UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI FERRARA
Facoltà di Medicina e Chirurgia
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DIPARTIMENTO DI DISCIPLINE MEDICO-CHIRURGICHE
DELLA COMUNICAZIONE E DEL COMPORTAMENTO
Sezione di CLINICA NEUROLOGICA
Direttore: Prof. Enrico Granieri
SCLEROSI
LATERALE
AMIOTROFICA
Dr.ssa Elisabetta Groppo, 06-04-2011
"Motor neuron disease" o
Malattia del Motoneurone è un
termine generico utilizzato per
indicare
patologie
caratterizzate dalla distruzione
di neuroni motori nel midollo
spinale,
tronco
dell'encefalo
o
entrambe.
• Nel processo degenerativo il
danno primario è localizzato
inizialmente al perikaryon, per
distinguerlo
da
quello
localizzato
nell'assone
periferico,
tipico
delle
neuropatie.
• Questa ampia categoria include malattie ad esordio infantile,
giovanile, adulto e disordini ereditari, sporadici, e acquisiti.
Classificazione: malattie primitive
ed ereditarie del motoneurone
• Malattie sporadiche del motoneurone
a) SLA sporadica (forma “tipica”di Charcot)
b) Atrofia muscolare progressiva
c) Sclerosi laterale primaria
d) Paralisi bulbare progressiva
e) Sclerosi laterale amiotrofica del Pacifico
occidentale
• Malattie ereditarie del motoneurone
a) Sclerosi laterale amiotrofica familiare
b) Paraplegia spastica familiare (m. di Strumpell‐
Lorraine)
c) Atrofia muscolare spinale ereditaria (tipi 1‐2‐3‐4)
d) Paralisi bulbare progressiva (Fazio‐Londe)
e) Neuronopatia spinobulbare X‐linked (s. di Kennedy)
La SLA è una patologia degenerativa a carico del sistema di moto, che
coinvolge sia la componente periferica che centrale (I e II
motoneurone), in modo esclusivo
Eziopatogenesi poco compresa, tanto che la SLA “classica” viene
definita "primaria" o "idiopatica".
Nel 5‐10% è familiare
.
Dal punto di vista epidemiologico è utile distinguere tre forme di
malattia:
• SLA sporadica classica
• SLA familiare
• SLA del Pacifico Occidentale
Sebbene simili dal punto di vista clinico, queste forme differiscono
per distribuzione epidemiologica, patologia e probabilmente
patogenesi.
Malattie degenerative sistemiche, caratteri
distintivi:
• SISTEMATICITÀ DELLE LESIONI
• DEGENERAZIONE PRIMARIA DEI
SISTEMI
• EZIOLOGIA IGNOTA
• DECORSO CRONICO PROGRESSIVO
Colpiti tutti i neuroni di uno stesso sistema, con identiche proprietà
funzionali (e forse identiche caratteristiche chimico-metaboliche).
Si ritiene che alla base delle malattie degenerative stia una specifica
lesione biochimica (enzimatica?) che mette tutto il sistema in una
condizione di labilità, di vulnerabilità, di predisposizione alla malattia
(questa tendenza intrinseca alla malattia del sistema neuronico è stata
chiamata PATOCLISI da Vogt nel 1927).
NEUROPATOLOGIA
• Perdita di neuroni delle
corna
anteriori,
tronco
encefalico e corteccia
– con risparmio dei nuclei dei nervi
oculomotori
• Degenerazione del fascio
cortico‐spinale
NEUROPATOLOGIA
Legend: "Section of the cord of Catherine A. (Case 1), taken from the superior cervical region.
In a, one can see the rare cells and cell debris in the anterior horns.
In b, sclerosis of the lateral columns, determined by the atrophy of a large number of axons."
EPIDEMIOLOGIA
Incidenza della malattia: tassi d’incidenza che variano da
0.4 a 2.6 per 100.000 ab.
Nella provincia di Ferrara
– Incidenza = 1.63 per 100.000 (CI = 1.31‐2.00) 1.76 per uomini 1.50 per le
donne (M/F=1.17‐1)
– Età media d’esordio: (casi raccolti dai 30 agli 82 anni) 59.6 ± 11.9 aa., 58.2
M e 60.2 F; NS diff.
– Incidenza maggiore nella fascia d’età 60‐69 aa.
– Durante tutto l’arco dello studio l’incremento d’incidenza è risultato
significativo maggiormente per le donne
Malattie sporadiche del motoneurone:
etiopatogenesi
1) Ipotesi del danno ossidativo
2) Ipotesi eccitotossica
3) Ipotesi infiammatoria-autoimmunitaria
4) Ipotesi citoscheletrica
5) Ipotesi infettiva
6) Ipotesi tossicità esogena ed endogena
7) ipotesi mitocondriale
Ancora non vi è chiarezza, e la malattia rimane “idiopatica”
Studi anatomopatologici, biochimici, neurofisiologici etc hanno portato negli ultimi
anni a formulare diverse teorie, alcune delle quali possono in parte integrarsi.
SLA familiare: nel 20% dei casi sembra sostenuta da mutazione del
gene per SOD1, ma la patogenesi del danno cellulare non è stata
del tutto chiarita.
IPOTESI DEL DANNO OSSIDATIVO
2% delle forme sporadiche e 20%
delle forme familiari hanno
mutazione gene SOD1 (21q,
studiato anche in s. Down
Alzheimer precoce)
– l’enzima (SOD = superossidodismutasi) è
un potente detossificatore che elimina
uno dei principali radicali liberi tossico per
lipidi, proteine, DNA
– L’enzima mutato catalizza danni alle
proteine di membrana neuronale (H2O2
inattivato solo dalla catalasi)
– A causa dell’enzima mutato si formano
aggregati intracitoplasmatici
– inclusioni eosinofile o corpi di
Bunina,
inclusioni
basofile,
inclusioni ialine e conglomerate
Morphological features of ALS in the form of
intraneuralinclusions:
1) Bunina bodies: inclusions typical of ALS, which
are demonstrated by anti cystatin antibodies;
2-4) Skein like inclusions, which are caused by
accumulations of neurofilaments and are
demonstrated by anti ubiquitin antibodies;
IPOTESI ECCITOTOSSICA
Glutamato, aspartato e forse altri AA eccitatori sarebbero in grado
di causare morte cellulare
• Lathirus Sativus (leguminosa): eccitotossina (oxalilamino‐alanina) causa
in primati degenerazione della via cortico‐spinale
• Cycas rumphii: ingestioni di semi o fiori correlata al complesso
Parkinson‐SLA Demenza nel Pacifico occidentale?
• Glutamato:
– Aumento plasmatico e liquorale in pz. con SLA
– Riduzione della clearance sinaptica mediata da trasportatori ad elevata
affinità (EAAC1, GLT‐1 e GLAST)
– L’eccesso causerebbe eccessiva eccitabiltà: recettori non‐NMDA, cui i
MN sono sensibili
– Nelle fasi precoci della malattia aumento dell’eccitabilità della corteccia
motoria mediata dalla trasmissione glutamatergica
– È stata scoperta una alterazione di m‐RNA per una proteina
trasportatrice di glutamato
IPOTESI INFIAMMATORIA-AUTOIMMUNITARIA
• 10% dei casi (30% dei casi con iperproteinorachia):
associazione con Hodgkin, non‐Hodgkin e paraproteinemia + anti GM1,
ganglioside della membrana neuronale
• Ruolo delle cellule gliali:
– Rilascio di glutamato degli astrociti, neuroni captazione Ca mediata
– Microglia rilascia TNF‐Α, eccitossicità AMPA‐mediata
–Microglia rilascia MMPs, molecole pro‐infiammatorie a livello
extracellulare
– Recentemente ipotesi che la microglia stimoli rilascio di glutamato
L'ipotesi autoimmune/infiammatoria suggerisce la presenza di un
processo infiammatorio, con produzione di anticorpi verso un tipo di canali per il
calcio nella SLA sporadica. I dati a favore di tali ipotesi sono tuttavia poco
convincenti.
Vi sono segnalazioni di aumentati livelli di PGE2 (prostaglandina pro-infiammatoria) nel
liquor di sgg con SLA, e si rileva anche un aumento dell’m-RNA per COX-2 a livello
midollare
IPOTESI CITOSCHELETRICA
• Alterazione dei neurofilamenti (responsabili del trasporto assonale
lento) nel corpo cellulare e nella parte prossimale dell'assone con
accumulo degli stessi, verosimilmente relato alla alterazione della SOD1,
fino alla degenerazione neuronale
– Spiegazione della vulnerabiltà selettiva: neuroni del fascio cortico‐
spinale hanno assoni di maggior calibro e maggiormente ricchi in
neurofilamenti
– Se ci fosse il tempo forse sarebbero coinvolti altri sistemi? (Uno studio
condotto su 40 pazienti mediante MIGB-SPECT cardiaca e valutando la
variabilità della frequenza cardiaca, ha riscontrato in circa il 40% dei
pazienti un lieve o moderato coinvolgimento del sistema autonomo
cardiaco, in particolare una denervazione post-gangliare del simpatico
adrenergico, espressa soprattutto da
una ridotta captazione di
radioisotopo nel cuore )
IPOTESI INFETTIVA
• Riproposta di recente l’ipotesi da enterovirus (non confermata)
IPOTESI TOSSICITA' ESOGENA ED ENDOGENA
Numerosi studi hanno dimostrato la tossicità del LCS di pz con MND per
neuroni in coltura.
Nelle cellule in coltura si osservano un aumento di neurofilamenti fosforilati,
come in pz con SLA e in topi mutanti SOD1
CANDIDATI COME FATTORI TOSSICI ENDOGENI
• Glutamato (molti Autori, ma non sempre confermato)
• 4-hidroxynonenal (HNE): un marker di perossidazione lipidica, 3 volte più
rappresentato rispetto ai controlli. HNE capace di uccidere neuroni in vitro.
• 3-nitrotirosina: marker di aumentata formazione di radicale perossinitrico
(ONOO-)
• Neurofilament light protein: è possibile che tale proteina citosolica abbia
effetto tossico nello spazio extracellulare
• La proliferazione e l’attivazione di astrociti e microglia, osservati in aree
affette in pz MND, possono rilasciare una serie di fattori potenzialmente
neurotossici (radicali liberi, glutamato, citochine, metalloproteasi…)
IPOTESI TOSSICITA' ESOGENA ED ENDOGENA
L’origine tossica, è supportata da alcune
evidenze:
• Esposizione a metalli pesanti, ad
esempio il piombo (anche se non dà un
interessamento selettivo al sistema di
moto)
• Cicas circinalis: popolazione Chamorro in
Guam
• Possiede componenti tossiche, con danno
mitocondriale
•Neurolatirismo: in tempo di carestia i
baccelli e la pianta di cicerchia (Lathyrus
sativus) diventano principale fonte di cibo.
• Degenerazione motoneurone superiore e
paraparesi spastica
• Causata da un costituente tossico
(aminoacido
β-N-Oxalyl-L-α,βdiaminopropionico ), agonista recettori AMPA
IPOTESI MITOCONDRIALE
• Vi sono alcuni studi che suggeriscono la presenza di alterazioni mitocondriali
nei pz SLA, con conseguenze sia nella cascata di eventi legati alla
eccitotossicità, che nella attivazione di meccanismi apoptotici
• Mutazioni ereditarie o acquisite del DNA mitocondriale possono giocare un
ruolo importante
Per concludere...
Verosimilmente la patogenesi del danno è legata a diversi
meccanismi, che possono essere coesistenti o diversi in forme di
SLA simili solo clinicamente.
Vista l’efficacia del riluzolo è facile pensare che sia coinvolto
sempre un danno eccitotossico.
Tuttavia non è chiaro il fattore eziologico nelle SLA sporadiche e
non è chiaro il motivo della elevata selettività della degenerazione
motoneuronale
SOD 1 e SLA familiare
• SOD1 è un metalloenzima dimerico, codificato da cinque esoni. È espresso in
numerosi tipi cellulari. Catalizza la dismutazione del radicale superossido (O2‐),
attratto nel sito catalitico dal rame contenuto in questo enzima, in perossido di
idrogeno (H2O2), convertito a sua volta in acqua dalla catalasi, e ossigeno
molecolare.
• Il gene SOD1 è composto da 11Kb, nella regione 21q22. Comprende 5 esoni
e 4 introni che codificano una proteina di 153 aa.
• Vi è una elevata conservazione della sequenza in specie diverse, uomo,
drosofila, topo etc.
• Sono state descritte più di 80 mutazioni, per la maggior parte mutazioni
puntiformi “missense”, ma si trovano anche mutazioni “nonsense”,
inserzioni, delezioni.
SOD 1 e SLA familiare
• La trasmissione è in > parte dominante, ma in Svezia e Finlandia anche
recessiva
• La penetranza può essere incompleta e età-dipendente
• Mutazioni eterozigoti del SOD1 sono state identificate in un piccolo n° di pz
apparentemente sporadici.
• Individui in famiglie f-als, con la mutazione e con una attività enzimatica
ridotta, che non presentano la malattia.
• Clinicamente non sono distinguibili pz con o senza mutazione SOD1.
• Tuttavia in SOD1 più frequentemente esordio arti inferiori.
• La severità ed il decorso sono differenti all’interno della stessa famiglia e tra
famiglie.
• Alcune mutazioni sembrano essere legate a un decorso particolare:
– Mutazione A4V (nel 50% dei pz USA SOD1): sopravvivenza ridotta
– G37R, G41D, G93C: sopravvivenza maggiore
• La patogenesi rimane incerta: sembra correlata più ad una aumentata
attività “scorretta”, piuttosto che ad una riduzione.
– L’enzima mutato catalizzerebbe danni a proteine di membrana
– L’enzima mutato formerebbe aggregati intracitoplasmatici
SOD 1 e SLA familiare
IInheritance
• L’80% delle forme familiari sono non-SOD1.
• Si sono trovate altre forme, ma senza il correlato
genico.
La penetranza variabile e la variabilità del
decorso clinico devono porre cautela nella
consulenza genetica.
Dominant
ALS 1: SOD1; 21q
ALS 3: 18q21
ALS 4: Senataxin; 9q34
ALS 6: FUS; 16p11
ALS 7: 20p
ALS 8: VAPB; 20q13
ALS 9: Angiogenin; 14q11
ALS 10: TDP-43; 1p36
ALS 11: FIG4; 6q21
ALS 12: OPTN; 10p15
ALS: DAO; 12q24
ALS: VCP; 9p13
ALS-FTD 1: 9q21-q22
ALS-FTD 2: 9p21
Bulbar ALS
Dynactin: 2p13
Ataxin-2: 12q24
Recessive
ALS 2: Alsin; 2q33
ALS 5: Spatacsin; 15q21
ALS 12: OPTN; 10p15
X-linked
ALS X: Xp11-q12
Sporadic
ALS 1: SOD1; 21q
ALS 6: FUS; 16p11
ALS-FTD-3: CHMP2B; 2p11
Neurofilament heavy chain: 22q12
Peripherin: 12q12
Western Pacific
ALS-PD1
ALS-PD2
CLINICA
La SLA coinvolge sia UMN che LMN, ma con diversa presentazione e
coinvolgimento.
tali segni devono avere carattere evolutivo e progredire coinvolgendo altri
distretti, in 6-12 mesi dall'esordio.
Vanno escluse altre condizioni patologiche che determinano una
sofferenza progressiva dei motoneuroni
CLINICA-principi generali
Sopravvivenza media di 4-6 anni (anche forme a decorso più rapido o
più lento)
In generale non sono presenti disturbi sensitivi
Praticamente assente coinvolgimento della MOE e della muscolatura
sfinterica
Abbastanza frequenti turbe vasomotorie (dita dei piedi freddi)
Vi sono forme degenerative con esclusiva compromissione dei MN
superiori (sclerosi laterale primaria) od inferiori (atrofia muscolare
progressiva) o con coinvolgimento esclusivo dei mm bulbari (paralisi
bulbare progressiva)
CLINICA – MN inferiore
DEBOLEZZA
ATROFIA
FASCICOLAZIONI
CRAMPI
Sindrome
pseudomiastenica
(dovuta alla
reinnervazione)
CLINICA – MN superiore
DEBOLEZZA
SPASTICITA’
RISPOSTA PLANTARE IN ESTENSIONE
RIFLESSI PROFONDI IPERECCITABILI
SEGNI AFFETTIVI (Segni pseudobulbari: riso
e pianto spastico)
CLINICA – segni del tronco
encefalico (LMN&UMN)
DISARTRIA
DISFAGIA
DISFONIA
(DISPNEA)
FACIES IPOMIMICA
LINGUA ATROFICA E FASCICOLANTE
IPERECCITABILITA' RIFLESSO
MASSETERINO, RIFLESSO DEL BULLDOG
SINDROME PSEUDOBULBARE
CLINICA – forme descritte
• Forma comune (tipica-classica): 45‐50% dei casi
– Debutto insidioso e progressivo
– Ipostenia alle mani
– Atrofia: mano a scimmia (atrofia eminenza tenar: breve abduttore,
flessore breve, opponente del pollice) e mano ad artiglio cubitale
(atrofia eminenza ipotenar : abduttore, opponente e flessore breve V
dito, + interossei) → mano di Aran‐Duchenne (atrofia muscoli delle
eminenza tenar e ipotenar e interossei) → mano cadaverica (+ atrofia
estensori e flessori avambraccio)
– Ipereflessia ai 4 arti: particolarmente patognomonico se associata a
ipotrofia muscolare (Babinski nel 20 % dei casi)
- in fase avanzata l'atrofia si diffonde ai muscoli del cingolo scapolare e
poi agli arti inferiori
• Forma bulbare: 25% dei casi
– Difficoltà coi fonemi consonantici
(labiali e
Linguali)
– Ipotrofia linguale
– Fascicolazioni linguali
– Ipomotilità del velo, voce nasale
– Difagia iniziale per i liquidi poi per i
solidi (N.B. Rischio ab ingestis)
– Disfonia/afonia
– Ipomimia: raro il 7º (soprattutto
distretto facciale inferiore)
– Deficit masticatorio, caduta della
mandibola: ancor più raro
- ridotta capacità ventilalatoria, rara
un'evidente dispnea
•SLA pseudopolineuropatica o
forma degli arti inferiori
(LMN), 25‐30% dei casi:
– Atrofia loggia antero‐esterna della
gamba con “steppage”
– Fascicolazioni/crampi
– I segni piramidali sono spesso tardivi
e mascherati
- le turbe vasomotorie possono essere
importanti
• atrofia muscolare progressiva:
– debutto giovanile
- > nei maschi
- decorso protratto, anche qualche decennio
- fascicolazioni, atrofia arti superiori
- riflessi profondi deboli/assenti
- non segni di UMN; segni bulbari nelle fasi molto avnzate
• sclerosi laterale primaria:
–paraparesi spastica che in breve diventa tetraparesi
- Iperreflessia profonda, Babinski, Hoffmann
- segni bulbari e sindrome pseudobulbare
El
Escorial
criteria 90 →
rivisti nel 2000
DIAGNOSI
Classificazione El Escorial rivista
(Brooks, 2000)
• SLA definita: evidenza clinica di segni UMN+LMN, bulbari + 2 regioni spinali o
3 regioni
• SLA probabile: evidenza clinica di segni UMN+LMN in 2 regioni con alcuni segni
di UMN rostrali rispetto ai segni LMN; con supporto di laboratorio: segni clinici
UMN+LMN in una regione/segni UMN in una regione e segni EMG di LMN in
almeno due regioni
• SLA possibile: UMN + LMN in 1 regione o solo segni UMN in 2 o più regioni o
segni LMN rostrali a segni di UMN.
In questa categoria anche sospetta sclerosi laterale primaria (diagnosi di certezza
solo autoptica o dopo molti anni senza comparsa di LMN)
SLA monomelica: UMN + LMN in un solo segmento (rimane però SLA possibile)
SLA sospetta: LMN in 2 o più regioni. No UMN. (Categoria eliminata nell'ultima
revisione dei criteri).
DIAGNOSI
Classificazione El Escorial rivista
(Brooks, 2000)
SLA clinicamente definita
• Segni UMN LMN in 3 regioni
SLA clinicamente definita con conferma di lab
• Segni UMN LMN in 1 regione + mutazione
genetica patogena per SLA
SLA clinicamente probabile
• Segni UMN LMN in 2 regioni con alcuni segni
UMN rostrali ai segni LMN
SLA clinicamente probabile con conferma lab
• Segni UMN in 1 o + regioni + segni LMN EMG in
2 regioni
SLA clinicamente possibile
• Segni UMN e LMN in 1 regione o segni UMN e
LMN in 2 regioni, senza segni rostrali di UMN
SLA clinica: decorso
Prima che compaia un deficit stenico clinico: il numero di cellule
nelle corna anteriore si è dimezzato
Sintomi precoci a volte poco specifici: affaticamento, fascicolazioni e crampi.
Comparsa di atrofia e deficit di forza in un distretto muscolare ben
definito: le mani, in modo asimmetrico.
Se l'esordio è bulbare, possono comparire inizialmente disturbi
anche transitori dell'articolazione verbale, disfonia, episodi di
disfagia.
A volte il decorso è continuo, a volte con progressione “a
gradini”.
Fra gli elementi che condizionano il decorso c’è
l’interessamento dei muscoli respiratori e la disfagia
(cachessia da SLA, polmonite ab ingestis)
SLA clinica: diagnosi differenziale
• Mielopatie/Tunnel Carpale: m. frequenti come d.iniziali. (il
5% di pz con SLA hanno avuto un intervento di discectomia
in fase iniziale della malattia (Rowland, 98)
• Patologie rare scambiate per SLA: è difficile porre il sospetto
diagnostico (deficit esoaminodasi, atrofia monomelica s.Hirayama -, inclusion body myositis…)
• Patologie anche molto rare e difficilmente simulanti la SLA:
m. di Lyme, intossicazione da metalli pesanti.
SLA clinica: diagnosi differenziale
• Lesioni cervicali
• Neuropatia motoria multifocale con/senza positività per
anticorpi antiganglioside con o senza blocchi di conduzione
(responsive a terapia!!)
• Poliradicolonevrite demielinizzante infiammatoria cronica
atipica
• Sindrome Kennedy. X linked (2% pazienti con diagnosi di
SLA)
• Amiotrofia monomielica (amiotrofia focale benigna)
• Deficit Hexosaminidase (d.d con SLA giovanile aut. rec.)
• Sdr crampi-fascicolazione benigne (Denny-Brown, 48)
• Atrofia muscolare spinale distale (forma spinale di CharcotMarie-Tooth)
• Sindrome retroviral-associated (HIV, HTLV-I)
• Sindrome motoneuronale post-irradiazione
• Linfomi e altre neoplasie
Esami complementari
• La diagnosi si basa fondamentalmente su criteri clinici in evoluzione, ma
per evitare ritardo…
– EMG: denervazione attiva e cronica registrate in almeno 2 dei 4 distretti
esaminati
– PEM: riduzione dell’ampiezza o aumento della latenza delle risposte
motorie da stimolazione corticale
– Esame del liquor: 45% dei casi iperproteinorachia, probabile aumento
della permeabilità della BEE (Leonardi et al., 1984)
– RM: oltre che per la DD si potrebbe vedere (raro), nelle sequenze pesate
in T2, immagini iperintense a livello dei tratti cortico‐spinali (cordoni
laterali)
– Biopsia di nervo o di muscolo: DD neuropatie periferiche miopatie
Esami complementari
Nella diagnosi differenziale bisogna anche tener conto di sindromi tipo
SLA associate ad altri disturbi, quali:
- gammopatia monoclonale (gammopatie di significato non conosciuto,
macroglobulinemia di Waldenstrom, mieloma osteosclerotico);
- turbe endocrine non maligne (ipertiroidismo, iperparatiroidismo,
ipogonadismo, ecc.);
- linfoma (Hodgkin e non Hodgkin);
- (molto più raramente) infezioni (in particolare HIV-1, lue, brucellosi);
- intossicazioni esogene (piombo, mercurio, manganese, alluminio,
pesticidi ecc);
Esami complementari
TERAPIA
Terapia sintomatica
Terapia medica
•
•
•
•
•
Inibitori colinesterasici per sdr miastenica
Baclofen per spasticità
Anticolinergici per scialorrea
Morfina
• Terapia
Antidepressivi
Fisioterapia
Aiuti meccanici ed elettronici
PEG
Sostegno psicologico
Assistenza ventilatoria
“causale”
• RILUZOLO
Inibisce trasmissione glutamatergica nel SNC:
Blocco diretto non competitivo dei recettori per aa eccitatori
Inattivazione Na volt-dip Ch
Inibisce release ac glutam.
Stimola via di trasmissione G-protein dip.
