Figura 1 Granuli pollinici dopo 5-10 min. di idratazione Coomassie stained gels. A; natural hazelnut OAP fraction. Indicated are the bands identified by mass-spectrometry. (1) contained little amounts of both oleosins, but the main constituent remained unidentified, (2) 11S globulin (AAL73404, Cor a 9) and (3) and (4) mainly consisted of both oleosins, AY224679 (Cor a 12) being the most abundant. In addition, a protein with similarity to caleosins was detected in these bands. B; Purified recombinant oleosin Cor a 12. Marker sizes are indicated. ra piuttosto complessa per purificarle da un estratto di nocciola. Le oleosine purificate sono state poi analizzate mediante SDSPAGE che ha evidenziato la presenza di tre bande predominanti a 14,17 e 27 kDa (fig.2 del lavoro). Le prime due, sottosposte successivamente ad ulteriori analisi (spettrometria di massa) corrispondono agli allergeni Cor a12 e Cor a13, precedentemente prodotti in forma ricombinante e classificati, mentre la componente a 27 kDa sembra essere un dimero delle stesse. Successivamente un pannello di 21 sieri con una storia clinica convincente di allergia alla nocciola e con livelli di IgE speciFigura 2 Immunoblot Immunoblot showing reactivity of hazelnut allergic patients’ sera to the natural hazelnut OAP fraction. A; 5′ exposure, B; 3 days exposure of selected sera. Sera tested in histamine release are indicated with a horizontal line above the serum nr. LC, label control. Marker sizes in kDa are indicated on the sides. 92 fiche> 1kU/L , è stato analizzato in immunoblotting (IB) e nel test di rilascio di istamina dai basofili (BHR) usando la frazione purificata di oleosine. 15/21 sieri erano in grado di riconoscere principalmente la componente a 17 kDa: di questi 11/21 riconoscevano unicamente la suddetta componente (fig.3 del lavoro). Quando i sieri (14) sono stati poi testati mediante BHR, 5 hanno dato un riscontro positivo, dimostrando così in maniera inequivocabile che le IgE specifiche verso le oleosine sono biologicamente attive. In un’altra serie di esperimenti mediante IB, usando un anticorpo di coniglio specifico verso le oleosine, sono stati testati 9 estratti commerciali per SPT e un estratto delipidato di nocciola: nessuno di essi presentava le bande a 14 e 17 kDa. Per dimostrare la rilevanza clinica di dette componenti, 9 sieri di soggetti con una storia convincente di allergia alle nocciole, di cui 3 con SPT negativo/borderline e 6 senza dati SPT, sono stato testati in IB contro un campione di SPT a cui è stato aggiunto una certa quantità di oleosine (spiking SPT). Tutti i sieri riconoscevano in maniera evidente la banda a 17 kDa ed alcuni, seppur meno intensamente la banda a 14 kDa (fig. 7 del lavoro). Questo studio ha confermato l’importanza delle oleosine come potenziale allergene. La loro natura idrofobica spiega il motivo della loro assenza negli estratti commerciali ad uso diagnostico, essendo esse di fatto eliminate durante la fase di “delipidazione” dell’estratto. Ciò può anche spiegare alcuni falsi negativi all’SPT in pazienti con una storia convincente di allergia alle nocciole. Figura 3 Immunoblot Immunoblot showing IgE-reactivity of 9 patient sera to a commercially available hazelnut extract (D) unspiked (lanes 1) or spiked (lanes 2) with the hazelnut OAP fraction. Marker sizes are indicated at both sides; NA: non-atopic control serum; LC: label control. Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 recensioni Gli Autori concludono che sarebbe di grande importanza purificare ovvero produrre le oleosine in forma ricombinante ed usarle poi per migliorare la diagnosi in vitro di allergia alle nocciole, aggiungendole per esempio all’estratto commerciale come effettuato nei loro esperimenti. G.M. Allergia ai pinoli in Italia Analysis of the IgE response to Pine Nut Allergens in Italian Allergic Patients. Asero R, Bresciani M, Cervone M, Minale P, Murzilli F, Quercia O, Ridolo E, Savi E, Villalta D, Voltolini S, Amato S, Mistrello G J Investig Allergol Clin Immunol 2014;3:204-206. I pinoli possono causare fenomeni allergici che risultano particolarmente severi quando colpiscono i bambini. Questo alimento può essere trovato nei dolci, nei biscotti, e nel pesto, usato nella cucina tradizionale ligure come condimento della pasta. Poco è conosciuto sugli allergeni presenti. In questo studio gli autori si sono proposti di evidenziare gli allergeni del pinolo in una popolazione italiana. I soggetti allergici ai pinoli sono stati identificati sulla base della storia clinica con sviluppo di sintomi dopo ingestione degli stessi e positività allo skin prick test, escludendo però quei pazienti sensibilizzati ad allergeni cross-reagenti quali PR-10, profilina e lipid transfer protein (LTP). I pazienti inclusi nello studio, a cui è stato anche chiesto di riferire su eventuali reattività ad altri alimenti (noce, nocciola, mandorla, arachide, semi di sesamo, noce brasiliana) erano 12, di cui 10 con una storia di allergia ai soli pinoli, 1 con reattività anche alla noce ed 1 con reattività multiple. I sintomi comprendevano anafilassi (7), orticaria/angioedema (3), asma (1), edema laringeo (1). Il siero di 11 dei soggetti presi in considerazione sono stati successivamente analizzati mediante immunoblotting (IB) in condizioni riducenti e non, usando sia un estratto acquoso di pinoli che una frazione lipoproteica (oleosine?) degli stessi, opportunamente preparati. I profili IgE-binding sono mostrati in fig.1 A,B,C, rispettivamente. Sette sieri (tutti monosensibili ai pinoli) hanno mostrato una re- attività IgE; in particolare 4 di questi (2,4,5 e 11) risultavano positivi a componenti di vario peso molecolare, da circa 14 a 60 kDa, quando l’IB veniva effettuato in condizioni riducenti (fig. 1A) mentre 5 (2,5,6,7 e 11) lo erano quando si operava in condizioni non riducenti (fig.1B). Solo in un due casi (2,11) il profilo è risultato simile nelle due diverse condizioni sperimentali; al contrario due sieri (6,7) risultati negativi con l’IB in condizioni riducenti, hanno mostrato una significativa reattività IgE quando si operava in condizioni non riducenti, suggerendo quindi che le condizioni riducenti possono alterare la conformazione di alcuni allergeni che di conseguenza non sono più riconoscibili dalle IgE presenti nei campioni di siero. Un’altra particolarità evidenziata nello studio è relativa al siero del paziente 3, risultato negativo all’IB, sia in condizioni riducenti che non. Questo paziente con storia clinica fortemente positiva (è stato vittima di due episodi di anafilassi conseguenti all’ingestione di pinoli) era risultato stranamente negativo sia allo skin prick test che all’ImmunoCAP che vengono normalmente effettuati usando l’estratto acquoso di pinoli. Quando gli autori hanno testato il siero del soggetto usando nell’IB la frazione lipoproteica,una intensa reattività IgE è stata evidenziata nei confronti delle componenti a circa 23 e 40 kDa (fig. 1C). Gli Autori concludono che prima di escludere in un soggetto una positività IgE verso i pinoli, anche la frazione lipoproteica dovrebbe essere testata, soprattutto quando a fronte di una storia clinica evidente, i test allergologici con l’estratto acquoso dovessero risultare negativi. Del resto un fenomeno analogo è stato osservato anche in pazienti allergici all’arachide, alle noci e ai semi di sesamo. G.M. Figura 1 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 I profili IgE-binding 93 lofarma news U n recente articolo pubblicato su World Allergy Journal ha candidato l’immunoterapia specifica a prototipo di quell’approccio alla medicina, altamente innovativo, definito ‘Precision Medicine’. Simile alla ‘Personalized Medicine’, essa si basa su un modello di personalizzazione degli interventi sanitari ove le decisioni mediche, le procedure o i prodotti terapeutici sono mirati al singolo paziente, ovvero alle caratteristiche individuali di ciascun paziente. Si tratta di un modello che, partendo da una adeguata conoscenza dei meccanismi della malattia, coinvolge due domini fondamentali, il processo diagnostico e lo strumento terapeutico, finalizzati all’individuazione del percorso più appropriato, ottimale al raggiungimento del miglior risulto per lo specifico paziente. Il concetto di stratificazione fa riferimento alla suddivisione dei pazienti, affetti da una certa condizione, in sottogruppi caratterizzati da particolari specificità e tendenza ad una comune risposta ad un trattamento o con particolare suscettibilità al rischio di eventi avversi (Tabella 1). Inizialmente associato al contesto della genetica (farmacogenomica), il termine ‘Personalized Medicine’ è stato poi esteso ad abbracciare una più ampia serie di L’immunoterapia specifica come prototipo per la “Precision Medicine” Enrico Compalati misure di personalizzazione, che tendono a interrompere l’era del blockbuster nel mondo farmaceutico e a convogliare i processi decisionali nella dimensione della ‘phenotype-driven therapy’, in particolare quando in causa vi sono farmaci con importanti ricadute in termini di sostenibilità, come i biologici ed i biosimilari. L’obiettivo di questo approccio alla medicina risulta quindi finalizzato al miglioramento dei risultati clinici e della qualità della vita complessiva, a minimizzare i rischi legati a trattamenti inadeguati, ad incoraggiare l’aderenza terapeutica come risultato della soddisfazione del paziente, ad ottimizzare le risorse sanitarie. L’utilizzo dell’immunoterapia specifica con allergeni (AIT) comporta un adeguato percorso diagnostico, una fase di stratificazione delle caratteristiche dei pazienti per l’applicazione della più adatta strategia terapeutica individualiz- zata. Per questi aspetti AIT rientra nel paradigma della Precision Medicine. I meccanismi alla base della condizione allergica fanno sì che l’espressione clinica della malattia possa essere dipendente da differenti profili di sensibilizzazione ed eterogenea come manifestazione d’organo ed evoluzione (rinocongiuntivite, dermatite atopica, asma, allergia alimentare con diversi livelli di gravità, insorgenza e prospettive di progressione). Ne consegue che l’indirizzo terapeutico richieda di essere individualizzato, sia nella fase di tipo preventivo che in quella prettamente d’intervento. Le manifestazioni cliniche della malattia, la gravità, il decorso, la risposta ad interventi di allontanamento degli allergeni, ad interventi farmacologici, sono importanti aspetti da indagare attraverso un dettagliato resoconto anamnestico. Il riscontro della presenza di IgE specifiche necessita di tecniche diagno- Tabella 1 Identificazione Strumento diagnostico Trattamento mirato al blocco del meccanismo molecolare specifico per il meccanismo del meccanismo molecolare della malattia ➤molecolare ➤patologico 94 Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 lofarma news Tabella 2 Identificazione del meccanismo molecolare: legame con IgE specifiche su cellule effettrici stiche in vivo ed in vitro più o meno complesse per delineare un più preciso profilo di sensibilizzazione, da correlare all’insorgenza di manifestazioni a seguito della naturale esposizione allergenica. In questa ultima fase, possono risultare utili test di provocazione specifica nasale o congiuntivale per confermare o respingere la rilevanza clinica dell’allergene come agente causale a livello mucosale. Le moderne tecnologie CRD (Component Resolved Diagnosis), oltre a permettere di stabilire aspettative prognostiche (sia in termini di risposta a singoli allergeni che di predizione di comorbilità ed esacerbazioni) e quindi di indirizzare la stratificazione del rischio, migliorano il processo di individuazione delle molecole target per l’AIT, attraverso la distinzione tra sensibilizzazioni genuine e cross-reattività nei pazienti polisensibili. Poiché l’AIT rappresenta l’unico strumento capace di modificare la risposta immune verso uno specifico allergene che deve essere somministrato, appare evidente come sia cruciale una ‘precisa’ diagnosi eziologica e come la selezione di un prodotto per AIT debba essere un approccio di ‘precisione’. Identificazione del meccanismo molecolare: legame con IgE specifiche su cellule Strumento diagnostico specifico per il meccanismo molecolare: identificazione delle IgE specifiche verso l’allergene causale effettrici Strumento diagnostico specifico per il meccanismo molecolare: identificazione delle IgE specifiche verso l’allergene causale Trattamento mirato al meccanismo: Immunoterapia specifica (SCIT-SLIT) Appare evidente come nel modello di ‘Precision Medicine’ risulti particolarmente utile la disponibilità di bio- Trattamento mirato al meccanismo: Immunoterapia specifica (SCIT-SLIT) marcatori predittivi di risposta. Oltre a migliorare la comprensione dei meccanismi molecolari della malattia e dei relativi livelli biologici di attività, i biomarcatori risultano utili alla identificazione di particolari fenotipi della malattia, suscettibili di risposte specifiche, e al monitoraggio delle risposte terapeutiche. Essendo le condizioni allergiche Tabella 3 Attuale ‘Precision Medicine’ nell’AIT Futura ‘Precision Medicine’ nell’AIT • Diagnosi precisa mediante anamnesi, SPT, IgE specifiche • Precise indicazioni terapeutiche: rinite allergica, asma allergica, allergia a veleno di imenotteri • Stratificazione dei pazienti: coloro che necessità di controllo dei sintomi e modifica della storia naturale dell’allergia • Prodotti innovativi: allergene standardizzato, medicina basata sull’evidenza, autorizzazione al commercio • Bisogni e obiettivi del paziente al centro della strategia • Diagnosi precisa ottimizzata da CRD, genomica e coadiuvata da e-Health technology • Propensione della patologia al trattamento con AIT • Stratificazione dei pazienti supportata da biomarcatory e valutazione e-Health • Prodotti innovativi: allergeni ricombinanti e nuove vie di somministrazione • Autorizzazione al commercio • Ruolo preventivo di AIT nei soggetti ad alto rischio • Paziente al centro: linee guida informate piuttosto che orientate in modo diretto Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 95 lofarma news Allergen Immunotherapy (AIT): a prototype of Precision Medicine Canonica GW, Bachert C, Hellings P, Ryan D, Valovirta E, Wickman M, De Beaumont O, Bousquet J World Allergy Organization Journal 2015;8:31 sistemiche e multiorgano, la ricerca di biomarcatori è rivolta soprattutto all’individuazione di sostanze proteiche a livello sierologico. Attraverso modelli di biologia dei sistemi che includono trascriptomica, proteomica, epigenetica e metabolomica, una cospicua ricerca è attualmente in corso in questa direzione. In particolare, per quanto riguarda l’AIT, sono potenzialmente auspicabili biomarcatori in grado di prevedere in anticipo le probabilità di risposta alla cura in termini di beneficio e di sicurezza, così come le probabilità di effetti a lungo termine e di ricaduta della sintomatologia dopo interruzione della cura, ma anche di confermare e monitorare l’efficacia in corso di terapia. In questo modo essi si riveleranno utili nel processo di stratificazione dei pazienti e nella fase di valutazione delle risposte, aspetto critico in ottica di rimborso dei costi sanitari. Il criterio di costo/efficacia appare infatti cruciale nella valutazione della convenienza dell’AIT e una valutazione farmacoeconomica appropriata non può prescindere dall’ottenimento di benefici a breve e lungo termine e della minimizzazione dei costi legati ad eventi avversi e perdita di produttività legati alle modalità di cura. 96 Per ottimizzare l’AIT nel contesto della ‘Precision Medicine’, ci si potrà infine avvalere di strumenti ICT (Information Communication Technology), che includono a) i Sistemi di Supporto alla Decisioni Cliniche (CDSS), software interattivi progettati per assistere i sanitari nei compiti decisionali e strategici, b) le ICPs (Integrated Care Pathways ), particolari algoritmi utili a incorporare le linee guida nella pratica quotidiana e quindi volti a minimizzare le variazioni d’intervento e di esito clinico, gestire il rischio e rispondere alle necessità della clinical governance, c) il Telemonitoraggio regolare dei pazienti. In particolare il MACVIA-ARIA Sentinel NetworK (MASK), che include l’ Integrated Care Pathways for asthma and rhinitis comorbidity (AIRWAYSICP), il sistema di telemonitoraggio Allergy Sentinel Network implementato per smartphone, il Chronic Respirato- ry Diseases CDSS (AIRWAYS-CDSS) basato sull’ultima revisione delle linee guida ARIA 2015, permetterà di andare incontro ad alcuni dei bisogni insoddisfatti dell’AIT. In conclusione, tutti questi aspetti sopramenzionati sottolineano come al centro dell’approccio alla ‘Precision Medicine’ vi sia il singolo paziente, come obiettivo dell’applicazione della più adatta strategia terapeutica individualizzata. Nel contesto dell’AIT, la più fine caratterizzazione di ciascun paziente è quindi la premessa all’ individuazione dello strumento terapeutico più mirato, che deve essere scelto sulla base delle sue specifiche peculiarità intrinseche. Queste dovrebbero emergere da prove di efficacia, sicurezza e comportamento biologico in un’ottica product-based, priva di generalizzazioni ed estrapolazioni, al fine di garantire il miglio risultato terapeutico globale. in the world Headquarters italy Affiliates germany portugal greece hungary albania korea russia mexico switzerland Not Allergol Anno 34 - 2015 • Vol. 33, n. 2 Istruzioni per gli autori I l Notiziario Allergologico è una pubblicazione quadrimestrale di aggiornamento nel campo della Allergologia e delle discipline ad essa correlate, rivolta ai Medici ed ai Ricercatori. Il Notiziario Allergologico non pubblica articoli sperimentali, ma aggiornamenti e rassegne concordati tra la Redazione e gli Autori, sia per quanto riguarda i contenuti che la lunghezza. Il Comitato Scientifico partecipa al reperimento delle informazioni e controlla la correttezza scientifica della rivista; comunque le affermazioni e le opinioni espresse negli articoli sono quelle degli Autori e non esprimono necessariamente il parere del Comitato Scientifico o della Redazione. • I manoscritti per la pubblicazione devono venire inviati tramite posta elettronica a: [email protected] Nei manoscritti, oltre al nome completo degli Autori, dovrà essere indicata l’affiliazione degli stessi e l’indirizzo postale dell’Autore al quale verranno inviate le bozze. • Il testo dovrà essere in formato Word o analogo senza usare programmi di impaginazione specifici. • Le illustrazioni, le fotografie e le tabelle dovranno essere salvate e inviate in files separati (JPG, TIFF, PDF). RIASSUNTO E SUMMARY Ogni articolo sarà preceduto da un riassunto breve (250 parole, 1700 caratteri spazi inclusi) e da un summary in inglese più ampio (450 parole, 3000 caratteri spazi inclusi). • Parole chiave: la lista di 4-8 parole chiave deve mettere in evidenza gli argomenti più significativi trattati nel lavoro. BIBLIOGRAFIA La bibliografia verrà scritta in base alle indicazioni riportate di seguito: • Lavori comparsi in periodici: cognome e iniziale del nome degli Autori, titolo del lavoro, titolo abbreviato del periodico, anno, numero del volume, pagina iniziale e finale. Es: Holt PG - Mucosal immunity in relation to the development of oral tolerance/sensitization. Allergy 1998;4:16-19. • Monografie e i trattati: cognome e iniziale del nome degli Autori, titolo, editore, luogo e anno di pubblicazione. Es: Errigo E - Malattie allergiche. Etiopatogenesi, diagnostica e terapia. Lombardo Editore, Roma, 1994. • Lavori pubblicati come capitoli di volumi: indicare cognome e iniziale dei nomi degli Autori, titolo del capitolo, titolo del volume in cui il lavoro è pubblicato, preceduto dall’indicazione del Curatore, e seguita da quella dell’Editore, luogo e anno di pubblicazione, pagina iniziale e finale del capitolo citato. Es: Philips SP, Whisnant JP - Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM (Eds.) Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. 2nd ed., New York, Raven Press, 1995, p. 465-478. La bibliografia verrà ordinata in ordine di citazione nel corso del testo e ogni citazione verrà contrassegnata da un numero progressivo di identificazione. In casi particolare, quando la bibliografia sia composta da riviste sintetiche, trattati, monografie e sia limitata a poche voci, non verrà citata nel testo ma raggruppata alla fine del lavoro sotto il titolo “Letture consigliate”. I titoli delle riviste dovranno essere abbreviati secondo le indicazioni del Cumulated Index Medicus. CITAZIONI DI SPECIALITÀ Ogni composto farmaceutico deve essere citato in base al suo nome chimico e/o alla sua denominazione comune internazionale, evitando di citare il nome del marchio. Quest’ultimo potrà essere indicato solo se inevitabile e con la lettera iniziale in maiuscolo. ABBREVIAZIONI Abbreviazioni e simboli usati, secondo gli standard indicati in Science 1954; 120: 1078. Una volta definiti, essi possono venire usati come tali nel corso del testo. BOZZE Le prime bozze verranno inviate al primo Autore, a meno che non venga altrimenti indicato. Le seconde bozze verranno corrette in Redazione. Le bozze dovranno venire restituite nello spazio di sette giorni dalla data di arrivo, con l’approvazione dell’Autore. Unità di misura Unit conte per minuto curie millicurie microcurie chilogrammo grammo milligrammo microgrammo nanogrammo picogrammo femtogrammo litro millilitro microlitro nanolitro picolitro chilometro metro centimetro millimetro micrometro nanometro picometro Angstrom kilo Daltons ora minuto primo minuto secondo counts per minute curie millicurie microcurie kilogram gram milligram microgram nanogram picogram femtogram litre millilitre microlitre nanolitre picolitre kilometre metre centimetre millimetre micrometre nanometre picometre Angstrom kilo Daltons hour minute second cpm Ci mCi μC Kg g mg μg ng pg fg L mL μL nL pL Km m cm mm μm nm pm Å kDa h min sec Lofarma nel mondo www.lofarma.it
