LE MALATTIE REUMATICHE – RUOLO DEL MMG
1 febbraio 2011
MANAGEMENT DELLE MALATTIE
RUOLO DEL MMG
§
*Cadelo M., °Orlando L., Orlando G.
DIMENSIONE SNAMID network on line
REUMATICHE:
*MARCELLO CADELO - Medico Specialista Reumatologo,
°LUIGI ORLANDO- Medico Specialista Nefrologo e MMG,
§
GIOVANNI ORLANDO - Farmacista
L
e malattie reumatiche costituiscono un
eterogeneo gruppo di numerosi quadri clinici,
accomunati dall’interessamento dell’apparato
muscolo-scheletrico e dei tessuti connettivi. Esse
interessano circa il 10% della popolazione generale nei
paesi industrializzati e rappresentano una voce di
spesa gravosa per i sistemi sanitari, soprattutto in
relazione ai danni disabilitanti da esse derivanti.
Il ruolo del Medico di Medicina Generale è
fondamentale nella gestione del paziente affetto da
malattie reumatiche; a lui spetta infatti il compito di
effettuare un primo inquadramento del paziente dal
punto di vista clinico, bioumorale e strumentale,
formulare un orientamento diagnostico anche tramite
l’esecuzione di
accertamenti
preliminari, e
conseguentemente di individuare quali sono i pazienti
che possono essere classificabili come affetti da una
patologia reumatica e che necessitano quindi di essere
inviati allo specialista di riferimento. La diagnosi
precoce ed il conseguente invio in tempi rapidi allo
specialista sono di estrema importanza poiché tutte le
malattie reumatiche sono gravate da un outcome
prognostico sfavorevole sia sotto il profilo della
disabilità che della potenziale mortalità se non
riconosciute e trattate precocemente. Alcune di esse
quali vasculiti e connettiviti possono presentare
manifestazioni cliniche gravi e talora potenzialmente
fatali e tutte le artropatie infiammatorie presentano
una prognosi a lungo temine tanto più sfavorevole in
termini di disabilità quanto più tardivo è l’inizio del
trattamento terapeutico. Nei pazienti con artrite
reumatoide ad esempio è di primaria importanza
iniziare, al più presto, il trattamento con i cosiddetti
farmaci di fondo (meglio noti come DMARDs: Disease
Modifiyng Anti-Rheumatic Drugs) che si sono
dimostrati in grado di evitare o rallentare la
progressione del danno articolare e di permettere ai
pazienti di raggiungere una aspettativa d vita pari alla
popolazione generale.
Occorre quindi che il MMG possegga gli strumenti per
un precoce e corretto inquadramento delle malattie
reumatiche in fase pre-diagnostica,
e per
l’appropriatezza prescrittiva e terapeutica, al fine di
garantire la migliore efficacia clinico-assistenziale e,
possibilmente, il contenimento della spesa
farmaceutica.
Il MMG avrà inoltre il compito
di sorvegliare
l’evoluzione della malattia ed i potenziali effetti tossici
della terapia, collaborando in stretta integrazione con
lo specialista, nel rispetto dei reciproci ruoli.
Nel contesto delle patologie sistemiche di pertinenza
reumatologica che possono presentarsi alla
osservazione del Medico di Medicina Generale è
possibile effettuare,per semplicità, una schematica
suddivisione in tre grandi gruppi:
•
•
•
il gruppo delle Artropatie infiammatorie
comprendente l’ Artrite reumatoide, l’Artrite
psoriasica e la Spondilite anchilosante
il gruppo delle Connettiviti comprendente il
Lupus Eritematoso Sistemico, La Sclerosi
sistemica progressiva, la
Polimiosite/
Dermatomiosite, la Connettivite mista, la
Sindrome di Sjogren e le forme cosiddette
overlap
Il gruppo delle Vasculiti sistemiche incluse
le Vasculiti ANCA associate
Per quanto riguarda le malattie appartenenti al primo
gruppo, l’Artrite Reumatoide è senz’altro la più
importante dal punto di vista nosografico sia per la
prevalenza ,sia per i costi sociali in termini di spesa
sanitaria e disabilità a lungo termine.
L’artrite reumatoide
(AR) è una malattia
infiammatoria cronica sistemica
di eziologia
sconosciuta, a patogenesi autoimmune, caratterizzata
da una sinovite cronica erosiva a carico delle piccole e
delle grandi articolazioni, spesso associata con la
positività del fattore reumatoide (FR) e talora a
manifestazioni
extrarticolari
L’AR
presenta
un’espressività clinica polimorfa, in rapporto alla
topografia, al grado d’evoluzione dell’impegno
articolare ed alla possibile presenza di manifestazioni
extra-articolari. Questo quadro clinico è spesso
aggravato da astenia, depressione e deterioramento
della sfera psicologica e delle relazioni sociali. La
prevalenza della malattia in Italia è nell’ordine dello
0,33-0,46% con netta predilezione per il sesso
femminile (rapporto uomini: donne di 1:3). Tale tasso
di prevalenza è del tutto simile a quello rilevato in
altre regioni Europee (0,54-0,8%)
La diagnosi di Artrite Reumatoide è clinica. Lo scorso
Settembre sono stati pubblicati i nuovi criteri
classificativi 2010 ACR/EULAR, un sistema a punteggi il
cui criterio di accesso è costituito dalla presenza di
hanno almeno una articolazione con sinovite clinica
sicura (tumefazione) che non sia spiegata da un'altra
patologia, e i cui elementi di score sono il numero e la
tipologia di articolazioni coinvolte, la presenza di
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markers sierologici (Reumatest ed anticorpi anti CCP),
di indici di fase acuta e la durata della artrite
La creazione di questo nuovo set di criteri è stata
dettata da due principali motivi: in primo luogo dalla
chiara
evidenza
dell’insufficiente
accuratezza
diagnostica dei criteri ACR 1987 nel discriminare
pazienti con AR nelle fasi precoci di malattia-nei criteri
per la diagnosi erano infatti incluse anche
manifestazioni tardive di malattia quali i noduli
reumatoidi e la presenza di erosioni documentate
radiologicamente;in secondo luogo dalla documentata
necessità di una terapia precoce con (DMARDs) anche
in forme di artrite indifferenziata per prevenire
l’evoluzione della malattia.
Lo scopo della terapia è di controllare il dolore, di
arrestare il danno anatomico, prevenire le
complicanze articolari ed extrarticolari ed ottenere un
recupero funzionale. Il trattamento “sintomatico” si
basa sull’impiego isolato o combinato degli antalgici
puri (paracetamolo, tramadolo) e degli antiinfiammatori non steroidei (FANS) e steroidei.. I FANS
offrono prevalentemente un effetto sintomatico, ma
hanno ben poca efficacia sulla progressione delle
lesioni ossee e cartilaginee. I glucocorticoidi sono
somministrati nel 60-70% dei pazienti con artrite
reumatoide, in aggiunta alla terapia basale, ma anche
l’efficacia di tali farmaci nel modificare
la
progressione radiologica della malattia è limitata e
comunque l’elevato numero di effetti collaterali ne
limita l’utilizzo in cronico. Il trattamento “di fondo”
dell’AR ha come finalità principale quella di indurre la
remissione della flogosi e di arrestare l’evoluzione del
danno anatomico. I farmaci utilizzati a tale scopo sono
i cosiddetti Disease Modifying Anti- Rheumatic Drug
(DMARD) e comprendono un’ampia ed eterogenea
gamma di molecole (idrossiclorochina, sulfasalazina,
methotrexate, Leflunomide, ciclosporina A). Negli
ultimi anni, alle terapie tradizionali, si è affiancata una
nuova classe di farmaci, i cosiddetti “biologici”, che
agendo su specifici “target” molecolari e/o cellulari,
interferiscono con i meccanismi patogenetici della
malattia.
Il metotrexato(MTX) è un antimetabolita antagonista
strutturalmente completo dell'acido folico, che agisce
inibendo la diidrofolato reduttasi(DHFR)umana,
enzima che interviene nella sintesi di macromolecole
essenziali alla vita cellulare, quali DNA e RNA. Il
metotrexato,ancor oggi farmaco di prima scelta
nell'artrite reumatoide, può essere somministrato per
via orale o parenterale con un dosaggio compreso tra
10 e 25 mg alla settimana, diminuendo così la
frequenza di comparsa di nuove erosioni osteoarticolari. E’ efficace nell'artrite cronica giovanile ed ha
indicazione anche
nella psoriasi, nella artrite
psoriasica e nella spondilite anchilosante. Nausea e
DIMENSIONE SNAMID network on line
ulcere mucose sono gli effetti collaterali più comuni
che il paziente può riferire al MMG. Si può anche
avere epatotossicità dose-dipendente sotto forma di
ipertransaminasemia; in questo caso la sospensione
del farmaco ed un consulto con lo specialista sarà
indicato se i livelli di AST/ALT superano di tre volte i
valori normali. La frequenza di effetti collaterali
gastrointestinali ed alterazioni delle prove di
funzionalità epatica può comunque essere diminuita
somministrando acido folico 24 ore dopo ciascuna
dose settimanale di metotrexato. Il metotrexato ha
interazioni con numerose classi di farmaci di uso
comune. Antibiotici , FANS, antiacidi,diuretici ed
antiipertensivi
possono
comunque
essere
concomitantemente somministrati senza particolari
problemi.
La leflunomide(LEF) è un inibitore della sintesi de novo
dei nucleotidi pirimidinici e pertanto inibisce la
proliferazione dei linfociti T e la produzione di
autoanticorpi dai linfociti B.Anche essa ha una
indicazione precisa nella artrite Reumatoide ed è
efficace anche nella artrtite psoriasica e nelle forme
periferiche di SA. Al momento il suo uso è comunque
approvato solo per il trattamento degli adulti con
artrite reumatoide previa formulazione di piano
terapeutico. Effetti sfavorevoli sono diarrea o una
condizione di tipo dissenterico che si presenta nel 25%
dei pazienti trattati, aumento degli enzimi
epatici,alterazioni dell’emocromo. In caso di comparsa
di tali effetti è sempre opportuno che il MMG consulti
il Reumatologo per una eventuale modifica
terapeutica.
La ciclosporina A(CsA), primo immunosoppressore Tselettivo, è un antibiotico lipofilico a struttura
peptidica ciclica di 11 aminoacidi, prodotto come
metabolita dal fungo Beauveria nivea. E' stata usata
nell'artrite reumatoide in associazione con il
methotrexate ma oggi, con l’avvento delle nuove
terapie con farmaci biologici, ha perso molta della sua
importanza rimanendo il suo utilizzo confinato ad
alcune forme di artropatia psoriasica nella quale è
particolarmente efficace per la clearance delle lesioni
cutanee.
La sulfasalazina o salazopirina(SZP) è un'associazione
tra mesalazina(acido 5-amminosalicilico, 5-ASA) e
sulfapiridina coniugate per mezzo di un legame
diazo.E’ utilizzata nella Artrite Reumatoide, nella
Artrite Psoriasica e nelle forme di Spondilite
Anchilosante in cui vi è un coinvolgimento
entesoartritico periferico. Viene somministrata al
dosaggio di 2 gr/die da raggiungere gradualmente con
un incremento di 500 mg/settimana. I principali effetti
collaterali sono quelli di tipo gastrointestinale, la
leucopenia o l’incremento delle transaminasi.
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Nel caso di mancata o incompleta risposta alla terapia,
o nelle forme con elevati indici predittivi di
aggressività è possibile impiegare i farmaci cosiddetti
biologici, tra cui è possibile citare Adalimumab,
Etanercept, Infliximab, Rituximab, Tocilizumab e
Abatacept. Questi farmaci rappresentano la grande
novità terapeutica degli ultimi anni e derivano dalla
sintesi in laboratorio (e produzione su vasta scala) di
anticorpi e recettori in grado di mimare la normale
funzione delle proteine naturali anti-infiammatorie e,
per questo motivo, sono stati definiti farmaci biologici.
L’artrite psoriasica è una artropatia infiammatoria
cronica associata alla psoriasi, ed è racchiusa nel
gruppo delle Spondiloartriti sieronegative, un gruppo
di
malattie infiammatorie croniche sistemiche
caratterizzate da interessamento dello scheletro assile
(colonna
ed
articolazioni
sacro-iliache)
ed
infiammazione dei punti di inserzione di tendini,
legamenti e capsule articolari (entesi) e talora anche
da artrite periferica con carattere asimmetrico, dalla
predisposizione familiare, dalla associazione con
l’antigene di istocompatibilità HLA B27, dalla
negatività del fattore reumatoide e segni extra
articolari.
Si tratta di una malattia eterogenea, che presenta un
ampio spettro di manifestazioni articolari e
periarticolari in grado di evolvere nel tempo. Si
manifestazione frequentemente con un quadro clinico
tipico delle spondiloartropatie mentre in alcuni casi
assume le caratteristiche dell’artrite reumatoide;
meno frequentemente presenta gli aspetti tipici
dell’artrite mutilante.
La terapia dell’artrite psoriasica è stata in parte
mutuata dall’esperienza clinica relativa all’artrite
reumatoide con pochi studi clinici di tipo randomizzato
controllato.
Peraltro
alcune
incertezze
sull’inquadramento nosografico hanno condizionato
l’utilizzo di linee guide ampiamente riconosciute per
l’approccio terapeutico di questa patologia. Una
revisione dei dati di letteratura indica tuttavia che il
MTX la SSZ e la CSA sono i farmaci di fondo più
comunemente utilizzati. Essi hanno dimostrato una
buona efficacia sulle manifestazioni periferiche e
cutanee della malattia ma non sembrano agire in
maniera significativa sulla componente assiale della
malattia. Per questo, per la prevalenza delle forme
erosive e per l’ampliarsi delle conoscenze sul ruolo
centrale delle Citochine e del TNF alpha nella
patogenesi della psoriasi e dell’artrite psoriasica,
recentemente sono stati utilizzati i farmaci anti TNF
alpha.)
La spondilite anchilosante è una malattia
infiammatoria cronica a eziologia sconosciuta che
colpisce prevalentemente lo scheletro assiale
(articolazioni sacro-iliache e colonna vertebrale) ma
DIMENSIONE SNAMID network on line
che può coinvolgere anche le articolazioni e le entesi
periferiche ed è considerata la forma più tipica delle
spondiloartriti sieronegative.
Nel corso degli anni sono stati proposti una serie di
criteri classificativi per la SA. Attualmente, quelli più
utilizzati sono i criteri di New York modificati. Il tipico
sintomo di presentazione è rappresentato da una
lombalgia cronica e/o da un dolore gluteo (“sciatica
mozza”) di tipo infiammatorio. Il dolore è tipicamente
a esordio insidioso, profondo e mal definito,
prevalentemente localizzato nella regione delle
sacroiliache.
Di fronte ad un paziente con una probabile artropatia
infiammatoria,sia che possa trattarsi di AR sia di una
forma di Spondiloartrite sieronegativa, compito del
MMG è inizialmente quello di identificare se il
paziente può rientrare in una delle categorie discusse
precedentemente ed effettuare delle indagini di
primo livello.
Caratteristiche delle Spondiloartriti
Pattern tipico dell’artrite periferica
Tendenza alla sacroileite
Assenza del Fattore reumatoide
Assenza di noduli o di altre caratteristiche extrarticolari
dell’AR
Dattilite
Presenza di manifestazioni extrarticolari tipiche del
gruppo (es. uveite anteriore, insufficienza aortica ecc.)
Aggregazione familiare
Associazione con HLA-B27
Fig.1
Caratteristiche delle Spondiloartriti sieronegative
Dal punto di vista clinico il
primo passo è
naturalmente quello di obbiettivare l’artrite, definita
come presenza di almeno un articolazione dolente e
tumefatta. Molti pazienti, a seconda del tipo di
patologia, possono presentarsi, soprattutto se in face
precoce, esclusivamente con dolori alle articolazioni.
Molto importante,in questo caso, è discriminare se la
sintomatologia ha carattere infiammatorio o
meccanico. Il dolore infiammatorio è infatti tipico di
patologie quali l’artrite reumatoide, la psoriasica e la
spondilite anchilosante,mentre il dolore meccanico è
prevalentemente appannaggio delle patologie
degenerative di tipo artrosico. Il dolore infiammatorio
si accompagna tipicamente a rigidità ed astenia,
peggiora a riposo e migliora con il movimento, ha
generalmente una buona risposta ai corticosteroidi e
talora si accompagna a sintomi sistemici. Il dolore
meccanico è invece peggiorato dal movimento e dalla
attività fisica, non si accompagna a sintomi sistemici e
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migliora con il riposo. Un esempio tipico può essere a
rachialgia lombare che è, un sintomo molto comune,
presente fino all’80% della popolazione generale. La
lombalgia infiammatoria della SA va differenziata da
quella non infiammatoria o meccanica.
Altri elementi clinico anamnestici che potranno essere
di ausilio al MMG nell’inquadrare il paziente come
potenzialmente
affetto
da
una
artropatia
infiammatoria
sono la conoscenza di quali
articolazioni sono coinvolte e come, se vi sono stati
eventuali fattori precipitanti, quali risposte alle terapie
eventualmente
praticate,se il coinvolgimento
articolare è stato episodico, addizionale, mono o
poliarticolare e/o simmetrico, se vi sono o meno
sintomi costituzionali. In ultimo il MMG dovrà valutare
se vi è coinvolgimento dei vari organi e sistemi (dalla
cute agli organi interni).
Una volta stabilita la presenza di una artrite o
comunque di un dolore infiammatorio cronico potrà
essere utile una valutazione di alcuni semplici dati di
laboratorio, in particolare in questo caso gli indici di
flogosi, il Reumatest ed un semplice esame
emocromocitometrico, demandando eventuali esami
di secondo livello al consulto con lo Specialista
Reumatologo.
E’ quindi possibile stilare alcune “regole auree” che
possono guidare la valutazione iniziale da parte del
MMG nei confronti di un paziente con una sospetta
malattia infiammatoria articolare:
•
•
•
•
•
•
•
Una buona storia ed un buon esame fisico
Non richiedere test di laboratorio senza
saperne il perché o senza saper cosa fare
dopo avere ottenuto un risultato patologico
La gotta usualmente non si presenta in
donne in epoca pre-menopausa e non
coinvolge il rachide
Pazienti con osteoartrosi in sedi non
coinvolte usualmente nella forma primaria
(MF, polsi, gomiti, spalla, anca) devono
essere valutati per una forma secondaria
(es, malattie metaboliche)
Tutti i pazienti con positività per FR non
necessariamente hanno una AR ( così come
quelli
con
ANA
non
avranno
necessariamente una connettivite)
Ricercare la possibilità di infezione in pazienti
con malattia reumatologica sistemica che
presentano febbre e segni di malattia
multiorgano
In molti pazienti con malattia della spalla o
lombalgia infiammatoria
non vi è
indicazione chirurgica perché vi è una
patologia infiammatoria alla base.
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Per quanto riguarda il gruppo delle Connettiviti
occorre dire che con tale termine si intende un gruppo
eterogeneo di patologie infiammatorie autoimmuni
sistemiche caratterizzate da una anomala attività del
sistema immunitario che conduce a delle alterazioni ai
tessuti connettivi di vari organi ed apparati. Tali
malattie includono il LES, la Sclerosi Sistemica
Progressiva, la Sindrome
di
Sjögren la ,
Dermatomiosite /Polimiosite, e la Connettivite mista.
Tali malattie sono caratterizzate dalla presenza in
circolo di variati autoanticorpi che oltre a prendere
parte,in alcuni casi, al meccanismo patogenetico,
rappresentano in molte occasioni un vero e proprio
marker diagnostico di malattia.
Le
manifestazioni
cliniche
possono
essere
costituzionali o rappresentare il risultato di reazioni
flogistiche in vari sistemi e/o organi come la cute, le
mucose, i reni, l'encefalo, le sierose, i polmoni, il cuore
e l'apparato gastroenterico.
Il Lupus eritematoso sistemico è una malattia
infiammatoria cronica sistemica ad eziologia
sconosciuta
caratterizzata
da
un
estremo
polimorfismo clinico e dalla presenza di differenti
autoanticorpi, alcuni dei quali causano danno
citotossico, mentre altri partecipano alla formazione di
immunocomplessi. Nel LES vari organi e/o sistemi
possono essere coinvolti singolarmente o in
combinazione, il coinvolgimento degli organi vitali,
particolarmente dei reni e del SNC è responsabile della
morbilità e mortalità del LES che conseguono al danno
tessutale provocato dalla malattia ed in parte alla
terapia instaurata. È una malattia diffusa in tutto il
mondo. Il 90% dei casi sono donne, di solito in età
fertile. La malattia non risparmia però bambini, uomini
e persone anziane. Negli USA è più frequente in
soggetti di razza nera, nei quali sembra svilupparsi in
età più precoce e con una maggiore prevalenza di
autoanticorpi anti-Sm ed anti-RNP. Inoltre nei pazienti
di razza nera con LES si evidenzia una più elevata
prevalenza e severità della glomerulonefrite o della
insufficienza renale. La diagnosi di LES rimane finora
principalmente clinica, strettamente legata alla
anamnesi ed alla storia di una malattia multisistemica
con qualche dato di conferma evidenziato dal
laboratorio. L'ARA (American Rheumatism Association;
oggi American College of Rheumatology) ha pubblicato
i criteri diagnostici per il LES. Sulla base di tali criteri è
possibile formulare la diagnosi di LES quando sono
presenti almeno 4 criteri, anche non contemporanei.
Occorre precisare che tali criteri hanno una sensibilità
del 97%. Quando la malattia è in fase iniziale e
confinata a pochi apparati o sistemi la diagnosi è
tuttavia molto difficile.
La Sclerosi sistemica (SS) e una malattia cronica,
multisistemica, ad eziologia sconosciuta, caratterizzata
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da fibrosi idiopatica della cute, dei vasi sanguigni e di
organi quali il cuore, polmone, reni, articolazioni,
muscoli e tratto gastrointestinale.
La malattia e diffusa in tutto il mondo e può colpire
tutte le razze e presentarsi in qualunque età anche se
raramente si manifesta nei bambini e nei giovani. L'età
più colpita e tra i 30 e i 50 anni. Le donne sono più
colpite degli uomini. L'incidenza annuale e stimata a
circa 20 nuovi casi per milione di abitanti. La
prevalenza è compresa tra 20 e 75 casi ogni 100 000
soggetti.
Il 95% dei pazienti presenta fenomeno di Raynaud, che
consiste in una vascostrizione episodica delle piccole
arterie e arteriole delle dita delle mani o dei piedi e,
talvolta, della punta del naso e dei padiglioni auricolari
scatenato dalle basse temperature e dalle forti
emozioni. I pazienti riferiscono pallore e/o cianosi
locale seguita da arrossamento nella fase di
rivascolarizzazione. Il pallore e la cianosi si associano a
infreddamento e intorpidimento delle dita delle mani
e dei piedi, mentre l'arrossamento e accompagnato da
dolore e parestesie.
La fibrosi cutanea interessa la maggior parte dei
pazienti con SS . Possono insorgere ulcerazione sulla
punta delle dita e su tutte le prominenze ossee. Le
infezioni sovrapposte alle lesioni ulcerose possono
essere responsabili di lesioni necrotiche che, insieme
al riassorbimento osseo, inducono deformità e
dissoluzioni delle falangi terminali. In alcuni pazienti si
formano depositi di calcio (calcinosi). La facies diventa
amimica con naso affilato, labbra sottili e perdita delle
rughe (facies sclerodermica).
Sintomi gastrointestinali sono tutti dovuti a
disfunzione ed alterata motilità della muscolatura
liscia per fibrosi o atrofia muscolare. I pazienti
lamentano disfagia, inizialmente solo per solidi e
successivamente anche per i liquidi, sintomi da
reflusso, e disturbi dispeptici o alterazioni dell’alvo.
Una sindrome da malassorbimento con calo ponderale
e anemia può essere presente e secondaria ad
eccessiva crescita batterica in un intestino atonico.
L'ipomobilità esofagea può essere studiata mediante
l'uso di tecniche diagnostiche quali la manometria e la
videofluorangiografia esofagea.
Altro sintomo molto comune nelle pazienti affette da
Sclerosi sistemica è la dispnea da sforzo, spesso
accompagnata da tosse secca. Tale sintomatologia e
spesso correlata alla presenza di fibrosi polmonare e
ad un deficit di tipo restrittivo evidenziabile con le
prove di funzionalità respiratoria; queste ultime, in
caso di fibrosi polmonare, mostrano anche una ridotta
diffusione al monossido di carbonio (DLCO) che è
spesso predittiva di elevato rischio di mortalità.
L'interessamento precoce dell'interstizio polmonare
può essere dimostrato con la tomografia
computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) e dal
lavaggio broncoalveolare (BAL). Una alveolite
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infiammatoria in fase attiva determina un quadro a
"vetro smerigliato" alla HRCT.
Altre caratteristiche cliniche sono rappresentate dal
coinvolgimento cardiaco e da quello renale.
La sindrome di Sjögren (SS) e una malattia
infiammatoria cronica a patogenesi autoimmune
caratterizzata da manifestazioni oculari (quali la
cheratocongiuntivite secca) e manifestazioni orali
(quali la xerostomia), nonché numerose altre
manifestazioni extraghiandolari.
La malattia si presenta,oltre che con la tumefazione
parotidea
associata
a
xerostomia
e
cheratocongiuntivite secca,anche con sintomi sistemici
quali artrite,vasculite neuropatia e pneumopatia. La
diagnosi si basa sulla associazione di dati clinici
(xerotomia/xeroftalmia),strumentali,
sierologici
(autoanticorpi ANA/SSA/SSB) ed istopatologici su
biopsia delle ghiandole salivari minori.
La polimiosite/dermatomiosite è una malattia a
genesi autoimmune che determina infiammazione
cronica dei muscoli striati e talora della cute. E’
caratterizzata altresì dal coinvolgimento di altri organi
quali articolazioni,polmoni, cuore ed apparato
gastroenterico e dalla associazione con anticorpi
specifici quali anti J01 ed anti Mi2.La diagnosi si basa
su criteri clinici laboratoristici (elevati livelli di enzimi
muscolari,autoanticorpi specifici),elettromiografici e
istopatologici si biopsia muscolare.
La connettivite mista è una sindrome caratterizzata
dall’associazione di manifestazioni cliniche simili a
quelle che si riscontrano nel LES, nella sclerodermia,
nella polimiosite e nella artrite reumatoide e dalla
positività ad alto titolo per anticorpi anti
ribonucleoproteine (RNP). Le manifestazioni cliniche
caratteristiche comprendono il fenomeno di raynaud,
le poliartriti, la sclerodattilia. Le disfunzioni esofagee e
polmonari ed una miopatia infiammatoria.Altre
manifestazioni meno frequenti sono la febbre, la
linfoadenomegalia,turbe neurologiche,sindrome secca
ed epatosplenomegalia. La diagnosi si basa
sull’associazione caratteristica di segni clinici comuni
ale malattie autoimmuni citate prima ed alla
dimostrazione di anticorpi anti RNP a titolo elevato.
Come è possibile evincere da quanto esposto le
Connettiviti rappresentano un gruppo di patologie con
notevole carattere di evolutività, che possono, se non
trattate, determinare un danno d’organo anche
severo. In alcuni casi è possibile un coinvolgimento
multisistemico ad esito talora anche fatale.
Compito del MMG è quindi la identificazione precoce
di un paziente potenzialmente affetto da malattia del
connettivo, valutare se già presente danno di uno o
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più organi ed inviarlo al più presto possibile allo
specialista di riferimento.
Tra gli elementi clinici precoci ed abbastanza tipici
delle connettiviti che possono indirizzare il MMG verso
una corretta formulazione diagnostica troviamo il
fenomeno di Raynaud-quasi sempre presente nella
sclerosi sistemica e nella connettivite mista- le
artralgie o la artrite e talora le manifestazioni cutanee.
In presenza di tali elementi, in particolare del
fenomeno di Raynaud, è necessario eseguire quanto
meno una determinazione degli anticorpi anti nucleo
che sono il marker sierologico tipico delle malattie del
connettivo, ed una valutazione ematochimica di base
che deve includere l’emocromo, la funzione epatica e
renale,l’esame delle urine,gli indici di flogosi ed i valori
del C3 e del C4. Più difficoltoso può risultare
l’inquadramento di quei pazienti che si presentano
solo con le artralgie; in tale caso occorrerà valutare
bene quali sono le articolazioni coinvolte, se queste
hanno mai presentato tumefazione, e se vi sono segni
laboratoristici che possano fare ipotizzare dei
fenomeni flogistici o un danno d’organo o altre
alterazioni quali ad esempio quelle dell’emocromo,che
possono fare ipotizzare una patologia del connettivo.
Occorre inoltre che il MMG sia pronto a riconoscere
segni clinici o laboratoristici di recidiva in pazienti
stabilmente in remissione durante il follow up. Un
esempio possono essere i pazienti affetti da LES in
remissione che presentano improvvisamente la
comparsa di proteinuria,indice di coinvolgimento
renale, o la comparsa di dispnea in soggetti affetti da
sclerodermia indice di comparsa di ipertensione
polmonare. Tali evidenze devono indurre il Curante a
chiedere immediatamente un consulto con lo
Specialista Reumatologo allo scopo di pianificare al più
presto possibile una strategia diagnostica e
terapeutica condivisa.
La terapia delle Connettiviti si basa essenzialmente
sull’utilizzo dei farmaci immunosoppressori che
trovano indicazione soprattutto in quei casi in ci vi è
evidenza di un danno d’organo in evoluzione. Tra
questi la ciclofosfamide rappresenta ancora il
farmaco di riferimento per il trattamento di queste
forme nella terapia di induzione di remissione. Il
meccanismo d'azione prevede la formazione del suo
metabolita attivo la fosforamide mostarda che
provoca cross-linking del DNA e previene la
duplicazione cellulare. Inibisce del 30-40% l'attività dei
linfociti T e B. e per dosi basse è risultata molto
efficace nei disordini autoimmuni, quali ad esempio la
nefrite lupica, nelle quali puo’ essere utilizzata per os,
ovvero tramite boli endovenosi con frequenza mensile
o trisettimanale.
La tossicità della ciclofosfamide comprende la
comparsa, dose-dipendente, di rilevante infertilità sia
nell'uomo che nella donna, mielosoppressione,
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alopecia, cistite emorragica , e, raramente carcinoma
vescicale. Presenta interazioni con vari farmaci ma
quelli di uso più comune possono in genere essere
concomitantemente somministrati con relativa
tranquillità.
L'azatioprina(AZA) è un antimetabolita purinico è un
derivato imidazolico della 6-mercaptopurina che
inibisce la sintesi purifica. E’ utilizzato in tutte le forme
di connettiviti per il trattamento di manifestazioni
renali, ematologiche, cutanee ecc…
Il principale effetto collaterale è la soppressione del
midollo osseo, altri effetti collaterali importanti
comprendono suscettibilità alle infezioni, tossicità
gastrointestinale aumentato rischio di neoplasia.
Numerose sono le altre interazioni con farmaci di uso
comune, per esempio si ha aumento del rischio di
leucopenia di tossicità ematologica con captopril;
aminosalicilati,sulfametoxazolo, sulfametoxazolo +
trimetoprim e trimetoprim. Da evitare la associazioni
con allopurinolo.
Il micofenelato mofetile(MMF) è un altro farmaco che
trova attualmente alcune importanti indicazioni nella
terapia delle malattie autoimmuni. , ed è un inibitore
selettivo non competitivo e reversibile dell'inosina
monofosfato deidrogenasi(IMPDH) un enzima
importante nella via sintetica de novo dei guanin
nucleosidi. I linfociti B e T dipendono molto da questa
via per la proliferazione cellulare e sono così un target
relativamente selettivo del farmaco. La malattia
autoimmune per la quale è più frequentemente
utilizzato è il LES ma oggi trova indicazione anche nelle
vasculiti sistemiche. I più importanti effetti collaterali
sono le turbe gastroenteriche e la epatotossicità. In
genere è sufficiente una riduzione del dosaggio per
ottenere una remissione degli effetti indesiderati.
Per quanto attiene al gruppo delle Vasculiti queste
sono un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate
sul piano istopatologico dalla presenza di fenomeni
flogistici e necrotici a carico della parete dei vasi
sanguigni, cui consegue ischemia dei tessuti interessati
dal processo patologico. Nella maggior parte dei casi
l'eziologia delle vasculiti è sconosciuta, mentre
numerosi dati suggeriscono una possibile patogenesi
immunologica. Qualsiasi tipo di vaso (arterie, arteriole,
venule e vene) e qualsiasi sede anatomica possono
essere interessati; ciò spiega l'elevata eterogeneità sul
piano anatomo-clinico delle vasculiti e rende arduo
qualsiasi tentativo di inquadramento nosologico delle
stesse.
Le forme più comuni di vasculite coinvolgono i piccoli
vasi, principalmente i capillari e le venule postcapillari. Molte vasculiti dei piccoli vasi sono
secondarie a reazioni a farmaci, infezioni e meno
frequentemente a malattie del connettivo e neoplasie.
Il coinvolgimento cutaneo è tipico di molte vasculiti
dei piccoli vasi. La più comune lesione cutanea
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osservabile è la porpora palpabile. Spesso è
asintomatica, ma potrebbe indurre prurito, bruciore o
dolore. Il coinvolgimento degli altri organi nelle
vasculiti dei piccoli vasi è pure comune, e dipende
dalla particolare sindrome vasculitica presa in
considerazione.
Sintomi e segni costituzionali come febbre, mialgie,
artralgie e malessere accompagnano spesso le
vasculiti dei piccoli vasi. Parecchi pazienti descrivono
una sindrome simil-influenzale nelle fasi di esordio. Le
artralgie sono migranti e coinvolgono sia le piccole sia
le grandi articolazioni, con evidenza di sinovite nel 1020% dei pazienti. Il coinvolgimento dei piccoli vasi
della cute, del tratto respiratorio, del rene,
dell'intestino e dei nervi periferici è comune ma varia
in relazione al tipo di vasculite presente. Per esempio
la Granulomatosi di Wegener e la poliangite
microscopica sono associate alla comparsa di sintomi
legati a coinvolgimento dei piccoli vasi polmonari e
renali, mentre nella vasculite da crioglobuline e nella
porpora di Henoch-Schönlein vi è un più frequente
interessamento gastroenterico e cutaneo.
La più comune manifestazione neurologica delle
vasculiti dei piccoli vasi è la mononeurite multipla che
e' indotta da vasculite delle piccole arterie epineurali e
delle arteriole. Sono coinvolte sia le fibre motorie che
sensoriali. Più raro è il coinvolgimento dei piccoli vasi
meningei. La flogosi necrotizzante delle piccole arterie,
arteriole e venule dei muscoli scheletrici comporta
dolore ed elevazione degli enzimi muscolari nel
sangue. Il coinvolgimento dei vasi enterici è
responsabile di dolore addominale e di sanguinamento
occulto. Intussuscezione e perforazione sono
complicanze piuttosto rare. Il coinvolgimento
dell'apparato respiratorio e delle prime vie aeree è
frequente nelle vasculiti ANCA-associate e nelle
sindrome di Goodpasture ma è raro nelle vasculiti da
immunocomplessi come la porpora di HenochSchönlein e la vasculite da crioglobuline.
Le
manifestazione polmonari variano da semplici infiltrati
pauci-sintomatici a forme severe di emorragia
polmonare. La flogosi granulomatosa polmonare della
malattia di Wegener e della sindrome di Churg-Strauss
può causare formazioni nodulari occasionalmente
cavitate. Le lesioni infiammatorie acute e necrotizzanti
del polmone spesso evolvono in lesioni sclerotiche
aspecifiche, come la fibrosi interstiziale la fibrosi
intralveolare e la bronchiolite obliterante .
L'identificazione del coinvolgimento di organi interni è
di estrema importanza nella diagnosi delle vasculiti e
soprattutto nell'approccio terapeutico delle stesse. Le
forme puramente cutanee sono spesso autolimitanti e
quando croniche refrattarie alla terapia. Le forme
puramente cutanee inoltre hanno di solito una buona
prognosi in quanto non coinvolgono organi di vitale
importanza (reni, polmoni, cuore). E' di estrema
importanza quindi valutare il coinvolgimento d'organo
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nelle sindromi vasculitiche, in quanto solo in tale
maniera si possono differenziare le forme
prognosticamente favorevoli da quelle che richiedono
una terapia aggressiva e che presentano una prognosi
severa. Un gruppo a parte costituiscono ormai la
vasculiti ANCA-associate, caratterizzate da un punto di
vista diagnostico-patogenetico dalla presenza degli
ANCA e dal fatto che oltre a coinvolgere i vasi di
piccolo calibro possono coinvolgere vasi di maggiore
calibro (arteriole, arterie). Queste vasculiti devono
essere precocemente riconosciute in quanto si tratta
di forme particolarmente severe, capaci di interessare
parecchi organi interni.
La maggior parte
dei pazienti con sindromi
vasculitiche rappresenta per il MMG un vero e proprio
dilemma diagnostico in virtù della aspecificità di molti
sintomi e segni, della presenza di disfunzione d’organo
e dell’ampia eterogeneità di quadri clinici.
Classificazione delle vasculiti
Vasculiti ANCA-associate
– Poliangiite microscopica
– Granulomatosi di Wegener
– Sindrome di Churg-Strauss
– Vasculiti da farmaci ANCA-associate
Vasculiti da immunocomplessi
– Porpora di Henoch-Schönlein
– Vasculite crioglobulinemica
– Vasculite lupica
– Vasculite reumatoide
– Vasculite da S. di Sjögren
– Vasculite orticarioide ipocomplementemica
– Malattia di Behçet
– Sindrome di Goodpasture
– Malattia da siero
– Vasculite da farmaci
– Vasculite post-infettiva
Vasculiti paraneoplastiche
Vasculiti da malattia cronica dell’intestino
Fig.2
Classificazione delle vasculiti.
La diagnosi differenziale e la definizione del tipo di
vasculite presente è di estrema importanza per diverse
ragioni.
Alcune vasculiti sono di natura benigna ed auto
limitantesi; esempi sono la porpora
di Henoch
Schonlein che richiede di solito una terapia
sintomatica e le vasculiti da ipersensibilità ad esempio
da farmaci che necessitano spesso della semplice
sospensione del farmaco.
Mentre le vasculiti severe sono trattate con dosi
elevate
di
steroidi
in
associazione
ad
immunosoppressori, plasmaferesi o Ig ad elevato
dosaggio, alcune forme non rispondono a tale
approccio e possono richiedere altre terapie. Per
esempio la vasculite associata all’endocardite
batterica subasta necessita ovviamente di terapia
antibiotica.
Riconoscere le forme più severe come ad esempio le
vasculiti ANCA- associate è necessario in quanto una
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terapia mirata può evitare o quantomeno ridurre il
coinvolgimento di organi vitali (reni,polmoni) e di
forme potenzialmente letali.
La diagnosi di queste vasculiti è basata su una
combinazione di parametri clinici, sierologici,
strumentali ed istologici che esula ovviamente dai
compiti del MMG. Egli deve comunque tenere
presente che una anamnesi accurata ed un E.O.
scrupoloso sono fondamentali per porre un sospetto
corretto ed inquadrare queste patologie. Occorre tra
l’altro sottolineare che proprio nelle vasculiti, a
differenza di quanto spesso si crede,l’approccio clinico
è di primaria importanza rispetto ai parametri
sierologici.Per esempio una storia di asma allergico
associato ad eosinofilia può richiamare la sindrome di
Churg-Strauss, mentre una anamnesi positiva per
claudicatio della mandibola o della lingua può
richiamare una Arterite temporale. Una storia di aftosi
urogenitale unitamente a patologia oculare può
suggerire una diagnosi di Malattia di Behcet.
Claudicatio
mandibolare,
perdita del visus, arteria
temporale palpabile
Assenza dei polsi radiali
Mononeurite multipla
Ipertensione
Storia
di
asma
ed
ipereosinofilia
Dolore testicolare
Dolore addominale e diarrea
sanguinolenta
Sindrome pneumo-renale
Arterite di Takayasu
PAN, granulomatosi
di Wegener
PAN,
Takayasu,
Wegener, MPA
Churg-Strauss
PAN
Henoch-Schönlein
Wegener,
MPA,
Goodpasture
Il successivo livello diagnostico, una volta posto il
sospetto, che può essere concordato con lo
specialista, coinvolge svariati test sierologici:
autoanticorpi, crioglobuline, studio sierologico di
agenti infettivi associati a vasculiti, studio del
complemento e naturalmente lo studio della funzione
d’organo.
In linea generale il medico di base dovrà essere a
conoscenza degli elementi con i quali può tipicamente
presentarsi una Vasculite:
Astenia
Febbre
Artro/mialgie
Dolore addominale
Ipertensione
Insufficienza renale (con sedimento attivo)
Danno neurologico
Infine tra i test di laboratorio utili nella diagnostica
delle vasculiti è possibile indicare:
•
Test che suggeriscono infiammazione
sistemica
– Emocromo (anemia da flogosi
cronica; trombocitosi; WBC e
neutrofilia)
– VES/PCR (una VES > 100 mm ed una
PCR > 10 mg/dl in assenza di
infezione o di neoplasia diffusa
suggeriscono una vasculite)
– Albumina
•
Test che suggeriscono coinvolgimento
d’organo
– Creatinina ed esame delle urine
– Enzimi epatici
– CK
– Sangue occulto nelle feci
– Rx torace
– RMN cerebrale o TC addome (se i
sintomi lo suggeriscono
•
Test che suggeriscono formazione e/o
deposito di immunocomplessi
– Fattore reumatoide ed ANA (negativi
nelle vasculiti primarie)
– Crioglobuline
– Livelli di complemento
Malattia di Horton
Tabella 1.
Caratteristiche cliniche che suggeriscono una forma
determinata di vasculite
•
•
•
•
•
•
•
Il
trattamento
delle
Vasculiti
si
basa
fondamentalmente sull’utilizzo delle stesse categorie
di farmaci discusse precedentemente. E’ naturale che
il MMG dovrà informare adeguatamente i pazienti
che utilizzano immunosoppressori che devono
impegnarsi scrupolosamente a seguire la terapia
prescritta ed assumere i farmaci sempre alla stessa
ora, che durante il trattamento con farmaci
immunosoppressori le vaccinazioni potrebbero essere
meno efficaci e l'utilizzo di vaccini vivi attenuati deve
essere evitato, che vi è una aumentata suscettibilità
alle infezioni, che l'esposizione al sole può aumentare
il rischio di neoplasie maligne cutanee per esempio in
trattamento con ciclosporina , che i glucocorticoidi,
l'azatioprina, la ciclosporina possono consentire lo
svolgimento di una normale gravidanza sebbene essi
comportino dei rischi per lo sviluppo fetale, che il
micofenolato, la ciclofosfamide, il metotrexato,la
leflunomide comportano gravi rischi per il feto e
pertanto dovrebbero essere sospesi in gravidanza o se
si vuole intraprendere una gravidanza. Sarà inoltre sua
cura un periodico monitoraggio ematochimico allo
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scopo di sorvegliare la possibile insorgenza di tossicità
farmacologica.
In conclusione
il ruolo del MMG si concreta
innanzitutto nella precoce individuazione di quei
pazienti potenzialmente a rischio per patologia
reumatica e conseguentemente meritevoli di
valutazione specialistica, nella loro stratificazione
mediante delle semplici indagini di primo livello e nel
successivo management di questi pazienti, una volta
intrapreso un percorso diagnostico e successivamente
terapeutico. In questa seconda fase,in particolare,
occorrerà che il MMG sia in grado di individuare e
gestire le più frequenti evenienze legate alla
eventuale presenza di sintomi clinici residui, ed alla
eventuale insorgenza di effetti collaterali dovuti alle
terapie,
nonché
ad
eventuali
interazioni
farmacologiche con altre terapie. Occorrerà che il
MMG sia in grado di fornire al paziente risposte
semplici circa quesiti inerenti eventuali farmaci
associati, vaccini o terapie fisiche. Sarà altresì
assolutamente indispensabile un riconoscimento
precoce di tutti questi dati clinici e laboratoristici che
possano essere indicativi di una eventuale recidiva di
malattia che dovrà essere immediatamente posta
all’attenzione dello specialista.
Quindi è possibile affermare che per un ottimale
management del paziente affetto da patologia
reumatologica è assolutamente fondamentale una
stretta integrazione tra il lavoro del Medico di
Medicina Generale e quello dello Specialista del
territorio o ospedaliero. Tale cooperazione ha come
obbiettivo la diagnostica precoce, l’innalzamento degli
standard qualitativi assistenziali ed una riduzione delle
problematiche connesse alla presenza di una patologia
cronica attiva anche in termini di costi derivanti dalle
terapie, dalla disabilità attuale e futura, di spesa
farmaceutica e dal numero di prestazioni Sanitarie
erogate.
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