Tesi di Laurea pratico-professionale in Farmacovigilanza

Alma Mater Studiorum – Università di Bologna
FACOLTA’ DI FARMACIA
Corso di Laurea in Farmacia
NUOVE PROSPETTIVE DI UTILIZZO
ED IMPATTO SANITARIO
DEI FARMACI CANNABINOIDI NELLA
REGIONE MARCHE
Tesi di Laurea pratico-professionale in Farmacovigilanza
Presentata da:
VALERIA FABBRI
Relatore:
Chiar.mo Prof. LUIGI PATREGNANI
Sessione I
Anno Accademico 2008-2009
1
INTRODUZIONE ....................................................................................6
1. DALLA CANNABIS AL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE..........7
1.1. LA CANNABIS: UN APPROCCIO BOTANICO.................................7
1.1.1. Classificazione tassonomica............................................................8 1.2. CANNABINOIDI NATURALI E SINTETICI.....................................10
1.2.1 Principi attivi.................................................................................10 1.2.2. Derivati sintetici.............................................................................12 1.3. IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE..............................................15 1.3.1. I recettori cannabinoidi.................................................................15 1.3.2. Il segnale endocannabinoide.........................................................18 1.3.3. Gli endocannabinoidi.....................................................................22
2. NORMATIVA SULL’USO DI CANNABIS E DERIVATI...............26 2.1. CENNI DI STORIA MODERNA DELLA CANNABIS.......................26 2.2. LA REALTA’ ATTUALE: PAESI A CONFRONTO..........................29 2.2.1. Canada...........................................................................................29 2.2.2. Stati Uniti.......................................................................................30 2.2.3. Olanda............................................................................................32 2.2.4. Spagna............................................................................................35 2.2.5. Germania.......................................................................................36 2.2.6. Regno Unito...................................................................................37 2.3. LA SITUAZIONE LEGISLATIVA ITALIANA....................................38 2.3.1. La normativa internazionale..........................................................38 2.3.2. La normativa nazionale.................................................................38 2
2.3.3. Appelli, mozioni e proposte di legge..............................................40 2.3.4. L’importazione dall’Estero............................................................44 3. LA DELIBERA DELLA REGIONE MARCHE................................48 3.1. IL DOCUMENTO ISTRUTTORIO....................................................49 3.2. IL PROTOCOLLO INTEGRATIVO..................................................53
4. RUOLO FISIOPATOLOGICO ED IMPLICAZIONI
TERAPEUTICHE DEI CANNABINOIDI......................................57 4.1. INDICAZIONI TERAPEUTICHE ESAMINATE DALLA
DELIBERA.........................................................................................58 4.1.1. Dolore............................................................................................58 4.1.2. Neuroinfiammazione e sclerosi multipla........................................69 4.1.3. Nausea ed emesi.............................................................................84 4.1.4. Stimolazione dell’appetito..............................................................88
4.1.5. Glaucoma ed altre patologie oculari.............................................95 4.2. NUOVE PROSPETTIVE DI APPLICAZIONE ...............................100
4.2.1. Patologie del sistema nervoso centrale........................................100 4.2.2. Osteoporosi .................................................................................104 4.2.3. Patologie gastrointestinali...........................................................105
4.2.4. Patologie cardiovascolari...........................................................105 4.3. TOSSICITA’....................................................................................108
4.3.1. Interazioni farmacologiche..........................................................110
3
5. FARMACI AUTORIZZATI: USO CLINICO E REAZIONI
AVVERSE.......................................................................................113 5.1. SATIVEX®........................................................................................114
5.1.1. Descrizione...................................................................................116 5.1.2. Studi clinici..................................................................................118 5.1.3. Posologia......................................................................................120 5.1.4. Reazioni avverse...........................................................................121
5.2. DRONABINOL E MARINOL®........................................................128
5.2.1. Descrizione..................................................................................128 5.2.2. Studi clinici..................................................................................129 5.2.3. Posologia......................................................................................131 5.2.4. Reazioni avverse...........................................................................132
5.3. NABILONE E CESAMET® .............................................................135
5.3.1. Descrizione...................................................................................135 5.3.2. Studi clinici..................................................................................136 5.3.3. Posologia......................................................................................138 5.3.4. Reazioni avverse...........................................................................138
5.4. ADR (ADVERSE DRUG REACTION): SEGNALAZIONI DI
FARMACOVIGILANZA...................................................................140
6. L’IMPATTO SANITARIO DELLA DELIBERA 470/2008 NELLA
REGIONE MARCHE.....................................................................151 6.1. MATERIALI E METODI.................................................................151
6.2. ANALISI DEI DATI: I 3 CASI CLINICI DELLA Z.T.1 DI
PESARO...........................................................................................157
4
6.2.1. Analisi del caso N.1.....................................................................157 6.2.2. Analisi del caso N.2.....................................................................158 6.2.3. Analisi del caso N.3......................................................................159
6.3. RISULTATI......................................................................................161 6.4. DISCUSSIONE................................................................................164 CONCLUSIONI....................................................................................168
BIBLIOGRAFIA..............................................................................172
LINKS.............................................................................................206
5
INTRODUZIONE
Questo lavoro è un invito alla curiosità e alla scoperta.
Di una pianta. Il cui uso medico affonda le radici nella Cina del III
millennio a.C., che già la includeva nella più antica Farmacopea
conosciuta.
Dei suoi principi attivi. Il cui isolamento intorno alla metà del XX
secolo ha segnato una svolta da un approccio empirico ad un approccio
sperimentale.
Del sistema endocannabinoide. Di un sistema ampiamente espresso
all’interno del nostro organismo ed intimamente correlato alle nostre
funzioni fisiologiche.
Del potenziale d’applicazione dei cannabinoidi. Verso cui la
ricerca sta dedicando molte forze, ottenendo risultati promettenti e di
sempre più ampio respiro.
Dei farmaci cannabinoidi autorizzati. Con uno sguardo attento alle
loro indicazioni e critico verso i loro effetti collaterali.
Della loro regolamentazione. Partendo da un’analisi all’interno
della storia moderna, per approfondire la situazione contemporanea.
Dello stato normativo Italiano. Tra gli ostacoli che la cannabis ed i
farmaci incontrano in una realtà non ancora allineata al livello degli altri
Paesi.
Una discussione sicuramente sfaccettata, come sfaccettato è il contesto in
cui si colloca l’uso di questi farmaci.
Tanto approfondita, quanto doverosa.
Per inquadrare il senso della Delibera Regionale che ha facilitato
l’accesso alle terapie a base di cannabinoidi e nel suo primo anno sta
offrendo interessanti prospettive di crescita.
E per fornire spunti di riflessione su una questione ancora troppo
silenziosa e poco conosciuta.
6
1. DALLA CANNABIS AL
SISTEMA ENDOCANNABINOIDE
1.1. LA CANNABIS: UN APPROCCIO BOTANICO
7
La canapa è una pianta erbacea a ciclo annuale. L'altezza varia tra 1,5 - 2
m, ma in sottospecie coltivate può arrivare fino a 5 metri. Presenta una
lunga radice a fittone e un fusto, eretto o ramificato, con escrescenze
resinose, angolate, a volte cave, specialmente al di sopra del primo paio
di foglie.
Le foglie sono picciolate e provviste di stipole; ciascuna è palmata,
composta da 5-13 foglioline lanceolate, a margine dentato-seghettato, con
punte acuminate fino a 10 cm di lunghezza ed 1,5 cm di larghezza; nella
parte bassa del fusto le foglie si presentano opposte, nella parte alta
invece tendono a crescere alternate, soprattutto dopo il nono/decimo nodo
della pianta, ovvero a maturazione sessuale avvenuta.
Salvo rari casi di ermafroditismo, le piante di canapa sono dioiche e i
fiori unisessuali crescono su individui di sesso diverso.
I fiori maschili (staminiferi) sono riuniti in pannocchie alle ascelle delle
foglie e ciascuno presenta 5 tepali fusi alla base e 5 stami.
I fiori femminili (pistilliferi) sono riuniti in gruppi di 2-6 alla base di
brattee formanti corte spighe.
La pianta germina in primavera e fiorisce in estate inoltrata.
L'impollinazione è anemofila (trasporto tramite il vento). In autunno
compaiono i frutti, degli acheni duri e globosi, ciascuno trattenente un
seme con un endosperma carnoso ed embrione curvo.
1.1.1. Classificazione tassonomica
Sull'esatta tassonomia del genere Cannabis (fam. Cannabaceae) vi sono
opinioni diverse a seconda si consideri la specie monotipica o politipica.
La nomenclatura binomiale (Linneo, 1735) considera tale genere come
monotipico, con l’unica specie denominata Cannabis sativa L.
Nel 1785 il biologo Lamarck descrisse una seconda specie di Cannabis,
che denominò Cannabis indica Lam.: questa specie, di minor importanza
rispetto alla C. sativa come pianta da fibra, mostra un effetto più
consistente nell’uso voluttuario.
Con il nome di Cannabis indica è entrata a far parte della Farmacopea di
numerosi paesi, indicando pertanto la specie designata per le preparazioni
medicinali.
8
Nel 1924 il botanico russo Janichevsky introdusse nella nomenclatura la
canapa ruderale, definendola sia una varietà della C. sativa, sia una
specie separata: C. sativa L. var. ruderalis Janisch. e Cannabis ruderalis
Janisch.
Nel 1976 Small e Cronquist nella loro revisione tassonomica definirono
una singola specie di Cannabis, con due sottospecie: C. sativa L. subsp.
sativa, and C. sativa L. subsp. indica (Lam.) Small & Cronq.
L’ipotesi era che le due sottospecie si differenziassero sostanzialmente
come risultato della selezione dell’uomo: la C. sativa subsp. Sativa era
stata selezionata per la produzione di fibra o semi, mentre C. sativa
subsp. Indica era stata selezionata a scopo medico e voluttuario.
Studi tassonomici condotti negli stessi anni condussero il botanico
Schultes ad individuare, sulla base di differenze morfologiche, almeno tre
specie, C. sativa, C. indica, and C. ruderalis, rigettando così le teorie
monotipiche.
9
1.2. CANNABINOIDI NATURALI E SINTETICI
1.2.1. Principi attivi
La cannabis contiene almeno 483 composti chimici, alcuni dei quali,
tipici di questa specie, sono stati denominati cannabinoidi, o
fitocannabinoidi.
Altri composti presenti nella Cannabis, comunque ampiamente diffusi nel
regno vegetale, sono i terpeni (il gruppo più abbondante, costituito da
almeno 140 molecole tra cui il beta-mircene, il beta-cariofillene, il dlimonene e il linalolo) e i flavonoidi di cui si possono ricordare
l’apigenina, la quercetina e la canna flavina.
I fitocannabinoidi sono composti di natura terpenofenolica a 21 atomi di
carbonio.
A differenza della maggior parte dei composti con azione sul SNC,
incluso gli oppiacei, la cocaina, la nicotina e la caffeina, essi non
contengono nitrogeni e quindi non sono alcaloidi.
In passato si pensava che i fitocannabinoidi fossero presenti
esclusivamente nella pianta di cannabis (Cannabis sativa L.), ma
recentemente alcuni bibenzili simili ai cannabinoidi sono stati trovati in
alcune briofite (Radula perrottetii e Radula marginata).
I cannabinoidi derivano da una reazione di addizione tra fenoli e terpeni,
sono apolari e caratterizzati da una bassa solubilità in acqua.
La loro struttura chimica può essere descritta come quella di un terpene
unito ad un resorcinolo a sostituzione alchilica, oppure come quella di un
sistema ad anello benzopiranico. Le due descrizioni implicano anche una
nomenclatura differente: con la prima il principale cannabinoide viene
definito come delta-1-tetraidrocannabinolo (delta-1-THC), mentre con la
seconda diventa delta-9-THC (fig.1.1).
Fig.1.1: Numerazione secondo il sistema monoterpenoide (delta-1-THC) e secondo
il sistema dibenzopiranico (delta-9-THC).
10
Sono stati finora identificati 66 cannabinoidi, la maggior parte dei quali
può essere classificata all’interno di 10 sottoclassi:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
tipo cannabigerolo (CBG);
tipo cannabicromene (CBC);
tipo cannabidiolo (CBD;);
tipo delta-9-THC (Δ9-THC: vi appartengono un totale di 9
molecole, con catene laterali di 1, 3, 4, 5 atomi di carbonio);
tipo delta-8-THC (Δ8-THC);
tipo cannabinolo (CBN);
tipo cannabinodiolo (CBDL) ;
tipo cannabiciclolo (CBL);
tipo cannabielsoino (CBE);
tipo cannabitriolo (CBTL);
tetraidrocannabivarina (THCV).
I composti quantitativamente più importanti sono gli acidi del delta-9THC, del cannabidiolo, del cannabicromene, del cannabigerolo e del
cannabinolo (fig.1.2).
La composizione varia nei differenti ceppi di cannabis ed in genere solo
tre o quattro cannabinoidi si trovano in una pianta in concentrazioni
superiori allo 0.1%.
Gli acidi cannabinoidi del THC sono privi di azione psicotropa, e devono
essere decarbossilati a fenoli per essere attivi e produrre gli effetti tipici
della marijuana. Il rapporto tra acido e fenolo per il delta-9-THC varia tra
2:1 e >20:1 nelle foglie e nelle infiorescenze della Cannabis sativa.
Fig.1.2: I principali cannabinoidi della Cannabis sativa.
11
I cannabinoidi si trovano soprattutto nella resina che viene prodotta dai
peli ghiandolari (tricomi) localizzati per lo più nei calici dei fiori
femminili e nelle foglioline intorno.
Fig.1.3: Infiorescenze femminili a
maturazione.
Fig.1.4: Tricomi secernenti resina.
1.2.2. Derivati sintetici
Il capostipite dei fitocannabinoidi, cui sono attribuiti i principali effetti e
le proprietà psicoattive della cannabis, è il delta-9-THC.
Il suo prodotto naturale di ossidazione è il cannabinolo che, insieme al
cannabidiolo (caratteristica molecola priva di attività psicotropa), è stato
identificato negli anni Quaranta (Hawks, 1982).
Tuttavia il delta-9-THC non è stato identificato prima del 1964, anno in
cui Gaoni e Mechoulam lo isolarono e sintetizzarono (Gaoni, 1964), e,
studiandone la stereochimica, chiarirono che le proprietà biologiche
risiedono nello stereoisomero L (Mechoulam, 1967).
Queste scoperte condussero negli anni Settanta allo sviluppo di un ampio
numero di analoghi sintetici, che includevano non solo i composti
strutturalmente simili ai fitocannabinoidi, ma anche composti con
strutture chimiche differenti, inclusi i cannabinoidi classici, non-classici e
gli amminoalchilindoli.
I cannabinoidi classici includono strutture tricicliche
dibenzopiranico, tra cui possono essere ricordati (fig.1.5):
12
di
tipo
⋅
⋅
⋅
⋅
⋅
Acido ajulemico (HU-239);
Dexanabinolo (HU-211);
JWH-051;
JWH-133;
Nabilone.
I cannabinoidi “non-classici” comprendono strutture bicicliche e
tricicliche, analoghe del delta-9-THC, tra cui (fig.1.6):
⋅ CP-55,940;
⋅ HU-308.
Tra gli amminoalchilindoli (fig.1.7):
⋅ WIN 55,212-2.
Acido ajulemico
CP-55,940
Dexanabinol (HU-211)
HU-308
Fig.1.6: Cannabinoidi “non-classici”
JWH-051
JWH-133
WIN 55,212-2
Fig.1.7: Amminoalchilindoli
Nabilone
Fig.1.5: Cannabinoidi classici
13
Gli studi farmacologici si sono concentrati anche sulla sintesi di
antagonisti al recettore (fig.1.8):
⋅
⋅
⋅
⋅
⋅
⋅
AM 251;
AM281;
AM630
SR 144528;
Rimonabant (SR141716A);
Surinabant (SR147778).
Tali composti sono considerati degli agonisti inversi, piuttosto che degli
antagonisti puri: anziché bloccare la risposta indotta dall’agonista,
attivano una via del segnale opposta a quella dell’agonista.
AM251
SR 144528
AM281
AM630
SR141716A
Surinabant
Fig.1.8: Antagonisti cannabinoidi.
14
1.3. IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE
1.3.1. I recettori cannabinoidi
Le prime indicazioni dell’esistenza dei recettori cannabinoidi sono
derivate dal fatto che l’attività farmacologica dei cannabinoidi è
significativamente influenzata dalla struttura chimica e che i cannabinoidi
con i centri chirali mostrano stereoselettività: l’attività farmacologica
dell’isomero (-)-trans-delta-9-THC è 6-100 volte maggiore rispetto
all’isomero (+)-trans (Dewey, 1984) (fig.1.9).
Fig.1.9: I due stereoisomeri del delta-9-THC.
Dopo la dimostrazione negli anni Ottanta che un agonista radiomarcato
possedeva dei siti leganti ad alta affinità, saturabili, stereospecifici
(Devane, 1988), si tentò di identificare e clonare le strutture recettoriali
coinvolte.
I tessuti dei mammiferi esprimono almeno 2 recettori per i cannabinoidi:
il primo, denominato CB1, è stato identificato nel 1990 (Matsuda, 1990);
il secondo, denominato CB2, è stato descritto nel 1993 (Munro, 1993).
Il recettore CB1, di cui sono stati individuati i due sottotipi CB1A (Shire,
1995) e CB1B (Ryberg, 2005), è localizzato prevalentemente a livello del
sistema nervoso centrale.
Studi autoradiografici e immunoistochimici hanno rilevato le seguenti
localizzazioni e funzioni (fig.1.10):
⋅ gangli basali, con coinvolgimento nelle funzioni motorie, cognitive
e nell’apprendimento;
⋅ cervelletto, in cui sono implicati nella coordinazione della funzione
motoria, della postura e dell’equilibrio;
⋅ corteccia, sede delle attività cognitive superiori;
15
⋅ ippocampo, con un ruolo nei processi di apprendimento, di
memoria e di stress;
⋅ ipotalamo in cui presiedono alla regolazione della temperatura,
dell’attività neuroendocrina, dell’appetito;
⋅ amigdala, in cui integrano la dimensione emozionale-affettiva delle
percezioni;
⋅ midollo spinale dove sembrano prevalentemente coinvolti
nell’effetto antinocicettivo;
⋅ tronco encefalico, da cui presiedono al controllo di nausea e
vomito, dell’appetito e della nocicezione;
⋅ nucleo del tratto solitario, in cui sono coinvolti nelle percezioni
viscerali e nei meccanismi di nausea e vomito;
⋅ sostanza grigia periacqueduttale, da cui presiedono ai meccanismi
dell’analgesia.
Fig.1.10: Localizzazione dei recettori CB1 a livello del sistema nervoso centrale. In rosso le
regioni a maggior densità, in nero le regioni con una minor espressione recettoriale.
La localizzazione prevalentemente centrale dei recettori CB1 non esclude
la loro presenza nelle cellule e nei tessuti periferici, dove si ritrovano a
concentrazioni più ridotte.
16
I recettori CB2 sono espressi prevalentemente a livello periferico, nelle
cellule del sistema immunitario ed ematopoietico, ma più recentemente la
loro presenza è stata rilevata a livello cerebrale (Van Sickle, 2005; Gong,
2006), incluse le cellule gliali, nelle cellule non-parenchimatiche di
fegato cirrotico (Julien, 2005), nel pancreas endocrino (Juan-Pico, 2005),
nell’osso (Karsak, 2004; Idris, 2005) e nei cheratinociti (Ibrahim, 2005).
Nuovi recettori cannabinoidi non-CB1 e non-CB2
Studi più recenti hanno supportato l’esistenza di nuovi recettori, non
ancora clonati, sulla base di azioni cannabinoidi rilevate in topi CB1 e
CB2-knockout. Se ne possono menzionare almeno quattro:
1. Recettore centrale putativo TRPV-1. Appartenente alla famiglia
dei canali ionici di tipo TRP (Transient Receptor Potential), il
recettore vanilloide di tipo 1 è un canale non-selettivo per gli ioni
calcio, magnesio, e sodio di natura eccitatoria, attivato da molecole
con nucleo vanilloide quali capsaicina e analoghi. E’ implicato
nell’integrazione degli stimoli nocicettivi;
2. Recettore putativo non-CB1 e non-CB2 per l’abnormal cannabidiol
(Abn-CBD). Sensibile al regioisomero sintetico del cannabidiolo,
il recettore è accoppiato alle proteine Gi/o (Offertaler, 2003), e
media delle risposte ipotensive e di vasodilatazione mesenterica
(Jarai, 1999);
3. Recettore putativo non-CB1 e non-CB2. Denominato “recettore per
la palmitoiletanolamide”, quando attivato riduce il dolore associato
ad uno stato infiammatorio; il recettore implicato sembra
appartenere alla superfamiglia dei recettori nucleari PPAR, e
precisamente PPAR-α (i cui ligandi naturali sono gli acidi grassi
saturi ed insaturi, quali l’acido oleico, palmitico, linoleico,
arachidonico) (Lo Verme, 2005). Esistono comunque numerose
altre evidenze a supporto degli effetti dei cannabinoidi sui recettori
PPAR-α, PPAR-β, e PPAR-γ (Sun, 2007).
4. “Recettore WIN”: a livello di questo recettore si è notato che
l’endocannabinoide anandamide e l’aminoalchilindolo WIN552122 sono in grado di promuovere il legame del GTPγS. Questo
17
recettore esibisce una diversa farmacologia rispetto ai recettori CB1
e CB2, dal momento che non risulta attivato né dal delta-9-THC,
né dagli agonisti cannabinoidi classici.
1.3.2. Il segnale endocannabinoide
La stimolazione dei recettori CB1 e CB2 attiva un gran numero di vie di
trasduzione del segnale, attraverso il sottotipo Gi/o della famiglia delle
proteine G. Entrambi i recettori presentano infatti un’architettura a sette
domini transmembranari, accoppiati alle proteine eterotrimeriche G
(fig1.11).
Il legame degli agonisti conduce ad una riduzione della produzione di
AMP ciclico per inibizione dell’attività dell’adenilato ciclasi,
generalmente correlato alla subunità Gα libera.
Altri effetti sono invece mediati dal dimero libero Gβγ. Tra questi:
ƒ l’attivazione di tutti i membri delle tre famiglie di chinasi delle
proteine attivate dal mitogeno (MAPK): chinasi p44/42 MAP,
chinasi p38, chinasi JUN-terminale (Wartmann, 1995;
Derkinderen, 2001; Rueda, 2000);
ƒ l’attivazione della fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K) (Gómez Del
Pulgar, 2002);
ƒ l’aumento del legame del GTPγS (Guanosin trifosfato-gamma-tio)
non idrolizzabile (Sim, 1996);
ƒ la regolazione dell’attività di alcuni tipi di canali del calcio
(principalmente del tipo N) e del potassio (Mackie, 1992; Mackie,
1995).
I cannabinoidi possono anche regolare l’attività delle fosfatasi: ne sono
un esempio la regolazione CB1-mediata della calcineurina (proteinfosfatasi 2b) (Cannich, 2004), e l’attivazione della fosfatasi-1 della
chinasi della proteina attivata dal mitogeno, che gioca un ruolo
18
importante nelle proprietà
(Eljaschewitsch, 2006).
anti-infiammatorie
dei
cannabinoidi
Fig.1.11: Struttura dei recettori CB1 e CB2 a sette domini transmembranari. L’omologia
dei due recettori è di circa il 44% (fino all’82% nei domini transmembrana).
Effetti dei cannabinoidi sulla neurotrasmissione: i recettori CB1 presinaptici
I recettori cannabinoidi CB1 sono presenti anche a livello pre-sinaptico:
questa collocazione suggerisce un effetto modulatorio dei composti
cannabinoidi sulla neurotrasmissione, fenomeno definito come plasticità
sinaptica mediata dagli endocannabinoidi.
A conferma di questo sono i dati sperimentali che dimostrano l’inibizione
del rilascio di numerosi mediatori tra cui: L-glutammato, GABA,
noradrenalina, dopamina, serotonina e acetilcolina.
I meccanismi cellulari implicati nel processo di inibizione sembrano
essere correlati all’effetto diretto di blocco dei canali del calcio di tipo N,
operato dall’attivazione del recettore CB1 (Caulfield, 1992; Mackie,
1992). In alcuni casi gli studi hanno evidenziato l’esistenza di
meccanismi indipendenti dal calcio, proponendo ad esempio
l’implicazione dei canali del potassio. L’effetto inibitorio sull’adenilato
ciclasi causa una ridotta fosforilazione dei canali del potassio di tipo A ad
opera della chinasi A cAMP-dipendente: questo si traduce in
19
un’attivazione dei canali con un accorciamento della durata del
potenziale d’azione.
Nuove prospettive sul ruolo fisiologico dei cannabinoidi sono emerse con
la scoperta dei meccanismi della soppressione dell’inibizione indotta
dalla depolarizzazione (DSI) e della soppressione dell’eccitazione indotta
dalla depolarizzazione (DSE) (fig.1.12).
La DSI, nota già da diversi anni (Alger, 1995), coinvolge i neuroni
GABAergici (di tipo inibitorio), ed è particolarmente prominente
nell’ippocampo e nel cervelletto, mentre la DSE, descritta solo più
recentemente (Kreitzer, 2001), coinvolge la neurotrasmissione
glutammatergica (di tipo eccitatorio).
Il meccanismo è legato ad un messaggero cannabinoide che, rilasciato dal
neurone post-sinaptico, si lega agli eterocettori del neurone pre-sinaptico,
modulandone il rilascio del neurotrasmettitore: il cannabinoide funziona
pertanto come un messaggero retrogrado.
Solo nel 2001 si scoprì l’implicazione dei cannabinoidi in questa forma
di feedback, mentre prima era supposto l’intervento del glutammato: tale
affermazione risulta avvallata dalla dimostrazione che l’antagonista CB1
AM251, già alle basse dosi, è in grado di bloccare la DSI, in contrasto
con il debole e scarsamente specifico blocco ottenuto con gli antagonisti
del glutammato (Wilson, 2001).
Questi meccanismi di inibizione, che persistono per alcuni secondi, sono
noti come forme di plasticità sinaptica a breve termine, indotte da un
aumento della concentrazione di calcio nel neurone post-sinaptico, che
induce il rilascio degli endocannabinoidi.
Tali meccanismi giocano un ruolo fondamentale nel controllo dei circuiti
neuronali, in particolare cerebellari ed ippocampali; è stato inoltre
suggerito per la DSE un effetto neuroprotettivo legato alla riduzione
dell’eccitotossicità e della morte neuronale causate da uno
sbilanciamento del segnale glutammatergico.
20
Fig.1.12: Meccanismo
DSI
(soppressione
inibizione
indotta
depolarizzazione).
della
della
dalla
L’aumento di calcio a livello
della cellula post-sinaptica
depolarizzata induce la sintesi e
la liberazione di cannabinoidi. I
cannabinoidi agendo come
messaggeri retrogradi, causano
una iperpolarizzazione del
terminale pre-sinaptico, che
riduce l’ulteriore rilascio del
neuromediatore.
DSI e DSE non sono però le uniche forme note di plasticità sinaptica
mediata dagli endocannabinoidi: si possono citare ad esempio (Mackie,
2005):
⋅ soppressione metabotropica dell’inibizione o dell’eccitazione
(MSI/MSE). In questo meccanismo sono coinvolti l’acetilcolina ed
il glutammato rilasciati dalle cellule adiacenti: questi mediatori,
legandosi rispettivamente ai recettori muscarinici M1,M3 ed ai
recettori metabotropici del glutammato del gruppo I, attivano la
produzione degli endocannabinoidi. Gli endocannabinoidi, una
volta rilasciati, diffondono attraverso lo spazio sinaptico e si
legano ai recettori CB1 pre-sinaptici, producendo una inibizione
transitoria della neurotrasmissione.
⋅ Depressione a lungo termine (LTD). In questo meccanismo la
stimolazione ripetuta a bassa frequenza della trasmissione
glutammatergica conduce ad una prolungata attivazione dei
21
recettori metabotropici del gruppo I e ad un’elevata produzione di
endocannabinoidi. La prolungata attivazione dei recettori CB1 che
ne deriva conduce ad una inibizione a lungo termine della
trasmissione glutammatergica che permane anche dopo la
produzione di endocannabinoidi.
1.3.3. Gli endocannabinoidi
L’esistenza di specifici recettori nelle cellule dei mammiferi in grado di
legare i fitocannabinoidi ha sollevato l’idea della presenza di ligandi
endogeni. Le prime conferme giunsero nel 1992, con l’isolamento dal
cervello di maiale del lipide arachidonoiletanolammide (AEA), amide
dell’acido arachidonico con l’etanolammina (Devane, 1992).
Tale molecola, denominata anandamide, secondo una parola sanscrita che
significa “stato di grazia”, mostrava un’alta affinità recettoriale, mimando
le proprietà del THC.
L’anandamide è un agonista parziale o pieno dei recettori CB1, in base al
tessuto e all’azione biologica considerata, mentre, pur legandosi ai
recettori CB2, mostra verso di essi una minor affinità e un’azione
antagonista.
Tre anni più tardi la scoperta dell’anandamide fu identificato, ad opera di
due gruppi indipendenti (Mechoulam, 1995; Sugiura, 1995), un secondo
endocannabinoide, il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG). Questo composto
mostra un’affinità per i due recettori simile a quella dell’anandamide, ma
un’attività superiore.
ANANDAMIDE
2-ARACHIDONOILGLICEROLO
Fig.13: I primi 2 endocannabinoidi identificati: anandamide e 2-arachidonoilglicerolo.
22
Più recentemente sono stati identificati altri 5 endocannabinoidi:
• Noladin etere, che mostra una buona affinità per il recettore CB1 ed
una debole capacità legante per il CB2;
• Virodamina, agonista parziale dei recettori CB1 (con attività
antagonista in vivo) e agonista pieno dei recettori CB2;
• N-arachidonoildopamina (NADA);
• Dihomo-γ-linoleoiletanolammide (HEA), con affinità CB1;
• Docosotetraenoiletanolammide (DEA), con affinità CB1.
Biosintesi e metabolismo degli endocannabinoidi
L’anandamide, come tutti gli endocannabinoidi, non viene
immagazzinata, ma viene sintetizzata al momento, in risposta
all’innalzamento dei livelli intracellulari di calcio. Questo
comportamento,
diverso
rispetto
alla
maggior
parte
dei
neurotrasmettitori, sembra legato alla natura lipofila che caratterizza
questi ligandi: infatti le molecole fosfolipidiche di membrana servono per
essi sia da precursori, sia da forma di deposito.
In
particolare
il
precursore
dell’anandamide
è
l’Narachidonoilfosfatidiletanolammina (NAPE), che subisce conversione ad
opera della fosfolipasi D. L’anandamide è rimossa dai siti d’azione
tramite processi di ricaptazione cellulare che coinvolgono: proteine
carrier transmembranarie, proteine leganti associate alla membrana, e/o
diffusione semplice.
Subisce metabolizzazione intracellulare ad acido arachidonico ed
etanolammina, catalizzata dall’idrolasi delle ammidi degli acidi grassi
(FAAH), enzima che nei neuroni centrali è situato prevalentemente nelle
superfici citosoliche delle cisterne del reticolo endoplasmatico liscio e nei
mitocondri.
L’anandamide è metabolizzata anche ad opera di altri enzimi: PAA
(palmitoylethanolamide-preferring Acid Amidase), ciclossigenasi-2,
lipossigenasi e citocromo P450.
Il 2-arachidonoilglicerolo viene sintetizzato a partire dal diacilglicerolo,
per azione della diacilglicerolo (DAG) lipasi. Analogamente
all’anandamide, il 2-AG viene rimosso dai siti d’azione attraverso dei
23
meccanismi di ricaptazione cellulare e metabolizzato a livello
intracellulare: nonostante sia rapidamente idrolizzato dalla FAAH, dalla
ciclossigenasi-2, dalla lipossigenasi, la principale via di degradazione
sembra essere quella della monoacilglicerolo (MAG) lipasi, che produce
acido arachidonico e glicerolo.
Ruolo fisiologico del sistema endocannabinoide
Il sistema endocannabinoide, con i suoi specifici recettori, ligandi ed
enzimi inattivanti svolge dunque un ruolo neuromodulatorio, andando ad
influenzare l’attività degli altri sistemi di neurotrasmissione.
I cannabinoidi e la concomitante attivazione dei recettori CB1 sono
coinvolti nell’effetto antinocicettivo, nel controllo del movimento e
nell’inibizione della memoria a breve termine.
Il sistema endocannabinoide ha poi un ruolo fondamentale nella
regolazione della secrezione di ormoni, non solo attraverso un’azione
sull’ipotalamo, ma anche attraverso un’azione diretta sulla ghiandola
pituitaria. Sono state recentemente descritte l’espressione dei recettori
CB1 e la sintesi degli endocannabinoidi a livello delle cellule ipofisarie,
la capacità di queste molecole di inibire la secrezione della prolattina e
dell’ormone della crescita, nonché di aumentare la produzione
dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) (Pagotto, 2001).
La modulazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene
ad opera dei
cannabinoidi, ed il coinvolgimento nelle risposte su base di stress sono
supportate dalla dimostrazione che gli agonisti cannabinoidi sono in
grado di produrre effetti ansiolitici.
Inoltre il sistema endocannabinoide è in grado di modulare le risposte
immunitarie ed infiammatorie e varie funzioni fisiologiche, tra cui quelle
cardiovascolari (inducendo vasodilatazione e variazioni nella frequenza e
nella gittata cardiaca), quelle respiratorie (provocando iper- o ipoventilazione e broncodilatazione), quelle riproduttive (inibendo la
secrezione di testosterone, provocando anovulazione, rilassamento
uterino) e quelle oculari (riducendo la pressione endoculare). Un’altra
24
prospettiva estremamente interessante è quella legata alle proprietà
antitumorali.
Da aggiungere è infine il ruolo neuroprotettivo sostenuto da questa classe
di composti, particolarmente utile nel danno ipossico e traumatico.
25
2. NORMATIVA SULL’USO DI
CANNABIS E DERIVATI
2.1. CENNI DI STORIA MODERNA DELLA
CANNABIS
La cannabis, come tutte le altre sostanze dotate di potenziale d’abuso, è
da tempo oggetto di numerose dispute che vedono contrapporsi le spinte
proibizioniste e quelle antiproibizioniste.
Il dibattito in particolare si è acceso nei primi anni del Novecento,
interessando il panorama internazionale a partire dal primo trattato
riguardante il controllo delle sostanze d’abuso, l’International Opium
Convention del 1912, sottoscritto da dodici potenze tra cui l’Italia, avente
come obiettivo il controllo della produzione, della distribuzione, della
vendita, dell’importazione di morfina e cocaina. La Convenzione entrò in
vigore a livello mondiale nel 1919 con l’inclusione nel Trattato di
Versailles.
La seconda conferenza ebbe luogo nel 1924, ed istituì un organismo
internazionale di controllo, il Permanent Central Opium Board. In questa
sede l’Egitto, con l’appoggio della Cina e degli Stati Uniti, richiese
l’introduzione dell’hashish nella Convenzione. La cannabis fu inserita, al
pari di morfina e cocaina, tra le sostanze narcotiche con la decisione di
stabilire un controllo che impedisse il traffico illecito della Cannabis
indica. Furono dichiarate legittime la manifattura, l’importazione, la
vendita, la distribuzione, l’esportazione e l’uso al solo scopo medicoscientifico delle preparazioni galeniche (estratto e tintura) della Cannabis
indica.
In seguito a questa convenzione, sulla base degli effetti psicotropi ritenuti
dannosi, numerosi stati la dichiararono illegale.
Negli stessi anni però, gli studi su questa pianta cominciavano a portare
timidamente alla luce, in maniera empirica, gli effetti benefici dell’azione
euforizzante e stimolante dell’appetito negli stati depressivi e ansiosi, il
potenziale nel trattamento della sindrome astinenziale da morfina, le
azioni positive su pazienti epilettici, l’attività antibatterica.
26
Nel 1961 la Single Convention on Narcotic Drugs, resa effettiva nel
1964, e ratificata da 40 paesi, si propose di allargare il controllo, riservato
dai primi accordi solo a oppio, coca e loro derivati, anche alla cannabis e
ai composti con effetti simili.
Codificò tutti i trattati multilaterali già esistenti sul controllo delle
droghe, e il principale obiettivo fu di limitare il possesso, l’uso, il
commercio, l’importazione, l’esportazione e la produzione delle sostanze
stupefacenti esclusivamente a scopi medici e scientifici.
La convenzione istituì anche la International Narcotics Control Board,
che incorporava gli organismi Permanent Central Board e Drug
Supervisory Board.
Negli stessi anni gli studi sulla cannabis si intensificarono e portarono a
scoperte sempre più interessanti, a cominciare dal 1964, anno in cui il Dr
Raphael Mechoulam della Hebrew University of Jerusalem per primo
identificò nel Delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) il composto più attivo
della pianta (Gaoni, 1964).
A partire dal 1971 si cominciò a valutare il potenziale terapeutico della
cannabis anche nel trattamento del glaucoma, in virtù della sua capacità
di ridurre la pressione endoculare.
Nel 1971 si tenne a Vienna la Convention on Psycotropic Substances, che
introdusse nuove regole per limitare l’uso delle sostanze stupefacenti agli
interessi medici e scientifici.
Le sostanze furono riorganizzate in quattro Programmi: la cannabis fu
inserita nel Programma I, il più restrittivo, tra i composti ad alto rischio
di abuso, e senza approvazioni terapeutiche riconosciute. Anche il THC,
con il termine di “Tetrahydrocannabinols, all isomers” fu introdotto nel
programma I, accanto a LSD, DMT, MDMA.
Numerose furono le richieste di riclassificazione del THC, a lungo
respinte dalla Commission on Narcotic Drugs, fino al 1991, anno in cui il
delta-9-tetraidrocannabinolo e le sue varianti stereochimiche, tra cui il ()-trans-delta-9-tetraidrocannabinolo, furono trasferite nel Programma II,
tra le sostanze a limitato valore terapeutico, lasciando nel Programma I
gli altri composti riferiti come tetrahydrocannabinol, the following
27
isomers: Δ6a(10a), Δ6a(7),
stereochemical variants.
Δ7,
Δ8,
Δ10,
Δ9(11),
and
their
Negli anni successivi studi sempre più specifici portarono alla
caratterizzazione dei numerosi principi attivi contenuti nella cannabis,
contemporaneamente all’identificazione del sistema endocannabinoide,
dei suoi recettori e dei suoi ligandi endogeni, e alla chiarificazione del
ruolo fisio-patologico di tali molecole.
Il potenziale terapeutico messo in evidenza in un’ampia e variegata serie
di quadri clinici ha condotto l’industria farmaceutica ad elaborare e
studiare numerosi cannabinoidi sintetici, alcuni dei quali, superate le fasi
di ricerca pre-clinica e clinica, sono stati messi in commercio.
In particolare vanno ricordati il Marinol®, variante stereochimica sintetica
del delta-9-THC, ed il suo generico dronabinol; Cesamet®, a base di
nabilone, miscela racemica ed analogo sintetico del THC.
Un terzo farmaco di cui è stata autorizzata l’immissione in commercio è
il Sativex®, miscela di THC:CBD, l’unico contenente principi attivi
direttamente derivati dalla pianta.
28
2.2. LA REALTA’ ATTUALE: PAESI A
CONFRONTO
2.2.1. Canada
In Canada, primo paese al mondo, dal 2001 è consentito possedere,
coltivare e fare uso di marijuana per scopi medici, e dalla fine dello
stesso anno è stato reso disponibile il primo raccolto di marijuana legale
ad opera della Praire Plant System. Tali pratiche sono disciplinate dal 30
luglio 2001 dal Marihuana Medical Access Regulations, che si propone
di facilitare l’utilizzo di marijuana a scopo terapeutico distinguendo tre
categorie di pazienti:
•
•
•
Prima categoria: malati terminali con un’attesa di vita non
superiore ai 12 mesi. Per questi pazienti è sufficiente la
dichiarazione di un medico che attesti che sono state tentate o
prese in considerazione altre forme di trattamento.
Seconda categoria: malati che soffrono di particolari patologie,
quali la sclerosi multipla, lesioni del midollo spinale, cancro,
AIDS/Hiv, epilessia o gravi forme di artrite, a cui sono associati
sintomi specifici quali nausea, anoressia e deperimento, spasmi
muscolari, convulsioni, dolore cronico. Per questi pazienti è
necessaria la dichiarazione di un medico che attesti che i
trattamenti convenzionali previsti per queste patologie sono stati
provati e che sono risultati inefficaci.
Terza categoria: malati che soffrono di patologie diverse da quelle
elencate nelle due precedenti categorie, per le quali i trattamenti
convenzionali previsti sono risultati inefficaci. Per questi pazienti è
necessaria la dichiarazione di due medici.
Le ultime statistiche, riferite a luglio 2008, indicano 2812 persone
autorizzate a possedere marijuana essiccata, e 2017 persone autorizzate a
coltivare/produrre marijuana per scopi medici (Fonte: www.hc-sc.gc.ca).
Negli anni Novanta cominciano a formarsi i compassion clubs,
organizzazioni no-profit che si occupano dell’assistenza medica e legale
ai malati e, dopo l’introduzione del Marihuana Medical Access
Regulation, della distribuzione della cannabis ai pazienti in possesso
29
dell’autorizzazione prevista. Gli ospedali di Edmonton e Calgary hanno
messo a punto un progetto per consentire ai pazienti, in possesso di
regolare permesso, di curarsi con la marijuana anche in ospedale.
Dal 23 ottobre 2004, ispirandosi al modello olandese vigente dal 2003, il
governo ha anche ammesso la distribuzione della marijuana medica
attraverso la rete delle farmacie.
Per quanto riguarda i farmaci a base di cannabis, il Cesamet® ha ricevuto
l’autorizzazione nel 1981 ed il Marinol® nel 1988.
Il Canada è il primo paese ad aver autorizzato, nell’aprile del 2005, il
farmaco a base di cannabis Sativex®, concedendo l’approvazione alla
ditta produttrice GW Pharmaceuticals a sei anni di distanza dall’inizio del
programma sperimentale sul farmaco. L’indicazione clinica per l’uso del
farmaco è il dolore neuropatico negli adulti con sclerosi multipla, a cui
nell’agosto 2007 è seguita l’approvazione come analgesico nel dolore
neoplastico dell’adulto in fase avanzata.
2.2.2. Stati Uniti
Per quanto riguarda gli Stati Uniti, la situazione e la legislazione sono
state e sono tuttora, estremamente complesse.
Nel 1937 fu introdotto il Marijuana Tax Act (Atto sull’Imposta sulla
Marijuana). Designato a prevenire l’uso non medicinale della cannabis, la
legge ne rese talmente difficile l’ottenimento a scopi terapeutici, che nel
1941 fu rimossa dalla Farmacopea. Dal 1970 lo US Controlled
Substances Act (CSA, l’atto statunitense che ha integrato il trattato
internazionale Single Convention on Narcotic Drugs) ha abolito l’Atto
sull’Imposta e ha inserito la marijuana e le sue parti nel Programma I, tra
i prodotti con il più alto potenziale d’abuso, senza un utilizzo terapeutico
approvato. Nel tempo si sono succeduti numerosi tentativi di
riclassificazione, ma nessuno di questi ha avuto successo.
L’uso della cannabis fu giustificato alla fine del 1978 attraverso il
Compassionate Investigational New Drug (IND) Program, istituito dalla
Food and Drug Administration (FDA). Il programma rappresentava
un’esenzione dalla legge, attraverso cui alcuni pazienti poterono ricevere
la cannabis attraverso il National Institute on Drug Abuse (NIDA), sotto
30
la supervisione del personale medico. Il programma fu però sospeso nel
1991 a fronte delle sempre crescenti richieste, che avrebbero costretto a
rivedere la classificazione della marijuana. Le uniche persone che
poterono continuare a fruire del trattamento furono i pazienti in cura al
momento della sospensione del programma.
La situazione è piuttosto articolata anche per quanto riguarda la
legislazione di ogni stato. Il primo che nel 1996 approvò, tramite un
referendum, l’uso terapeutico della cannabis è stata la California, seguita
dall’Arizona: questa politica condusse però a dei conflitti legali con il
governo federale. Solo nel novembre 1998 si ebbe una battuta d’arresto
dell’‘oltranzismo proibizionista’, quando con un referendum altri 6 stati
si pronunciarono a favore dell’uso terapeutico della marijuana per malati
di tumore e di AIDS. Una seconda tornata elettorale nel novembre 2000
allargò il numero degli stati che si pronunciarono in materia.
Attualmente sono tredici gli stati
che approvano la marijuana per
fini terapeutici: Alaska, California,
Colorado,
Hawaii,
Maine,
Michigan, Montana, Nevada, New
Mexico, Oregon, Rhode Island,
Vermont, e Washington.
Tre sono invece gli stati, Arizona,
Massachussetts , e Maryland in cui
sono state approvate leggi a
favore.
Negli stati che non legalizzano la Marijuana a fini terapeutici, numerosi
esperti si battono a favore della riapertura dei programmi IND (Russo,
2002).
Riguardo i farmaci derivati della cannabis, la FDA ha approvato il
Marinol® nel maggio 1985 per il trattamento di nausea e vomito in corso
di chemioterapia antitumorale resistente ad altri trattamenti e nel
dicembre 1992 per il trattamento dell’anoressia e della perdita di peso nei
pazienti malati di AIDS.
Il farmaco è inserito nel Programma III del CSA, tra le sostanze con un
potenziale d’abuso inferiore alle classi I e II e con indicazioni
31
terapeutiche riconosciute. Diversamente dalla cannabis, nel corso degli
anni il Marinol® ha ottenuto una riclassificazione all’interno del CSA: nel
1986 è stato trasferito dal Programma I al Programma II tra le sostanze a
forte potenziale d’abuso ma con indicazioni terapeutiche riconosciute, e
nel 1999 al Programma III.
I costi della terapia sono assai elevati, con un prezzo medio per capsula,
dalle farmacie online, di: $5.65 per la capsula da 2.5 mg; $11.59 per
quella da 5 mg; e $21.64 per quella da 10 mg.
Per la stessa indicazione la FDA ha approvato, sempre nel dicembre
1985, il Cesamet®. Il farmaco è stato però ritirato dal mercato per ragioni
economiche e solo nel 2006 è stato nuovamente autorizzato dalla FDA.
Il Cesamet® è inserito nel Programma II del CSA: la prescrizione è
limitata a 30 giorni ed è non ripetibile. Il prezzo medio di una capsula di
Cesamet® da 1 mg è di $20.
Il Sativex®, spray oromucosale, rimane inserito nel Programma I,
pertanto negli USA il suo possesso è illegale, ad eccezione dei pazienti
arruolati negli studi clinici per il dolore oncologico, approvati dall’FDA.
2.2.3. Olanda
In Olanda è stata legalizzata la cannabis per fini terapeutici. Dietro questa
svolta vi sono una serie di disposizioni internazionali e nazionali.
A livello internazionale l’art. 28 della Single Convention on Narcotic
Drugs del 1961 stabilisce che se un paese autorizza la coltivazione della
cannabis, ciò deve avvenire sotto la supervisione di un organo
governativo. In Olanda tale organo è l’Office of Medical Cannabis
(OMC), facente capo al Ministry of Health, Welfare and Sports. Il
controllo dell’attività di queste agenzie a livello internazionale spetta
all’International Narcotics Control Board (INCB).
Sul piano nazionale esiste il Dutch Opium Act, approvato nel 1919 e
modificato nel 1976. Il documento ha come aspetto saliente la distinzione
tra le hard drugs, i cui rischi sono ritenuti inaccettabili, e le soft drugs, di
cui fanno parte anche la cannabis e suoi derivati, con un minore margine
di pericolosità. Una delle conseguenze immediate delle modifiche
apportate nel 1976 è stata l’apertura dei coffee shop in cui è possibile per
i maggiorenni acquistare e consumare hashish e marijuana.
32
Un’ulteriore modifica al documento, apportata nel marzo 2003, autorizza
i medici a prescrivere a fini terapeutici e le farmacie a vendere marijuana
ai pazienti in possesso della prescrizione del proprio medico.
La legge olandese è simile a quella già approvata in Canada, ma ne
semplifica alcuni aspetti perché elimina anche le procedure previste dal
ministero canadese per ottenere l'autorizzazione.
In Olanda è vietato coltivare cannabis, ma il Ministero rilascia
l’autorizzazione alla produzione della cannabis da destinare alle
farmacie. E’ legale distribuire cannabis alle farmacie ed è legale per le
farmacie dispensare cannabis ai pazienti (solo su prescrizione medica). In
aggiunta è possibile disporre di cannabis standardizzata a scopo
scientifico.
La coltivazione della cannabis a fini terapeutici segue le linee guida
stabilite dall’European Medicines Evaluation Agency (EMEA) nel
documento Good Agricultural Practice of the Working Group on Herbal
Medicine Products.
L’Olanda ha reso disponibili dal 1 settembre 2003 presso le farmacie, due
specialità medicinali a base di infiorescenze di Cannabis sativa:
Bedrocan® e SIMM 18®.
Il Bedrocan® (Cannabis Flos var. Bedrocan®) ha un contenuto di THC di
circa il 18% e di CBD di circa lo 0,8%. Cannabis Flos var. Bedrocan®
secondo la legge olandese e` considerato un medicinale di base (galenico
in Italia).
Il SIMM 18® ha un contenuto di THC del 13% e di CBD dello 0,7%.
Nel febbraio 2005 l’Office of Medical Cannabis (OMC) ha introdotto una
nuova varietà di cannabis medicinale, che è andata a sostituire la varietà
SIMM 18 precedentemente ritirata: si tratta del Bedrobinol® (Cannabis
Flos var. Bedrobinol®), il cui contenuto di THC è circa il 12% e di CBD
circa lo 0,2%
Più recentemente, nel marzo 2007, è stato reso disponibile il Bediol®
(Cannabis Flos var. Bediol® granulato), con concentrazione di THC del
6% e di CBD del 7%.
Il Bediol® si trova sul mercato in forma granulare: questo significa che la
pianta essiccata viene triturata in parti di dimensioni massime di 5 mm,
ed in questo modo è più facile dosare la quantità di prodotto.
33
Fig.2.1: Bedrocan®, Bedrobinol®, Bediol®
L’azienda che cura la coltivazione e la produzione delle infiorescenze
della cannabis è la Bedrocan BV, su richiesta dell’ufficio della Cannabis
Medicinale del Ministero di Salute, Sanità e Sport.
L’uso della cannabis mediante il fumo è sconsigliato a causa della
tossicità dei prodotti di combustione, e se ne consiglia la
somministrazione avviene mediante inalazione con vaporizzatore. Uno
studio condotto su 18 pazienti (Abrams et al., 2007) ha comparato la
somministrazione tramite fumo di sigaretta con la somministrazione
tramite vaporizzatore Vulcano®, e ha messo in luce la sicurezza e
l’efficacia di questa nuova tecnologia.
Altra via di somministrazione è l’infusione in acqua.
La ditta farmaceutica olandese Echo Pharmaceuticals sta sperimentando,
per il trattamento del dolore e della spasticità nella sclerosi multipla, una
pastiglia a base di infiorescenza di cannabis, varietà Bedrocan® per uso
sublinguale. Questo prodotto si chiama Namisol® e contiene come
sostanza attiva solo il THC: già da diverso tempo ci sono sul mercato
prodotti che contengono solo il THC, ma questo è sempre di origine
sintetica. Namisol® ha l’importante vantaggio di essere assunto per via
sublinguale: l’efficacia può risultare incrementata tramite un pronto
assorbimento, limitando al tempo stesso la metabolizzazione attraverso il
tratto digerente. L’efficacia di questo metodo si è dimostrata quasi
identica all’assunzione per inalazione .
Fig.2.2: Avanzamento della sperimentazione del Namisol
(fonte: www.echo-pharma.com)
34
Un ulteriore approccio e sensibilizzazione da parte dell’Olanda a questa
tematica si sono avuti nel febbraio 2008, data di fondazione della
Nederlandse Associatie voor legale Cannabis en haar Stoffen als
Medicatie (NCSM), associazione olandese per la cannabis legale ed i
suoi componenti come medicina: si tratta di un’organizzazione
indipendente senza scopo di lucro che si propone con approccio
scientifico di diffondere informazioni sull’uso terapeutico della cannabis.
2.2.4. Spagna
In Spagna, la cannabis è inclusa nella lista di piante il cui impiego è
limitato dal loro potenziale tossico. La vendita e la coltivazione della
cannabis sono proibite (articolo 368 PC). E’ però permessa la
coltivazione a scopo di ricerca, insegnamento e terapia, secondo il
Protocolo de 1972 de modificación de la Convención Única de 1961
sobre Estupefacientes (B.O.E. de 4 de noviembre de 1981).
Riguardo agli usi terapeutici della cannabis, le autorità spagnole hanno
riconosciuto i suoi benefici per alcune patologie. Il rapporto del 2007 del
Plan Nacional sobre Drogas, istituzione del Ministerio de Sanidad y
Politica Social, afferma che vi sono prove scientifiche in merito all’uso
terapeutico in caso di: nausea e vomito secondari a chemioterapia, perdita
di appetito in AIDS e cancro terminale, e dolore neuropatico associato
alla sclerosi multipla.
I farmaci cannabinoidi autorizzati alla prescrizione medica sono: il
Cesamet® (nabilone) per il trattamento di nausea e vomito correlati alla
chemioterapia in pazienti non responsivi ai trattamenti antiemetici
convenzionali; e il Sativex® per il dolore neuropatico dovuto alla sclerosi
multipla. Non essendo registrati in questo paese, entrambi seguono il
protocollo dei medicinali stranieri. Va precisato che il Sativex® può
essere prescritto per “uso compassionevole” per il dolore cronico
neuropatico e l’anoressia dovuta ad AIDS o cancro.
Nel panorama spagnolo, è poi interessante menzionare il progetto pilota
che ha coinvolto la Catalogna derivante da un accordo tra il Dipartimento
della Salute della regione e l’azienda produttrice GW Pharmaceuticals
per la somministrazione di Sativex®, allo scopo di valutare i parametri di
35
sicurezza, tollerabilità e impatto sulla qualità della vita. Questo
programma ha rappresentato il primo impiego del farmaco in Spagna e il
primo accesso da parte dei pazienti europei al di fuori dei trials clinici. Il
programma è cominciato nel gennaio 2006 ed è terminato nel dicembre
2007, ha coinvolto quaranta medici in sei ospedali dell’area di
Barcellona.
Nel progetto sono stati inclusi 207 pazienti con le seguenti indicazioni
terapeutiche: 32 con dolore neuropatico legato a sclerosi multipla, 54 con
spasticità dovuta a sclerosi multipla, 47 con dolore neuropatico dovuto a
varie condizioni mediche diverse da SM, 41 con diagnosi di sindrome
anoressia-cachessia dovuta a tumore-AIDS, 33 con nausea e vomito
dovuti a trattamento chemioterapico.
I risultati si sono dimostrati di una certa rilevanza: il medicinale pare
essersi dimostrato efficace in un terzo dei soggetti, agendo soprattutto sui
dolori e sulla nausea. I pazienti affetti da sclerosi multipla passati da
dolori intollerabili a dolori tollerabili è sceso dal 66% al 35%. Si è
evidenziato un recupero dell’appetito nel 53% dei malati di cancro o
AIDS con anoressia.
2.2.5. Germania
In Germania la cannabis è inserita nella lista I del Betäubungsmittelgesetz
(legge sulle sostanze stupefacenti), tra le sostanze come mescalina,
eroina, LSD (dietilammide dell’acido lisergico), metossiamfetamina,
PCP (fenciclidina), psilocibina, che non possono essere prescritte, né
commerciate.
L’unico utilizzo permesso per questi composti è per scopi scientifici e di
pubblico interesse.
Alcuni pazienti hanno ricevuto dal Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte (BfArM), organismo tecnico-scientifico del Ministero
della Salute tedesco, un’esenzione dalla legge per l’utilizzo a fini
terapeutici: la prima risale all’agosto 2007, per un caso di sclerosi
multipla. Allo stato attuale, a partire dal 7 febbraio 2009, 34 pazienti
hanno ricevuto l’esenzione per l’utilizzo di cannabis proveniente
dall’Olanda a scopo terapeutico per patologie quali dolore cronico,
sclerosi multipla, sindrome di Tourette.
36
I farmaci cannabinoidi nabilone e dronabinol, rispettivamente dal 1983 e
dal 1998, sono inseriti nell’allegato III tra le sostanze stupefacenti con
prescrizione speciale.
Il nabilone e il dronabinol non sono però registrati in Germania.
Il dronabinol reperibile nelle farmacie può essere importato come
specialità medicinale Marinol® dagli Stati Uniti, o può essere disponibile
in forma di preparazione galenica in capsule o soluzione (oleosa o
alcoolica) con il dronabinol fornito da due aziende tedesche (THC
Pharm, Bionorica Ethics).
Un milligrammo di dronabinol costa circa 0.80€, equivalente ad una
spesa mensile per il paziente di circa 250-500€ secondo la dose
giornaliera. Un milligrammo di Marinol® costa 3-5€ a seconda del
dosaggio.
2.2.6. Regno Unito
Nel Regno Unito la cannabis in qualsiasi sua parte (foglie, gemme,
resina, etc.) è inserita nella Tabella I, tra i farmaci non ammessi per uso
medicinale.
Il Sativex® è autorizzato all’uso negli studi clinici; non è registrato nel
paese e può essere prescritto solo per alcuni pazienti come farmaco di
Tabella IV.
Il nabilone è autorizzato all’uso nel vomito e nausea indotti da
chemioterapia ed è iscritto in Tabella IV. E’ ampiamente utilizzato anche
nel trattamento del dolore e della spasticità.
Il dronabinol non è invece disponibile.
Tutti i cannabinoidi sono comunque autorizzati nei progetti di ricerca.
37
2.3. LA SITUAZIONE LEGISLATIVA ITALIANA
2.3.1. La normativa internazionale
La normativa nazionale ha recepito le convenzioni sottoscritte e ratificate
dai vari paesi a partire dal 1961.
La Convenzione Unica sugli Stupefacenti è stata ratificata dall’Italia con
la Legge 412/1974, mentre la Convenzione sulle Sostanze Psicotrope è
stata ratificata con la Legge 385/1981.
La normativa internazionale, ratificata nel nostro paese in ogni sua parte,
legittima pertanto l’uso a scopo terapeutico delle sostanze stupefacenti e
psicotrope a scopo terapeutico, inclusa la cannabis.
2.3.2. La normativa nazionale
La cannabis ha da sempre fatto parte della Farmacopea Ufficiale della
Repubblica Italiana. Nell’edizione attuale (XII Ed, decreto 3 dicembre
2008), è collocata all’interno della tabella 7 contenente l’elenco delle
sostanze stupefacenti e psicotrope, sottotabella I, punto 6.
La cannabis è assoggettata alla disciplina delle sostanze stupefacenti
secondo il T.U. delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e
sostanze psicotrope, DPR 309/1990.
La Legge n.49 del 21/02/2006, avente come oggetto le modifiche al
Testo Unico, pubblicata nella G.U. del 27/02/2006, inserisce nella
Tabella I la Cannabis indica, i prodotti da essa ottenuti, i
tetraidrocannabinoli, i loro analoghi naturali, le sostanze ottenute per
sintesi o semisintesi che siano ad essi riconducibili per struttura chimica
o effetto farmacologico.
La legge di fatto individua in questi composti il solo potenziale
stupefacente, psicotropo e suscettibile di abuso, senza riconoscere alcun
impiego clinico.
Il DM 18 aprile 2007, avente come oggetto l’aggiornamento ed il
completamento delle tabelle delle sostanze stupefacenti e psicotrope,
38
stabilisce con l’Art.2 che nella tabella II, sezione B di cui all'art. 14 del
Testo Unico sono aggiunte, secondo l'ordine alfabetico, le seguenti
sostanze:
due farmaci derivati della cannabis, il delta-9-tetraidrocannabinolo e il
trans-delta-9-tetraidrocannabinolo (dronabinol), ed un farmaco
cannabinoide di sintesi, il nabilone.
Il Decreto riconosce l’attività farmacologica delle tre sostanze e rende
perciò possibile il loro utilizzo in terapia (quali adiuvanti del dolore e
della sclerosi multipla), creando inoltre le basi normative per
l’autorizzazione all’immissione in commercio nel mercato italiano ad
opera dell’AIFA.
L’origine di questo decreto risiede nel DdL Turco, varato dal Consiglio
dei Ministri il 18 ottobre 2006, nato dall’esigenza di favorire una
sensibilizzazione verso la questione della terapia del dolore severo,
cronico e in malati terminali e di garantire una semplificazione delle
procedure amministrative e burocratiche.
Secondo dati Istat, infatti, l’ Italia è all’ultimo posto tra i Paesi sviluppati
per l’attenzione alla terapia del dolore. Secondo altri recenti dati
Cybermed, in Italia sono solo 3,6 i centri del dolore ogni milione di
abitanti: un dato bassissimo se confrontato con il resto dell’Europa.
Tra i farmaci approvati rientrano anche i derivati della cannabis, già
venduti in farmacia dietro presentazione di ricetta medica in paesi come
Germania, Gran Bretagna, Olanda, Belgio, Svizzera, Danimarca, Canada,
Usa, Israele e Sudafrica.
39
2.3.3. Appelli, mozioni e proposte di legge
Nel corso di questi ultimi anni non sono mancate le richieste ufficiali
volte a valorizzare l’uso terapeutico della cannabis e a semplificare l’iter
legislativo per il diritto di accesso a tali cure.
Risale al 28 novembre 2000 il Disegno di Legge n. 4899 della XIII
Legislatura d’iniziativa del Sen. Manconi, avente come oggetto la
semplificazione della prescrizione a fini terapeutici dei derivati naturali e
sintetici della pianta Cannabis indica.
Anche la proposta di Legge presentata alla Camera dei Deputati durante
la XIV Legislatura, elaborata dall’Associazione per la Cannabis
Terapeutica, si esprime a favore dell’agevolazione dell’utilizzo a fini
terapeutici dei farmaci contenenti derivati naturali e sintetici della
cannabis. I sette articoli di cui si compone possono essere così riassunti:
⋅ L’articolo 1 promuove, attraverso il Dipartimento per la
valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza, una specifica
attività di informazione, rivolta agli operatori sanitari, con
l’obiettivo di far conoscere l’impiego appropriato dei medicinali
contenenti i principi attivi della pianta Cannabis indica. Esso
inoltre disciplina le modalità di prescrizione dei farmaci contenenti
i derivati naturali e sintetici della pianta stessa, semplificando le
procedure per l'ottenimento dei farmaci.
⋅ L'articolo 2 abroga il reato di cui all'articolo 83 (Prescrizioni
abusive).
⋅ L’articolo 3 rende concretamente disponibili preparazioni
medicinali a base di Cannabis indica per i soggetti bisognosi
attraverso l’emanazione di un decreto volto alla creazione di aree
coltivabili per far fronte al fabbisogno nazionale.
⋅ L’articolo 4 istituisce una commissione di esperti incaricata di
stilare un rapporto sullo stato delle conoscenze medico-scientifiche
relative ai cannabinoidi naturali e di sintesi.
⋅ L’articolo 5 sancisce il principio dello “stato di necessità medica”
secondo cui nel caso un soggetto si sia procurato della Cannabis
indica per esclusivo uso terapeutico non possa essere soggetto a
sanzioni.
40
⋅ L’articolo 6 inserisce una precisazione all’attuale formulazione
dell’articolo 26, per cui i soggetti che possono ricevere
l’autorizzazione alla coltivazione dal Ministro della Salute possano
essere anche enti od imprese.
⋅ L’articolo 7 inserisce nella attuale Farmacopea Ufficiale i derivati
della cannabis dronabinol e nabilone contenuti in farmaci
acquistabili in numerosi Paesi europei ed extra-europei.
Negli stessi anni numerosi Consigli Regionali, Provinciali e Comunali,
hanno approvato mozioni e ordini del giorno indirizzati al Parlamento a
favore di una regolamentazione dell’uso medico della cannabis.
Ricordiamo nell’ordine:
⋅ 15 aprile 2002: Consiglio provinciale di Teramo;
⋅ 30 aprile 2002: Consiglio regionale della Lombardia;
⋅ 22 maggio 2002: Consiglio regionale della Basilicata;
⋅ Maggio 2002: Consiglio provinciale di Napoli;
⋅ 27 giugno 2002: Consiglio regionale del Friuli Venezia Giulia;
⋅ 9 luglio 2002 Consiglio regionale della Toscana;
⋅ 10 luglio 2002 Consiglio provinciale di Ferrara;
⋅ 18 luglio 2002 Consiglio provinciale di Udine;
⋅ 24 luglio 2002 Consiglio regionale dell’Umbria;
⋅ 26 luglio 2002 Consiglio regionale della Sardegna;
⋅ 14 marzo 2003: Consiglio provinciale di Gorizia;
⋅ 15 dicembre 2003: Consiglio regionale dell’Emilia Romagna;
⋅ 28 giugno 2006: Consiglio regionale del Lazio;
⋅ 11 agosto 2006: Consiglio regionale della Liguria.
In particolare le mozioni approvate dalle regioni Lazio e Liguria
promuovono azioni tese a favorire l’utilizzazione del farmaco Bedrocan®.
Tra gli obiettivi approvati con tali atti si ritrovano:
⋅ la promozione di una forte azione istituzionale verso il Parlamento
ed il Ministero della Salute, anche con accordi di programma o
41
protocolli d’intesa tra Regione e Stato per agevolare le procedure
di importazione e di distribuzione dei farmaci cannabinoidi;
⋅ la formalizzazione di un percorso di ricerca e di sperimentazione
come già attuato in molti altri Paesi Europei, volta a raccogliere
casi clinici ed evidenze scientifiche sull’uso terapeutico di
cannabis e derivati;
⋅ la sollecitazione a favorire nelle realtà regionali e provinciali,
presso medici di base, ASL, ed altre strutture, la diffusione di
informazioni e competenze per una più corretta e celere
applicazione delle normative in materia.
A promuovere il valore terapeutico della cannabis dopo la battuta
d’arresto segnata dalla Legge 49/2006 si è inserita la Proposta di Legge
presentata alla Camera dei Deputati il 3 maggio 2006, su iniziativa di 26
deputati, avente come oggetto le modifiche al DPR n.309/90, in materia
di utilizzo a fini terapeutici di farmaci contenenti derivati naturali e
sintetici della pianta Cannabis indica.
Analogamente, con un appello inviato al Ministro della Salute il 30
giugno 2006 da parte di un gruppo di scienziati e medici si richiedeva:
1) un’immediata iniziativa ministeriale per inserire la cannabis e i
suoi derivati - al pari degli oppioidi – nella tabella II;
2) un impegno del Ministro della Salute a garantire nuovamente le
importazioni di nabilone, Marinol®, Sativex®, Bedrocan®, in
passato regolarmente autorizzate dal Ministero in base al decreto
ministeriale 11 febbraio 1997, e messe in dubbio dalla nuova
legge;
3) un impegno del Ministro della Salute a fare quanto nelle sue
prerogative per rimuovere gli ostacoli e stimolare la ricerca su
endocannabinoidi, cannabinoidi naturali e di sintesi.
Successivamente con l’Atto di Sindacato Ispettivo n.4-01788, pubblicato
il 18 aprile 2007 sulla ricerca relativa all’impiego in medicina della
cannabis e dei suoi derivati, diretto al Ministro della Salute, si è richiesto
di sapere se non si ritenesse necessario:
42
⋅ un aggiornamento continuo dell'elenco dei farmaci utilizzati nella
terapia contro il dolore;
⋅ consentire l'accesso all'acquisto di tali farmaci direttamente nelle
farmacie italiane, attraverso le opportune modalità, così come
avviene già oggi in altri Paesi dell'Unione Europea;
⋅ una semplificazione delle procedure sui mezzi di importazione dei
farmaci e soprattutto l'introduzione di principi di snellimento,
come nel caso di patologie croniche: una volta ottenuta la prima
autorizzazione all'importazione, le successive si intendano
tacitamente rinnovate almeno per la durata di un anno, prevedendo
procedure semplificate per le richieste nei periodi successivi;
⋅ attrezzare al meglio, attraverso una profonda riforma dello stato
attuale delle cose, l'ufficio di competenza del Ministero della
Salute, per un'opera di informazione completa e dettagliata verso
medici e pazienti, per la facilitazione dell’accesso ai farmaci, e per
il supporto tecnico ai medici;
⋅ affrontare e risolvere il problema dei costi eccessivi, non
delegando alla sensibilità delle singole Aziende sanitarie locali, ma
introducendo norme generali che consentano a tutti i pazienti
affetti da patologie gravi di accedere all'uso dei farmaci a base di
cannabis nelle terapie del dolore, indipendentemente dai loro
livelli di reddito.
43
2.3.4. L’importazione dall’estero
In Italia l’uso medico dei derivati della cannabis è reso particolarmente
difficoltoso dall’assenza sul mercato italiano di prodotti registrati e di
fonti legali di approvvigionamento.
La prescrizione e l’impiego di farmaci cannabinoidi sono regolamentati
dal DM 11 febbraio 1997 “Modalità di importazione di specialità
medicinali registrate all’estero”, pubblicato sulla G.U. n.72 del
27/03/1997.
Tecnicamente si rende possibile l’importazione di derivati della cannabis
sotto due forme diverse: come preparato officinale e come specialità
medicinale.
L’importazione in forma di preparato officinale richiede la prescrizione
redatta dal medico conformemente all’Art.5 della Legge 94/1998 sulle
“Disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo
oncologico e altre misure in materia sanitaria”. Ottenuta
l’autorizzazione, che deve essere richiesta al Ministero della Salute,
Ufficio Centrale per gli Stupefacenti ai sensi dell’Art.17 del T.U.
309/1990, si può procedere a contattare l’azienda rivenditrice per
effettuare l’ordine.
Tale procedura è comunque riservata alle sole farmacie che possono
acquistare all’ingrosso per poi preparare le capsule dosate ai mg richiesti
dalla prescrizione medica.
Per quanto riguarda l’importazione di specialità medicinali l’Ordinanza
del Ministro della Salute del 18 luglio 2006, pubblicata sulla G.U. n.183
del 8/8/2006 stabilisce che l'Ufficio Centrale Stupefacenti
del
Ministero della Salute può autorizzare l'importazione di medicinali a
base
di
delta-9-tetraidrocannabinolo
o
trans-delta-9tetraidrocannabinolo per la somministrazione, a scopo terapeutico, in
mancanza di alternative terapeutiche, a pazienti che necessitano di tali
medicinali.
In forza di tale ordinanza, la Circolare del Ministero della Salute del 3
ottobre 2006, avente come oggetto l’importazione dei medicinali a base
di Delta-9-tetraidrocannabinolo e Trans-delta-9-tetraidrocannabinolo,
44
dichiara che possono essere importati i medicinali sia di sintesi che di
origine vegetale contenenti i principi attivi in oggetto (THC), iscritti
nella tabella I ma non nella tabella II del D.P.R. n. 309/1990, se
regolarmente registrati all’estero.
Per quanto riguarda le modalità prescrittive, la circolare chiarifica che tali
farmaci seguono le previsioni del DM 11 febbraio 1997 con cui si
regolamenta l’importazione di specialità medicinali registrate all’estero
e quindi non rientrano nella previsione di utilizzo del ricettario in triplice
copia di cui all’art. 43 del D.P.R. n.309/1990, ma è sufficiente l’istanza
compilata dal medico curante (pubblico o privato).
In merito alle modalità di registrazione, ai fini della tracciabilità del
medicinale importato, è necessario che lo stesso sia iscritto nel registro
di entrata e uscita della farmacia o in quello di carico e scarico in uso ai
direttori sanitari (case di cura prive di farmacia interna). Come
documento giustificativo dell’uscita del medicinale, è sufficiente
conservare nel registro di entrata e uscita copia del modulo compilato e
sottoscritto dal medico proscrittore, già utilizzato ai fini della richiesta al
Ministero del permesso di importazione.
La richiesta all’importazione viene compilata dal medico curante,
giustificata dall’assenza di alternative terapeutiche disponibili in Italia .
Il modulo, che può essere reperito nel sito ministeriale, deve in ogni caso
riportare le seguenti informazioni:
– generalità professionali del medico e anagrafiche del paziente;
– denominazione
della
struttura
sanitaria
che
procede
all’importazione;
– denominazione ed indirizzo della ditta estera presso la quale il
medicinale è acquistato;
– dogana d’ingresso del medicinale nel territorio nazionale;
– denominazione del medicinale (posologia, indicazione terapeutica,
principio attivo) e quantitativo di cui si chiede l'importazione nel
territorio nazionale, con la precisazione che lo stesso corrisponde a
un trattamento terapeutico non superiore a novanta giorni (non più
a trenta giorni, ai sensi della modifica apportata dal Decreto
Ministeriale del 20 aprile 2005).
45
La richiesta del medico, unitamente al consenso informato del paziente,
viene inoltrata attraverso la farmacia ospedaliera o la Asl di competenza
al Ministero della Salute – Ufficio Centrale Stupefacenti, che deve
rilasciare un ‘nulla osta’ ai sensi dell’art.3 del DM 11 febbraio 1997.
Ottenuta l’autorizzazione, la farmacia contatta direttamente la ditta estera
e ordina il farmaco, che viene sottoposto a tutte le procedure di controllo
ed autorizzazione all’esportazione da parte del paese in cui viene
regolarmente utilizzato.
E’ previsto il rimborso del farmaco ai sensi dall’Art.5 del DM 11
febbraio 1997: “l’onere della spesa per l’acquisto non deve essere
imputata ai fondi attribuiti dallo Stato alle regioni e province autonome
per l’assistenza farmaceutica, tranne il caso in cui l’acquisto medesimo
venga richiesto da una struttura ospedaliera per l’utilizzo in ambiente
ospedaliero. In quest’ultimo caso, fatti salvi i vincoli di bilancio e quelli
eventualmente posti dalla normativa regionale, l’azienda ospedaliera
potrà far gravare la relativa spesa nel proprio bilancio al pari dei
farmaci in commercio in Italia”.
Nuove prospettive in termini di approvvigionamento e fornitura di
farmaci cannabinoidi sono state offerte dalla Provincia Autonoma di
Bolzano e dalla Regione Marche.
Il 27 marzo 2007 la Provincia Autonoma di Bolzano ha approvato la
fornitura di Sativex® a carico del Servizio Sanitario pubblico in regime di
day-hospital a pazienti affetti da sclerosi multipla.
Accanto all’Asl di Bolzano solo le Asl di Trento, l’Asl di Crotone (Asl
5Kr) e quelle di Roma (Asl RmA e RmE) si fanno carico della spesa per
quanto riguarda i cannabinoidi e il primo caso di fornitura a carico della
ASL risale al marzo 2002 quando il Tribunale di Venezia ha ordinato
all’Azienda di San Donà di Piave di fornire gratuitamente e
provvisoriamente i farmaci ad una paziente con neoplasia in fase
terminale resistente agli antidolorifici convenzionali.
Nell’aprile 2008, infine, con delibera 470/2008, la Regione Marche ha
approvato le tre specialità Marinol®, Cesamet®, Sativex® (ma non
Bedrocan®, Bedrobinol®, Bediol®) con indicazioni terapeutiche quali la
46
spasticità secondaria a malattie neurologiche, la nausea e il vomito indotti
da chemioterapia o radioterapia, e il dolore cronico neuropatico, non
sufficientemente controllati dalle terapie convenzionali.
47
3. LA DELIBERA DELLA REGIONE
MARCHE
Nella seduta del 1 aprile 2008, la Giunta Regionale della Regione Marche
ha deliberato di autorizzare i Servizi di Farmacia delle Aziende
Ospedaliere, dell’INRCA e delle Zone territoriali/ASUR a garantire
l’erogazione dei cannabinoidi a carico del Servizio Sanitario Regionale
nelle modalità di cui all’atto istruttorio del presente atto.
Le Zone territoriali dell’ASUR coinvolte sono:
⋅
Z.T. 1 – Pesaro;
⋅
Z.T. 2 – Urbino;
⋅
Z.T. 3 – Fano;
⋅
Z.T. 4 – Senigallia;
⋅
Z.T. 5 – Jesi;
⋅
Z.T. 6 – Fabriano;
⋅
Z.T. 7 – Ancona;
⋅
Z.T. 8 – Civitanova Marche;
⋅
Z.T. 9 – Macerata;
⋅
Z.T. 10 – Camerino;
⋅
Z.T. 11 – Fermo;
⋅
Z.T. 12 – S. Benedetto del Tronto;
⋅
Z.T. 13 – Ascoli Piceno.
48
Le Aziende Ospedaliere sono:
⋅
Azienda Ospedaliero - universitaria “Ospedali Riuniti Umberto I –
G.M. Lancisi – G. Salesi”, Ancona;
⋅
Azienda Ospedaliera San Salvatore, Pesaro;
⋅
Istituto di ricovero e cura a carattere scientifico – INRCA, Ancona;
3.1. IL DOCUMENTO ISTRUTTORIO
Premessa
Il Ministero della Salute con DM 18.04.2007 ha approvato una
nuova classificazione delle sostanze stupefacenti e psicotrope, ed ha
posto nella nuova Tabella II, alla sezione B, alcuni derivati naturali o di
sintesi dei cannabinoidi. La motivazione dell’inserimento in tale tabella,
in cui sono presenti tutte le sostanze stupefacenti utilizzate
prevalentemente a scopo terapeutico, sta nella volontà di voler metter a
disposizione del paziente, affetto da patologia cronica o da malattia in
fase terminale, un ulteriore strumento terapeutico per la cura palliativa
del dolore o di altre forme di disabilità fisica e mentale.
In effetti in letteratura si trova una vasta documentazione dell’uso
anche terapeutico della cannabis. La difficoltà di utilizzo sicuro per
finalità terapeutiche dei principi attivi contenuti nella pianta nasce
essenzialmente dalla numerosità delle sostanze provviste di attività,
presenti in concentrazioni non standardizzate, con effetti sinergici in
alcuni organi e funzioni e contrastanti in altri, con pochi studi controllati
verso placebo o altri farmaci e spesso con formulazioni non confrontabili.
Con l’isolamento dei singoli principi attivi e con la produzione di
derivati di sintesi si è compiuto un passo avanti decisivo per la
valutazione dell’impiego clinico dei cannabinoidi. In particolare è stata
riconosciuta l’efficacia del Δ9-THC nella cura del glaucoma, del
nabilone e del dronabinolo nella prevenzione dell’emesi, nel controllo di
alcune spasticità croniche e come adiuvante nel controllo del dolore
cronico neuropatico associato a sclerosi multipla.
49
Prescrivibilità
Poiché i cannabinoidi di cui all’oggetto sono posti dal DM
18.04.2007 nella Tabella II, sezione B dello stesso decreto, essi possono
essere dispensati al pubblico, sia sottoforma di preparati galenici
magistrali che di specialità medicinali, da soli o in associazione con altri
farmaci non stupefacenti, dietro presentazione di ricetta medica da
rinnovarsi di volta in volta.
Reperibilità
Alla data attuale non sono disponibili in Italia formulazioni
commerciali registrate. I farmaci sono disponibili unicamente in alcuni
paesi europei e nord-americani, in Israele e Sud-Africa: contengono i
principi attivi in forma pura e standardizzata il Marinol® (dronabinolo), il
Cesamet® (nabilone), il Sativex® (Δ9-THC associato).
I pazienti che hanno necessità di curarsi con tali farmaci possono,
allo stato attuale, unicamente acquistarli presso le farmacie
extraterritoriali del nostro paese (San Marino, Vaticano, Svizzera, ecc.).
Tuttavia la collocazione in tabella IIB consente l’importazione dei
medicinali da un paese estero dove siano regolarmente registrati in
applicazione del DM 11.2.1997 e successive modificazioni ed
integrazioni.
Pertanto alle farmacie ospedaliere è consentita l’importazione di
tali medicinali, come per gli altri stupefacenti e psicotropi iscritti nella
sezione B della tabella II, in caso di carenza sul mercato italiano, purché
abbiano acquisito:
• la prescrizione medica;
• l’assunzione di responsabilità del medico e la dichiarazione di cui
al DM 11.2.1997;
• l’autorizzazione all’importazione concessa dall’Ufficio Centrale
Stupefacenti del Ministero della Salute.
50
Indicazioni terapeutiche approvate
Nei paesi in cui i farmaci sono registrati vi sono cinque indicazioni
per le quali ne è consigliato l’uso:
1. nausea severa e vomito associato a chemioterapia o altre cause
(quando l’efficacia di altri farmaci si sia dimostrata inadeguata);
2. anoressia e grave perdita di peso in pazienti con patologie gravi;
3. spasticità secondaria a malattie neurologiche, quali la sclerosi
multipla;
4. coadiuvante nel dolore neuropatico acuto e cronico;
5. glaucoma.
L’FDA ha approvato negli USA unicamente le indicazioni 1
(nabilone e dronabinolo) e 2 (dronabinolo). Al riguardo si può osservare
che gli studi hanno dimostrato una maggiore efficacia dei cannabinoidi
nel trattamento della nausea e del vomito se paragonati con
metoclopramide e procloperazina, ma non se confrontati con farmaci
anti-5HT3 (ondansetron, granisetron, tropisetron). Anche per il
trattamento del glaucoma e del dolore acuto esistono in commercio
farmaci dotati di maggior efficacia e di documentata sicurezza. Gli studi
che hanno valutato l’aumento di appetito ed il guadagno di peso nei
pazienti con grave calo ponderale non sono conclusivi.
Pertanto, poiché il DM 11.2.1997 consente l’acquisto all’estero
solo in carenza di “valide alternative terapeutiche”, allo stato attuale se ne
deduce che le specialità medicinali a base di cannabinoidi possono essere
importate in Italia solo nei casi in cui i farmaci già disponibili si siano
dimostrati inefficaci o abbiano dimostrato un’efficacia inadeguata al
bisogno terapeutico del paziente, condizioni che possono verificarsi nella
spasticità secondaria a malattie neurologiche, nella nausea e vomito non
sufficientemente controllati indotte da chemioterapia o radioterapia, nel
dolore cronico neuropatico non responsivo ai farmaci disponibili sul
mercato.
51
Rimborsabilità
Allo stato attuale non è consentito porre a carico del SSN/SSR
l’onere per la spesa dovuto ai farmaci importati dall’estero, tranne nei
casi in cui la corrispondente specialità medicinale, autorizzata ed esente
dal pagamento, non sia reperibile in Italia. I farmaci importati in
applicazione del DM 11.2.1997 sono a carico del SSR qualora il medico
richiedente sia alle dipendenze di strutture pubbliche e se il paziente è
trattato in regime di ricovero o Day Hospital. In questi casi sarà la
farmacia ospedaliera a trasmettere la richiesta di importazione all’Ufficio
Centrale Stupefacenti e l’ordine al fornitore estero. Nel momento in cui il
paziente viene dimesso, la fornitura può essere sempre a carico del SSR
se si ravvisa un’esigenza di continuità terapeutica con il ricorso al
farmaco estero iniziato in ambito ospedaliero (parere Ministero della
Salute, Prot. F8003.IMP.AG.506/1375 del 13.2.2000).
Percorso terapeutico proposto
Al fine di agevolare il ricorso ai farmaci di cui all’oggetto nei casi
rientranti tra le tipologie sopra riportate si propone che:
1. il nabilone, dronabinolo e Δ9-THC, sottoforma di specialità
medicinali o di preparati galenici magistrali possano essere
prescritti dal medico specialista in neurologia o in oncologia nei
casi in cui altri farmaci disponibili si siano dimostrati inefficaci o
inadeguati al bisogno terapeutico. La certificazione ha una validità
di sei mesi e la prescrizione (ricetta non ripetibile) di trenta giorni;
2. la fase di inizio del trattamento possa essere effettuata in ambito
ospedaliero poiché gli effetti terapeutici attesi sono condizionati
dalla risposta individuale. In tal caso i farmaci di cui al precedente
punto 1 possono essere acquistati dalla Farmacia Ospedaliera e
posti a carico del SSR;
3. la Farmacia Ospedaliera che riceve la prescrizione del medico
specialista provvede a trasmettere al Ministero della Salute,
Ufficio Centrale Stupefacenti, la richiesta di importazione,
redigendo il modulo previsto;
52
4. ottenuto il permesso di importazione, la farmacia emetta ordine di
acquisto per la durata della terapia prevista per un fabbisogno
comunque non superiore a sei mesi di terapia. La ricezione della
terapia, registrazione, detenzione e distribuzione dei farmaci
seguono le norme previste per i farmaci stupefacenti;
5. il paziente in trattamento cronico possa proseguire il trattamento
domiciliare presentando alla farmacia ospedaliera coinvolta ogni
mese nuova ricetta redatta dallo specialista;
6. considerata la variabilità individuale dell’efficacia terapeutica, il
rinnovo della prescrizione e/o della certificazione è subordinato ad
una valutazione positiva di efficacia e sicurezza da parte del
prescrittore.
Disposizioni finali
In considerazione della scarsa numerosità dei casi (stimati intorno
a poche decine) che possono rientrare nelle condizioni sopra descritte e
della sussistenza dei presupposti normativi, si propone di attivare il
percorso terapeutico descritto al paragrafo precedente e si invitano i
soggetti coinvolti ad attivare le procedure necessarie per la sua
realizzazione.
3.2. IL PROTOCOLLO INTEGRATIVO
Il Prot. 427895/S04/OBB/CMM del 6.8.2008 ha come oggetto
l’integrazione esplicativa sulle modalità di erogazione dei farmaci
cannabinoidi a carico del Servizio Sanitario Regionale.
Per quanto riguarda i pazienti residenti nelle altre Regioni si
conferma che nel caso di pazienti di altre Regioni seguiti da centri
specialistici della Regione Marche, gli stessi possono usufruire
gratuitamente dei farmaci alle condizioni stabilite dalla Delibera,
qualora l’ASL di residenza si faccia carico dell’onere economico.
In termini operativi il Centro specialistico dovrà certificare l’esigenza
terapeutica e trasmetterne copia alla Farmacia Ospedaliera di pertinenza
53
del Centro stesso, la quale provvederà a richiedere il permesso di
importazione al Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche
Sociali. La Farmacia Ospedaliera consegnerà al paziente/familiare copia
della presente circolare ed il modulo (fig.3.1) per la richiesta
dell’autorizzazione a cedere per conto (fig.3.1) che lo stesso utente
provvederà a recapitare alla propria ASL per la presa in carico dell’onere
economico del trattamento. L’acquisto potrà avvenire solo
successivamente all’ottenimento del permesso di importazione e
dell’autorizzazione dell’ASL di residenza del paziente.
Al termine/interruzione del trattamento e comunque ogni tre mesi
la Farmacia Ospedaliera inoltrerà ai propri uffici contabili richiesta di
emettere fattura per la spesa sostenuta.
E’ inoltre predisposta una scheda utilizzabile a livello Zonale/Aziendale
per la programmazione degli acquisti e la registrazione dei relativi dati
(fig.3.2).
54
Fig.3.1
RICHIESTA DI ASSISTENZA FARMACEUTICA PER FARMACI
CANNABINOIDI
Al Direttore Generale dell’ASL n.___ di_______________________________
il/la sottoscritto/a, _________________________________________________
nato/a il ________________ a_______________________________________
cod. fiscale:
residente a _______________________________________________________
in via ___________________________________________________________
sulla base della certificazione allegata:
chiede che vengano concessi a totale carico del S.S.N. i
farmaci prescritti, indispensabili per evitare gravi effetti
collaterali alla chemio/radioterapia e/o per evitare il
peggioramento della patologia in atto.
Il sottoscritto ha espresso il proprio consenso informato al
trattamento (ove richiesto) ed esprime la propria disponibilità a ritirare i
farmaci presso il Servizio Farmaceutico Territoriale o presso la Farmacia
Ospedaliera di _________________________.
Lì_____________________________
data
____________________
In
fede:_____________________________________
(firma del richiedente)
EVENTUALE AUTORIZZAZIONE O PARERE FAVOREVOLE DEL
DIRETTORE SANITARIO O DEL SOGGETTO COMPETENTE INCARICATO
DALLA ASL DI COMPETENZA DELL’ALTRA REGIONE.
55
Fig3.2
SCHEDA DI SEGNALAZIONE RELATIVA ALLA PRESCRIZIONE DI
CANNABINOIDI A CARICO DEL SSR
A
Cognome e Nome dell’assistito
Codice Fiscale ! ! ! !
! ! ! !
! ! ! ! !
Indirizzo
Zona/Asl – n°
B
C
! ! ! !
Città
Regione
DIAGNOSI:
PIANO TERAPEUTICO
Farmaco Prescritto (Specialità)
POSOLOGIA
Durata prevista per il trattamento
Max 6 mesi
Prima prescrizione
Prosecuzione della cura
Timbro della Struttura Sanitaria
Timbro, Firma e
Codice Fiscale del
prescrittore
Data
! !
56
! !
!
! !
!
!
!
! !
!
!
! !
!
4. RUOLO FISIOPATOLOGICO ED
IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE DEI
CANNABINOIDI
La crescente attenzione rivolta al sistema degli endocannabinoidi è
testimoniata dal numero sempre maggiore di studi ad esso rivolti: una
ricerca con i termini “cannabis, 1996” riporta soltanto 258 pubblicazioni
nella letteratura scientifica, mentre la stessa ricerca per l’anno 2008 ne
rivela oltre 2100.
Il rinnovato interesse non deriva solo dalla scoperta del sistema
modulatore cannabinoide, ma anche dalle numerose, incoraggianti
testimonianze di pazienti e medici sull’uso medico della canapa.
La ricerca attuale, piuttosto che sull’intera pianta, si sta focalizzando sui
singoli cannabinoidi: naturali, come tetraidrocannabinolo o cannabidiolo
e agonisti sintetici come dronabinol o WIN55,212-2.
Esistono al giorno d’oggi oltre 17000 pubblicazioni nella letteratura
scientifica, e mentre le prime ricerche hanno tentato di dimostrare la
capacità della cannabis di alleviare temporaneamente la sintomatologia di
alcune patologie, le ricerche più recenti stanno esplorando il vero e
proprio potenziale terapeutico di questa classe di composti.
Attraverso riferimenti fisiopatologici e dati sperimentali e clinici che ne
chiarificano il razionale, qui di seguito si propone un’analisi delle
principali applicazioni dei farmaci cannabinoidi, rivolgendo una
particolare attenzione a quelle suggerite dalla delibera.
57
4.1. INDICAZIONI TERAPEUTICHE ESAMINATE
DALLA DELIBERA
Con la delibera 470/2008 si prendono in considerazione le cinque
indicazioni che rappresentano al momento i principali campi di
applicazione clinica per questi farmaci, alcune delle quali in alcuni Paesi
hanno ricevuto l’autorizzazione all’uso:
⋅ coadiuvante nel dolore neuropatico acuto e cronico;
⋅ spasticità secondaria a malattie neurologiche, quali la sclerosi
multipla;
⋅ nausea severa e vomito associato a chemioterapia o altre cause;
⋅ anoressia e grave perdita di peso in pazienti con patologie gravi;
⋅ glaucoma.
La Delibera Regionale approva le prime tre indicazioni.
4.1.1. Dolore
Il dolore è una complessa esperienza sensoriale e psicologica, la cui
manifestazione si esplica lungo il SNC attraverso numerosi percorsi
ascendenti e discendenti: nonostante siano state identificate le strutture
coinvolte, non sono stati ancora completamente chiariti i meccanismi che
ne sottendono la percezione e la modulazione.
Si distinguono due tipi principali di dolore, acuto e cronico.
Il dolore acuto è una manifestazione protettiva dell’organismo che mette
in evidenza l’esistenza o la possibilità di un danno sottostante.
Il dolore cronico ha una natura più articolata e rappresenta uno dei
principali problemi di salute a livello mondiale. E’ correlato a numerose
patologie di origine neurologica, infiammatoria, immunitaria. Possiamo
ad esempio citare il dolore correlato alla sclerosi multipla, alla
fibromialgia, all’emicrania, il dolore neuropatico, il dolore neoplastico.
58
Uno dei primi usi della cannabis è stato proprio legato al trattamento del
dolore. Documenti ne rivelano l’utilizzo nell’antica Cina per l’anestesia
chirurgica e in Israele, Grecia, Roma, e India per alleviare il dolore di
varia origine.
I primi studi hanno dimostrato effetti benefici nei modelli animali di
dolore: in particolare nel dolore acuto l’anandamide, il THC, il
cannabidiolo, e i cannabinoidi sintetici CP55,940 e WIN 55,212-2 si sono
dimostrati efficaci contro stimoli algogeni di natura chimica (Sofia, 1973;
Formukong, 1988; Calignano, 1998), di natura meccanica (Sofia, 1973;
Martin, 1996; Smith, 1998) e di natura termica (Buxbaum, 1972; Bloom,
1977).
Il sistema endocannabinoide esercita la propria azione analgesica
attraverso complessi meccanismi che modulano le informazioni
sopraspinali, spinali, e periferiche sensoriali: in virtù del loro articolato
meccanismo d’azione è proposto per i cannabinoidi un ruolo nel
trattamento di tutti i tipi di dolore: acuto, post-operatorio, cronico, sia di
origine neuropatica (Bridges, 2001), sia di origine infiammatoria
(Richardson, 1998).
Quando si esaminano gli effetti dei composti cannabinoidi è pertanto
necessario sviluppare studi sperimentali specifici, che consentano di
focalizzare il livello in cui tali effetti si sviluppano.
Ad esempio l’Hot Plate Test 1 rivela un meccanismo centrale nella
percezione del dolore. La seconda fase dello stimolo doloroso indotto
dall’iniezione intraplantare di formalina 2 riflette invece un dolore
infiammatorio periferico causato dal rilascio locale di mediatori
1
Hot Plate Test: è un test che prevede la determinazione del riflesso termico della zampa in seguito al
riscaldamento a 50-55°C della piastra su cui è posto l’animale.
2
Il test dell’iniezione intraplantare di formalina consiste nell’iniettare formalina al 5% nella zampa
posteriore del topo così da indurre un comportamento nocifensivo che porta l’animale a leccarsi la
zampa sottoposta al trattamento. Il test della formalina consta di due distinte fasi. La prima, di tipo
sensoriale, ha inizio immediatamente dopo l’iniezione di formalina ed è caratterizzata proprio
dall’attivazione delle fibre sensoriali C ed Aδ; la seconda fase del test viene definita di tipo
infiammatorio in quanto associata alla liberazione dei mediatori dell’infiammazione ed ad una
sensibilizzazione centrale.
59
infiammatori. Il Tail Flick Assay 3 è utilizzato per valutare il riflesso
spinale.
Meccanismi endocannabinoidi di modulazione del dolore
I cannabinoidi modulano i segnali nocicettivi attraverso l’interazione con
numerosi sistemi di neurotrasmissione: vi sono evidenze della
localizzazione dei recettori CB1 nei neuroni serotoninergici (Haring,
2007), nei neuroni noradrenergici (Oropeza, 2007), dopaminergici
(Rodriguez De Fonseca, 2001) e colinergici (Nyiri, 2005): numerosi studi
con agonisti ed antagonisti riportano un’interferenza di tali composti
sull’attività neuronale, sul firing e sul rilascio dei neurotrasmettitori dai
neuroni colinergici e monoaminergici.
E’ ancora poco chiaro il meccanismo di tali interazioni a livello delle
percezioni nocicettive, soprattutto nella regione sopraspinale. Al
momento risultano meglio chiarite gli effetti modulatori esercitati ad
opera del sistema cannabinoide sul sistema GABAergico, e sul sistema
glutammatergico, attraverso i già citati meccanismi di plasticità sinaptica.
Modulazione sopraspinale. Una prova diretta del coinvolgimento
sopraspinale dei cannabinoidi nella modulazione del dolore è derivata da
numerosi studi che hanno sfruttato l’iniezione intracerebrale in modelli di
dolore acuto, infiammatorio e neuropatico degli agonisti recettoriali
WIN55,212-2, delta-9-THC, HU-210 e CP55,940; dell’antagonista
rimonabant, degli inibitori della degradazione degli endocannabinoidi
URB597, URB602, MAFP e AA-5-HT. Gli agonisti hanno mostrato un
effetto antinocicettivo, il rimonabant un effetto pronocicettivo, gli
inibitori della degradazione un effetto tendenzialmente antinocicettivo.
Siti di modulazione della risposta nocicettiva
Si è già accennato al coinvolgimento del sistema endocannabinoide nei
circuiti del dolore sia a livello centrale, sopraspinale e spinale, sia a
livello periferico (fig.4.1).
Nei siti sopraspinali è possibile includere:
3
Il Tail Flick Assay è un test che determina il tempo di reazione dopo stimolazione della coda con
raggi infrarossi.
60
⋅ Le aree corticali e limbiche, siti di modulazione della dimensione
affettivo-motivazionale del dolore. Studi di ibridizzazione e di
immunoistochimica hanno evidenziato una bassa percentuale di
cellule corticali positive per i recettori CB1 nel cervello di ratto.
Tali recettori sono presenti soprattutto a livello degli interneuroni
GABAergici (Matsuda, 1993). L’amigdala è invece un sito
fondamentale per la mediazione cannabinoide degli stimoli
nocicettivi: lesioni bilaterali a questo livello annullano gli effetti
antinocicettivi nel Tail Flick Test dell’agonista WIN55,212-2
somministrato sistemicamente in scimmie Rhesus (Manning, 2001)
e studi più recenti evidenziano la presenza dei recettori a livello dei
terminali presinaptici glutammatergici (Katona, 2006).
⋅ Il talamo, sito di modulazione della dimensione sensoriale del
dolore. Gli studi hanno riportato una bassa espressione di mRNA
per il recettore CB1 (Mailleux, 1992) ma alcuni nuclei mostrano un
certo livello di espressione di tali recettori: il nucleo anteriore
dorsale, il nucleo abenulare, e i nuclei della formazione reticolare
(Tsou, 1998). La maggioranza dei neuroni talamici sono
GABAergici.
⋅ L’ipotalamo, area coinvolta nelle funzioni neuroendocrine e
componente della via inibitoria discendente del dolore. I recettori
CB1 a questo livello appaiono modulare l’attività glutammatergica,
come rivelato dalla loro co-localizzazione con la calretinina,
marker per i nuclei glutammatergici (Marsicano,1999), mentre non
vi sono prove dirette della localizzazione dei recettori nei neuroni
GABAergici.
⋅ La sostanza grigia periacqueduttale, struttura tubulare longitudinale
organizzata in quattro colonne, l’attivazione di ciascuna delle quali
produce specifici effetti comportamentali. Nonostante si conosca la
presenza a questo livello di neuroni GABAergici, glutammatergici
e di recettori CB1, esistono solo prove funzionali della
localizzazione dei recettori in questi tipi di neuroni: l’agonista
WIN55,212-2 ha mostrato di ridurre l’ampiezza delle correnti
postsinaptiche glutamatergiche e GABAergiche (Vaughan, 2000).
61
⋅ Il midollo rostro-ventrale, componente critico della via inibitoria
discendente. Gli studi autoradiografici (Herkenham, 1991) hanno
dato prova dell’esistenza di recettori CB1, nonostante la loro
collocazione anatomica sui neuroni GABAergici e glutammatergici
non sia stata ancora confermata.
A livello spinale è evidente un coinvolgimento dei neuroni delle corna
dorsali: la loro principale collocazione è a livello dei neuroni
GABAergici delle lamine superficiali (Jennings, 2001), e si è anche
notato che a seguito di uno stimolo doloroso gli agonisti cannabinoidi
riducono la stimolazione nelle lamine profonde (Hohmann, 1998), mentre
un azione antagonista facilita la risposta nocicettiva (Chapman, 1999) è
stato riconosciuto agli endocannabinoidi un ruolo nel mediare gli effetti
antinocicettivi degli agonisti GABAergici (Naderi, 2005).
E’ stata inoltre dimostrata un’interazione tra i recettori cannabinoidi e
glutammatergici (Hama, 2004).
Un’altra azione riconosciuta al sistema endocannabinoide è il blocco
dell’espressione del c-fos e delle risposte elettrofisiologiche a livello dei
neuroni spinali: tale fattore è un buon indicatore per l’attività nocicettiva
spinale, dal momento che gli stimoli algogeni ne aumentano l’espressione
a livello delle lamine riceventi le fibre afferenti primarie (Pertwee, 2001).
L’effetto analgesico esplicato dai cannabinoidi a livello periferico è
sostanzialmente dovuto al legame ai recettori CB1 espressi dai neuroni
afferenti primari. Scoperte più recenti suggeriscono comunque che i
recettori CB1 sono presenti anche a livello dei mastociti e la loro
attivazione riduce il processo di degranulazione (Small-Howard, 2005).
Non tutti gli effetti antinocicettivi sono mediati dai recettori CB1: questo
è emerso dallo studio su topi CB1-knockout in cui, nonostante l’assenza
di tali recettori, la somministrazione di agonisti cannabinoidi genera un
effetto antinocicettivo nell’Hot Plate Test o nel test della formalina
(Zimmer, 1999).
Anche i recettori CB2, tradizionalmente correlati agli effetti periferici dei
cannabinoidi, possono contribuire all’effetto antinocicettivo mediante
l’inibizione del rilascio di fattori pro-infiammatori da cellule non nervose
localizzate in prossimità delle terminazioni nervose: la loro attivazione
62
può pertanto generare una risposta analgesica in situazioni di iperalgesia
infiammatoria e di dolore neuropatico (Ibrahim, 2003; Valenzano, 2005).
I meccanismi supposti per l’azione mediata da questo sottotipo
recettoriale sono: l’attenuazione della degranulazione dei mastociti
indotta dal fattore di crescita neuronale (NGF) e dell’accumulo di
neutrofili.
Per i recettori CB2 è stato proposto anche un meccanismo centrale
correlato alla loro presenza nella microglia attivata (v. par. 4.1.4.), che
può implicarne un coinvolgimento nell’analgesia durante i processi
infiammatori.
E’ stata inoltre proposta un’implicazione dei recettori vanilloidi di tipo 1
(TPRV1): mentre le basse dosi di anandamide inibiscono il rilascio di
neurotrasmettitori dai neuroni sensitivi primari attraverso un meccanismo
CB1-dipendente, le alte dosi di anandamide aumentano la frequenza delle
piccole correnti eccitatorie post-sinaptiche glutammatergiche attraverso
un meccanismo VR1-mediato a livello della sostanza gelatinosa delle
corna dorsali spinali. Si è inoltre notato che i neuroni sensitivi primari coesprimono recettori CB1 e VR1: questo rappresenta un’ulteriore prova di
un ruolo complementare di questi recettori (Ahluwalia, 2000).
Fig.4.1:
Rappresentazione
schematica della distribuzione dei
recettori cannabinoidi. A: I
recettori sono presenti sia a livello
periferico, che a livello centrale
(spinale e sopraspinale). B: I
recettori CB1 sono distribuiti in
regioni del cervello e del tronco
encefalico
coinvolte
nella
percezione del dolore: talamo,
amigdala, e sostanza grigia
periacqueduttale. C: A livello
spinale la maggior concentrazione
di recettori CB1 è a livello del
funicolo dorsolaterale, nella zona
intorno al canale centrale e nelle
corna dorsali superficiali. D: I
recettori CB1 sono presenti anche
a livello delle terminazioni
nervose sensoriali, e sia i recettori
CB1 che i CB2 sono presenti in
cellule
non-neuronali
che
partecipano
alle
reazioni
immunitarie ed infiammatorie in
prossimità delle terminazioni dei
neuroni afferenti primari.
63
Sinergismi nell’analgesia tra sistema cannabinoide ed oppioide
Il sistema oppioide è uno dei più esplorati per l’interazione con il sistema
cannabinoide. Analisi elettrofisiologiche a livello del midollo rostroventrale rivelano che i cannabinoidi esercitano effetti simili alla morfina
(Meng, 1998). I recettori cannabinoidi ed oppioidi esistono entrambi a
vari livelli dei circuiti dolorifici e questi sistemi operano in maniera
sinergica: il THC e la morfina agiscono potenziando mutualmente i
propri effetti antinocicettivi. Questo emerge sia in modelli di dolore acuto
(Fuentes, 1999), sia in modelli di dolore cronico (Welch, 1992; Smith,
1998). Il potenziamento di tale azione risulta bloccato sia dall’antagonista
cannabinoide rimonabant, sia dall’antagonista oppioide naloxone.
Efficacia analgesica dei cannabinoidi sull’uomo
La letteratura scientifica riporta numerosi esempi sugli effetti benefici
della cannabis e dei derivati sintetici del delta-9-THC nel dolore
associato a: sclerosi multipla, cancro, neuropatie ed infezione da HIV.
Tutti gli studi condotti fino al 1999 sugli effetti dei cannabinoidi sintetici
somministrati oralmente per il trattamento del dolore di varia origine
(post-operatorio, post-traumatico, neoplastico, spastico) sono stati
oggetto di una meta-analisi (Campbell, 2001). Nonostante modelli
animali di dolore acuto e cronico neuropatico abbiano messo in evidenza
che gli agonisti cannabinoidi siano anche 10 volte più potenti della
morfina (Fox, 2001), l’efficacia analgesica clinica non si è dimostrata
altrettanto promettente: i risultati hanno evidenziato che i cannabinoidi
non sono più efficaci della codeina nel controllo della sintomatologia e
che il loro uso è associato all’incidenza di numerosi effetti indesiderati.
La ragione di tale discrepanza risiede probabilmente nella notevole
riduzione del dosaggio sull’uomo per ridurre gli effetti avversi,
soprattutto di carattere psicotropo.
Indagini cliniche più recenti hanno messo in evidenza dei risultati spesso
contrastanti tra loro.
Ad esempio in uno studio randomizzato doppio cieco, controllato con
placebo su 48 pazienti con dolore neuropatico da avulsione del plesso
brachiale, il THC e il Sativex® somministrati per via oromucosale si sono
dimostrati inefficaci nel ridurre il punteggio sulla severità del dolore
64
(Berman, 2004). Analogamente, il THC (dronabinol) per via orale non ha
migliorato il dolore postoperatorio (Buggy, 2003) e neuropatico (Attal,
2004) in studi con un ridotto numero di pazienti.
Al contrario, ottimizzando gli studi clinici, con adeguati dosaggi e
modalità di somministrazione, si sono ottenuti esiti più favorevoli: THC e
Sativex® hanno ridotto il dolore neuropatico in studi doppio cieco,
controllati con placebo, randomizzati, crossover su pazienti con sclerosi
multipla o lesione nervosa da trauma (Wade, 2003; Notcutt, 2004).
Seppur modesti, effetti analgesici clinicamente rilevanti sono emersi in
uno studio randomizzato, controllato su 21 pazienti malati di sclerosi
multipla, trattati con dronabinol (Svendsen, 2004).
E’ stata riportata un’effettiva riduzione del dolore con THC od un estratto
di cannabis anche nello studio multicentrico, randomizzato, controllato,
che ha coinvolto 611 pazienti con sclerosi multipla (Zajicek, 2003).
Inoltre, il Sativex® si è mostrato in grado di alleviare il dolore
neuropatico centrale (Rog, 2005).
Sono stati riportati dei benefici significativi del Sativex® rispetto ad un
placebo anche nel trattamento del dolore neuropatico periferico
caratterizzato da allodinia, del dolore centrale associato alla sclerosi
multipla, e del dolore neoplastico resistente agli oppioidi (Russo, 2006).
Il THC (Marinol®) si è dimostrato efficace nel sopprimere il prurito da
patologia colestatica altrimenti intrattabile (Neff, 2002).
L’analisi dei questionari sul dolore a cui sono stati sottoposti 523 con
infezione da HIV trattati con cannabis ha rivelato dei miglioramenti nel
dolore muscolare e neuropatico (Woolridge, 2005).
Effetto analgesico: nuovi campi d’applicazione e nuovi composti
L’azione analgesica dei cannabinoidi è stato recentemente valutata anche
per altre patologie.
E’ possibile menzionare:
• nevralgia del trigemino, patologia derivante da un danno o da una
compressione al nervo trigemino e caratterizzata da dolore e
iperalgesia, che in circa la metà dei casi risulta resistente ai farmaci
antiepilettici convenzionalmente utilizzati (Liang, 2004);
65
• cefalea, poiché si è notato che l’anandamide è in grado di
potenziare i recettori 5-HT1A ed inibire i recettori 5-HT2A,
manifestando un’efficacia terapeutica nel trattamento in acuto e
nella prevenzione della cefalea. Inoltre i cannabinoidi hanno
dimostrato un effetto di blocco dopaminergico e un’azione
antiinfiammatoria, a cui si aggiunge che l’anandamide ha un ruolo
tonico a livello della sostanza grigia periacqueduttale, regione di
generazione degli impulsi cefalgici (Russo, 2004);
• fibromialgia, sindrome cronica ad eziologia sconosciuta,
caratterizzata da un diffuso dolore muscolare e rigidità.
Uno studio pilota condotto con THC orale su nove pazienti ha
dimostrato che dei quattro pazienti che hanno completato i tre mesi
di terapia, il dolore si è ridotto del 67% in media. Tale riduzione
emergeva con un dosaggio quotidiano di THC di 10-15mg, valori
che hanno costretto cinque dei nove pazienti a sospendere la
terapia per la comparsa di effetti collaterali, soprattutto sedazione,
vertigini e sensazione di fatica.
Lo studio ha messo in evidenza solo la riduzione del dolore indotto
con impulsi elettrici, ma non dell’eritema del riflesso assonale,
perciò invita alla prudenza sulla generalizzazione dell’azione
analgesica, anche se non può esser trascurata la sottopopolazione
che ha ottenuto benefici clinici dalla monoterapia con THC.
Altri 2 studi sulla fibromialgia sono stati condotti con il nabilone.
Il primo studio, ha riportato dei decrementi significativi nelle
misurazioni di dolore ed ansia, non rilevate dal gruppo trattato con
placebo (Skrabek, 2008).
Anche il secondo studio, che prevedeva anch’esso un trattamento
di 4 settimane a dosi crescenti di farmaco, ha dimostrato
significativi miglioramenti nel dolore clinico, valutato tramite
diverse scale di misurazione. Dopo un periodo di sospensione di
quattro settimane i benefici si sono annullati, con un ritorno ai
livelli base di dolore e qualità della vita (Staud, 2008).
La terapia, che si è dimostrata in entrambi i casi ben tollerata,
(riportando tra gli effetti avversi sonnolenza, secchezza delle fauci,
66
vertigini ed atassia) offre prospettive interessanti per il trattamento
sintomatico aggiuntivo del dolore nella fibromialgia.
• artrite reumatoide, malattia infiammatoria cronica autoimmunitaria
che danneggia la membrana sinoviale delle articolazioni, fino a
coinvolgere l’osso ed altri organi, provocando dolore, gonfiore,
rigidità, deformità e perdita dell’uso degli arti.
L’uso di cannabis nel trattamento dei sintomi è ormai diffuso da
tempo, e ad oggi i pochi studi ancora a disposizione ne supportano
il razionale.
L’unico studio clinico controllato sulla patologia, riguarda
l’efficacia, la tollerabilità e la sicurezza dell’estratto di cannabis
Sativex® (Blake, 2006). La somministrazione per un periodo di
cinque settimane ha prodotto dei miglioramenti statisticamente
significativi nel dolore, sia durante il movimento che durante il
riposo, nella qualità del sonno, nell’infiammazione e nell’intensità
del dolore, in rapporto al placebo. Il 71% dei pazienti (27 su 58) ha
riportato almeno un effetto avverso, di intensità leggera o
moderata. Non sono stati rilevati effetti avversi di seria entità.
Risultati simili erano stati riportati in uno studio clinico di fase II,
sull’uso di estratti di cannabis per via orale per i sintomi dell’artrite
reumatoide (No author, 2003).
I dati preclinici su modelli animali indicano per i cannabinoidi
(acido ajulemico, cannabidiolo, HU-320) anche la potenzialità di
rallentare la progressione dell’artrite reumatoide, grazie alle azioni
immunosoppressiva ed antiinfiammatoria, ed allargano le
prospettive di impiego verso altre patologie di natura autoimmune,
come il lupus eritematoso sistemico, la vasculite autoimmune, la
sindrome di Sjögren, e la spondilite anchilosante.
Negli studi di analgesia sono stati introdotti anche altri cannabinoidi.
Un’attenzione particolare è stata rivolta all’acido ajulemico, uno dei
principali metaboliti del THC con un’attività CB1-agonista: sono stati
condotti alcuni studi preclinici (Burstein, 1998; 2000; 2004; 2005;
Dyson, 2005; Mitchell, 2005; Salim, 2005), ed un recente studio clinico
su 24 pazienti con dolore di varia eziologia ha dimostrato l’efficacia del
composto nel mitigare il dolore, senza altresì causare gli effetti avversi
67
centrali imputati ai cannabinoidi: questo rappresenta la prima prova della
separabilità degli effetti analgesico e psicotropico di un analogo del THC
nell’uomo (Karst, 2003).
Altri cannabinoidi analizzati sono il levonantradolo ed il cannabidiolo.
Il levonantradolo, analogo sintetico del THC somministrato per via
intramuscolare, è stato utilizzato negli studi clinici come palliativo del
dolore postoperatorio o del dolore traumatico: ha rivelato un’efficacia
analgesica superiore al placebo (Jain, 1981). Tuttavia, pur non considerati
seri, sono stati riportati effetti avversi con una frequenza maggiore
rispetto al THC.
Il cannabidiolo possiede le stesse proprietà analgesiche ed antiinfiammatorie del THC ma con un diverso profilo farmacologico. Gli
studi condotti con derivati del cannabidiolo hanno rivelato l’assenza di
effetti sul sistema nervoso centrale e questo costituisce un fattore
promettente nello sviluppo di farmaci analgesici e anti-infiammatori.
Un altro composto saggiato per il trattamento del dolore è il Cannador®
(IKF-Berlin): si tratta di un estratto di cannabis formulato in capsule per
via orale, con un rapporto THC:CBD approssimativamente di 2:1.
Lo studio CAMS (Zajicek, 2003) lo ha impiegato per la spasticità
associata a sclerosi multipla, senza rilevare un miglioramento nelle scale
oggettive di misurazione, sebbene abbia mostrato dei benefici nel dolore
spastico, riportati con misurazioni soggettive. Anche nello studio a lungo
termine seguito al CAMS ha evidenziato assieme al Marinol® una
riduzione nel punteggio del dolore (Zajicek, 2005).
Non è stato invece osservato alcun beneficio clinico nel trattamento della
nevralgia post-herpetica in 65 pazienti (Ernst, 2005), mentre nel
trattamento del dolore postoperatorio senza oppioidi in 30 pazienti sono
stati osservati, per un aumento della dose, dei timidi benefici, ma
un’importante sequela di effetti psicotropi (Holdcroft, 2006).
68
4.1.2. Neuroinfiammazione e sclerosi multipla
NEUROINFIAMMAZIONE
L’infiammazione è una reazione attiva di difesa verso stimoli nocivi di
varia eziologia, necessaria a rimuovere o inattivare l’agente causale. Può
tuttavia trasformarsi in un danno per i tessuti coinvolti e sfociare in una
patologia.
La neuroinfiammazione, risposta del tessuto nervoso al danno, è stata
recentemente riclassificata con il termine di gliosi reattiva,
sottolinenando un diretto coinvolgimento delle popolazioni cellulari della
glia con: attivazione della microglia e degli astrociti, elaborazione di
citochine e di chemochine, di proteine del complemento, di proteine della
fase acuta e di tutta la cascata di eventi molecolari ad esse correlate.
Accade frequentemente che nel processo neuroinfiammatorio si assista
ad un coinvolgimento delle cellule immunitarie periferiche. Questi eventi
hanno effetti deleteri sulle funzioni neuronali, implicando un danno
neuronale, con ulteriore attivazione gliale e, infine, una vera e propria
neurodegenerazione.
La neuroinfiammazione è un fenomeno tipico di patologie degenerative
della mielina, quale la sclerosi multipla e di patologie neurodegenerative
come la malattia di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la malattia
Huntington, l’encefalite virale, l’ischemia e il trauma cranico.
Il rilascio di mediatori pro-infiammatori e neurotossici (IFN-γ, TNF-α,
IL-1β, IL-6, eicosanoidi, ossido nitrico e specie reattive dell’ossigeno)
sono in grado di indurre o aggravare il danno neuronale: tali fattori sono
prodotti dalle cellule gliali e invadono le popolazioni immunitarie
(prevalentemente la microglia reattiva), risultando deleteri per le cellule
nervose.
Il sistema endocannabinoide risulta estesamente coinvolto nel processo
neuroinfiammatorio, verso il quale media un’azione inibitoria e
neuroprotettiva (fig.4.2): l’azione può esercitarsi a livello periferico, sulle
cellule immunitarie plasmatiche e tissutali, oppure può esercitarsi a
livello centrale sulle cellule immunitarie gliali.
69
Inoltre l’azione può essere anche indiretta: la stimolazione del sistema
neuroendocrino e l’aumento del rilascio di ormoni gonadici, leptina,
glucocorticoidi operato dai cannabinoidi gioca un importante ruolo
nell’inibizione della risposta infiammatoria.
Fig.4.2: Regolazione della risposta immunitaria ad opera dei cannabinoidi. I cannabinoidi endogeni o
somministrati esogenamente possono inibire la risposta immunitaria sia in periferia (a, b) sia nel
sistema nervoso centrale (c). Possono esplicare sia un’azione diretta sui leucociti o sulle cellule gliali
(a, c) o indiretta, mediata dal sistema neuroendocrino (b).
Si pensava inizialmente che in tali effetti inibitori e neuroprotettivi
fossero principalmente coinvolti i recettori CB1, dato il loro alto livello di
espressione nel SNC e l’azione protettiva da essi esercitata sulla morte
neuronale. Recentemente però sono emersi degli effetti protettivi non
mediati dai recettori CB1, rivalutando il ruolo dei recettori CB2, le azioni
antiossidanti e l’antagonismo al recettore NMDA.
70
I primi studi hanno dimostrato la presenza dei recettori CB2
esclusivamente a livello delle cellule e dei tessuti del sistema
immunitario a livello periferico.
Contrariamente alla presenza costitutiva dei recettori CB1, recenti studi
hanno confermato la natura inducibile dei recettori CB2 in altri tessuti ed
organi, compreso il SNC, sebbene anche il sottotipo 1 risulti
sovraespresso nelle condizioni patologiche. Numerosi studi addizionali
hanno sottolineato il ruolo chiave dei recettori CB2 nelle funzioni dei
macrofagi e della microglia.
Cellule gliali e sistema cannabinoide
Nonostante il ruolo dei recettori CB2 a livello neuronale sia ancora da
definire, più chiaro è il loro coinvolgimento nelle sottopopolazioni della
glia: microglia, astrociti ed oligodendrociti.
Le cellule della microglia, i macrofagi del SNC, quando stimolati con
antigeni, frequentemente alterano il livello di espressione genica ed
esprimono nuovi prodotti genici. Nei modelli di dolore cronico associati
a danno nervoso periferico, si evidenzia l’induzione dell’espressione dei
recettori CB2 nel midollo spinale in coincidenza con la formazione di
cellule microgliali attivate (Zhang, 2003).
Le cellule della microglia sono tra le prime popolazioni a rispondere al
danno neuroinfiammatorio: mediante la retrazione dei loro processi
migrano nel sito del danno.
Studi su colture cellulari primarie di microglia di topo mostrano
l’espressione dei recettori CB2 a livello dei processi (lamellipodia e
microspikes), suggerendo pertanto un ruolo nella motilità e nel
reclutamento della microglia (Walter, 2003a): l’endocannabinoide 2-AG
induce la migrazione cellulare, e l’effetto è revertito dall’antagonista
SR144528.
Anche la microglia umana esprime mRNA codificante per tale sottotipo
(Klegeris, 2001).
Meno chiara è invece l’implicazione del sistema cannabinoide nelle
funzioni di astrociti ed oligodendrociti.
71
Per quanto riguarda gli astrociti, la popolazione gliale maggiormente
espressa, deputata a funzioni trofiche e di connessione con il sistema
vascolare e con ogni probabilità coinvolta nella patogenesi della sclerosi
multipla, i risultati sono discordanti: mentre alcuni studi hanno rilevato
l’espressione dei recettori CB1, altri studi non ne hanno dato prova. Tali
risultati indicano la variazione dell’espressione recettoriale in questa
popolazione, legata alle diverse condizioni sperimentali. Non è stata
rilevata la presenza di recettori CB2 (Walter, 2003b).
Alcuni studi su modelli animali hanno provato che negli astrociti
l’endocannabinoide anandamide promuove il rilascio di IL-6 (citochina
ad azione generalmente anti-infiammatoria) (Molina-Holgado, 1998), e
inibisce il rilascio di ossido nitrico e TNFα (ad azione pro-infiammatoria)
(Molina-Holgado, 1997), effetti revertiti dall’esposizione all’antagonista
SR141716A.
Gli oligodendrociti, che vanno incontro anch’essi ad una degenerazione
nella sclerosi multipla, esprimono recettori CB1 e CB2 (Molina-Holgado,
2002). In queste cellule gli agonisti ACEA, HU-210 e WIN55212-2
migliorano la sopravvivenza cellulare (Molina-Holgado, 2002a).
Mentre è noto che le citochine nella microglia modulano l’espressione
dei recettori cannabinoidi (Carlisle, 2002), non è chiaro se tale
modulazione sia presente anche negli astrociti e negli oligodendrociti.
Cellule immunitarie periferiche e sistema cannabinoide
Anche le cellule immunitarie periferiche partecipano alla risposta
infiammatoria attraverso il sistema cannabinoide.
L’mRNA per il recettore CB2 è espresso nell’uomo, in ordine decrescente
da: cellule B, cellule NK, monociti, neutrofili, cellule T, a livelli 10-100
volte superiori rispetto al recettore CB1. L’ordine decrescente di
espressione di mRNA per il recettore CB1 risulta essere invece: cellule B,
cellule NK, neutrofili, cellule CD8+, monociti, cellule CD4+ (Galiegue,
1995).
L’attivazione dei recettori cannabinoidi determina effetti inibitori sulla
funzione immunitaria sia attraverso la riduzione della proliferazione e
l’induzione dell’apoptosi (Schwarz, 1994; Zhu, 1998) nei macrofagi e nei
linfociti T e B, sia attraverso l’inibizione della produzione di citochine
pro-infiammatorie.
72
Le cellule T-helper regolano la risposta cellulo-mediata (TH1) e la
risposta umorale (TH2). E’ stato notato che uno spostamento verso il
fenotipo TH1 è associato ad una progressione della patologia
neurodegenerativa, mentre lo spostamento verso il fenotipo TH2 produce
dei benefici terapeutici. Il THC sopprime l’immunità TH1, inibendo la
produzione dell’IFN-γ, della citochina pro-infiammatoria IL-12 e
l’espressione dei recettori per IL-12, mentre potenzia l’espressione della
citochina IL-4 delle cellule TH2 (Newton, 1994; Klein, 2000; Yuan,
1998).
Nei monociti gli endocannabinoidi inibiscono la produzione del TNF-α
pro-infiammatorio, dei recettori solubili delle citochine, di IL-6 e IL-8
(Berdyshev, 1997).
Nei macrofagi gli endocannabinoidi riducono la produzione del TNF-α
(Gallily, 2000).
Nonostante tutti questi risultati esprimano un effetto anti-infiammatorio,
in alcuni casi i cannabinoidi sembrano esercitare un’azione proinfiammatoria: ad esempio il THC aumenta il rilascio di IL-1β dai
macrofagi (Zhu, 1998); gli endocannabinoidi stimolano la produzione di
ossido nitrico (Stefano, 1996, 1998) nei monociti e nei macrofagi,
nonostante i cannabinoidi naturali e sintetici la inibiscano. E anche la
stimolazione del rilascio di acido arachidonico suggerisce un’influenza
pro-infiammatoria sulle cellule immunitarie periferiche (Berdyshev,
1997; Hunter, 1997).
SCLEROSI MULTIPLA
La sclerosi multipla è una patologia infiammatoria, demielinizzante che
colpisce il SNC: si presenta inizialmente con una serie di episodi
relapsing-remitting (recidivante-remittente) di deficit neuronale. Questa
fase evolve quindi verso una forma cronica, progressiva, senza fasi di
remissione, con un costante aumento della disabilità. La degenerazione
assonale cronica alla base degli episodi attivi e della progressione ha
condotto a classificare la sclerosi multipla come una patologia
neurodegenerativa.
73
Il tempo per la conversione verso il fenotipo secondario progressivo è
estremamente variabile, tuttavia, una voglia raggiunta la soglia, la
progressione della malattia è evidentemente uniforme.
E’ stabilito che la forma relapsing-remitting (recidivante-remittente) è
legata alla distruzione immuno-mediata della mielina con un blocco della
conduzione, a cui segue una risoluzione delle lesioni con una limitata
riparazione della guaina.
Meno chiaro invece è il meccanismo che sottende la conversione verso la
fase cronica secondaria e lo sviluppo della sclerosi multipla primaria
progressiva (che generalmente esprime un minor carattere
infiammatorio): poiché il danno non è esclusivamente localizzato sugli
oligodendrociti, ma si estende ai nervi stessi (Compston, 2002), viene a
crearsi un microambiente di assoni demielinizzati e mediatori
neuroinfiammatori che si ritiene vadano ad auto-alimentare la
progressione della patologia, con meccanismi indipendenti dalle reazioni
autoimmuni.
La patologia assonale è stata recentemente riesaminata ed è emerso che
l’atrofia centrale e la perdita assonale sono correlate alla formazione di
lesioni infiammatorie mediate da una reazione autoimmunitaria,
inizialmente corrette da un rimodellamento dei circuiti neuronali
(plasticità neuronale). La progressione della patologia comporta il
raggiungimento della soglia per la quale si instaurano un danno
permanente e una invalidità crescente.
I markers istologici della fase attiva sono rappresentati dall’infiltrazione
di linfociti T, macrofagi, linfociti B, degradazione della mielina e, in
misura minore, degli assoni, e modificazioni reattive degli astrociti e
della microglia.
Alla neurodegenerazione si accompagna lo sviluppo di sintomi dolorosi e
disabilitanti quali dolore, spasticità, spasmi muscolari, atassia,
incontinenza, costipazione, difficoltà di parola, rallentamento delle
funzioni cognitive, tremore agli arti, nistagmo, che hanno un impatto
negativo sulla qualità della vita dei pazienti.
Nelle malattie neurodegenerative la comparsa della sintomatologia è
correlata alla perdita del controllo omeostatico della neurotrasmissione: si
verifica un danneggiamento dei circuiti inibitori con conseguente
sbilanciamento verso la trasmissione eccitatoria.
74
Nonostante le forme iniziali siano ancora controllabili, la conversione e
la fase progressiva sono ampiamente refrattarie alle terapie attualmente
disponibili, terapie prevalentemente orientate alla modulazione della
risposta immunitaria: è chiaro comunque le nuove linee terapeutiche
dovrebbero focalizzarsi sulla protezione dal danno delle cellule
neuronali.
Cannabinoidi e sclerosi multipla: studi sperimentali
I dati clinici e aneddotici che i cannabinoidi migliorano
significativamente le disfunzioni e i sintomi della sclerosi multipla sono
supportati dai risultati ottenuti negli esperimenti sui modelli animali.
L’encefalomielite sperimentale autoimmune (EAE) è un modello animale
di sclerosi multipla ampiamente utilizzato, in cui l’iniziazione ed il
mantenimento derivano dalla sensibilizzazione dei linfociti T alle
proteine della mielina che provoca una risposta immune cellulo-mediata.
Modello analogo è l’encefalomielite sperimentale allergica cronicorecidivante (CREAE) ottenuta per inoculazione intradermica di
omogenati di midollo spinale o di proteina basica della mielina.
Un altro modello è l’encefalomielite TMEV, modello di sclerosi multipla
cronico-progressiva mediata da una risposta di tipo TH1 con paralisi
spastica agli arti inferiori, in cui la patologia è indotta dall’iniezione del
virus di Theiler, picornavirus murino.
I primi studi si sono incentrati sull’efficacia di un trattamento
cannabinoide di alcune settimane in modelli roditori di EAE: negli
animali riceventi THC (rispetto al placebo) prima dell’induzione
dell’encefalomielite, si è potuto prevenire il pieno sviluppo della
patologia, suggerendo una soppressione del sistema immunitario, e negli
animali riceventi il cannabinoide dopo l’induzione dell’EAE l’insorgenza
dei sintomi è risultata ritardata e l’indice clinico abbassato (Lyman,
1989).
Gli animali trattati con delta-8-THC hanno evidenziato un inizio ritardato
dei sintomi, una ridotta incidenza dell’EAE, una durata media della
patologia più breve (Wirguin, 1994).
75
L’agente non psicotropo dexanabinolo (HU-211) mostra una
soppressione delle risposte infiammatorie nel cervello e nel midollo
spinale, migliorando i sintomi neurologici (Achiron, 2000).
Altri studi si sono incentrati sul trattamento acuto dei sintomi associati
alla sclerosi multipla spasticità e tremore.
I composti WIN55212-2, THC, metananandamide, JHW-133, ma non il
cannabidiolo, mitigano i sintomi dopo 1-10 minuti dalla loro
somministrazione e gli effetti durano fino ad un’ora: tali effetti sono
bloccati dagli antagonisti SR141716A e SR144528, che, somministrati da
soli, inducono un peggioramento della sintomatologia (Baker, 2000).
Uno studio recente ha dimostrato che gli alti livelli di IFN-γ presenti nel
SNC di topi con EAE possono contrapporsi alla neuroprotezione mediata
dagli endocannabinoidi attraverso l’interruzione del signalling del
recettore purinergico P2X7, elemento chiave nella produzione degli
endocannabinoidi nella glia (Witting, 2006).
Gli studi sul modello TMEV hanno dimostrato come gli agonisti
WIN55212-2, ACEA, JHW-015 siano in grado di migliorare la funzione
motoria, di ridurre il numero di cellule microgliali spinali attivate, di
ridurre l’espressione del complesso maggiore di istocompatibilità II, di
diminuire il numero delle cellule CD4+, promuovendo al contempo la
rimielinizzazione del midollo spinale (Arevalo-Martin, 2003).
Un altro studio ha dimostrato una riduzione dei sintomi
dell’encefalomielite con la somministrazione di WIN-55212,2 sia prima
della comparsa dei sintomi, sia alla comparsa dei sintomi, sia alcuni
giorni dopo l’inizio dei sintomi (Croxford, 2003) e inoltre il composto è
in grado di ridurre la codificazione dell’mRNA per le citochine proinfiammatorie TNF-α, IL-1β, IL-6.
Anche il trattamento con gli inibitori della ricaptazione degli
endocannabinoidi OMDM1 e OMDM2 ha dato esiti positivi, aumentando
i livelli di anandamide, causando una down-regulation delle risposte
infiammatorie nel midollo spinale, e migliorando la sintomatologia
motoria (Mestre, 2005), e scoperte similari sono derivate anche dallo
studio con l’inibitore del trasporto UCM707 (Ortega-Gutierrez, 2005). E
in questi studi i trattamenti hanno determinato una riduzione
nell’espressione delle molecole di classe II del complesso maggiore di
76
istocompatibilità, delle citochine pro-infiammatorie, e dell’espressione
dell’NO-sintasi inducibile.
E’ ben evidente come nelle patologie neuroinfiammatorie il sistema
endocannabinoide vada incontro ad una serie di modificazioni.
La concentrazione di anandamide nelle zone cerebrali danneggiate
prelevate post-mortem risulta essere 3.7 volte maggiore nella sclerosi
multipla cronica attiva e 1.9 volte maggiore nella sclerosi multipla
silente, rispetto a tessuti cerebrali di controllo (Eljaschewitsch, 2006).
Topi con EAE mostrano un aumento nei livelli di anandamide, 2-AG, e
palmitoiletanolamide (PEA) nelle aree associate al danno nervoso
(Baker, 2001), e la spasticità può esser migliorata dalla somministrazione
di anandamide esogena, 2-AG, PEA, ma anche di inibitori selettivi della
ricaptazione o dell’idrolisi dei cannabinoidi (Baker, 2001, Ligresti,
2006).
Nei modelli animali di sclerosi multipla si notano dei cambiamenti anche
nella funzione e nell’espressione dei recettori cannabinoidi: in particolare
la densità del recettore CB1 risulta ridotta nel nucleo striato e nella
corteccia dei ratti con EAE, fenomeno compensato dall’aumento del
coupling recettoriale mediato dalla proteina G, che assicura l’efficacia del
trattamento con gli agonisti cannabinoidi (Berrendero, 2001).
Evidenze aggiuntive sono emerse dagli studi con topi CB1-knockout,
maggiormente suscettibili al danno infiammatorio ed eccitotossico e alla
neurodegenerazione sperimentalmente indotta (Pryce, 2003).
E’ stato inoltre rilevato che l’assenza dei recettori CB1 è associata ad un
aumento dell’attivazione delle caspasi e ad una massiccia perdita di
mielina e di proteine neuronali dopo l’induzione di EAE cronica
(Jackson, 2005b). I topi mostrano un aumento dei livelli della caspasi 3
già prima dell’induzione dell’encefalomielite, elemento che suggerisce
l’effetto neuroprotettivo mediato dai recettori CB1 (Jackson, 2005a).
Fino ad ora il trattamento della sclerosi multipla si è focalizzato
sull’attivazione dei recettori CB1, tuttavia studi su modelli animali e su
colture cellulari umane hanno rivalutato i recettori CB2 come potenziali
target terapeutici.
77
Gli studi su campioni di midollo spinale (Yangou, 2006) e cervello
(Benito, 2007) umani affetti da sclerosi multipla hanno rivelato la
presenza di un’importante immunoreattività CB2 nella microglia della
materia bianca, generalmente nelle placche attive o nelle zone periferiche
delle lesioni croniche: questi risultati confermano che i recettori CB2
nelle cellule gliali risultano sovraespressi. Inoltre una frazione dei
macrofagi CB2-positivi contengono anche proteine basiche della mielina,
suggerendo una recente attività fagocitaria.
Va poi sottolineato che la distribuzione delle cellule CB2-positive nella
microglia può essere correlata con quella delle cellule positive al
complesso maggiore di istocompatibilità di tipo II: dal momento che le
cellule positive al complesso maggiore di istocompatibilità sono usate
come indicatori del tipo di placca, in base alla loro localizzazione ed
abbondanza nelle lesioni, tale similarità induce a considerare i recettori
CB2 come indicatori per l’identificazione delle placche mieliniche e del
grado di evoluzione del processo di demielinizzazione.
E’ stata anche dimostrata l’espressione dei recettori CB2 nei linfociti T
perivascolari (Benito, 2007) che, una volta sensibilizzati alla mielina,
risultano coinvolti nell’infiammazione e nel processo di
demielinizzazione.
Sorprendentemente i recettori CB2 risultano espressi anche negli astrociti
della materia bianca (Benito, 2007), mentre non sono stati rilevati in altre
patologie come la malattia di Alzheimer o l’encefalite virale da HIV.
Pochi sono i dati a disposizione circa il ruolo di questo sottotipo
recettoriale nella popolazione astrocitaria, ma studi in vitro suggeriscono
che possano modulare la produzione di mediatori infiammatori.
Recentemente è stato proposto un effetto neuroprotettivo nei modelli
animali di sclerosi multipla legato alla concomitante attivazione dei
recettori CB1 neuronali e dei recettori CB2 astrocitari (Docagne, 2007).
Cannabinoidi e trattamento sintomatico della sclerosi multipla: studi
clinici
Coerentemente con i risultati sugli studi animali, i cannabinoidi si sono
dimostrati promettenti anche nel trattamento della sclerosi multipla
nell’uomo.
78
Numerosi studi hanno prodotto risultati indicanti che la cannabis, gli
estratti di cannabis, il delta-9-THC, il nabilone, sono in grado di
migliorare la spasticità, gli spasmi, il dolore e la qualità del sonno. In
alcuni studi, ma non in altri, sono stati riportati significativi
miglioramenti da parte dei cannabinoidi nelle misure oggettive di
spasticità e mobilità, così come in altri sintomi della sclerosi multipla,
quali il tremore e le disfunzioni urinarie.
Il fallimento nel rilevare la riduzione della spasticità in alcuni studi
clinici potrebbe essere il riflesso della bassa sensibilità offerta dalle scale
di misurazione disponibili, come ad esempio la scala di Ashworth per la
spasticità 4.
In alcuni casi il fallimento è derivato dall’uso di dosaggi cannabinoidi
troppo bassi per produrre qualsiasi miglioramento rilevabile della
spasticità.
C’è una numerosa casistica aneddotica sull’efficacia della marijuana
fumata nell’attenuazione dei sintomi della sclerosi multipla, supportati
dai risultati delle prime osservazioni aperte o in cieco con il THC
somministrato per via orale o con il fumo di marijuana su un piccolo
numero di pazienti. La scoperta più rilevante è stato un miglioramento
soggettivo della sintomatologia spastica, sebbene siano stati riportati
miglioramenti anche nel movimento, nel tremore, nel nistagmo, nel tono
dell’umore e nel controllo vescicale.
In uno studio doppio cieco, crossover su un solo paziente affetto da
sclerosi multipla, il trattamento con nabilone ha migliorato gli spasmi
muscolari, la nictituria, e ha indotto un generale benessere (Martyn,
1995). In contrasto, uno studio condotto su 10 pazienti affetti da sclerosi
multipla e 10 soggetti sani ha evidenziato un danno nella postura e
4
La Scala di Ashworth attribuisce al grado di spasticità un punteggio da 0 a 4, nel modo seguente: 0 =
nessun aumento del tono; 1 = aumento moderato del tono con “sensazione di gradino” quando l’arto è
spinto in flessione o in estensione; 2 = aumento più evidente del tono: l’arto può comunque essere
facilmente flesso; 3 = aumento marcato del tono: i movimenti passivi risultano difficoltosi; 4 = arto
rigido in flessione o in estensione.
79
nell’equilibrio dopo una singola dose di marijuana fumata rispetto al
placebo.
Anche in un’indagine anonima su pazienti auto-medicati con cannabis è
stato riportato un miglioramento in un’ampia varietà di sintomi (Consroe,
1997).
Questi primi incoraggianti dati hanno innescato una serie di studi clinici
di più ampio respiro.
Uno studio randomizzato, incrociato, doppio cieco, controllato con
placebo ha valutato gli effetti del THC orale somministrato in due dosi di
2.5-5mg/die o di un estratto di Cannabis sativa, somministrato per un
periodo di oltre 4 settimane in 16 pazienti affetti da sclerosi multipla con
spasticità severa (Killestein, 2002). Spasticità e disabilità, quantificate
rispettivamente secondo la scala di Ashworth e la Expanded Disability
Status Scale 5, non sono risultate migliorate. Tuttavia sono stati notati
miglioramenti nella percezione soggettiva della frequenza degli spasmi e
una tendenza verso una migliore mobilità, senza effetti su tremore e
qualità del sonno. Sia il THC che l’estratto di cannabis hanno peggiorato
l’impressione globale dei pazienti, e l’estratto della pianta mostrava una
più alta incidenza di effetti avversi. Va tuttavia precisato che i dosaggi
utilizzati in questo studio sono stati inferiori a quelli degli studi
successivi, che hanno avuto degli esiti più promettenti.
Uno studio multicentrico più ampio condotto nel Regno Unito e
supportato dall’UK Medical Research Council, ha coinvolto 33 centri e
630 pazienti con sclerosi multipla stabile e spasticità muscolare. Lo
studio, della durata di 15 settimane, ha mirato ad esplorare gli effetti
dell’estratto di cannabis Cannador® (n=211), e della forma sintetica del
THC Marinol® (n=206) rispetto ad un trattamento placebo (n=213) su
spasticità, tremore, dolore, funzionalità vescicale e funzioni cognitive
(Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: Zajicek, 2003). Allo
5
La Expanded Disability Status Scale (EDDS) è una scala che valuta la disabilità neurologica
attraverso un punteggio da 0 a 10. Lo 0 viene attribuito ad un paziente con obiettività neurologica
normale; un punteggio tra 1 e 3.5 indica che pur avendo evidenti deficit neurologici, il paziente ò
pienamente deambulante. Dal 4 in su i disturbi della deambulazione diventano preponderanti, variando
da una condizione di autonomia, alla totale incapacità di muoversi e non-autosufficienza, fino al
punteggio 10 assegnato al decesso causato dalla patologia.
80
studio principale, della durata di 15 settimane, è seguito un follow up di
12 mesi per valutare l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti a lungo
termine (Zajicek, 2005).
Lo studio non ha riportato cambiamenti nell’obiettivo primario, la
spasticità espressa secondo la scala di Ashworth. Tuttavia sono stati
registrati dei miglioramenti significativi (p=0.003) nella spasticità
riportata dai pazienti (61% per il Cannador®, 60% per il THC, e 46% per
il placebo), così come nel dolore e nella qualità del sonno.
Inaspettatamente è emersa una riduzione dei ricoveri ospedalieri per
episodi recidivanti nei due gruppi sottoposti a trattamento.
Inoltre anche lo studio di follow up a 12 mesi ha riportato per il gruppo
in trattamento con THC un significativo miglioramento della spasticità
misurata secondo la Scala di Ashworth, con una differenza di punteggio
di 1.82 rispetto al valore base di inizio trattamento.
Gli effetti avversi dei trattamenti si sono dimostrati in linea con quanto
atteso e comparabili a quelli del placebo: effetti avversi minori sono stati
riportati in 361 pazienti (109 per il THC, 125 per l’estratto di cannabis e
127 per il placebo): si tratta soprattutto di problemi vescicali, disturbi
gastrointestinali, dolore, vertigini, spasmi, astenia e infezioni.
Durante i 12 mesi di follow up sono state registrate 74 reazioni avverse
serie (24 per il THC, 27 per l’estratto di cannabis e 23 per il placebo), tra
queste: fasi di recidiva, infezioni del tratto urinario, polmoniti e
convulsioni.
Sono stati registrati anche 7 decessi: 3 per polmonite, 1 per carcinoma
cervicale diagnosticato dopo la randomizzazione dello studio, 1 per
convulsioni, 1 per insufficienza cardiaca, 1 nella settimana 42 per
infezioni del tratto urinario e respiratorio contratte nella settimana 12
dello studio principale.
L’effetto del Cannador® sul tremore è stato analizzato anche con uno
studio incrociato, randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo in
14 pazienti affetti da sclerosi multipla: in linea con lo studio CAMS non
sono stati notati dei significativi effetti terapeutici (Fox, 2004).
E un altro studio di simile impostazione su 37 pazienti con capsule orali
contenenti 2.5mg di delta-9-THC e 0.9mg di CBD, ha dimostrato un
miglioramento nella frequenza degli spasmi e nella mobilità nei pazienti
81
riceventi almeno il 90% della dose prescritta (dose massima di delta-9THC: 30mg/die) (Vaney, 2004).
In uno studio doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti hanno
riportato per il trattamento con THC e CBD, una riduzione della
spasticità e del dolore, e un miglioramento della disfunzione vescicale,
sebbene la spasticità misurata secondo la scala Ashworth non abbia
riportato alcun risultato significativamente positivo (Wade, 2003).
E’ stata quindi valutata l’efficacia del Sativex® su 160 pazienti
ambulatoriali affetti da sclerosi multipla (Smith, 2004). Ai pazienti era
consentito di auto-titolare la dose per ottenere gli effetti ottimali, fino ad
una dose massima giornaliera di 120mg di THC e CBD. L’efficacia è
stata registrata utilizzando una scala di Ashworth modificata per valutare
la spasticità, mentre gli effetti sulla vita quotidiana, sulla mobilità, sulle
funzioni cognitive e sui tremori sono stati valutati attraverso l’uso di altre
scale e questionari (Wade, 2004). Non sono state riportate differenze
significative nella scala di Ashworth, per il tremore, per il dolore a 6
settimane tra il gruppo del farmaco ed il gruppo del placebo, tuttavia una
scala analogica visuale ha dimostrato un miglioramento significativo nei
pazienti che riportavano la spasticità come sintomo primario.
Il Sativex® si è dimostrato ben tollerato ed efficace anche contro il dolore
neuropatico centrale ed i disturbi del sonno associati alla sclerosi multipla
in uno studio clinico randomizzato su 66 pazienti (Rog, 2005).
Secondo una recente segnalazione ad una donna di 46 anni è stata
diagnosticata la sclerosi multipla dopo esser entrata in terapia con
l’antagonista rimonabant per il trattamento dell’obesità e si è notato un
ritorno alla normalità alcune settimane dopo la sospensione del
trattamento (Van Oosten, 2004).
La segnalazione, unitamente ad un processo neurodegenerativo più
severo quando la sclerosi multipla è indotta nei topi CB1-knockout oppure
quando i topi sono trattati con antagonisti CB1, suggerisce che
l’antagonismo CB1 è in grado di esacerbare la patologia
neuroinfiammatoria negli uomini. Ad ogni modo la comparsa di sclerosi
multipla nella paziente è da considerarsi puramente casuale.
82
In conclusione, gli studi clinici controllati mostrano l’efficacia dei
farmaci cannabinoidi nel promuovere miglioramenti sintomatici nei
pazienti affetti da sclerosi multipla. Questi risultati suggeriscono il loro
utilizzo nel trattamento delle patologie demielinizzanti, risultati che
devono essere comunque confermati da ulteriori studi clinici di più ampia
scala.
83
4.1.3. Nausea ed emesi
La nausea ed il vomito si presentano come sintomi in una molteplicità di
malattie o come conseguenza dell’assunzione di agenti emetogeni quali i
farmaci citotossici (chemioterapici), le radiazioni e gli oppioidi: in
assenza di una terapia preventiva il 70-80% dei pazienti malati di cancro
riceventi la chemioterapia fanno esperienza di nausea e vomito (CINV:
Chemoterapy-Induced Nausea and Vomiting). Questi eventi hanno un
impatto sostanzialmente negativo sulla qualità della vita, sulla capacità di
svolgere le normali attività quotidiane, di ottenere un adeguato riposo, di
partecipare alle attività sociali. Inoltre la CINV può causare effetti
fisiologici deleteri, inclusi disordini metabolici, malnutrizione,
lacerazione esofagea.
Sebbene la nausea ed il vomito sopprimano lo stimolo dell’appetito, i due
processi non dipendono da un circuito neuronale comune: se nell’appetito
il ruolo dominante è svolto dall’ipotalamo, nell’evento emetico risulta
fondamentale il sistema vago-dorsale, in particolare il nucleo del tratto
solitario (NTS) del midollo allungato.
Il NTS riceve afferenze da parte dei neuroni dell’area postrema, nota
anche come chemoreceptor trigger zone, che trasmette informazioni sulle
sostanze emetogene presenti nel sangue, e riceve afferenze vagali anche
dalle sostanze irritanti presenti a livello periferico nel tratto digerente. Il
NTS trasmette quindi le informazioni al tronco encefalico, che regola il
comportamento emetico (Hornby, 2001). Altre regioni implicate nel
processo sono situate nel sistema limbico, nella corteccia e nei sistemi
sensoriali di gusto, olfatto e vista.
I messaggi emetogeni convergenti sul tronco encefalico dall’apparato
gastrointestinale, dall’apparato circolatorio, e dai centri superiori sono
processati in parallelo attraverso una molteplicità di neurotrasmettitori,
tra cui: serotonina, dopamina, istamina, endorfine, acetilcolina, GABA,
cannabinoidi. (Lynch, 2005).
In particolare l’attivazione dei recettori serotoninergici 5-HT3 sembra
giocare un ruolo fondamentale nell’emesi acuta che si verifica nell’arco
di qualche minuto od ora dall’inizio del trattamento chemioterapico,
mentre l’attivazione dei recettori NK1 della sostanza P sembra invece
implicata maggiormente nell’emesi ritardata, che si verifica dopo le 24
84
ore dall’inizio del trattamento: questo è indicato dall’efficacia degli
antagonisti recettoriali (rispettivamente ondansetron e molecole correlate
e aprepitant) nel controllare i differenti stadi della risposta emetica.
Se è l’antagonismo dei recettori serotoninergici 5-HT3, dei recettori
dopaminergici D2 e della sostanza P sui recettori NK1, al contrario è
l’agonismo dei recettori cannabinoidi CB1 a determinare l’effetto
antiemetico.
Ruolo del sistema endocannabinoide nella CINV
L’attività antiemetica dei cannabinoidi si esplica sia a livello delle
afferenze vagali intestinali, sia a livello del tronco encefalico. Nel tratto
gastroenterico i cannabinoidi stabilizzano le cellule enterocromaffini
riducendo l’eccitazione vagale mediata dal rilascio della serotonina,
dunque esercitando un’azione analoga agli antagonisti serotoninergici.
Interessante è anche notare la colocalizzazione dei recettori CB1 e 5-HT3
a livello dei neuroni GABAergici, dove mediano effetti opposti sul
rilascio del neurotrasmettitore (Morales, 2004).
I recettori CB1 risultano, da studi animali, associati anche al sistema
colinergico sia nel plesso sottomucoso, sia nel plesso mioenterico (Casu,
2003; Pinto, 2002).
Nel tronco encefalico la loro attività si sovrappone a quella degli
antagonisti NK1 e D2. I principali siti di azione sono stati identificati nel
complesso vago-dorsale, centro di integrazione per gli stimoli emetogeni
diretti (tossici sistemici) e indiretti (afferenze vagali). I cannabinoidi si
legano anche nelle aree limbiche e nel sistema cerebello-vestibolare che
contribuiscono al controllo della nausea e del vomito (Hornby, 2001,
Mackie, 2005).
A livello cellulare, i cannabinoidi agiscono come messaggeri retrogradi. I
neurotrasmettitori rilasciati dal neurone pre-sinaptico attivano il neurone
post-sinaptico che rilascia endocannabinoidi: tali molecole, legandosi ai
recettori pre-sinaptici CB1, attivano una proteina Gi/o inibente che limita
il rilascio del neurotrasmettitore (Diana, 2004).
Alcuni studi rivelano il coinvolgimento di meccanismi CB1-indipendenti:
è il caso dell’inibizione delle correnti ioniche nei recettori 5-HT3
(Barann, 2002) e della capacità del cannabidiolo (che non si lega ai
85
recettori CB1) di ridurre il vomito indotto dal litio in animali del genere
Suncus.
Studi recenti hanno inoltre evidenziato la presenza di recettori CB2 nei
neuroni del tronco encefalico, suggerendo anche per questo sottotipo
un’implicazione nel fenomeno dell’emesi. (Van Sickle, 2005)
L’abilità dell’antagonista SR141716 di revertire gli effetti antiemetici del
THC e di altri agonisti sintetici nella terapia con cisplatino o litio
cloridrato (Darmani, 2001b, Parker, 2004) unitamente alla capacità di tali
agonisti di bloccare l’effetto emetico indotto dal composto SR141716
(Darmani, 2001a), suggerisce che il circuito emetico sia tonicamente
controllato dagli endocannabinoidi.
In linea con questa ipotesi, un recente studio sull’uomo ha messo in
evidenza una correlazione tra l’uso cronico di marijuana e un’iperemesi
ciclica, probabilmente risultante da una desentizzazione recettoriale: in
19 soggetti studiati gli episodi di iperemesi si riducono a seguito della
sospensione dell’uso di cannabis e si ripresentano alla ripresa (Allen,
2005).
Studi clinici sull’uomo per l’attività antiemetica
La scoperta della proprietà antiemetica dei composti cannabinoidi è
derivata da giovani pazienti che, fumando marijuana prima di sottoporsi
al trattamento chemioterapico, riuscivano a mitigare la nausea ed il
vomito da esso indotto: questo ha condotto ad una serie di studi clinici,
volti a compararne l’attività rispetto a placebo o a controlli attivi.
Il THC è stato approvato come agente terapeutico altamente efficace per
la nausea ed il vomito associati alla chemioterapia, spesso efficace anche
nei casi resistenti ai trattamenti convenzionali.
Il nabilone, analogo sintetico correlato al delta-9-THC sviluppato negli
anni Settanta, si è subito mostrato efficace nel trattamento della nausea e
del vomito nei pazienti malati di cancro (Herman, 1977; Herman, 1979;
Einhorn, 1981).
I risultati delle prime indagini sui composti cannabinoidi sono stati
analizzati nel 2001 da Tramér attraverso una meta-analisi dei 30 studi
sull’efficacia antiemetica dei cannabinoidi fino a quel momento
86
disponibili, su un totale di 1366 pazienti (nabilone:16; dronabinol:13;
levonantradolo:1) comparati a placebo o a controlli attivi quali
proclorperazina,
clorpromazina,
metoclopramide,
aloperidolo,
domperidone, alizapride (Tramér, 2001). I cannabinoidi si sono mostrati
decisamente più efficaci di qualsiasi altro controllo attivo o placebo sia
nella riduzione degli atti emetici, sia nella riduzione della severità della
nausea.
Inoltre i pazienti hanno rivelato di preferirli per i cicli chemioterapici
successivi.
Successivamente a questi studi sono stati sviluppati ed incorporati nei
protocolli clinici gli antagonisti recettoriali 5-HT3 e NK: gli studi
comparativi hanno mostrato che il dronabinol, forma sintetica del THC,
non è superiore all’ondansetron (Meiri, 2007): l’efficacia dei due farmaci
nel trattamento dell’emesi ritardata è paragonabile.
L’aspetto più sfavorevole della terapia cannabinoide è rappresentata dagli
effetti avversi centrali, tra cui euforia, sedazione, vertigini ed atassia,
effetti peraltro positivi in alcuni pazienti per il miglioramento del tono
dell’umore e per l’effetto antidepressivo.
I nuovi studi si stanno orientando verso i cannabinoidi che mancano
dell’attività psicotropica del delta-9-THC: ad esempio il delta-8-THC
elimina il riflesso del vomito in pazienti pediatrici riceventi
chemioterapia antitumorale (Abrahamov, 1995). Similarmente il
cannabinoide sintetico non psicotropico HU-211 ha dimostrato di
garantire una protezione quasi completa verso uno dei citotossici
maggiormente emetogeni, il cisplatino (Feigenbaum, 1989). Ancora, il
cannabidiolo è in grado di prevenire la nausea provocata dal litio
cloridrato (Parker, 2002), e la co-somministrazione del cannabidiolo può
limitare alcuni degli effetti psicotropici indesiderati suscitati dal delta-9THC.
87
4.1.4. Stimolazione dell’appetito
E’ noto sin dall’antichità che l’uso della cannabis nelle sue varie forme
aumenta l’appetito, in particolare verso i cibi più palatabili, e può
sfociare anche in un incremento ponderale (Donovan, 1845; Barry,
2002). Dopo la sua identificazione come principale composto psicoattivo
della marijuana, fu attribuito proprio al THC l’effetto stimolante
dell’appetito del fumo di cannabis, ancor prima dell’identificazione di
recettori cannabinoidi specifici (Hollister, 1971; Greenberg, 1976).
Anche gli studi su animali hanno documentato la capacità del THC di
promuovere l’assunzione di cibo, nonostante gli effetti più consistenti
siano stati osservati alle dosi relativamente più basse (Abel, 1975),
soprattutto perché la sedazione e la riduzione dell’attività motoria
osservate alle più alte dosi interferiscono con la capacità di nutrirsi.
Dopo la scoperta dei recettori cannabinoidi specifici, e l’introduzione di
antagonisti selettivi, si è notato che l’aumento dell’assunzione di cibo
correlato al THC può essere imputato all’interazione con i recettori CB1,
poiché bloccato dall’antagonista selettivo CB1 SR141716, ma non
dall’antagonista CB2 SR144258 (Williams, 2002).
Il THC è utilizzato da svariati anni per contrastare la riduzione
dell’appetito
nell’AIDS
e
nel
cancro
(Kirkham,
2001b;
Mechoulam,1998) e la cachessia ad essi associata, sindrome gravemente
debilitante caratterizzata da perdita di peso, anoressia, astenia e
alterazioni metaboliche, è un quadro frequente negli stadi patologici più
avanzati.
In alcuni studi clinici aperti l’analogo sintetico del THC dronabinol ha
prodotto un incremento ponderale nella maggioranza dei pazienti (Plasse,
1991). Una dose relativamente bassa di dronabinol, 2.5mg due volte al dì,
ha aumentato l’appetito e stabilizzato il peso in pazienti anoressici malati
di AIDS per almeno 7 mesi (Beal, 1997). In un altro studio su pazienti
malati di AIDS non si è osservato un incremento ponderale nel corso
delle 12 settimane di terapia con dronabinol (2.5mg, 2 volte al dì), mentre
una dose di 750mg/die di megestrolo acetato ha causato un significativo
aumento di peso (Timpone, 1999): lo studio, va precisato, ha però
utilizzato un alto dosaggio di megestrolo ed un basso dosaggio di
dronabinol.
88
La terapia con farmaci cannabinoidi può apportare dei benefici aggiuntivi
che vanno oltre la stimolazione dell’appetito. La cachessia coinvolge
anche anomalie nel metabolismo dei lipidi e del glucosio (aumentata
mobilizzazione dei lipidi, ridotta lipogenesi, gluconeogenesi epatica
inefficiente), che, unitamente ad un aumento del metabolismo basale,
produce un bilancio energetico negativo (Tisdale, 1997).
L’aumento dell’appetito e la riduzione del deperimento possono essere
funzionali anche in altre patologie. Ad esempio i malati di fibrosi cistica
potrebbero trarre giovamento da questa famiglia di composti in virtù di
un ampio numero di effetti tra cui le azioni antiinfiammatoria,
broncodilatatrice, antidiarroica, antiemetica, stimolante dell’appetito,
formativa dell’osso (Bab, 2004).
I cannabinoidi potrebbero risultare utili anche nella perdita di appetito e
nel deperimento associati a patologie neurodegenerative come il morbo
di Alzheimer (Volicer, 1997). Svariati fattori contribuiscono
all’anoressia e alla perdita di peso nell’anziano, inclusa una ridotta acuità
olfattiva e gustativa, accompagnata, nei pazienti affetti da demenza,
dall’incapacità di nutrirsi o dal rifiuto del cibo.
Un’altra possibile applicazione di questi farmaci è l’anoressia nervosa,
tuttavia è stato svolto un solo studio con THC (Gross, 1983), e sarebbero
necessari ulteriori approfondimenti.
Meccanismi attraverso cui il sistema endocannabinoide influenza
l’appetito e l’assunzione di cibo
Parlando di endocannabinoidi e di nutrizione è necessario analizzare la
collocazione recettoriale e vari livelli di regolazione di questo sistema:
sono coinvolti meccanismi centrali che interessano ipotalamo,
romboencefalo (costituito dal midollo allungato e dal ponte), e sistema
limbico, nonché meccanismi periferici a livello dell’intestino e del
tessuto adiposo (fig.4.3).
89
Fig. 4.3: Regolazione dell’assunzione di cibo: i meccanismi centrali vedono principalmente implicati il
nucleo del tratto solitario (NTS), i nuclei arcuato (ARC) e paraventricolare (PVN), l’area perifornicale
(PFA) ed area ipotalamica laterale (LHA). I meccanismi periferici coinvolgono sia il tratto
gastrointestinale, sia il tessuto adiposo e la leptina da esso rilasciata.
Meccanismi centrali: l’ipotalamo e il romboencefalo. L’ipotalamo svolge
un ruolo chiave nell’integrare molteplici aspetti biochimici e
comportamentali della nutrizione e della regolazione del peso. La
somministrazione di cannabinoidi nei nuclei ipotalamici stimola
l’appetito (Kirkham, 2001a; Jamshidi, 2001) e l’attività cannabinoide
nell’ipotalamo varia a seconda dello stato nutrizionale e dei
comportamenti alimentari: ad esempio in ratti a digiuno da 24 ore si
evidenzia un aumento dei livelli di 2-AG nell’ipotalamo, che si riducono
appena l’animale si nutre, per ritornare ai livelli di controllo con lo
stimolo di sazietà (Kirkham, 2002). Tali comportamenti sono coerenti
con gli effetti motivazionali e affettivi associati ai cannabinoidi:
l’aumentata motivazione al nutrimento dopo un trattamento con agonisti
CB1 riflette quanto osservato con il digiuno (Berger, 2001). E’ stato
anche riportato che dopo 12 giorni di digiuno i livelli ipotalamici di 2-AG
si riducono (Hanus, 2003): questo fenomeno riflette delle strategie
comportamentali adattative in risposta alla privazione di cibo in acuto o
in cronico.
90
L’ormone leptina, un’adipochina anoressizzante prodotta nel tessuto
adiposo, è considerata un componente chiave nella regolazione del peso e
dell’assunzione di cibo (Schwartz, 2000; Lawrence, 1999). La leptina
agisce nel nucleo arcuato ipotalamico per interrompere il segnale legato
ai peptidi appetito-stimolanti neuropeptide Y e proteina AGoutiassociata, e per potenziare il segnale di sazietà correlato all’ormone αmelanocito-stimolante e al trascritto regolato dalla cocaina e
dall’amfetamina (CART).
Sono state dimostrate interazioni tra la leptina ed i cannabinoidi: in
particolare l’ormone regola la sintesi dei cannabinoidi; la
somministrazione di leptina riduce i livelli ipotalamici di
endocannabinoidi nei ratti normali, mentre ratti geneticamente obesi,
cronicamente iperfagici esprimono elevati livelli ipotalamici di
anandamide e 2-AG, reversibili con leptina e inoltre la somministrazione
dell’antagonista SR141716A inibisce l’iperfagia di topi leptin-deficienti,
anche in assenza di una temporanea privazione di cibo (Di Marzo, 2001):
questa scoperta suggerisce che l’assenza di leptina si traduce in
un’aumentata attività endocannabinoide. Anche i cannabinoidi sono
quindi parte del complesso circuito coinvolto nella regolazione
dell’appetito.
Un possibile sito di interazione tra la leptina e gli endocannabinoidi è
l’ipotalamo laterale, nei cui neuroni contenenti l’ormone concentrante la
melanina (MCH) e le orexine sono presenti recettori CB1 (Cota, 2003) e
recettori per la leptina (Hübschle, 2001; Iqbal, 2001). Questi neuroni
inviano proiezioni verso i neuroni dopaminergici dell’area ventrale
tegmentale mesencefalica (Fadel, 2002) dove modulano il circuito
dopaminergico limbico coinvolto nei meccanismi della gratificazione.
Altro sito ipotalamico di interazione tra leptina ed endocannabinoidi è il
nucleo paraventricolare: in questo sito i glucocorticoidi hanno mostrato
di indurre la sintesi degli endocannabinoidi e la soppressione
dell’eccitazione sinaptica indotta dai cannabinoidi attraverso un
meccanismo cAMP-dipendente, mentre la leptina ha evidenziato un
blocco di questi effetti (Malcher-Lopes, 2006).
Attualmente si conosce poco riguardo l’interazione del sistema
endocannabinoide con gli altri sistemi coinvolti nel bilancio energetico e
nell’assunzione di cibo.
91
E’ stata messa in evidenza una colocalizzazione dei recettori CB1 con
recettori per fattori anoressigenici tra cui il peptide prodotto dal trascritto
correlato a cocaina ed amfetamina (CART), con l’ormone concentrante la
melanina (MRH), e con l’ormone rilasciante la corticotropina (CRH)
(Cota, 2003).
Gli endocannabinoidi interagiscono anche con fattori oressigenici, tra cui
le orexine, la ghrelina, gli oppioidi endogeni, il neuropeptide Y.
Un’importante sito di azione della ghrelina, peptide prodotto dalle cellule
del fondo dello stomaco e dalle cellule ε pancreatiche, è rappresentato dal
nucleo paraventricolare, in cui il suo effetto iperfagico è bloccato
dall’antagonista SR141716: questo suggerisce che la ghrelina possa agire
attraverso il rilascio di endocannabinoidi (Tucci, 2004).
Meccanismi centrali: il sistema limbico. I cannabinoidi sono in grado di
influenzare la risposta edonistica al cibo. Tali meccanismi risiedono nella
corteccia limbica, incluso il nucleus accumbens. La conchiglia del
nucleus accumbens è una zona profondamente sensibile agli effetti dei
cannabinoidi: la somministrazione di 2-AG in questo sito produce una
risposta iperfagica assai più cospicua di quella osservata con altri
trattamenti a livello centrale (Kirkham, 2002). Inoltre i recettori CB1
presenti vanno incontro a down-regulation a seguito di eccessivo
consumo di alimenti palatabili: l’evento rispecchia l’aumentata
attivazione di questi recettori e la dimensione edonistica attribuita dal
sistema cannabinoide al cibo (Harrold, 2002). Al contrario, nello stesso
modello animale la densità recettoriale CB1 ipotalamica si è dimostrata
inalterata (Harrold, 2003).
Gli endocannabinoidi sono funzionalmente correlati con il sistema
endogeno degli oppioidi che media la funzione gratificante del cibo. Nei
ratti l’azione iperfagica del THC è contrastata dall’antagonista oppioide
naloxone (Williams, 2002). L’interazione tra i due sistemi appare
sinergica: basse dosi degli antagonisti rimonabant e di naloxone, inattive
quando somministrate singolarmente, quando cosomministrati esplicano
una profonda azione anoressizzante (Kirkham, 2001c). L’interazione tra
questi due classi di neuromodulatori non è soltanto correlata all’aspetto
edonistico a livello del sistema dopaminergico mesolimbico:
l’antagonista SR141716 inibisce l’effetto oressigeno della morfina
iniettata nel nucleo ipotalamico paraventricolare (Verty, 2003).
92
Meccanismi periferici: i fattori intestinali. I recettori CB1, oltre alla
collocazione centrale, sono presenti anche nei tessuti intestinali (Pinto,
2002; Di Carlo, 2003). Il ruolo periferico degli endocannabinoidi nel
controllo dell’alimentazione è stato dimostrato dalla sintesi di
anandamide nei tessuti intestinali, con concentrazioni crescenti nei ratti
dopo 24 ore di digiuno (Gomez, 2002). Inoltre le afferenze vagali
gastriche ed intestinali che esprimono i recettori per il peptide
anoressigenico colecistochinina (CCK) esprimono anche i recettori CB1.
L’espressione di questi recettori vagali è aumentata dal digiuno e ridotta
dalla nutrizione. La stessa colecistochinina rilasciata dall’intestino come
segnale di sazietà riduce l’espressione dei recettori CB1 nei neuroni
afferenti vagali (Burdyga, 2004).
E’ interessante notare come l’analogo naturale dell’anandamide
oleoiletanolammide (OEA) sintetizzata a livello intestinale, possa esser
coinvolta nella regolazione dell’appetito (Gomez, 2002); e nonostante
non attivi i recettori cannabinoidi è stato proposto per l’OEA un ruolo
come componente periferico del processo di sazietà (Rodriguez de
Fonseca, 2001). La sua sintesi nel piccolo intestino è stimolata
dall’alimentazione e ridotta dal digiuno, inoltre tale composto è in grado
di attenuare la nutrizione indotta dai cannabinoidi e di potenziare
l’anoressia indotta dal rimonabant (Rodriguez de Fonseca, 2001).
Meccanismi periferici: il tessuto adiposo. Come già menzionato è stata
provata la relazione tra la leptina prodotta dagli adipociti e gli
endocannabinoidi ipotalamici nella regolazione del comportamento
alimentare.
Va però aggiunto che la stimolazione dei recettori CB1 è in grado di
promuovere la lipogenesi in maniera dose-dipendente (Cota, 2003):
questo conduce a valutare l’influenza dei cannabinoidi sull’adiposità e
sul peso corporeo come distinta rispetto all’azione sull’appetito. Inoltre
mentre il blocco in cronico del recettore inizialmente sopprime
l’assunzione di cibo, (l’azione però tende gradualmente a ridursi, il calo
ponderale tende a persistere anche dopo la cessazione dei marcati effetti
anoressizzanti degli antagonisti.
Altre potenzialità attribuite agli antagonisti sono l’interferenza diretta con
l’accumulo dei grassi nel tessuto adiposo, e promozione dell’ossidazione
93
degli acidi grassi, poiché si è notato che il rimonabant riduce i livelli
plasmatici degli acidi grassi nei topi obesi (Ravinet Trillou, 2003).
Similarmente il rimonabant (Acomplia®) ha rivelato un coinvolgimento
nell’omeostasi del glucosio, mostrandosi in grado di correggere
l’iperglicemia, di ridurre i livelli plasmatici di insulina, e di contrastare la
resistenza insulinica.
In aggiunta gli antagonisti aumentano l’attività simpatica attraverso i
circuiti ipotalamici, stimolando pertanto il processo lipolitico.
94
4.1.5. Glaucoma ed altre patologie oculari
Il glaucoma, la principale causa di cecità irreversibile negli Stati Uniti, è
caratterizzato da un aumento della pressione endoculare, con conseguente
danno al nervo ottico. Nonostante la moltitudine di agenti farmacologici
a disposizione (quali agonisti colinergici, agonisti β- e α2-adrenergici,
agonisti dopaminergici, prostaglandine ed inibitori dell’anidrasi
carbonica), alcuni pazienti mostrano refrattarietà alle terapie.
La scoperta di una riduzione della pressione intraoculare del 25-30% in
un piccolo numero di fumatori sani di marijuana è avvenuta per il
principio della serendipity (Hepler, 1971). Tale scoperta è stata
confermata da uno studio doppio cieco, controllato con placebo su
volontari sani sia che fumassero marijuana a contenuto noto di THC, sia
che ingerissero THC sintetico. La durata d’azione era relativamente
breve, dell’ordine di 3-4 ore, e sembra sussistere una relazione doserisposta (Hepler, 1971). Altri effetti osservati furono: iperemia
congiuntivale, riduzione della secrezione lacrimale, variazione del
diametro della pupilla (Brown, 1977). Uno dei primi lavori sugli effetti
del fumo di marijuana aveva segnalato la possibilità di sviluppo di
tolleranza: da ciò la riduzione della pressione intraoculare sembrava
essere inversamente correlata alla durata d’uso della cannabis (Flom,
1975). Al contrario Dawson e colleghi, comparando dei non consumatori
di cannabis con dei consumatori di cannabis da lungo tempo (10 o più
anni), hanno riportato una riduzione della pressione endoculare
approssimativamente uguale tra i due gruppi (Dawson, 1977). Dalle
prime osservazioni sono stati svolti numerosi studi, comprendenti anche
cannabidiolo, cannabigerolo, endocannabinoidi, e alcuni cannabinoidi
sintetici, che hanno confermato la riduzione della pressione endoculare
quando somministrati sia sistemicamente che topicamente.
Meccanismo della riduzione della pressione endoculare
Non è ancora completamente chiaro il meccanismo attraverso cui i
cannabinoidi agiscono all’interno dell’occhio. Fino a poco tempo fa si
pensava ad un’azione mediata dal SNC, ma gli studi riguardanti
95
l’applicazione topica unilaterale di cannabinoidi hanno evidenziato una
chiara differenza dell’occhio trattato, suggerendo un’azione di tipo
localizzato (Colasanti, 1984a, Colasanti, 1984b). Nella stessa direzione i
risultati di Liu e colleghi: la somministrazione di un bolo di delta-9-THC
nei ventricoli cerebrali di coniglio e la riperfusione ventricolo-cisternale,
al contrario della somministrazione endovenosa, non hanno modificato i
valori pressori endoculari (Liu, 1987).
Risulta chiaro perciò che il sistema nervoso centrale non sia il principale
sito d’azione per questo gruppo di molecole, e anche gli studi
farmacologici ed istologici si muovono a favore di un ruolo diretto
sull’occhio.
Recettori di tipo CB1 sono stati scoperti in numerosi distretti oculari, tra
cui l’epitelio ciliato, l’epitelio trabecolare, i canalicoli di Schlemm, il
muscolo ciliare, i vasi sanguigni del corpo ciliare, e la retina (Straiker,
1999). Inoltre nel corpo ciliare sono presenti alti livelli di mRNA per i
recettori CB1 (Porcella, 1998). La distribuzione anatomica dei recettori
suggerisce un effetto sulla produzione e sull’efflusso trabecolare ed
uveosclerale di umor acqueo.
A riprova di questi azioni, il pretrattamento topico con l’antagonista CB1
SR141716A è in grado di ridurre l’effetto dell’agonista CP-55,940 (Pate,
1998), e similarmente, l’effetto dell’agonista WIN55,212-2 è stato
significativamente ridotto dall’applicazione topica di SR141716A (Song,
2000).
Lo stesso cannabinoide sintetico WIN55,212-2 ha mostrato ridurre la
produzione di umor acqueo del 18% nelle scimmie, senza peraltro
causare cambiamenti significativi nell’efflusso trabecolare (Chien, 2003).
Dal momento che questa bassa percentuale da sola non è in grado di
giustificare la riduzione della pressione endoculare, sono stati proposti
dei meccanismi aggiuntivi, anche se non sembra esser coinvolta la
riduzione della pressione arteriosa sistemica (Korzyn, 1980).
E’ stato invece proposto un effetto diretto sui processi ciliari, e
specificamente una riduzione della pressione all’interno dei capillari che
conduce a dei cambiamenti nelle dinamiche umorali (McDonald, 1991).
Green e coll. hanno dimostrato che il delta-9-THC riduce la secrezione
dei processi ciliari e dilata i vasi oculari attraverso una probabile azione
β-adrenergica (Green, 1973).
96
I cannabinoidi sono in grado di inibire l’ingresso di calcio attraverso i
canali presinaptici e, in questo modo, di ridurre il rilascio di
noradrenalina nel corpo ciliare, con conseguente calo della produzione di
umor acqueo (Sugrue, 1997). E’ stato proposto che i cannabinoidi
agiscano anche da vasodilatatori sull’uvea anteriore, aumentando
l’efflusso uveosclerale di umor acqueo (Porcella, 1998).
E’ stato inoltre ipotizzato che alcuni cannabinoidi possano agire
attraverso un meccanismo che coinvolge le prostaglandine (Green, 1974;
Green, 2001). Per esempio l’anandamide applicata topicamente viene
idrolizzata ad acido arachidonico, precursore delle prostaglandine nella
via della cicloossigenasi (Pate, 1996; Pate, 1997).
L’applicazione topica dell’agonista CB2 JWH-133 non ha effetto se
comparato alla somministrazione del veicolo (Laine, 2003): questo
suggerisce che il sottotipo recettoriale CB2 non è implicato nella
regolazione della pressione endoculare.
Applicazione topica dei cannabinoidi
L’applicazione topica dei cannabinoidi rappresenta la migliore via di
somministrazione, sia per minimizzare gli effetti avversi sistemici, sia per
ottimizzare la dose nel sito d’azione. Tuttavia questa classe di molecole
possiede, in virtù della sua natura lipofila, una bassa solubilità in acqua.
Il drenaggio lacrimale provoca la perdita della soluzione instillata
nell’occhio, causando la penetrazione nei tessuti intraoculari di un 5%
della dose applicata. La cornea è generalmente la miglior via di
penetrazione dei farmaci topici: l’epitelio corneale è altamente lipofilo, e
la sua penetrazione è una tappa limitante la velocità per i farmaci lipofili.
La solubilità in acqua è un’altra proprietà importante dei farmaci per
l’efficacia della distribuzione, dal momento che la superficie dell’occhio
è costantemente idratata dal fluido lacrimale. Altri parametri che
influenzano l’assorbimento corneale sono: la dimensione molecolare, la
carica, il grado di ionizzazione. I primi esperimenti formulativi
prevedevano l’uso di un olio minerale leggero come veicolante, che però
creava problemi di irritazione per l’occhio umano (Green, 1982; Jay,
1983).
Più recentemente si è notato che la somministrazione mediante
microemulsioni e ciclodestrine (oligosaccaridi macrociclici) è in grado
97
di migliorare la penetrazione corneale dei cannabinoidi. Queste
formulazioni hanno indotto con successo una riduzione unilaterale della
pressione endoculare (Jarho, 1996; Jarho, 1998; Kearse, 2000; Green,
2000; Porcella, 2001; Laine, 2002; Naveh, 2000).
Azione neuroprotettiva e vascolare dei cannabinoidi
Nel glaucoma, il percorso terminale che conduce alla cecità è la perdita
selettiva apoptotica delle cellule gangliari retiniche. L’apoptosi origina da
una compressione e/o ischemia che produce una lesione assonale nel
disco ottico. Nell’ischemia, il glutammato rilasciato si lega ai recettori
NMDA. L’attivazione di tali recettori sembra essere una delle numerose
tappe che promuovono la morte cellulare per apoptosi: una volta attivati,
infatti, si assiste ad un ingresso di ioni calcio Ca2+ e ad una produzione di
radicali liberi.
Studi recenti hanno provato le proprietà neuroprotettive dei cannabinoidi.
E’ dimostrato che il delta-9-THC inibisce il rilascio di acido glutammico
aumentando la permeabilità agli ioni potassio K+ e riducendo quella agli
ioni Ca2+. Inoltre il composto HU-211 è in grado di bloccare i recettori
NMDA (Howlett, 2002; Pertwee, 1997; Pertwee, 2000a; Levin, 1999;
Shen, 1998; Mechoulam, 2002; Jin, 2000). Queste azioni risultano
mediate dal recettore presinaptico CB1.
I cannabinoidi classici quali delta-9-THC, HU-211, CBD mostrano
proprietà antiossidanti non mediate dal recettore CB1: sono pertanto in
grado di prevenire la morte neuronale con la loro azione di scavenger dei
radicali all’ossigeno prodotti da un’iperstimolazione dei recettori per
l’acido glutammico (Pertwee, 2003; Hampson 1998, Hampson, 2000;
Pertwee, 2000b).
I cannabinoidi mostrano proprietà vasodilanti, perciò sono in grado di
aumentare il flusso sanguigno oculare. Il mediatore endotelina-1,
prodotto dalle cellule endoteliali, possiede un ruolo significativo nella
regolazione della circolazione locale, per il suo effetto vasocostrittore e
per il suo coinvolgimento in numerosi processi fisiopatologici, tra cui il
glaucoma: ad esempio nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto si
rileva un enorme aumento dell’endotelina-1 plasmatica in risposta agli
stimoli vasospastici (Haeffliger, 1994; Nicolela, 2003).
98
L’endocannabinoide 2-AG si è dimostrato in grado di ridurre la
mobilizzazione del Ca2+ indotta dall’endotelina-1, inibendo pertanto la
vasocostrizione (Mechoulam, 2002).
Gli endocannabinoidi ed i recettori CB1 sono presenti nella retina
(Bisogno, 1999; Straiker, 1999a,b; Fan, 2003; Savinainen, 2004). I
cannabinoidi esercitano effetti neuroprotettivi contro la neurotossicità
retinica (El-Remessy, 2003) e inoltre il cannabidiolo facilita il
mantenimento della barriera emato-retinica nel diabete sperimentale (ElRemessy, 2006): questi effetti suggeriscono l’utilità dei cannabinoidi
nelle retinopatie di varia eziologia.
Al contrario dei CB1, i recettori CB2 non sono rilevabili nella retina
umana, nonostante siano presenti nella retina di ratto (Lu, 2000; Porcella,
2000)
Gli effetti antiossidanti e neuroprotettivi sono cruciali anche nella
prevenzione e nel trattamento della degenerazione maculare senile, una
delle principali cause di cecità nei soggetti di età superiore ai 50 anni. I
cannabinoidi hanno dimostrato anche di ridurre l’angiogenesi, riducendo
l’espressione di fattori proangiogenetici come la VEGF (Casanova,
2003), che gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo della
neovascolarizzazione coroidale.
I recettori CB2 sono invece studiati per i loro effetti immunomodulatori
(Zurier, 2003) e le proprietà antiinfiammatorie degli agonisti CB2
mostrano un notevole potenziale terapeutico per le patologie
infiammatorie dell’occhio.
I cannabinoidi si dimostrano quindi farmaci promettenti nel trattamento
del glaucoma e di altre patologie oculari. Devono essere risolti i problemi
tecnologici correlati alla loro caratterizzazione chimica, che ne
consentano una formulazione topica stabile, unitamente alla risoluzione
dei problemi correlati all’insorgenza di effetti sistemici indesiderati.
99
4.2. NUOVE PROSPETTIVE DI APPLICAZIONE
4.2.1. Malattie del sistema nervoso centrale
Il ruolo emergente del sistema endocannabinoide in un’ampia varietà di
malattie del SNC non è sorprendente, in virtù dell’elevato livello di
espressione dei recettori CB1. La particolare intensa localizzazione di tali
recettori a livello della corteccia cerebrale, cervelletto, ippocampo,
amigdala e gangli basali ha focalizzato l’attenzione sulle malattie del
movimento, sui disturbi d’umore e di ansia, sui disturbi correlati
all’alterazione dei meccanismi della ricompensa, così come sui processi
della memoria e dell’apprendimento.
I cannabinoidi sono stati studiati anche per il loro ruolo neuroprotettivo,
sia nel danno neuronale acuto, presente ad esempio nel trauma cranico,
nell’ictus e nell’epilessia, sia nelle patologie degenerative croniche, quali
ad esempio la sclerosi multipla, il morbo di Parkinson, la malattia di
Hungtinton, la sclerosi laterale amiotrofica ed il morbo di Alzheimer.
Nonostante non siano stati ancora completamente chiariti, sono stati
supposti numerosi meccanismi, alcuni direttamente correlati ai recettori
cannabinoidi, altri indipendenti da essi. Questi includono:
– La modulazione della plasticità sinaptica e della trasmissione
eccitatoria
glutammatergica
(Molina-Holgado,
1997;
Marsicano,1999);
– La modulazione della risposta immunitaria e del rilascio dei
mediatori infiammatori attraverso i recettori CB1, CB2 e non
CB1/CB2 su: neuroni, astrociti, microglia, macrofagi, neutrofili e
linfociti (Watzl, 1991; Zheng, 1992; Cabral, 1994, 1995)
– L’attivazione di vie di segnale citoprotettive (Grigorenko, 2002),
come la protein chinasi B/Akt (Molina-Holgado, 2002), la protein
chinasi A (Kim, 2005), o di fattori neurotrofici (Khaspeov, 2004)
100
– La modulazione dell’eccitabilità e dell’omeostasi del calcio,
attraverso le azioni sui canali di Na+, K+, Ca2+ sui recettori NMDA
per l’aspartato, sulle gap junction, sui depositi intracellulari di
calcio (Caulfield, 1992; Mackie, 1993; Nadler, 1995; Chemin,
2001; Maingret, 2001; Robbe, 2001; Nicholson, 2003; Guo, 2004;
Zhuang, 2005).
– Le proprietà antiossidanti (Eshar, 1995; Hampson, 1998; Chen,
2000)
– L’ipotermia mediata dai recettori CB1, probabilmente per riduzione
del metabolismo basale e della domanda d’ossigeno (Leker, 2003).
Oltre alla sclerosi multipla e alle patologie demielinizzanti tra i potenziali
campi di applicazione si possono includere:
• Morbo di Alzheimer;
• Malattie del movimento (morbo di Parkinson, sindrome di Gilles
de la Tourette);
• Sclerosi laterale amiotrofica;
• Epilessia;
• Fenomeni di dipendenza da stupefacenti ed alcool;
• Malattie psichiche (schizofrenia, ansia e depressione);
MORBO DI ALZHEIMER
Il morbo di Alzheimer è una patologia neurodegenerativa progressiva,
caratterizzata da: formazione di placche neuritiche ricche del peptide βamiloide e di grovigli neurofibrillari ricchi di proteina τ iperfosforilata,
gliosi, risposta neuroinfiammatoria ad opera di astrociti e microglia.
Non esistono al momento farmaci in grado di arrestare la progressione
della malattia, e i trattamenti disponibili sono volti a contenere i sintomi
della patologia.
I cannabinoidi offrono un approccio multi sfaccettato nei confronti della
patologia, attraverso il loro ruolo antiossidante e neuroprotettivo,
101
attraverso l’attività antiinfiammatoria. Inoltre attraverso l’aumento
dell’espressione di fattori neurotrofici e la promozione della neurogenesi,
influiscono positivamente sui processi di riparazione cerebrale.
In aggiunta al potenziale terapeutico, che deve ancora essere suffragato
da evidenze cliniche, studi clinici segnalano effetti favorevoli sulla
sintomatologia correlata, in particolare sull’agitazione, sulle emozioni
negative, sul calo ponderale e su attività motoria e agitazione notturna
(Volicer, 1997; Walther, 2006).
MALATTIE DEL MOVIMENTO
Il coinvolgimento del sistema endocannabinoide nella regolazione
centrale delle funzioni motorie e nelle malattie del movimento è
testimoniato da molteplici linee di evidenza:
⋅ L’elevata espressione dei recettori CB1 e l’alta concentrazione di
endocannabinoidi nei gangli basali e soprattutto nella substantia
nigra e nel cervelletto, implicati nel controllo motorio;
⋅ La marcata attività inibitoria della funzione motoria esercitata da
endocannabinoidi, fitocannabinoidi, e composti sintetici;
⋅ L’alterazione dei livelli di recettori e neurotrasmettitori
cannabinoidi nei gangli basali nei modelli sperimentali e nelle
malattie umane;
⋅ L’interazione del sistema endocannabinoide con altri
neurotrasmettitori a vari livelli dei circuiti implicati nel
movimento.
Fermo restando la stretta correlazione tra i cannabinoidi e le malattie del
movimento, l’uso dei cannabinoidi nel morbo di Parkinson deve ancora
essere chiarito, a causa dei dati sperimentali che indicano come la
progressione e i sintomi possano essere trattati sia con un potenziamento,
sia con un blocco del sistema endocannabinoide.
Nella malattia è chiaramente riportata un’iperattività del sistema, come
rispecchiato dall’aumento dei livelli di endocannabinoidi, della densità
dei recettori CB1 e dell’accoppiamento alle proteine G (Lastres-Becker,
102
2001): se l’aumentato segnale recettoriale nello striato è visto come un
tentativo del cervello dopamin-deficiente di normalizzare le funzioni
striatali riducendo il rilascio di glutammato, l’amplificazione è funzionale
alla riduzione della sintomatologia; ma se si focalizza l’attenzione su
un'altra regione del circuito, come il globo pallido esterno (GPe), la
promozione della trasmissione GABAergica conduce il GPe ad
un’ulteriore inibizione con conseguente aggravamento del quadro
patologico.
Sulla base di queste considerazioni sia l’agonismo, sia l’antagonismo
cannabinoide possiedono un potenziale terapeutico.
Riguardo la sindrome di Gilles de la Tourette, malattia neuropsichica
caratterizzata da involontari tic vocali e motori, sono disponibili
numerosi studi clinici che indagano l’uso del delta-9-THC.
Lo spunto è stato fornito dai dati estremamente favorevoli riportati su un
paziente a seguito della somministrazione di una singola dose di 10mg di
THC: è stata segnalata una caduta da 41 a 7 nel punteggio soggettivo
sulla severità del tic, mantenuta per un totale di sette ore (Müller-Vahl,
1999). I risultati preliminari sono stati confermati dagli studi successivi,
che hanno rivelato miglioramenti significativi rispetto ad un trattamento
placebo nei tic, nel disturbo ossessivo-compulsivo, senza effetti
deprimenti sulle capacità di apprendimento e di memoria (Müller-Vahl,
2002, 2003a, 2003b).
EPILESSIA
La cannabis è usata da secoli nel trattamento dell’epilessia, e
successivamente all’identificazione del delta-9-THC questo effetto è
stato attentamente investigato.
Il THC è stato originariamente classificato come anticonvulsivante,
tuttavia può esercitare una serie di effetti eccitatori e depressori, legati
alla modulazione dei sistemi GABAergici e glutammatergici, che
spaziano dalle convulsioni all’atassia, e a complicare il quadro sono i dati
sull’aumentata eccitabilità centrale e sensibilità alle convulsioni come
effetto rebound al THC.
103
Sull’uomo, così come sui modelli animali di epilessia, i cannabinoidi
possono esercitare sia un effetto anticonvulsivante, sia un effetto
proconvulsivante.
L’uso di questi farmaci deve essere ulteriormente chiarito, data la scarsità
di studi clinici a disposizione: solo due Case Reports che descrivono una
riduzione nella frequenza delle crisi convulsive seguente all’uso di
marijuana (Consroe, 1975; Ellison, 1990), ed uno studio epidemiologico
che segnala un’azione protettiva esercitata dall’uso cronico di marijuana
(Ng, 1990). Alcuni studi clinici di piccola scala riportano che il
cannabidiolo riduce la frequenza delle crisi convulsive o non ha effetto su
di esse (Cunha, 1980, Ames, 1986).
4.2.2. Osteoporosi
I primi riferimenti all’uso dei cannabinoidi nel ritardare l’inizio
dell’osteoporosi, patologia degenerativa caratterizzata dalla riduzione
della massa e dal deterioramento della microarchitettura dell’osso,
risalgono agli inizi degli anni Novanta. Tuttavia non sono ancora
disponibili risultati clinici per quest’indicazione.
I recettori CB2 sono espressi negli osteoblasti, negli osteoclasti e negli
osteociti, e risultano coinvolti nella regolazione del metabolismo osseo
(Karsak, 2004), e topi CB2-knockout mostrano un’accelerazione nella
perdita di massa ossea (Ofek, 2006). Si è notato che l’attivazione di
questi recettori è in grado di ridurre la perdita di osso indotta
sperimentalmente e di promuoverne la formazione (Bab, 2007). Inoltre
l’agonista sintetico HU-308 è in grado di rallentare lo sviluppo
dell’osteoporosi, di stimolare l’accrescimento osseo e di ridurne la
perdita (Ofek, 2006).
In contrasto con questi dati è emerso che il trattamento con antagonisti
sia CB1 che CB2 fornisce protezione dall’osteoporosi indotta
dall’ovariectomia (Idris, 2007). Gli antagonisti cannabinoidi promuovono
in vitro l’apoptosi e inibiscono l’attività degli osteoclasti, e riducono la
produzione di numerosi fattori trofici per gli osteoclasti.
Le ragioni della discrepanza non sono al momento chiare, rimane però
evidente che il sistema endocannabinoide possa rappresentare un nuovo
target per lo sviluppo di farmaci contro l’osteoporosi.
104
4.2.3. Patologie gastrointestinali
Esistono numerosi studi preclinici a testimonianza che l’attivazione dei
recettori CB1 e CB2 promuove una serie di effetti a livello gastroenterico:
⋅
⋅
⋅
⋅
Riduzione della motilità;
Riduzione delle secrezioni;
Riduzione del reflusso acido;
Protezione dall’infiammazione.
In numerosi modelli sperimentali di infiammazione intestinale è stata
inoltre evidenziata una up-regulation dei recettori CB1 enterici, che
suggerisce per essi un ruolo compensatorio e protettivo.
Nuovi dati suggeriscono inoltre che anche il livello dei recettori CB2
possa essere modulato a livello intestinale, e questo può contribuire alla
normalizzazione delle percezioni viscerali in corso di fenomeni irritativi
ed infiammatori. Il rilascio di endocannabinoidi durante l’insulto
infiammatorio attiva i recettori dei plessi sottomucoso e mioenterico,
producendo un’inibizione della motilità intestinale che risulta essere
aumentata durante l’infiammazione. L’attivazione dei recettori CB2 sulle
fibre afferenti primarie, riduce la sensibilità viscerale, alleviando le
sensazioni dolorose.
I risultati suggeriscono pertanto un’implicazione terapeutica in numerosi
stati patologici: sindrome del colon irritabile, malattie infiammatorie
intestinali (quali il morbo di Crohn e la colite), reflusso gastroesofageo e
ulcera gastrica.
4.2.4. Patologie cardiovascolari
Nonostante i cannabinoidi siano soprattutto noti per le loro proprietà
psicotrope, già negli anni Sessanta sono stati riconosciuti loro effetti
cardiovascolari, di cui i preponderanti sono una marcata riduzione della
pressione arteriosa, della contrattilità e della gittata cardiaca.
Tali effetti risultano da complessi meccanismi che coinvolgono sia la
modulazione della risposta autonoma a livello centrale e a livello
105
periferico, sia gli effetti diretti a livello miocardico e vascolare: gli effetti
periferici sembrano comunque essere quelli predominanti.
Numerose linee di evidenza indicano che le azioni depressive sul sistema
cardiovascolare sono mediate dai recettori CB1 periferici. I cannabinoidi
sono però in grado di produrre tali effetti anche attraverso meccanismi
indipendenti dai recettori CB1 e CB2: l’ipotesi è nata dall’evidenza che né
il THC, né i suoi analoghi sintetici sono in grado di indurre una
vasodilatazione mesenterica, effetto marcatamente sostenuto da
anandamide e metananandamide. E’ stata avanzata l’ipotesi di un
coinvolgimento dell’Abnormal cannabidiol Abn-cbd come agonista del
recettore putativo dell’endotelio vascolare di questo distretto (Jaray,
1999).
E’ ormai nota l’implicazione del sistema endocannabinoide nei
meccanismi patogenetici dell’ipotensione associata a vari tipi di shock,
incluso lo shock emorragico, endotossico e cardiogeno. Inoltre la
vasodilatazione associata ad una cirrosi epatica in stato avanzato sembra
essere mediata da meccanismi analoghi. E’ stato anche descritto un ruolo
protettivo esercitato dal sistema endocannabinoide nell’ischemia
miocardica e nella progressione dell’aterosclerosi.
Altre prospettive sono quelle che emergono dall’uso dei cannabinoidi
come agenti antiipertensivi: tale ipotesi era già stata esaminata nei primi
anni Settanta sulla base di una riduzione della pressione arteriosa di lunga
durata associata al consumo di cannabis nell’uomo e alla
somministrazione in acuto o cronico del delta-9-THC in condizioni
sperimentali. L’idea fu però abbandonata a causa dell’impossibilità di
separare gli effetti cardiovascolari dagli effetti psicotropi. Il potenziale
antiipertensivo è però recentemente riemerso con la dimostrazione della
maggior efficacia ipotensiva sugli animali ipertesi rispetto ai normotesi
(Batkai, 2004; Wheal, 2007) e dell’attivazione tonica del sistema
endocannabinoide in numerosi modelli sperimentali di ipertensione,
come probabile meccanismo compensatorio (Batkai, 2004). Il “tono”
ipotensivo risulta sorprendentemente derivare da una riduzione della
contrattilità cardiaca mediata dai recettori CB1, piuttosto che da una
riduzione delle resistenze vascolari (Batkai, 2004; Wheal, 2007).
106
Le prospettive che si aprono per questi farmaci non è dunque solo quella
del trattamento sintomatico, peraltro in estensione ad un numero sempre
crescente di patologie.
I nuovi orizzonti sono quelli di un’autentica azione terapeutica, che la
ricerca ha portato alla luce nei tempi più recenti e continua a confermare.
L’esempio di maggior impatto è sicuramente l’indagine sui cannabinoidi
come agenti antitumorali in grado di rallentare la trasformazione e la
progressione neoplastica: interessante è ad esempio sottolineare la loro
capacità di indurre un’apoptosi delle cellule neoplastiche con un’azione
antiproliferativa selettiva che tende a risparmiare le cellule sane
(Sarfaraz, 2006; Casanova, 2003), a cui si possono aggiungere il
potenziale antiproliferativo (De Petrocellis, 1998; Melck, 2000;
Blazquez, 2006), gli effetti antiangiogenetici (Portella, 2003; Blazquez,
2003) e l’inibizione della chemiotassi delle cellule leucemiche (Ghosh,
2006).
Gli studi hanno messo in evidenza un potenziale in svariate forme di
cancro, per citarne alcune: carcinoma polmonare, gliomi, epiteliomi
tiroidei, linfomi, carcinoma dell’utero, del seno e della prostata.
Le vie di segnale implicate nella modulazione cannabinoide della
progressione neoplastica sono state in parte dimostrate, tuttavia, data la
complessità di questi circuiti di integrazione, data la profonda differenza
tra le cellule coinvolte (tumorali, immunitarie, mesenchimali) resta
ancora molto da chiarire circa il preciso meccanismo d’azione sostenuto
dai cannabinoidi.
E’ da chiarire ad esempio come la concentrazione di ligando possa
influenzare la risposta biologica ottenuta, perché concentrazioni
micromolari di agonista cannabinoide abbiano un effetto
antiproliferativo, mentre concentrazioni nel range del nanomolare siano
in grado di produrre un effetto opposto.
Tuttavia le prospettive di applicazione sono estremamente interessanti
anche in virtù degli effetti palliativi associati ai cannabinoidi, per i quali
sono attualmente utilizzati, e che rappresenterebbero un’importante
complemento.
107
4.3. TOSSICITA’ DEI CANNABINOIDI
I cannabinoidi possiedono un profilo di sicurezza favorevole.
La DL50 (dose letale per il 50% della popolazione trattata) per il
dronabinol somministrato oralmente sui ratti è di 800-1900 mg/kg
(Thompson et al., 1973). Non si sono registrati casi letali seguenti la
somministrazione della massima dose sui cani (fino a 3000mg/kg) e sulle
scimmie (fino a 9000mg/kg) (Thompson et al., 1973).
Non sono stati riportati episodi letali acuti sugli uomini associati alla
somministrazione di cannabis.
L’utilizzo nella pratica medica risulta tuttavia limitato dagli effetti
psicoattivi. Negli uomini i cannabinoidi producono un insieme di effetti
depressori e stimolanti a livello centrale, che possono essere suddivisi in
quattro gruppi:
AFFETTIVI: euforia, esuberanza, ansia, paranoia, psicosi,
depressione, attacchi di panico, fobie;
SENSORIALI: alterazione delle percezioni spaziali e temporali e
disorientamento, disgeusia;
SOMATICI: sonnolenza, vertigini, incoordinazione motoria,
atassia, parestesie, acatisia, tremori, convulsioni;
COGNITIVI: confusione, perdita di memoria, difficoltà di
concentrazione e di apprendimento.
A causa della diffusione pressoché ubiquitaria dei recettori
cannabinoidi, i cannabinoidi esercitano i loro effetti non nel sistema
nervoso centrale, ma in tutti gli apparati e gli organi corporei.
La seguente lista elenca le reazioni avverse più frequenti in base alla
localizzazione nei vari distretti anatomici:
⋅ Sangue e sistema ematopoietico: anemia;
⋅ Apparato cardiovascolare: ipotensione ortostatica, ipotensione,
tachicardia, sincope, palpitazioni, flushing, vampate di calore;
108
⋅ Occhio e orecchio: disturbi della visione, tensione auricolare,
irritazione oculare, secchezza oculare, disturbi dell’equilibrio,
tinniti, ambliopia, rigonfiamento perioculare, dilatazione pupillare,
fotofobia e difetti del campo visivo;
⋅ Apparato gastrointestinale: secchezza delle fauci, nausea,
anoressia, vomito, diarrea, dolore addominale, costipazione,
stomatite aftosa, gastrite e dispepsia;
⋅ Apparato genitourinario: aumento della minzione, riduzione della
minzione, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, poliuria;
⋅ Infezioni: infezioni batteriche;
⋅ Sistema metabolico ed endocrino: sete, aumento dell’appetito;
⋅ Apparato muscolo scheletrico: dolore muscolare, dorsalgia,
cervicalgia, artralgia, spasmi;
⋅ Apparato respiratorio: dispnea, faringite, congestione nasale,
sinusite, ingrossamento della lingua, gola secca, secchezza nasale,
respiro affannoso, sanguinamento nasale, tosse, cambiamenti di
voce, dolore toracico;
⋅ Cute e annessi: anidrosi, fotosensibilità, prurito, rash, reazioni
allergiche;
⋅ Generalizzati: cefalea, affaticamento, sensazione di testa vuota,
disturbi della coordinazione, astasia, brividi, diaforesi, nervosismo,
malessere, irritabilità, febbre, incoscienza, ipotonia.
Gli effetti centrali e periferici sono variabili e a volte si presentano
pronunciati in coloro che fumano cannabis a scopo ricreazionale, mentre
non sono necessariamente così evidenti nel contesto clinico. Per di più sia
negli animali, sia nell’uomo, si sviluppa rapidamente tolleranza agli
effetti indesiderati: tale fenomeno sembra prevalentemente correlato a
fattori farmacodinamici, tra cui i fenomeni di down-regulation e
desensitizzazione recettoriale, insieme ad una componente minoritaria di
componenti farmacocinetiche, quali un aumentato metabolismo ed una
maggiore escrezione (Grotenhermen, 2003).
109
Alcuni ritengono che i cannabinoidi siano in grado di creare uno stato di
dipendenza: una sindrome astinenziale effettivamente si sviluppa,
caratterizzata da irritabilità, insonnia, agitazione, ed una temporanea
sensazione di calore (vampate), nei fumatori cronici di cannabis, dopo
una brusca interruzione del consumo. Tuttavia ciò si verifica raramente, i
sintomi sono in genere lievi e si risolvono nel giro di pochi giorni, e il
rischio di dipendenza psichica è notevolmente inferiore rispetto a quello
prodotto da oppiacei, tabacco, alcool e benzodiazepine.
Similarmente, in differenti specie animali non si notano segni somatici
alla sospensione di un trattamento cronico di THC, anche alle alte dosi
(Maldonado, 2002). Si possono ottenere modelli animali di dipendenza
da cannabinoidi, soltanto integrando la cessazione del trattamento
cronico a base di alte dosi di THC con un antagonista CB1, che precipita
le manifestazioni somatiche della sospensione.
Nel contesto clinico, indagini a lungo termine sull’uso di dronabinol, non
ha riferito segni di dipendenza (Calhoun, 1998).
Il basso livello di dipendenza generato dai cannabinoidi è ascritto alle
loro proprietà farmacocinetiche, poiché in virtù della natura
marcatamente lipofila vengono immagazzinati nel tessuto adiposo, da cui
sono rilasciati lentamente: pertanto una brusca interruzione del
trattamento non è comunque accompagnata da un rapido calo delle
concentrazioni plasmatiche.
4.3.1. Interazioni farmacologiche
Cannabinoidi e altri farmaci concomitanti possono potenziare o attenuare
vicendevolmente alcuni effetti (tab.4.1). Le interazioni farmacologiche
dipendono dall’attività di sistemi effettori simili, da interazioni
metaboliche, o dalla competizione nel legame alle proteine plasmatiche.
In corso di terapie che inducono o inibiscono gli enzimi epatici o che
alterano la clearance renale, è necessario uno stretto monitoraggio della
terapia: il corrispondente aumento dei livelli ematici di THC può
aumentare il rischio di incidenza di effetti avversi.
110
Una cautela particolare deve essere rivolta agli individui in terapia con
sedativi, ipnotici o altri farmaci psicoattivi, a causa del potenziale
additivo a livello centrale.
Il metabolismo ad opera del sistema del CYP450, ed in particolare delle
sue isoforme CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19 e CYP3A4, può
causare un’interazione con i farmaci metabolizzati dagli stessi sistemi, ed
essendo alcuni cannabinoidi in grado di inibire il CYP450, può derivarne
un aumento dei livelli ematici.
Ad esempio l’inibizione dell’isoforma CYP3A4 può ridurre il
metabolismo e la clearance di numerosi farmaci, inclusi diazepam,
warfarin, digossina, contraccettivi orali, fentanil e ciclosporina,
aumentando la dose effettiva nel corso dello stesso regime terapeutico.
Un altro meccanismo coinvolto nell’interazione farmacologica è
correlato al loro elevato legame alle proteine plasmatiche: questo può
risultare in uno spiazzamento di altri composti ad esse saldamente legati.
La natura lipofila dei cannabinoidi è alla base dell’accumulo nel tessuto
adiposo: con l’aumento della massa grassa a cui si assiste nell’anziano
aumenta anche la loro distribuzione e la loro concentrazione.
Tab.4.1: Interazioni farmacologiche dei cannabinoidi.
FARMACO CONCOMITANTE
EFFETTI CLINICI
Amfetamine, cocaina, altri agenti
simpatico mimetici
Ipertensione addizionale, tachicardia,
cardiotossicità
Sonnolenza, tachicardia, ipertensione,
Atropina, scopolamina, antiistaminici,
potenziamento della sedazione e della
altri agenti anticolinergici
riduzione del dolore
Amitriptilina, amoxapina,
Tachicardia, ipertensione, stanchezza;
desipramina, altri triciclici
aumento degli effetti sedativi
Potenziamento degli effetti positivi
Alcool
dell’umore con il fumo di cannabis
Ridotta clearance, presumibilmente per
Barbiturici
un’inibizione competitiva del metabolismo
Aumento delle depressione delle funzioni
Benzodiazepine
cerebrali. Aumento dell’effetto
antiepilettico
Reazione ipomaniacale reversibile riportata
Disulfiram
con il fumo di cannabis
111
FARMACO CONCOMITANTE
FANS
Fenotiazine (antipsicotici ed
antiemetici)
Fluoxetina ed altri antidepressivi
(SSRI)
Naltrexone
Neurolettici
Oppiacei
Teofillina
Miscellanea: litio, buspirone,
miorilassanti
EFFETTI CLINICI
Indometacina, acido acetilsalicilico ed altri
FANS antagonizzano gli effetti del THC.
L’indometacina riduce significativamente
la sensazione di euforia e l’aumento della
frequenza
Attenuano gli effetti psicotropi del THC e
potenziano gli effetti antiemetici
Il THC può potenziarne gli effetti.
Segnalata una reazione ipomaniacale con il
fumo di cannabis
Potenziamento degli effetti del THC per il
blocco dei recettori oppioidi
Il THC può antagonizzarne gli effetti
antipsicotici. Possono potenziarne le azioni
terapeutiche nei disturbi motori
Potenziamento della sedazione e della
riduzione del dolore. Tolleranza incrociata
e reciproco potenziamento. Depressione
centrale e sonnolenza
Riportato un aumento del metabolismo con
il fumo di marijuana
Sonnolenza e neurodepressione aggiuntive
Induzione o inibizione dei processi
Interazioni metaboliche con: warfarin,
metabolici che possono ridurre o
digossina, ciclosporina, fentanile
aumentare la dose effettiva di tali farmaci
112
5. FARMACI AUTORIZZATI: USO
CLINICO E REAZIONI AVVERSE
I composti e le molecole, naturali e sintetici , in grado di esplicare la loro
azione sul sistema endocannabinoide finora analizzati sono numerosi.
I principali sono riportati nella seguente tabella, suddivisi in 4 categorie:
I.
Farmaci contenenti principi attivi di derivazione naturale, di cui fa
parte il Sativex®;
II.
Farmaci contenenti versioni sintetiche dei principi attivi presenti
nella pianta, di cui fa parte il dronabinol/Marinol®;
III.
Farmaci contenenti principi attivi simili a quelli ritrovati nella
pianta, di cui fanno parte nabilone/Cesamet®, dexanabinolo, acido
ajulemico, HU-308;
IV.
Farmaci che non agiscono come la marijuana ma che ne
condividono gli stessi meccanismi centrali d’azione, di cui sono un
esempio l’antagonista rimonabant/Acomplia®, l’agonista inverso
taranabant, e anche la molecola AM281 che blocca la ricezione dei
cannabinoidi a livello cerebrale.
E’ opportuno però precisare che, tralasciando i farmaci olandesi a base di
infiorescenze Bedrocan®, Bedrobinol® e Bediol®, i farmaci attualmente
disponibili sul mercato sono 3: Sativex®, dronabinol/Marinol®,
nabilone/Cesamet®, i farmaci peraltro oggetto del DGR 470/2008.
L’antagonista rimonabant, dopo due anni dalla sua immissione in
commercio, è stato revocato dall’EMEA nell’ottobre 2008 a causa
dell’elevato rischio di problemi psichici e suicidio.
113
5.1. SATIVEX®6
Il Sativex® è l’unico farmaco disponibile sul mercato contenente principi
attivi direttamente estratti dalla pianta.
Il Sativex® è indicato come trattamento sintomatico aggiuntivo nel dolore
neuropatico della sclerosi multipla negli adulti e come trattamento
sintomatico aggiuntivo del dolore nel cancro avanzato non
adeguatamente controllato dalla massima dose tollerabile della terapia
oppioide.
La prima indicazione è stata approvata in Canada nell’aprile 2005; la
seconda nell’agosto 2007.
Entrambe le indicazioni hanno ricevuto l’approvazione secondo il
protocollo NOC/c Notice of Compliance with Conditions, una forma di
autorizzazione che consente un’immissione in commercio precoce
rispetto allo stato della sperimentazione clinica, e che riflette l’impegno
dell’azienda produttrice ad eseguire studi addizionali a conferma dei
benefici clinici del farmaco.
NOC/c è una procedura riservata solo ai prodotti per il trattamento,
prevenzione o diagnosi di malattie severe o seriamente debilitanti per cui
non esistono terapie alternative disponibili nel mercato o per le quali un
nuovo prodotto può rappresentare un significativo incremento del
rapporto beneficio/rischio.
Health Canada, attraverso la sua efficiente sorveglianza post-marketing,
può monitorare intensivamente i prodotti autorizzati con tale protocollo.
Il Sativex® è prodotto dall’azienda inglese GW Pharmaceuticals e
commercializzato in Canada dalla Bayer HealthCare.
In Europa e negli Stati Uniti è in corso di valutazione negli ultimi stadi
della fase clinica e, una volta approvato sarà distribuito dalla Almirall in
Europa (eccetto il Regno Unito che sarà coperto dalla stessa Bayer
HealthCare) e dalla Otsuka negli Stati Uniti.
Per quanto riguarda il panorama italiano è possibile segnalare uno studio
di fase II presso l’Ospedale Sant’Andrea di Roma coordinato dal prof.
6
Fonte: Sativex®, Product Monograph, GW Pharmaceuticals, Dec 2008.
114
Carlo Pozzilli. La sperimentazione pilota è partita nel novembre 2005 e
ha coinvolto 17 persone con sclerosi multipla secondaria progressiva e
spasticità agli arti inferiori. Lo studio di 8 settimane, randomizzato, a
doppio cieco, controllato con placebo, crossover si era posto come
obiettivo principale quello di definire tramite dei test neurofisiologici
(come il test del riflesso flessorio 7) la tollerabilità del farmaco, gli effetti
sulla qualità della vita, sull’affaticamento e sulle funzioni motorie. La
ricerca non ha messo in evidenza miglioramenti nei test fisiologici atti a
valutare il grado di spasticità, le modificazioni dell’eccitabilità neuronale,
ma il farmaco si è mostrato in grado di aumentare la soglia del dolore
neuropatico e di ridurre l’area del riflesso (Conte et al, 2009).
Il trattamento cannabinoide non ha indotto fenomeni psicopatologici, né
ridotto le funzioni cognitive. Si è però notata una correlazione positiva tra
i livelli ematici del delta-9-tetraidrocannabinolo ed alcuni punteggi
fisiopatologici della Symptom Checklist-90 Revised 8: questo indica che
potrebbero svilupparsi, per dosaggi superiori a quelli terapeutici, alcuni
disturbi nelle dimensioni della sensibilità interpersonale (dimensione III),
dell’aggressività (dimensione VI), e dell’ideazione paranoide
(dimensione VIII) (Aragona et al., 2008).
L’Italia, con la struttura ospedaliera delle Molinette, si è poi inserita in
uno studio multicentrico internazionale di fase II/III, a doppio cieco,
randomizzato, controllato con placebo, mirato a valutare l’efficacia e la
sicurezza del farmaco nel trattamento del dolore associato alla patologia
neoplastica, non trattabile con la terapia oppioide cronica.
Lo studio (Clinical Trials.gov Identifier: NCT00530764), avviato nel
novembre 2007 in 40 centri, prevalentemente statunitensi, coordinato dal
Prof. Russel Portenoy, si è esteso alle attuali 67 sedi, di cui 30 americane,
4 canadesi, 11 ceche, 1 italiana, 13 rumene, 5 sudafricane, e 3 spagnole.
In Italia la sperimentazione, coordinata dal Prof. Antonio Mussa, è partita
7
Il test del riflesso flessorio è una tecnica ampiamente utilizzata per valutare la soglia del dolore e per
studiarne meccanismi spinali e sopraspinali: in particolare il test valuta le modificazioni di alcune
variabili, come la soglia, la latenza e l’area.
8
Symptom Checklist-90 Revised : SLC-90-R, la scala di autovalutazione della sintomatologia
psichiatrica, caratterizzata da 90 temi, suddivisi in 9 dimensioni caratterizzanti: somatizzazione;
ossessione-compulsione; sensibilità interpersonale; depressione; ansia; ostilità-aggressività; anisia
fobica; ideazione paranoide; psicosi.
115
nel dicembre 2008 con 40 pazienti selezionati, per la durata di 9
settimane.
La disponibilità del Sativex® varia profondamente nei Paesi,
conformemente all’approvazione da parte delle autorità sanitarie locali e
ai regolamenti vigenti in materia di prescrizione di farmaci stupefacenti e
di medicinali non autorizzati nel paese.
A questo proposito occorre precisare che nel luglio 2007 l’azienda ha
deciso di sospendere l’applicazione per la procedura di autorizzazione
decentralizzata (per mutuo riconoscimento) nei 4 paesi europei di Regno
Unito, Spagna, Danimarca, Olanda per il trattamento sintomatico della
spasticità nella sclerosi multipla. La sospensione è stata dettata dalla
richiesta, da parte delle autorità regolatorie, di ulteriori dati sulla qualità e
sulla sicurezza della terapia, da affiancare a quelli già esistenti (GW
Pharmaceuticals, press release 20/07/2007).
5.1.1. Descrizione
Il Sativex® contiene gli estratti di Cannabis sativa Tetranabinex® e
Nabidiolex® in concentrazioni rispettivamente di 27mg/ml per il delta-9tetrahydrocannabinol (THC), e 25mg/ml per il cannabidiol (CBD).
Gli eccipienti sono: etanolo, glicole propilenico, olio di menta (aroma).
La soluzione è contenuta all’interno di un vial di vetro ambrato e
somministrata attraverso una pompa spray predosata che eroga 100μl per
ogni puff. Il farmaco viene spruzzato all’interno della cavità orale, sotto
la lingua, o all’interno delle guance, avendo cura di alternare il sito di
somministrazione.
La confezione da 5.5ml contiene 51 puff predosati, e la confezione da
10ml ne contiene 84.
Fig. 5.1: Confezione di Sativex® da 5.5ml
116
Il Tetranabinex® è l’estratto di una varietà di Cannabis sativa
chimicamente e geneticamente caratterizzata, contenente il delta-9tetraidrocannabinolo
come
principale
composto
(delta-9tetrahydrocannabinol Botanical Drug Substance, THC BDS).
Il delta-9-tetraidrocannabinolo ha nome chimico 6a,7,8,10a-tetrahydro6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-olo, e possiede la
seguente struttura chimica:
Il THC BDS si presenta come una sostanza semi-solida, bruna e viscosa,
senza liquidi immiscibili. Ha il tipico odore della cannabis decarbossilata.
Contiene tipicamente non meno del 64% di THC.
Insolubile in acqua, è solubile in metanolo, etanolo, acetone,
diclorometano.
Il Nabidiolex® è l’estratto di un’altra varietà di Cannabis sativa
chimicamente e geneticamente caratterizzata, contenente il cannabidiolo
come principale composto (cannabidiol Botanical Drug Substance, CBD
BDS).
Il cannabidiolo ha nome chimico 2-[1-methyl-4-isopropenyl-cyclohexen3-yl]-5-pentyl-1,3-benzenediol, e possiede la seguente struttura chimica:
117
Anche il CBD BDS si presenta come una sostanza semisolida, bruna e
viscosa, senza liquidi immiscibili. Ha il tipico odore della cannabis
decarbossilata. Contiene tipicamente non meno del 60% di CBD.
Insolubile in acqua, è solubile in metanolo, etanolo, acetone,
diclorometano.
5.1.2. Studi clinici
Trattamento palliativo del dolore neuropatico nella sclerosi multipla:
l’efficacia potenziale del Sativex® come trattamento aggiuntivo del
dolore neuropatico nella sclerosi multipla è stato dimostrato dai risultati
di uno studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, in
parallelo, della durata di 4 settimane su 66 pazienti con sclerosi multipla
e dolore neuropatico (14 uomini, 52 donne, con un’età media di anni 49 ±
8.3).
L’obiettivo primario era rappresentato dalla valutazione dell’intensità del
dolore, misurata come variazione rispetto al valore iniziale del valore
medio nella Box Scale-11 9.
Per entrare a far parte dello studio i pazienti dovevano mostrare una
severità del dolore non inferiore al punteggio 4 della scala BS-11 su
almeno 4 episodi durante i 7-10 giorni prima dell’inizio del trattamento.
Le terapie già in atto dovevano essere stabilizzate da almeno due
settimane e sono state mantenute durante lo studio. Il Sativex® è stato
autosomministrato fino alla risoluzione dei sintomi o alla massima dose
tollerata.
Gli obiettivi secondari hanno incluso le valutazioni secondo la
Neuropathic Pain Scale 10 e il disturbo del sonno, valutato secondo la
Numerical Rating Scale 11.
9
Box Scale-11 (BS-11): è una scala di 11 numeri da 0 (assenza di dolore) a 10 (dolore di massima
intensità) posti in ordine ascendente all’interno di un box, in cui il paziente deve apporre una X sul
valore che rappresenta l’intensità percepita del dolore.
10
Neuropathic Pain Scale (NPS): è uno strumento che permette di valutare non solo l’intensità, ma
anche la qualità del dolore (ad es. tagliente, sordo, urente, freddo, pruriginoso, superficiale, profondo,
ecc.), attraverso l’assegnazione di un punteggio tra 0 e 10.
118
Il valore iniziale per la severità del dolore era di 6.5 per il gruppo del
Sativex® e di 6.4 per il gruppo del placebo. La variazione da tale valore
secondo la BS-11 ha mostrato una differenza statisticamente significativa
di -1.25 tra i due trattamenti in favore del farmaco (p=0.005; 95% CI: 2.11, -0.39 unità).
L’efficacia è stata evidenziata anche nei risultati delle valutazioni
secondarie. Si è osservata una riduzione del dolore sulla scala 11-box
NRS di almeno il 50% nel 48% dei pazienti trattati con il Sativex® e nel
12% dei pazienti trattati con placebo. La scala NPS ha mostrato una
differenza statisticamente significativa di -6.82 a favore del Sativex®
(p=0.039; 95% CI: -13.28, -0.37).
Il punteggio NRS per il miglioramento del sonno ha mostrato un
miglioramento di 2.73 nel gruppo del Sativex® e di 1.41 nel gruppo del
placebo. La differenza di -1.39 è stata significativamente a favore del
Sativex® (p=0.003; 95% CI: -2.27, -0.50).
Il trattamento col Sativex® è risultato ben tollerato, senza eventi avversi
seri e solo un paziente ha sospeso il farmaco a causa di una reazione
avversa. 63 dei 66 pazienti (95%) che hanno completato lo studio sono
entrati nello studio estensivo a lungo termine.
Trattamento del dolore neoplastico: l’efficacia del Sativex® è stata
investigata in uno studio di due settimane, controllato con placebo, a tre
bracci, in pazienti con un dolore neoplastico moderato o severo non
adeguatamente controllato da forti trattamenti oppioidi.
I tre bracci erano costituiti da: Sativex® (N=53), placebo (N=52) ed un
estratto di cannabis ricco in THC (N=56).
Il Sativex ha mostrato un miglioramento nell’obiettivo primario dello
studio: il valore di inizio del punteggio NRS era 5.68 per il gruppo del
Sativex® e 6.05 per il gruppo del placebo. Il risultato dello studio ha
riportato una riduzione del punteggio di 1.37 per il Sativex®, rispetto allo
0.69 per il placebo. La differenza si è mostrata significativamente a
favore del farmaco (p=0.014).
11
Numerical Rating Scale (NRS): è una scala di valutazione del dolore costituita da una linea su cui
sono riportati 11 numeri, da 0 (assenza di dolore) a 10 (dolore di massima intensità)
119
E’ stato riportato un miglioramento maggiore del 30% nella scala del
dolore da parte del 43% dei pazienti trattati con Sativex® contro il 21%
del gruppo trattato con placebo (p=0.024).
5.1.3. Posologia
Il dosaggio medio riportato nel corso degli studi è di 5 puff/die nei
pazienti affetti da sclerosi multipla e di 8 puff/die nei pazienti malati di
cancro. La dose non è generalmente mai superiore ai 12 puff/die.
Inizio e stabilizzazione del dosaggio
Per ottimizzare i benefici terapeutici e ridurre gli effetti collaterali è
fondamentale il raggiungimento di un dosaggio personalizzato. La dose
ottimale si raggiunge attraverso il periodo di titolazione, svolto nella
maniera seguente:
• Al giorno uno di trattamento, i pazienti devono assumere un puff
durante la mattina e uno durante il pomeriggio/sera. La dose
mattutina può essere assunta a qualsiasi orario, dal momento del
risveglio alle dodici, mentre la dose pomeridiana a qualsiasi orario
tra le 16 e il momento di coricarsi.
• Nei giorni successivi il paziente può aumentare gradualmente il
numero totale di puff, di un’unità ogni giorno, secondo la necessità
e il livello di tolleranza. Devono intercorrere almeno 15 minuti tra
una somministrazione e l’altra. Durante la titolazione iniziale le
somministrazioni dovrebbero essere distribuite nell’arco dell’intera
giornata.
• Se dovessero comparire reazioni avverse, tra cui quelle correlate al
SNC, la somministrazione deve essere sospesa fino a risoluzione.
Alcuni pazienti sono in grado di proseguire la terapia allo stesso
dosaggio aumentando l’intervallo tra le dosi; altri invece ne
richiedono una riduzione. I pazienti devono quindi riaggiustare il
120
dosaggio fino al raggiungimento del regime che garantisce un
miglioramento accettabile del dolore.
Al termine del periodo di titolazione il paziente deve mantenere il
dosaggio ottimale raggiunto e gli eventuali aggiustamenti in senso
positivo o negativo possono essere giustificate da un peggioramento
delle condizioni del paziente, da modificazioni delle terapie
concomitanti o dall’insorgenza di effetti avversi non tollerabili.
5.1.4. Reazioni avverse
I dati sulle reazioni avverse riportati in tabella 5.1 provengono da studi su
disturbi neurologici (correlati e non correlati a sclerosi multipla) sia di
tipo estensivo di fase III a lungo termine non-comparativo, sia di tipo
comparativo a breve termine in parallelo, controllato con placebo. I dati
risultano compatibili con quelli attesi secondo la farmacologia clinica
nota dei cannabinoidi.
Negli studi estensivi il Sativex® è stato somministrato a 662 pazienti per
varie condizioni neurologiche (esclusi gli studi sul dolore neoplastico).
Più di 420 pazienti hanno ricevuto il trattamento per più di 6 mesi, e più
di 310 pazienti per oltre un anno.
Negli studi comparativi a breve termine (esclusi quelli riguardanti il
dolore neoplastico) i pazienti riceventi il Sativex® sono stati 644, di cui
496 malati di sclerosi multipla e 148 non affetti da sclerosi multipla.
Gli eventi avversi riportati dagli studi controllati con placebo sono in
genere di lieve o modesta entità e nel 10.7% dei casi hanno portato alla
sospensione del trattamento, contro il 3.2% del placebo. Nella maggior
parte dei pazienti la reazione si è risolta con l’interruzione del
trattamento, in alcuni con la riduzione del dosaggio. E’ importante
ricordare che gli studi incorporano il periodo di titolazione della dose al
livello terapeutico ottimale, periodo che è più suscettibile di eventi
avversi.
Risultano frequenti le reazioni nel sito di applicazione, riportate in circa il
20% dei casi, quali glossodinia, ulcerazione buccale, disturbi orali, dolore
orale, irritazione e dolore nel sito di applicazione, disgeusia. Questa è la
121
ragione per cui si consiglia di variare di volta in volta il sito di
applicazione.
Inoltre il THC tende a provocare tachicardia. I suoi effetti sulla pressione
sanguigna non sono cospicui, tuttavia possono insorgere fenomeni di
ipotensione ortostatica o di sincope, in particolare durante il periodo di
titolazione del dosaggio.
Studi estensivi
Tab.5.1: Eventi avversi riportati
negli studi con il Sativex® sia a
breve termine comparativi con
placebo, sia a lungo termine
Malattie dell’orecchio e
dell’equilibrio
Vertigini
Malattie dell’occhio
Visione offuscata
Malattie gastrointestinali
Dolore addominale superiore
Dolore addominale
Esfoliazione mucosa orale
Diarrea
Secchezza delle fauci
Glossodinia
Ulcerazione buccale
Nausea
Disturbo orale
Dolore orale
Colorazione dei denti
Vomito
Disturbi nel sito di
somministrazione
Irritazione
Dolore
Disturbi generalizzati
Affaticamento
Sensazioni anomale
Sensazione di ubriachezza
Sete
Astenia
GWEXT0102+
GWMS0001
(N=662)
Studi comparativi
SATIVEX®
(N=644)
PLACEBO
(N=587)
N
%
N
%
N
%
15
2.3
28
4.3
8
1.4
7
1.1
14
2.2
2
0.3
8
1.2
5
0.8
2
0.8
4
0.6
6
0.9
0
0
7
1.1
0
0
0
0
76
11.5
19
3.0
9
1.5
55
8.3
51
7.9
14
2.4
37
5.6
6
0.9
8
1.4
31
4.7
9
1.4
3
0.5
85
12.8
68
10.6
31
5.3
19
2.9
17
2.6
16
2.7
51
7.7
21
3.3
23
3.9
25
3.8
2
0.3
2
0.3
40
6.0
17
2.6
9
1.5
20
3.0
10
1.6
14
2.4
33
5.0
21
3.3
20
3.4
67
10.1
84
13.0
46
7.8
21
3.2
17
2.6
3
0.5
29
4.4
29
4.5
2
0.3
9
1.4
7
1.1
1
0.2
26
3.9
33
5.1
13
122
2.2
Studi estensivi
GWEXT0102+
GWMS0001
(N=662)
Traumi, avvelenamento e
complicanze
Cadute
Disturbi della nutrizione e
del metabolismo
Anoressia
Aumento dell’appetito
Riduzione dell’appetito
Disturbi respiratori
Irritazione della gola
Disturbi vascolari
Ipotensione
Disturbi neurologici
Amnesia
Disturbi dell’equilibrio
Disturbi dell’attenzione
Vertigini
Disartria
Disgeusia
Letargia
Riduzione della memoria
Sonnolenza
Sincope
Disturbi psichiatrici
Ansia
Delusione
Umore depresso
Disorientamento
Dissociazione
Umore euforico
Allucinazioni
Allucinazioni uditive
Allucinazioni visive
Illusione
Paranoia
Studi comparativi
SATIVEX®
(N=644)
PLACEBO
(N=587)
N
%
N
%
N
%
15
2.3
8
1.2
3
0.5
14
2.1
10
1.6
1
0.2
9
1.4
0
0
1
0.2
6
0.9
13
2.0
3
0.5
8
1.2
6
0.9
1
0.2
12
1.8
1
0.2
3
0.5
13
2.0
4
0.6
0
0
28
4.2
16
2.5
4
0.7
29
4.4
29
4.5
0
0
183
27.6
206
32.0
60
10.2
14
2.1
12
1.9
2
0.3
53
8.0
30
4.7
10
1.7
22
3.3
14
2.2
5
0.9
23
3.5
6
0.9
1
0.2
54
8.2
57
8.9
16
2.7
8
1.2
0
0
0
0
12
1.8
4
0.6
3
0.5
1
0.2
0
0
0
0
17
2.6
8
1.2
2
0.3
23
3.5
31
4.8
5
0.9
9
1.4
16
2.5
1
0.2
25
3.8
17
2.6
6
1.0
6
0.9
5
0.8
1
0.2
0
0
2
0.3
0
0
3
0.5
2
0.3
0
0
4
0.6
1
0.2
1
0.2
5
0.8
6
0.9
1
0.2
123
Negli studi comparativi sono state riportate 13 reazioni avverse serie non
fatali.
Tab.5.2: Reazioni avverse serie riportate nel corso degli studi comparativi.
Casi con trattamento Sativex®
Casi con trattamento placebo
Pazienti con MS
N=496
Pazienti con MS
N=434
Pazienti non-MS
N=148
Stato
confusionale e
paranoia
Vomito
Infezione urinaria
Cistite emorragica
e disidratazione
Recidiva di sclerosi
multipla
Aggressività,
agitazione,
delusioni, insonnia,
irritabilità, spasmi
muscolari
Stato confusionale
Peggioramento
dello stato
depressivo con
ideazione suicida e
dipendenza
Difficoltà
respiratoria
Attacco ischemico
transitorio
9
Pazienti non-MS
N=153
Vertigini e
vomito
Ritenzione
urinaria
Ipotonia
Numero totale di eventi avversi seri
1
3
124
0
Negli studi estensivi del Sativex® sono stati riportate 22 reazioni avverse
serie non fatali.
Tab.5.3: Reazioni avverse del Sativex® riportate nel corso degli studi estensivi.
Pazienti con MS
Pazienti non MS
N=44
N=218
Collasso circolatorio con bigeminismo
ventricolare ed extrasistole 1 pz
Diarrea e vomito 1 pz
Sanguinamento gastrointestinale
(ematemesi e sangue fecale) 1 pz
Nausea, vertigini, coordinazione anomala,
parestesia e tremore 1pz
Astenia 1 pz
Convulsioni 2pz
Dolore toracico 1pz
Polmonite 1pz
Anomalie della funzionalità epatica 2 pz
Disordini dell’equilibrio 1 pz
Fase di ricaduta in sclerosi multipla 1pz
Epistassi 1 pz
Delusione e paranoia 1 pz
Dolore addominale superiore 1pz
Diarrea 1 pz
Astenia, disartria, sonnolenza 1 pz
Dolore toracico, colelitiasi, e anomalie
della funzionalità epatica 1 pz
Ideazione suicida 1 pz
Orticaria (localizzata e generalizzata)
Sonnolenza
Numero totale di eventi avversi seri
15
7
La maggior parte delle reazioni avverse serie emerse nelle due tipologie
di studio sono per natura e incidenza tra le reazione attese nella
popolazione in studio, ad eccezione di un’apparente reazione allergica
sistemica in un paziente e di problemi psichiatrici in due pazienti,
delusione paranoide in un paziente e ideazione suicida in un altro.
Tuttavia i numeri sono troppo ridotti per poter trarre qualsiasi
conclusione. Il caso del collasso circolatorio con extrasistole e
bigeminismo è verosimilmente non correlato al Sativex®, tuttavia è
doveroso includerlo alla luce degli effetti cardiaci riportati in letteratura.
Per quanto riguarda i dati a disposizione sui pazienti trattati con Sativex®
per il dolore neoplastico, le reazioni avverse che compaiono in almeno il
3% dei pazienti sono riportati in tabella 4.9.
Anche in questo caso i sintomi con maggior incidenza, sono: vertigini,
capogiri, sonnolenza, nausea vomito e diarrea.
Inoltre si nota una maggior incidenza di problemi urinari.
125
Tab.5.4: Eventi avversi riportati nello studio controllato con
placebo su pazienti con dolore neoplastico.
Malattie del sangue e del sistema linfatico
Anemia
Problemi cardiaci
Arresto cardiorespiratorio
Disturbi dell’orecchio e dell’equilibrio
Vertigini
Problemi gastrointestinali
Nausea
Vomito
Costipazione
Dolore orale
Diarrea
Glossodinia
Dolore addominale superiore
Secchezza delle fauci
Stomatiti
Disturbi generalizzati e nel sito di somministrazione
Esacerbazione del dolore
Piressia
Debolezza
Progressione della malattia
Problemi epatobiliari
Citolisi epatica
Infezioni
Candidiasi orale
Infezioni del tratto urinario
Infezioni del tratto respiratorio inferiore
Indagini
Aumento GGT
Aumento dell’uremia
Anomalie della funzionalità epatica
Aumento della creatinine mia
Aumento della calcemia
Disturbi muscolo-scheletrici e connettivali
Dolore agli arti
Dolore alla natiche
126
Sativex®
N=60
(%)
Placebo
N=59
(%)
0
5
0
3
5
2
12
8
5
2
7
3
2
0
2
10
7
10
5
3
0
3
3
3
0
0
5
3
3
3
0
0
0
3
3
0
0
2
7
5
3
2
5
2
0
5
5
3
3
5
2
0
3
3
Neoplasie benigne, maligne, e non specificate
Progressione neoplastica
Progressione delle neoplasie maligne
Disturbi neurologici
Sonnolenza
Capogiri
Disturbi dell’attenzione
Disgeusia
Emicrania
Disturbi psichici
Confusione
Allucinazioni
Insonnia
Attacchi di panico
Umore euforico
Problemi renali ed urinari
Ritenzione urinaria
Ematuria
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici
Dispnea
Disturbi vascolari
Ipotensione
127
Sativex®
N=60
(%)
Placebo
N=59
(%)
10
2
5
5
15
12
3
3
3
14
5
0
0
0
7
3
3
3
3
3
2
2
0
0
5
3
0
0
2
3
5
0
5.2. DRONABINOL E MARINOL® 12
Il dronabinol è la variante stereochimica trans del Delta-9-THC.
Viene commercializzato come specialità medicinale Marinol®, prodotta
dalla Unimed Pharmaceuticals Inc. (sussidiaria dell’azienda belga Solvay
Pharmaceuticals) ed è disponibile anche come farmaco generico
Dronabinol, prodotto dall’americana PAR Pharmaceuticals. Il dronabinol
è prodotto anche in altri 5 paesi: in Israele, come Ronabin®, in Sud Africa
come Elevat®, in Germania, nel Regno Unito e in Olanda.
Il Marinol® è stato autorizzato negli Stati Uniti per il trattamento della
nausea e del vomito associati alla chemioterapia antitumorale (1985) e
per l’anoressia associata alla perdita di peso nei pazienti malati di AIDS
(1992). Con le stesse indicazioni è stato approvato in Canada,
rispettivamente nel 1988 e nel 2000.
Il dronabinol possiede solo l’autorizzazione per il trattamento della
nausea e del vomito in corso di chemioterapia.
5.2.1. Descrizione
Il dronabinol è un cannabinoide di origine sintetica chimicamente
designato come: (6aR-trans)-6a,7,8,10a-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-3pentyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-olo.
Possiede la seguente struttura chimica:
Si presenta come un olio resinoso color giallo chiaro viscoso a
temperatura ambiente, che solidifica quando raffreddato. E’ insolubile in
12
Fonte: Marinol®, Product Monograph, Solvay Pharmaceuticals, Mar 2008.
128
acqua ed è formulato in olio di sesamo. Ha un pKa di 10.6 e un
coefficiente di partizione ottanolo-acqua a pH7 di 6000:1.
Il farmaco è formulato in capsule gelatinose sferiche, in tre dosaggi
differenti, da 2,5mg, 5mg, 10mg, aventi come eccipienti: gelatina,
glicerina, olio di sesamo, e biossido di titanio. Inoltre il dosaggio da 5mg
contiene anche gli ossidi di ferro rosso e nero, mentre il dosaggio da
10mg gli ossidi di ferro giallo e rosso.
Fig.5.2: Capsule di dronabinol/Marinol® a dosaggi rispettivamente di 2,5, 5 e 10 mg.
E’ stata inoltre sviluppata una nuova formulazione per la
somministrazione del dronabinol mediante un dispositivo inalatorio
pressurizzato predosato. Lo studio clinico (nato dalla collaborazione della
Solvay Pharmaceuticals con la Nektar, l’azienda che ha sviluppato il
sistema tecnologico), condotto per il trattamento di emicrania, nausea,
vomito in corso di sclerosi multipla, è alla fase II, completata nel
settembre 2006. Il suo uso non è ancora approvato.
5.2.2. Studi clinici
Stimolazione dell’appetito (Marinol®): l’effetto è stato applicato nel
trattamento dell’anoressia correlata all’AIDS, associata a perdita di peso.
Lo studio svolto, di tipo randomizzato, a doppio cieco, comparato ad un
trattamento placebo, ha coinvolto 139 pazienti. Il dosaggio iniziale è stato
di 5mg/die per tutti i pazienti, somministrato in due dosi da 2.5mg un’ora
prima del pranzo ed un’ora prima della cena. Negli studi pilota la
somministrazione mattutina è stata associata ad un aumento della
frequenza di eventi indesiderati, se comparata ad una somministrazione
ritardata.
L’effetto su appetito, peso, umore, e nausea è stato misurato ad intervalli
programmati nell’arco di un periodo di trattamento di 6 settimane.
129
A questo dosaggio il 18% dei pazienti (13 su 72) ha riportato eventi
avversi quali euforia, vertigini, confusione, sonnolenza ed il dosaggio è
stato ridotto a 2.5mg/die, somministrati in una singola dose prima di
coricarsi..
Dei 112 pazienti che hanno completato almeno due visite nello studio, 99
pazienti hanno riportato informazioni sull’appetito a 4 settimane (50
riceventi Marinol e 49 riceventi il placebo) e 91 pazienti a 6 settimane
(46 riceventi Marinol® e 45 il placebo).
Si può osservare una differenza
statisticamente significativa tra il
farmaco edil placebo con la
misurazione dell’appetito attraverso
la Visual Analogue Scale 13 alle
settimane 4 e 6.
Sono stati osservati effetti positivi
anche sull’incremento ponderale, sul tono dell’umore, e sulla riduzione
della nausea.
Al termine delle sei settimane i pazienti hanno ricevuto la possibilità di
proseguire il trattamento in uno studio aperto, mostrando un prolungato
miglioramento dell’appetito.
Attività antiemetica (Marinol® e dronabinol): il trattamento con il
dronabinol del vomito indotto da chemioterapia è stato valutato in 454
pazienti malati di cancro, che ricevevano un totale di 750 terapie.
L’efficacia antiemetica si è dimostrata la maggiore nei pazienti sottoposti
al protocollo chemioterapico MOPP (mecloretamina, vincristina,
procarbazina, prednisone) per i linfomi Hodgkin e non-Hodgkin. Il
13
La Visual Analogue Scale è un sistema di misurazione di un parametro (ad es. dolore, appetito, ecc.)
che non varia attraverso dei valori discreti ma attraverso un continuum da una quantità nulla ad una
quantità estrema non facilmente quantificabile. Operativamente consiste in una linea di 10 cm in cui il
paziente deve segnare la propria percezione.
130
dosaggio è variabile tra i 2.5mg/die e i 40 mg/die, suddivisi in uguali
dosi, somministrate ogni 4-6 ore. L’aumento della dose al di sopra dei 7
mg/m2 provoca un aumento degli effetti avversi, senza alcun beneficio
aggiuntivo significativo.
Tab.5.5: Valutazione dell’efficacia antiemetica e dell’incidenza degli effetti avversi
DOSE
< 7 mg/m2
> 7 mg/m2
*
FREQUENZA DI RISPOSTA
(%)
FREQUENZA DI EFFETTI
AVVERSI (%)
Completa
Parziale
Ridotta
Nessuno
36
33
32
31
32
36
23
13
NonDisforici
disforici*
65
12
58
28
Eventi non-disforici includono sonnolenza, tachicardia, etc.
5.2.3. Posologia
Alla luce della considerevole variabilità interpersonale, un fattore critico
è l’individualizzazione del dosaggio che consente di ottimizzare i
benefici della terapia.
Stimolazione dell’appetito: negli studi clinici, la maggioranza dei
pazienti è stata trattata con una dose di 5mg/die, sebbene l’intervallo
variasse dai 2.5 ai 20mg/die.
Le linee guida per un adulto indicano di:
1. Iniziare con 2.5mg prima del pranzo e 2.5mg prima della cena. Gli
effetti centrali che possono comparire normalmente si risolvono in
1-3 giorni di trattamento.
2. Se i sintomi centrali sono severi o persistenti è opportuno ridurre la
dose a soli 2.5mg prima del pasto serale. Se i sintomi persistono la
dose può essere somministrata la sera o prima di coricarsi.
3. Quando gli effetti avversi sono assenti o minimi e si richiede un
maggiore effetto terapeutico si può innalzare la dose serale o
entrambe le dosi a 5mg. Nonostante la maggior parte dei pazienti
131
risponda a 2.5mg bid, circa la metà dei pazienti tollera anche un
dosaggio quadruplicato a 10mg bid.
Gli effetti farmacologici sono reversibili alla cessazione del trattamento.
Attività antiemetica: la maggior parte dei pazienti risponde ad una dose
di 5mg tid o qid. Il dosaggio deve essere aumentato nel corso di un ciclo
di chemioterapia o nel corso dei cicli successivi, sulla base dei risultati
iniziali. La terapia dovrebbe essere avviata alla minima dose
raccomandata. La co-somministrazione con le fenotiazine, quale la
proclorperazina, ha mostrato un miglioramento dell’efficacia se
comparata alla ionoterapia, senza una tossicità aggiuntiva.
Attività analgesica: quando le altre terapie si siano dimostrati inefficaci
nel trattamento sintomatico del dolore o abbiano causato effetti collaterali
intollerabili, si può prendere in considerazione la somministrazione di
Marinol® secondo le seguenti linee guida (Clark, 2005):
⋅ Iniziare la terapia con un dosaggio di 2.5mg di Marinol® al
momento di coricarsi;
⋅ Aumentare la dose di 2.5mg ogni due-tre giorni fino ad un
massimo di 10mg bid.
5.2.4. Reazioni avverse
Le reazioni avverse rilevate negli studi controllati condotti negli Stati
Uniti hanno coinvolto 474 pazienti in terapia con il farmaco. Di questi
157 hanno ricevuto dronabinol alla dose di 2.5mg bid e 67 placebo per il
trattamento del calo ponderale legato all’AIDS. Gli altri 317 pazienti
hanno ricevuto dronabinol, assieme a 68 pazienti trattati con placebo per
la nausea ed il vomito correlati alla chemioterapia antitumorale.
Gli effetti collaterali più comunemente riportati dai pazienti coinvolgono
il SNC con un’incidenza di circa il 33%. Circa il 25% dei pazienti rileva
un effetto centrale di minore entità durante le prime 2 settimane di
trattamento, mentre il 4% rileva almeno un evento settimanale durante le
prime sei settimane di trattamento.
132
Gli effetti avversi con una probabile relazione causale sono stati divisi in
due categorie: quelli con un’incidenza maggiore dell’1% e quelli con
un’incidenza minore dell’1%.
Tra gli eventi ad incidenza maggiore dell’1% si segnalano:
⋅ generalizzati: astenia;
⋅ sistema
cardiovascolare:
vasodilatazione/flush al volto;
palpitazioni,
tachicardia,
⋅ apparato digerente (con un’incidenza del 3-10%): dolore
addominale, nausea, vomito;
⋅ sistema nervoso: vertigini, comportamento paranoide, sonnolenza,
psicosi, pensiero anomalo (tutti con incidenza del 3-10%); inoltre
ansia, confusione, depersonalizzazione. Alle più alte dosi del
trattamento antiemetico si segnalano anche amnesia, atassia ed
allucinazioni.
La sensazione di euforia è stata riportata nel 24% dei casi nel
trattamento antiemetico e nell’8% dei casi al più basso dosaggio
del trattamento stimolante l’appetito.
Tra gli eventi con un’incidenza minore dell’1%:
⋅
sistema cardiovascolare: congiuntivite, ipotensione, entrambi con
incidenza dello 0.3-1%;
⋅
apparato digerente: diarrea, con incidenza compresa tra lo 0.3 e
1%, ed incontinenza fecale;
⋅
apparato muscoloscheletrico: mialgie;
⋅
sistema nervoso: depressione, incubi notturni, difficoltà di parola,
tinnito;
⋅
cute ed annessi: flushing con un’incidenza dello 0.3-1%;
⋅
apparato sensoriale: disturbi della visione.
133
Vi sono poi degli effetti avversi di cui non è stata accertata la relazione
causale:
⋅ generalizzati: brividi, cefalea, malessere;
⋅ apparato digerente: anoressia, innalzamento degli enzimi epatici;
⋅ apparato respiratorio: raffreddore, riniti, sinusiti;
⋅ cute ed annessi: sudorazione.
134
5.3. CESAMET® E NABILONE 14
Il Cesamet® è un farmaco approvato per il trattamento della nausea e del
vomito in pazienti sottoposti a chemioterapia antitumorale che non
rispondono adeguatamente ai trattamenti antiemetici convenzionali.
Il farmaco ha ricevuto l’autorizzazione all’uso in Canada nel 1981, nel
Regno Unito e in Australia nel 1982. Negli Stati Uniti la FDA ha
rilasciato l’autorizzazione nel 1985 all’azienda Ely Lilly & Co., che l’ha
ritirato dal commercio nel 1989 per ragioni economiche.
ICN Pharmaceuticals Inc. (ora Valeant Pharmaceuticals) ha acquistato
nel 2000 i diritti sulla specialità medicinale per il Canada, e nel 2004 per
gli Stati Uniti. Nel 2006 l’azienda californiana ha ricevuto
l’autorizzazione dalla FDA.
5.3.1. Descrizione
Il Cesamet® (nabilone) è un cannabinoide di origine sintetica
chimicamente correlato al principio attivo presente nella Cannabis sativa
L. delta-9-THC.
Designato
come
(±)-trans-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6a,7,8,10,10ahexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-one,
possiede la seguente struttura:
Si presenta come una polvere polimorfa cristallina color biancastro,
scarsamente solubile in acqua (meno di 0.5mg/L).
14
Fonte: Cesamet®, Product Monograph, Valeant Pharmaceuticals, Dec 2008.
135
Il Cesamet® è formulato in capsule ciascuna contenente 1mg di nabilone
e, come eccipienti povidone e amido di mais. La capsula contiene
invece: FD&C Blue no.1, Red D&C Nos. 28 e 33, gelatina e titanio
biossido.
Fig. 5.3: Cesamet®, confezione
da 50 capsule
Fig.5.3: Cesamet®, 1mg
La compagnia Valeant Canada, sussidiaria della Valeant
Pharmaceuticals International ha formulato il Cesamet® capsule in tre
dosaggi: 0.25mg (testa verde), 0.5mg (testa rossa), 1mg (testa azzurra).
5.3.2. Studi clinici
Il Cesamet® è stato studiato in termini di efficacia e sicurezza nel
trattamento della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia
antitumorale in pazienti sottoposti a numerosi regimi terapeutici, incluso
il cisplatino a basse dosi (20mg/m2).
Uno studio ha comparato l’efficacia del Cesamet rispetto ad un
trattamento placebo (fig.5.5).
Si è inoltre valutata l’efficacia antiemetica del Cesamet® (2mg bid)
rispetto alla proclorperazina (10mg bid), attraverso 3 studi crossover in
due cicli di chemioterapia (fig.5.6).
136
Fig.5.5: Frequenza degli atti emetici e severità della nausea in corso trattamento con Cesamet,
rispetto al trattamento con placebo.
(Fonte:Data on File: Protocols 9, 20 and 28. Valeant Pharmaceuticals International.)
Fig.5.6: Frequenza degli atti emetici e severità della nausea in corso trattamento con Cesamet,
rispetto al trattamento con proclorperazina.
(Fonte:Data on File: Protocols 9, 20 and 28. Valeant Pharmaceuticals International.)
137
Tutti gli studi controllati del Cesamet® hanno messo in evidenza una
significativa riduzione del numero quotidiano di atti emetici, ed anche
una significativa riduzione della severità della nausea.
Durante tutti i trattamenti i pazienti hanno riportato un’alta incidenza di
reazioni avverse, di cui i più frequenti: sonnolenza, vertigini, secchezza
delle fauci ed euforia. Si tratta comunque di effetti di una severità leggera
o moderata.
5.3.3. Posologia
Attività antiemetica: il dosaggio negli adulti è di 1-2 mg somministrati
2 o 3 volte al giorno in corso di chemioterapia, con un dosaggio massimo
giornaliero di 6 mg. All’inizio è consigliato l’uso della più bassa dose per
limitare l’insorgenza degli effetti avversi, aumentandola fino al
raggiungimento dell’efficacia desiderata. La dose iniziale va
somministrata 1-3 ore prima del trattamento antitumorale. E’ consigliata
una dose aggiuntiva di 1-2 mg la sera precedente la terapia.
Attività analgesica: nonostante non ci siano ancora studi clinici
randomizzati adeguati sull’uso del Cesamet® nel trattamento del dolore
cronico, il suo uso è giustificato quando le altre terapie si siano
dimostrate inefficaci o abbiano provocato effetti avversi intollerabili. Le
linee guida proposte sono le seguenti (Clark, 2005):
⋅ Iniziare la terapia con 0.5mg di Cesamet® al momento di coricarsi;
⋅ Aumentare la dose di 0.5mg ogni due-tre giorni, fino ad un
dosaggio massimo di 2mg bid.
5.3.4. Reazioni avverse
Gli effetti riportati nelle seguenti tabelle fanno riferimento ai 2 studi
clinici controllati l’uno con placebo, e l’altro con proclorperazina. Non
rappresentano degli elementi predittivi per stabilire l’incidenza di un
particolare effetto collaterale in corso dell’abituale pratica medica, ma
138
indicano solo la frequenza relativa degli eventi nel campione oggetto di
studio.
Tab.5.6: Incidenza delle reazioni avverse nello studio controllato con placebo.
NABILONE (N=132)
PLACEBO (N=119)
EVENTO AVVERSO
PAZIENTI
%
PAZIENTI
%
Vertigini
69
52
3
3
Sonnolenza
69
52
6
5
Secchezza delle fauci
47
36
2
2
Atassia
19
14
0
0
Euforia
14
11
1
1
Disturbi del sonno
14
11
1
1
Disforia
12
9
0
0
Cefalea
8
6
0
0
Nausea
5
4
0
0
Disorientamento
3
2
0
0
Depersonalizzazione
2
2
1
1
Tab.5.7: Incidenza delle reazioni avverse nello studio controllato con proclorperazina.
PROCLORPERAZINA
NABILONE (N=250)
(N=232)
EVENTO AVVERSO
PAZIENTI
%
PAZIENTI
%
Stanchezza
165
66
108
47
Vertigini
147
59
53
23
Euforia
95
38
12
5
Secchezza delle fauci
54
22
11
5
Depressione
35
14
37
16
Atassia
32
13
4
2
Disturbi della visione
32
13
9
4
Ridotta concentrazione
31
12
3
1
Ipotensione
20
8
3
1
Astenia
19
8
10
4
Anoressia
19
8
22
9
Cefalea
18
7
14
6
Sedazione
7
3
2
1
Aumento dell’appetito
6
2
2
1
139
5.4. ADR (ADVERSE DRUG REACTION):
SEGNALAZIONI DI FARMACOVIGILANZA
Una ricerca condotta attraverso i database dei servizi di farmacovigilanza
del dipartimento Federale canadese Health Canada (MedEffect), e
dell’agenzia regolatoria inglese Medicines and Healthcare products
Regulatory Agency (MHRA) mi ha consentito di reperire per questi
farmaci 94 segnalazioni come agenti causali sospetti, per un totale di 257
reazioni avverse (ADR).
Il servizio canadese MedEffect imposta i dati relativi ad ogni farmaco
elencando le segnalazioni: per ogni segnalazione, fornita di relativo
codice di identificazione, vengono riportati, insieme ad una serie di dati
relativi al paziente, al segnalatore, al luogo della segnalazione, gli effetti
avversi e l’esito della reazione. Si specifica inoltre se il farmaco è
l’agente causale sospetto, se è una terapia concomitante, o se la reazione
avversa è scatenata da un’interazione con altri farmaci, tabacco o
alimenti.
Per il Sativex® sono state riportate, dal 2005 ad oggi, 10 segnalazioni di
reazione avversa, di cui 6 come agente causale sospetto (tab.5.8).
Per il Marinol® sono state riportate,dal 1988 ad oggi, 9 segnalazioni, di
cui 4 come agente causale sospetto (tab.5.10).
Per il dronabinol si segnalano 4 casi, in nessuno dei quali è ritenuto
essere l’agente causale.
Per il Cesamet® sono state riportate, dal 1981 ad oggi, 59 segnalazioni, di
cui 23 come farmaco sospetto e 2 come interazione farmacologica
(tab.5.11).
Per il nabilone, delle 18 segnalazioni riportate, solo 2 lo identificano
come agente causale sospetto (tab.5.12).
Il servizio inglese invece imposta le segnalazioni (raccolte mediante il
sistema Yellow Card Scheme fornito dal MHRA) secondo il nome del
140
principio attivo e classificando le reazioni avverse secondo il Medical
Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) 15.
Per il Sativex® sono state riportate, fino al 2008, 15 segnalazioni
(classificate attraverso il principio attivo cannabidiolo), per un totale di
30 reazioni avverse, di cui 2 letali (tab.5.9).
Per il nabilone sono state invece riportate, fino al 2008, 43 segnalazioni,
per un totale di 122 reazioni avverse (tab.5.13).
Tab.5.8: Segnalazioni riportate per il Sativex® nel database MedEffect di Health Canada.
SEGNALAZIONE
2005, uomo, 55 anni
2005, donna,
2006
2007, donna, 45 anni
2007, donna, 51 anni
2007, donna
ADR
Fatica
Astenia
Rigidità muscolare
Dolore
Diarrea
Perdita di capelli
Depressione
Distacco della retina
Depressione
Affaticamento
Psicosi
Reazione psicotica (non
altrimenti def.)
15
ESITO
Sconosciuto
Non ancora risolto
Sconosciuto
Sconosciuto
Non ancora risolto
Non ancora risolto
MedDRA è una terminologia medica internazionale clinicamente validata usata dalle autorità
regolatorie e dalle industrie biofarmaceutiche.La terminologia è utilizzata durante tutto il processo
regolatorio, dal pre-marketing al postmarketing per l’inserimento e trasferimento dei
dati, per la loro analisi e per le presentazioni. L’organizzazione della terminologia è gerarchica, a
partire dalle 26 ampie classi della System Organ Class, confluendo in classi sempre più ridotte e
specifiche: High Level Group Terms (HLGT), High Level Terms (HLT), Preferred Terms (PT) e infine
Lowest Level Term (LLT.)
141
Tab.5.9: Eventi avversi segnalati per il Sativex® (come cannabidiolo) nel database di MHRA.
Numero di
segnalazioni
ADR
Disturbi cardiaci
Malattie cardiache (non altrimenti classificate)
Malattia cardiaca
Insufficienze cardiache (non altrimenti classificate)
Insufficienza cardiaca
Disturbi gastrointestinali
Segni e sintomi linguali
Lingua ingrossata
Disturbi generalizzati
Condizioni asteniche
Fatica
Sintomi generalizzati (non altrimenti specificati)
Sensazioni anomale
Edema (non altrimenti specificato)
Edema periferico
Dolore
Dolore toracico
Disturbi del sistema immunitario
Allergie a cibi, additivi e farmaci
Ipersensibilità ai farmaci
Risposte anafilattiche
Reazione anafilattica
Infezioni
Infezioni batteriche (non altrimenti specificate)
Cellulite
Infezioni delle strutture cutanee e dei tessuti molli
Eruzioni cutanee ricorrenti
Infezioni delle vie aeree superiori
Rinofaringiti
Disturbi muscolari e tissutali
Sintomi muscoloscheletrici e dei tessuti connettivali (non
altrimenti spescificati)
Dolore muscoloscheletrico
Rigidità muscolare
Neoplasie
Neoplasie maligne del seno e del capezzolo
Tumore al seno di IV stadio
142
1 –LETALE1 -LETALE-
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Numero di
segnalazioni
ADR
Disturbi neurologici
Disfunzioni corticali
Afasia
Disturbi in fase cosciente (non altrimenti classificati)
Sonnolenza
Emicranie
Emicrania
Convulsioni e disturbi convulsivi
Epilessia
Convulsioni parziali
Disturbi psichici
Comportamento anomalo (non altrimenti classificato)
Fissità dello sguardo
Disturbi del comportamento e della socializzazione
Ideazione omicida
Confusione e disorientamento
Disorientamento
Disturbi della percezione
Allucinazioni
Disturbo psicotico (non altrimenti classificato)
Disturbo psicotico
Disturbi renali e urinari
Insufficienza renale e riduzione della funzionalità
Riduzione della funzionalità renale
Disturbi respiratori
Sintomi delle vie respiratorie superiori
Dolore orofaringeo
Difficoltà respiratoria
Disturbi vascolari
Embolie e trombi periferici
Trombosi profonda delle vene
143
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
1
1
1
1
Tab. 5.10: Segnalazioni riportate per il Marinol® nel database MedEffect di Health Canada
SEGNALAZIONE
1999, donna, 47 anni
2005, uomo, 46 anni
2005, uomo, 55 anni
2007, donna, 53 anni
ADR
Reazione paranoide
Confusione
Acatisia
Psicosi
Autolesionismo
Allucinazioni uditive
Ipomania
Psicosi
Tachicardia
Tremore
Agitazione
Fatica estrema
Palpitazioni
ESITO
Risoluzione con postumi
Risoluzione con postumi
Risoluzione con postumi
Risoluzione con postumi
Tab. 5.11: Eventi avversi segnalati per il nabilone nel database MedEffect di Health Canada.
SEGNALAZIONE
1982, donna, 31 anni
ADR
Vertigini
Diaforesi
Pallore
Tachicardia
ESITO
Risoluzione con postumi
Tab 5.12: Segnalazioni riportate per il Cesamet® nel database MedEffect di Health Canada.
SEGNALAZIONE
1982, uomo, 61 anni
1982, donna, 40 anni
1982, donna, 50 anni
1982, uomo, 59 anni
1983, donna, 62 anni
ADR
Bradicardia
Vertigini
Sonnolenza
Ipotensione
Allucinazioni
Allucinazioni
Vertigini
Gastrite
Dolore addominale
ESITO
Risoluzione con postumi
Risoluzione con postumi
Risoluzione con postumi
Non ancora risolto
Decesso dovuto a reazione
avversa
1983, donna, 12 anni
Decesso
1983, donna, 24 anni
Dolore addominale
Ritenzione urinaria
144
Risoluzione con postumi
SEGNALAZIONE
1983, donna, 30 anni
1987, uomo, 65 anni
1988, donna, 68 anni
1989, donna, 35 anni
1998, uomo, 40 anni
1994
2003, donna, 56 anni
2004, uomo, 76 anni
2004, uomo, 25 anni
2005, uomo, 43 anni
2005, uomo, 56 anni
2005, donna, 78 anni
ADR
Parestesia
Confusione
Allucinazioni
Disordini del linguaggio
Ritardo mentale
Sonnolenza
Senso di debolezza
Disorientamento
Disturbi sensoriali
Disorientamento
Sensazione di stranezza
Decremento ponderale
Confusione
Sonnolenza
Vertigini
Allucinazioni
Vomito
Errore terapeutico
Convulsioni
Insonnia
Vomito
Vertigini
Perdita di memoria
Incoscienza
Apnea
Cadute
Frattura alle costole
Confusione
Impulsività
Stanchezza
Debolezza
Ipotensione
Aggravamento
Confusione
Tachicardia
Compressione spinale
Dolore
Difficoltà di
deambulazione
145
ESITO
Risoluzione con postumi
Non ancora risolto
Risoluzione con postumi
Risoluzione con postumi
Sconosciuto
Risoluzione con postumi
Sconosciuto
Sconosciuto
Risoluzione con postumi
Risoluzione con postumi
Sconosciuto
SEGNALAZIONE
2005, donna, 44 anni
2006, uomo, 48 anni
2007, donna
2007, donna, 45 anni
1987, uomo,
9 anni
INTERAZIONE
CESAMETCLORPROMAZINA
1988, donna, 45 anni
INTERAZIONE
CESAMETMETOCLOPRAMIDE
ADR
Convulsioni
Incoscienza
Sensazione di bruciore
Malessere generalizzato
Tremore
Mioclono
Depressione
Euforia
Suicidio
Emorragia
gastrointestinale
Crampi alle gambe
Crampi addominali
Mal di gola
Emicrania
Sanguinamento rettale
Agitazione
Reazione anafilattica
Confusione
Tosse
Cianosi
Dispnea
Vertigini
Rigidità muscolare
Debolezza muscolare
Parestesia
Astenia
146
ESITO
Risoluzione con postumi
Il farmaco può aver
contribuito al decesso
Risoluzione con postumi
Sconosciuto
Risoluzione con postumi
Risoluzione con postumi
Tab 5.13: Eventi avversi riportati per il nabilone nel database di MHRA
Numero di
segnalazioni
ADR
Disturbi cardiaci
Disordini del ritmo e della frequenza
Tachicardia
Disturbi dell’orecchio
Disturbi dell’orecchio interno
Vertigini
Disturbi dell’occhio
Sanguinamento della retina e problemi vascolari
Malattia vascolare della retina
Problemi visivi (non altrimenti classificati)
Disturbi visivi
Disturbi gastrointestinali
Sintomi di nausea e vomito
Nausea
Vomito
Secchezza orale e modificazioni della salivazione
Secchezza delle fauci
Disturbi generalizzati
Condizioni asteniche
Fatica
Percezione della temperatura corporea
Brividi
Sintomi generalizzati (non altrimenti classificati)
Comportamento anomalo
Interazioni
Interazioni con farmaci
Dolore
Dolore toracico
Risposte terapeutiche e non terapeutiche
Aumento delle risposte terapeutiche
2
3
1
2
3
1
4
1
1
1
1
3
1
Traumi
Sito specifico del trauma
Trauma cranico
Indagini
Mezzi fisici di indagine
Incremento ponderale
1
1
147
Numero di
segnalazioni
ADR
Disturbi neurologici
Disturbi della coordinazione cerebellare e dell’equilibrio
Atassia
Coordinazione anomala
Disturbi in fase cosciente (non altrimenti classificati)
Sonnolenza
Stupor
Discinesie e disordini del movimento
Discinesia tardiva
Convulsioni tonico-cloniche generalizzate
Grande male
Emicranie
Emicrania
Perdita di memoria (escluso demenza)
Riduzione della memoria
Segni e sintomi neurologici
Capogiri
Disturbi del nervo olfattivo
Anosmia
Parestesie e disestesie
Parestesia
Convulsioni e disturbi convulsivi
Convulsioni
Tremore
Tremore
Disturbi psichici
Comportamento anomalo (non altrimenti classificato)
Comportamento anomalo
Disturbi ansiosi
Agitazione
Ansia
Confusione e disorientamento
Stato confusionale
Disorientamento
Disturbi depressivi
Depressione
Stati dissociativi
Depersonalizzazione
Disturbi dell’umore
Euforia
Umore alterato
Disturbi dell’umore con sintomi depressivi
Umore depresso
148
2
1
8
2
1
1
6
1
9
1
1
1
1
1
3
5
5
5
1
3
1
1
1
Disturbi della percezione
Allucinazioni
Allucinazioni, mix
Disordini psicotici
Psicosi
Patologie psicosomatiche
Nevrosi isterica
Malattie correlate alle sostanze
Sindrome astinenziale
Disturbi renali e urinari
Disordini vescicali e uretrali
Urgenza minzionale
Incontinenza urinaria
Disturbi respiratori
Anomalie del respiro
Dispnea
Broncospasmo e ostruzioni respiratorie
Broncospasmo
Disturbi cutanei
Disturbi delle ghiandole apocrine ed eccrine
Iperidrosi
Rash, eruzioni ed esantemi
Rash
Disturbi vascolari
Disturbi vascolari periferici
Vampate di calore
Disturbi vascolari sito-specifici
Pallore
Disturbi vascolari ipotensivi
Ipotensione
16
1
1
1
2
1
1
1
1
2
1
1
1
5
Le reazioni segnalate si mostrano, coerentemente con gli studi clinici e la
farmacologia nota, correlate alla comparsa di effetti psicotropi,
prevalentemente allucinazioni, stati confusionali e di disorientamento,
agitazione ed ansia, psicosi e depressione. Riportato anche un caso di
suicidio.
Si segnalano con una certa frequenza anche effetti neurologici,
soprattutto vertigini; effetti generalizzati, tra cui un senso di
affaticamento ed astenia; disturbi gastrointestinali, di cui nausea e vomito
i principali; problemi vascolari, di ipotensione, pallore o flushing.
149
Sono stati riportati 4 decessi, di cui 2 per complicanze cardiache ed uno
per il sopracitato suicidio.
La tabella seguente illustra, secondo una classificazione organosistemica, la frequenza degli eventi avversi.
Classificazione degli eventi
avversi
Disturbi psichici
Disturbi neurologici
Disturbi generalizzati
Disturbi gastrointestinali
Disturbi vascolari
Disturbi cardiaci
Disturbi muscolo-scheletrici
Disturbi respiratori
Disturbi renali
Disturbi oculari
Disturbi cutanei
Disturbi auricolari
Disturbi immunitari
Infezioni
Indagini
Traumi
Neoplasie
Errore terapeutico
Decesso
150
N. di eventi
Frequenza %
85
63
27
18
13
9
7
7
4
4
4
3
3
3
2
2
1
1
1
33.1
24.5
10.5
7
5.1
3.5
2.7
2.7
1.5
1.5
1.5
1.2
1.2
1.2
0.8
0.8
0.4
0.4
0.4
6. L’IMPATTO SANITARIO DELLA
DELIBERA 470/2008 DELLA
REGIONE MARCHE
Il lavoro da me condotto è nato con l’intento di valutare lo stato dell’arte
durante il primo anno dell’approvazione della Delibera Regionale
470/2008. Mi sono preposta, attivando una raccolta dei dati resisi
disponibili, di analizzare la prescrizione dei farmaci cannabinoidi nella
Regione Marche rivolgendo particolare attenzione al profilo
rischio/beneficio di questi composti e alla compliance del paziente,
cercando contemporaneamente di far emergere i punti di forza di un
documento così innovativo, insieme agli elementi che necessiterebbero di
un maggior approfondimento, su cui anche gli operatori sanitari possano
focalizzare l’attenzione.
6.1. MATERIALI E METODI
La raccolta dei dati, effettuata presso la Farmacia Ospedaliera
dell’Ospedale San Salvatore di Pesaro, è stata da me realizzata mediante
la predisposizione di una scheda di follow-up relativa alla prescrizione
dei farmaci cannabinoidi.
Nella popolazione oggetto di studio sono stati inclusi solo i pazienti che
alla data del 31/03/2009 avevano concluso il trattamento rendendo così
disponibili i dati di follow up.
Il modulo è stato inviato presso tutti i Servizi Farmaceutici dell’ASUR e
le Farmacie delle Aziende Ospedaliere della Regione, richiedendo la
restituzione del modulo compilato, unitamente alla scheda di
segnalazione relativa alla prescrizione di cannabinoidi, predisposta con il
protocollo integrativo 427895/S04/OBB/CMM del 6.8.2008.
Il modulo (v. fig.) è stato articolato in cinque parti.
La prima parte riferisce, nel rispetto della normativa sulla privacy, i dati
anagrafici del paziente: iniziali di nome e cognome, sesso, ed età.
151
La seconda parte riferisce informazioni riguardo:
ƒ la Zona Territoriale/Struttura Ospedaliera di appartenenza presso
cui è stato effettuata la dispensazione del farmaco;
ƒ il farmaco somministrato, la diagnosi per cui il farmaco è
indicato, le date di inizio e di fine del trattamento, il dosaggio
giornaliero, specificando le eventuali modificazioni al dosaggio
intercorse, e le ragioni di tali modificazioni.
L’analisi della posologia risulta
nell’ottimizzazione del trattamento,
variabilità interpersonale della risposta.
essere fondamentale
considerata l’estrema
ƒ Il motivo della sospensione: se correlato al trattamento stesso, ad
esempio una riduzione dell’efficacia o la comparsa di reazioni
avverse, o se correlato ad altri fattori concomitanti.
La terza parte focalizza l’attenzione sulla comparsa di effetti collaterali
osservati in corso di terapia.
Si è richiesto di indicare reazioni avverse di qualsiasi entità, e l’esito:
risoluzione, non-risoluzione o miglioramento senza completa
risoluzione.
Per valutare le terapie antecedenti, concomitanti e successive, e poter
eventualmente apprezzare fenomeni di interazione farmacologica, la
quarta parte del modulo è stata dedicata agli altri farmaci assunti dal
paziente, richiedendo di specificare eventuali:
ƒ farmaci associati al cannabinoide con indicazioni diverse, in caso
di comorbidità;
ƒ farmaci associati al cannabinoide con la medesima indicazione;
ƒ farmaci utilizzati precedentemente al cannabinoide per la stessa
indicazione;
ƒ farmaci utilizzati successivamente al cannabinoide per la stessa
indicazione.
152
Di ciascun farmaco si è richiesto di specificare la durata del
trattamento ed il motivo dell’eventuale sospensione.
La quinta ed ultima parte consiste di due spazi:
ƒ il primo per le informazioni aggiuntive del medico prescrittore,
con particolare attenzione ai benefici terapeutici, al profilo
rischio/beneficio, ed agli effetti collaterali;
ƒ il secondo per le informazioni aggiuntive fornite dal paziente.
Tale spazio nasce dall’osservazione che i benefici clinici delle
terapie con cannabinoidi, pur non essendo rilevati in alcuni casi
attraverso le scale di misurazione comunemente utilizzate per
valutare il miglioramento della sintomatologia (ad esempio la
Scala di Ashworth per la spasticità, e la Numerical Rating Scale
per il dolore), sono spesso riportati dai pazienti attraverso una
valutazione soggettiva del trattamento.
Nel primo anno di attuazione della delibera sono emersi i dati di follow
up di due prescrizioni di farmaci cannabinoidi, entrambe segnalate
dall’Azienda Ospedaliera San Salvatore di Pesaro ed avviate in regime di
Day-Hospital.
Il primo caso è riferito ad un paziente con diagnosi di sclerosi multipla
secondaria progressiva, a cui è stato prescritto il farmaco Sativex®.
Il secondo caso è riferito ad un paziente con storia di paraparesi spastica
D4 post-traumatica, a cui è stato prescritto il farmaco Nabilone.
Da un’ulteriore ricerca sulla situazione antecedente la Delibera si riporta
un caso, anch’esso segnalato dall’Azienda pesarese: il paziente con
diagnosi di malattia demielinizzante ha ricevuto il farmaco Nabilone.
In data 27 marzo ho ricevuto comunicazione dall’Ospedale Torrette di
Ancona di sette nuove richieste di trattamento, per le quali l’Ospedale di
Ancona si è fatta carico della richiesta di importazione dall’estero. Di
queste richieste mi sono state integrate le schede di segnalazione di
prescrizione.
I sette pazienti hanno diagnosi di sclerosi multipla, per la quale è stata
prescritta la specialità medicinale Sativex®.
153
I casi risultano così distribuiti:
ƒ 1 caso presso la Z.T.4 di Senigallia;
ƒ 1 caso presso la Z.T. 5 di Jesi;
ƒ 2 casi presso la Z.T. 7 di Ancona;
ƒ 2 casi presso la Z.T.8 di Civitanova Marche;
ƒ 1 caso presso la Z.T. 12 di San Benedetto del Tronto.
Di questi sette casi clinici non sono tuttora disponibili dati di follow- up.
154
SCHEDA DI FOLLOW UP
RELATIVA ALLA PRESCRIZIONE DI CANNABINOIDI A CARICO DEL SSR
Da compilare alla sospensione del trattamento.
Iniziali paziente: _________________
Sesso___________________
Età__________________
Ospedale:__________________________________
Nome FARMACO:_____________________________
Data inizio trattamento:
___/___/___ Data fine trattamento: ___/___/___
DIAGNOSI:__________________________________ Dosaggio fornito nel corso della terapia: _________ /die.
Sono intercorsi cambi di dosaggio: c no; c si Æmotivazione:________________________________________
Motivo della sospensione: c ridotta efficacia o inefficacia
c comparsa di reazioni avverse
c altro:_________________________________________________
Effetti collaterali osservati durante il trattamento (indicare qualsiasi reazione: nota, non nota, grave non grave).
Questa scheda non esime dalla segnalazione al responsabile di Farmacovigilanza tramite scheda unica di
segnalazione reazioni avverse:
1)_____________________________________________________________________________
c risolto in data __/___/___ o dopo ____ gg/mesi di trattamento
c non risolto
c migliorato ma non risolto completamente
2)_____________________________________________________________________________
c risolto in data __/___/___ o dopo ____ gg/mesi di trattamento
c non risolto
c migliorato ma non risolto completamente
3)_____________________________________________________________________________
c risolto in data __/___/___ o dopo ____ gg/mesi di trattamento
c non risolto
c migliorato ma non risolto completamente
Patologia/e concomitanti:
c nessuna;
c si, specificare ____________________________________
Æ Farmaci associati al cannabinoide con indicazione diversa (comorbidità):
1) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________
2) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________
3) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________
Æ Farmaci associati al cannabinoide con uguale indicazione:
1) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________
2) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________
3) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________
Æ Farmaci utilizzati precedentemente al cannabinoide per la stessa indicazione
1) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________
2) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________
3) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________
Æ Farmaci somministrati successivamente al cannabinoide per la stessa indicazione:
1) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________
2) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________
3) farmaco:__________________________________ Durata:______gg/mesi/anni; sospeso per:______________
firma del medico
__________________________________
155
Informazioni aggiuntive del medico prescrittore
(es valutazione del profilo rischio/beneficio rispetto alle terapie già adottate, note aggiuntive relative agli effetti
collaterali, specificare quale effetto collaterale ha eventualmente causato la sospensione del trattamento):
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
Informazioni aggiuntive fornite dal paziente:
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
156
6.2. ANALISI DEI DATI: I 3 CASI DELLA Z.T.1
DI PESARO
6.2.1. Analisi del caso N.1
Generalità
Paziente A.L., donna, di anni 62.
Diagnosi
Sclerosi multipla secondaria progressiva.
Farmaco prescritto e posologia
Sativex®, 5 puff/die.
Indicazione
Trattamento sintomatico della spasticità associata alla sclerosi multipla.
Periodo di terapia
Data di inizio del trattamento: 13/10/2008
Data di termine del trattamento: 08/01/2009.
Effetti collaterali
La paziente riferisce un senso estremo di debolezza ed astenia diffusa.
Farmaci utilizzati precedentemente al cannabinoide per il
trattamento della sclerosi multipla
Si riferiscono terapie a base di anti-infiammatori non steroidei,
Interferone (IFN) beta-1a (Rebif®), e tizanidina (Sirdalud®).
Motivo della sospensione
L’effetto collaterale di astenia, non risolto, ha determinato la sospensione
del trattamento.
157
6.2.2. Analisi del caso N.2
Generalità
Paziente R.B., uomo, di anni 43.
Diagnosi
Paraparesi spastica D4 post-traumatica.
Farmaco prescritto e posologia
Nabilone, 3mg/die.
Indicazione
Trattamento sintomatico della spasticità.
Periodo di terapia
Data di inizio del trattamento: 02/03/2008
Data di termine del trattamento: 03/03/2009.
Effetti collaterali
Il paziente riferisce un senso di sonnolenza all’assunzione della seconda
dose.
Farmaci utilizzati precedentemente al cannabinoide per il
trattamento della sclerosi multipla
Si riferiscono terapie precedenti a base di anti-infiammatori non steroidei
e tizanidina (Sirdalud®).
Motivo della sospensione
L’effetto collaterale di astenia, non risolto, ha impedito l’ulteriore
somministrazione.
158
6.2.3. Analisi del caso N.3 ∗
Generalità
Paziente L.C., uomo, di anni 36.
Diagnosi
Patologia demielinizzante.
Farmaco prescritto e posologia
Nabilone, 2 mg/die.
Indicazione
Trattamento sintomatico della spasticità e degli altri sintomi correlati alla
patologia.
Periodo di terapia
Data di inizio del trattamento: 01/05/2003
Data di termine del trattamento: 10/06/2007.
Effetti collaterali
Il paziente riporta:
ƒ Un senso di stordimento con la dose iniziale della terapia, risolto in
data 20/05/2003 riducendo la dose ad 1mg/die per poi aumentarla
fino al valore ottimale nell’arco di circa 20 giorni.
ƒ Una marcata secchezza delle fauci, risolto in data 15/06/2007,
soltanto dopo la sospensione della terapia.
Farmaci utilizzati precedentemente
trattamento della sclerosi multipla
Si riferiscono:
al
cannabinoide
per
il
ƒ terapie associate al cannabinoide a base di baclofene (Lioresal®) ed
azatioprina;
ƒ terapie antecedenti al cannabinoide a base di baclofene (Lioresal®)
e mitoxantrone;
∗
Caso antecedente la Delibera 470/2008.
159
ƒ terapie successive al cannabinoide a base di 4-aminopiridina.
Motivo della sospensione
La secchezza delle fauci ha determinato la sospensione del trattamento.
160
6.3. RISULTATI
La popolazione in studio non consente di ottenere dati statisticamente
significativi.
Tuttavia è possibile, già attraverso questi casi, rilevare degli spunti critici
per un’analisi in prima battuta.
La terapia a base di cannabinoidi risulta circoscritta al trattamento della
sintomatologia di patologie derivanti da lesioni al midollo spinale, non
adeguatamente controllata dalle terapie disponibili sul mercato a base di
anti-infiammatori non steroidei, antispastici come il baclofene (Lioresal®)
ed immunomodulatori come l’azatioprina l’interferone (IFN) beta-1a
(Rebif®).
In due pazienti l’evento patologico è correlato ad una degenerazione del
rivestimento mielinico: è il caso della sclerosi multipla, in cui la
demielinizzazione è prevalentemente sostenuta da un’alterazione
immunologica; ed è il caso della patologia demielinizzante, in genere
correlata ad altri fattori, quali infezioni, disordini metabolici, traumi
locali o ischemia. Il danno mielinico causa la compromissione della
trasmissione assonale, traducendosi in un danno neurologico.
Nel terzo paziente l’evento patologico è correlato una degenerazione
neuronale: è il caso della paraparesi spastica, spesso di natura ereditaria,
ma in questo caso associata ad un evento traumatico.
Tali patologie, pur ad eziologia così variegata, condividono in una certa
misura il quadro sintomatologico.
Tra i sintomi verso cui è rivolto il trattamento cannabinoide si possono
menzionare: la spasticità progressiva degli arti, prevalentemente inferiori,
la spasticità vescicale, correlata a disturbi del riflesso autonomo, ed il
dolore.
Sintomi caratteristici di queste patologie sono inoltre: riduzione della
sensibilità vibratoria e chinestesica degli arti, disturbi della locomozione,
disturbi visivi e degenerazione retinica, unitamente a deficit neurologici
più complessi quali ritardo mentale, demenza, e polineuropatie.
In corso di terapia cannabinoide sono stati riportati benefici clinici su:
161
ƒ spasticità, in un caso più marcati (caso N.2) e in un caso più
modesti (caso N.3);
ƒ iperattività del detrusore (caso N.3), con miglioramento della
spasticità vescicale;
ƒ rigidità muscolare e contratture cervicali (caso N.1).
A questi benefici si può aggiungere un miglioramento del tono
dell’umore, riscontrato in tutti i pazienti e rilevato anche dal medico
prescrittore, correlati all’effetto blandamente euforizzante dei principi
attivi.
Il quadro del giovamento sintomatologico è però affiancato in tutti e tre i
casi dalla comparsa di almeno un effetto collaterale (v. tab. 6.1): gli
effetti avversi riportati risultano in linea con quanto atteso secondo il
profilo farmacologico dei composti e con quanto riportato dagli studi
clinici.
Tab 6.1: Eventi avversi riportati nei 3 casi di terapia a base di cannabinoidi.
CASO N.1
(Sativex®)
CASO N.2
(Nabilone)
CASO N.3
(Nabilone)
Astenia diffusa
Sonnolenza
Senso di stordimento
Secchezza delle fauci
Tali eventi, pur da considerarsi non gravi, hanno determinato una bassa
compliance da parte dei pazienti e la sospensione del trattamento in tutti e
tre i casi, per lo più a causa un impatto negativo e limitante sulla vita di
relazione e sulle attività quotidiane.
L’astenia riportata nel caso N.1 ha inficiato il beneficio ottenuto a livello
della tensione cervicale.
La sonnolenza riferita nel caso N.2 con la seconda dose di Nabilone è
stata dichiarata incompatibile con l’attività di guida svolta dal paziente;
162
mentre la secchezza delle fauci riferita nel caso N.3 (antecedente la
Delibera) ha condotto il paziente ad una polidipsia ritenuta ad un certo
momento inaccettabile.
Va però precisato che il senso di stordimento riportato nel caso N.3 con
la dose iniziale del trattamento (2mg), è stato risolto dopo alcuni giorni
riducendo la dose per poi aumentarla nuovamente al livello ottimale.
163
6.4. DISCUSSIONE
Il dato sulla regressione del senso di stordimento attraverso una
modificazione del dosaggio consente di focalizzare l’attenzione
sull’importanza di questo aspetto nella terapia cannabinoide.
Da un corretto dosaggio scaturiscono l’ottimizzazione della terapia e il
miglioramento del profilo rischio/beneficio e la riduzione degli effetti
collaterali, fattori, questi ultimi, condizionanti l’accettabilità della terapia
e limitanti l’applicazione dei protocolli terapeutici.
Il raggiungimento di un dosaggio ottimale all’avvio della terapia risulta
essere un processo fondamentale poiché i farmaci cannabinoidi
presentano un’elevata variabilità interpersonale negli effetti terapeutici e
negli effetti avversi.
Questa sensibilità estremamente individuale agli effetti del farmaco è già
correttamente esemplificata dall’ampia disomogeneità dei parametri
farmacocinetici (es: t1/2. Cmax, AUC) riportata negli studi clinici
(Sativex®, Product Monograph): questo fenomeno è da imputarsi
prevalentemente all’esteso metabolismo di primo passaggio a cui questi
farmaci, somministrati oralmente, vanno incontro, metabolismo che
rende estremamente variabili le concentrazioni plasmatiche dei
cannabinoidi.
Un altro elemento che contribuisce alla variabilità interpersonale è
correlato alla via di somministrazione dei composti, come esemplificato
dagli studi sul THC: il fumo di cannabis ne produce un rapido incremento
dei livelli plasmatici (nell’arco di secondi), mentre la formulazione orale
produce un incremento dei livelli lento (nell’arco di ore), basso ed
irregolare.
Una variabilità può essere osservata anche in base al sito di applicazione
del farmaco, come risulta nel Sativex® spray orale: i parametri
farmacocinetici risultano diversi a seconda che il farmaco venga
somministrato sotto la lingua o all’interno della guancia (Sativex®,
Product Monograph).
La via di somministrazione, così come il sito di applicazione del farmaco,
sono implicati nel processo di assorbimento, che in tal modo risulta
anch’esso estremamente variabile.
164
Non è poi da tralasciare la natura marcatamente lipofila di questi
composti che ne determina un immagazzinamento nel tessuto adiposo: da
questi siti poi i cannabinoidi vengono lentamente e variamente rilasciati.
La profonda sensibilità individuale nella manifestazione degli effetti
avversi correlati a queste terapie è conseguenza dalla loro natura
prevalentemente neurologica e psichica, e come tale, soggetta ad una
valutazione individuale e ad un diverso grado di tolleranza.
Lo stesso può dirsi per la valutazione dei benefici terapeutici, soggetti in
larga misura alla sensibilità personale e ad un diverso grado di
percezione.
In visione di questi fattori risulta ancora più evidente per questi farmaci
la necessità di individualizzare il dosaggio.
Il processo di titolazione della dose deve essere attentamente monitorato
nell’osservanza delle indicazioni posologiche correlate all’indicazione
per cui il farmaco è utilizzato (dolore cronico, spasticità, trattamento di
nausea e vomito in corso di chemioterapia, ecc.).
Il punto di convergenza delle indicazioni per tutti i farmaci è di
intraprendere il trattamento con gradualità, aumentando il dosaggio fino a
portarlo a regime nell’arco di qualche giorno: in questo modo si riesce a
contenere l’insorgenza degli eventi avversi, valutando in maniera
estremamente individualizzata l’accettazione e la tollerabilità della
terapia, massimizzandone i benefici.
In caso di comparsa di effetti collaterali (soprattutto a carico del SNC) si
suggerisce la sospensione del trattamento fino a risoluzione; in alcuni
casi si può valutare la prosecuzione della terapia, aumentando l’intervallo
tra le dosi. Gli effetti centrali, va precisato, sono soggetti al fenomeno
della tolleranza e tendono a regredire spontaneamente nell’arco di pochi
giorni.
Appare dunque fondamentale il ruolo svolto dall’operatore sanitario
(neurologo, oncologo nella fattispecie) nell’ottimizzazione della terapia,
e questo giustifica la dispensazione dei farmaci cannabinoidi in regime
ospedaliero, almeno nelle fasi iniziali.
La figura dell’operatore sanitario risulta essere altresì importante
nell’intero corso della terapia, per valutare eventuali aggiustamenti del
dosaggio in senso positivo o negativo, in visione di un peggioramento
165
delle condizioni del paziente, di modificazioni intercorse in altri regimi
terapeutici, o dell’insorgenza di reazioni avverse non tollerate.
Nella
realtà
pesarese,
non
essendosi
ritenuta
opportuna
l’ospedalizzazione del paziente, si è optato in tutti i casi per l’avvio del
trattamento in regime di Day-Hospital (D-H).
Nonostante l’idea del ricovero ospedaliero possa apparire una risoluzione
eccessiva, si possono riscontrare con immediatezza i limiti della
dispensazione in D-H.
Trattandosi di farmaci che esercitano effetti psicotropici, seppur
moderati, in grado di indurre una sensazione di stordimento, astenia, e
debolezza, più marcati con le prime dosi di farmaco, se ne consiglia la
prima somministrazione al momento di coricarsi, e non durante l’arco
della mattinata, come indotto dal regime D-H.
Inoltre, il D-H prevede un tempo limitato di accoglienza all’interno della
struttura ospedaliera: questo limita notevolmente la possibilità di
modulare gli intervalli tra le somministrazioni in accordo al profilo di
tolleranza del paziente e costringe ad un’assunzione troppo ravvicinata
delle dosi con una conseguente accentuazione degli effetti collaterali.
Risulta pertanto essere determinante l’avvio della terapia secondo un
regime ospedaliero che possa accordarsi con le proprietà farmacologiche
dei composti, esaltandone i benefici terapeutici a scapito degli effetti
avversi.
Appare quindi chiaro che, ai fini di un miglioramento della compliance e
del profilo rischio/beneficio nella terapia a base di cannabinoidi, risultano
fondamentali:
una corretta titolazione iniziale della dose;
un regime ospedaliero
funzionalizzato;
di
dispensazione
oculatamente
un costante monitoraggio ad opera del personale sanitario
specializzato, per correggere opportunamente il dosaggio in corso
di terapia.
166
A questi elementi si deve aggiungere un’adeguata informazione, quando
possibile, presso il paziente ed i suoi familiari: la conoscenza del
beneficio e del rischio ad esso associato può garantire un’autonomia
consapevole ed una migliore gestione del dosaggio e degli effetti
collaterali.
I cannabinoidi, anche in virtù del loro buon profilo di sicurezza, una volta
ottimizzate le condizioni iniziali, si presentano come alternative
terapeutiche estremamente valide, con elementi a loro favore: si può
citare ad esempio, quando utilizzati per il trattamento della spasticità,
l’assenza di un rischio di ipotonia, effetto invece frequente con una
somministrazione di baclofen non correttamente dosata.
Inoltre, superata la fase iniziale di aggiustamento della dose, la più
suscettibile della comparsa di eventi avversi, questi farmaci possono
essere utilizzati anche per un tempo prolungato, come dimostrato da
alcuni studi clinici a lungo termine e, in questo contesto, dal caso N.3 in
cui il paziente ha protratto la terapia con Nabilone per più di quattro anni
con evidenti benefici sintomatici e limitati effetti collaterali.
Dato non meno rilevante è la spesa farmaceutica: un flacone di Sativex®
ha un prezzo di 88,795€ per un costo giornaliero del trattamento di circa
8.5-14€. Una capsula di nabilone ha un prezzo minimo di 11,46€, ed il
costo giornaliero può aggirarsi tra gli 11€ ed i 66€ al massimo dosaggio
di 6mg. A queste cifre vanno aggiunte le spese di spedizione che
ammontano nel primo caso a circa 180€ e nel secondo caso a circa 80€.
Nei casi da me analizzati i costi giornalieri risultavano essere di circa
8.5€ per il Sativex® e di 23€ per il Nabilone, con una spesa di circa
33.500€ nei quattro anni di terapia del caso N.3: si tratta pertanto di costi
estremamente contenuti, anche confrontati con il costo dei trattamenti
convenzionali disponibili.
167
CONCLUSIONI
La Delibera 470/2008 della Regione Marche facilita, rispetto alla
normativa nazionale, l’ingresso nel nostro Paese e l’accesso alle cure a
base di farmaci cannabinoidi regolarmente registrati all’Estero.
Infatti, impegnando il SSR a farsi carico dell’onere economico per
l’assistenza farmaceutica e favorendo uno snellimento della procedura
burocratica, si pone come documento atto a recepire e favorire un
possibile sviluppo di cure così poco conosciute nella pratica quotidiana.
Il retaggio socio-culturale del nostro Paese tuttavia, ancora focalizzato
sull’aspetto ricreazionale e tossicomanogeno della cannabis, non
permette una chiara accettazione delle terapie che ne derivano: è lo
scoglio che si trovano a dover superare tutti i farmaci a base di sostanze
stupefacenti, morfina e derivati oppioidi già prima del THC e analoghi,
per i quali solo ora si stanno creando le basi per una più semplice
fruizione.
Sarebbe pertanto necessaria un’informazione più puntuale che possa
spostare il panorama ideologico dalla dimensione voluttuaria ed illegale
verso una dimensione medico-scientifica, che aiuti a capire la profonda
radicazione dei cannabinoidi all’interno del nostro organismo e possa
portare ad una maggior consapevolezza dei potenziali d’applicazione di
questi farmaci.
Alla Delibera quindi va riconosciuto il merito di aver richiamato
l’attenzione sulle terapie cannabinoidi, di fronte ad un panorama medicoscientifico molto sfaccettato in termini di opinioni.
Una Delibera nata per autorizzare unicamente la dispensazione di questi
farmaci, inevitabilmente focalizza l’attenzione su di essi, innalzandoli
rispetto alla loro “dimensione anonima” di Farmaci registrati all’Estero,
con cui si tende a percepirli secondo la normativa nazionale di
riferimento che li autorizza.
Promuove qualcosa di più di una semplice regolamentazione delle
procedure: una sensibilizzazione verso la tematica, un aggiornamento
rispetto alle nuove terapie che si rendono disponibili sul mercato
168
internazionale, una divulgazione delle conoscenze sui potenziali di
applicazione di questi farmaci.
E questo si traduce di conseguenza in un passo verso una miglior
coscienza nazionale ed un allineamento con le realtà attuali di altri Paesi
che, grazie all’attivazione di un efficiente sistema di Farmacovigilanza,
riescono a monitorare attentamente tali farmaci dopo la loro immissione
in commercio.
Le cure a base di cannabinoidi mostrano sicuramente dei limiti, che
impongono di allargare la finestra tra l’effetto palliativo e l’effetto
psicotropo, ragion per cui se ne giustifica l’uso solo nel trattamento di
stati refrattari alle terapie convenzionali autorizzate nel nostro Paese.
E’ questo l’elemento da cui nascono le principali obiezioni da parte del
mondo medico-sanitario: si può citare ad esempio quanto esposto nel
Parere sull’utilizzo dei cannabinoidi nel trattamento sintomatico della
sclerosi multipla, documento della Commissione Regionale del Farmaco
dell’Emilia Romagna condiviso con il Tavolo Neurologico dell’AIFA.
Le obiezioni muovono sia dalla considerazione dei limiti metodologici
degli studi fino ad ora disponibili, condotti su un campione ridotto e che
evidenziano effetti positivi soggettivi, spesso non rilevati dalle scale di
misurazione convenzionali; sia dalle considerazioni sul profilo di
sicurezza e sugli effetti a carico del SNC.
Di converso emerge invece la considerazione che gli effetti avversi,
comunque imprescindibili da qualsiasi regime terapeutico, sono di entità
lieve o moderata, preponderanti nella fase di avvio del trattamento e
controllabili in una certa misura con un’adeguata titolazione del
dosaggio.
La facilitazione dell’accesso alle cure con farmaci cannabinoidi è inoltre
testimonianza della ricerca in campo fisiopatologico e farmacologico,
nonché dell’approfondito ed incoraggiante lavoro in campo sperimentale,
che riflette un’attenzione rigorosa verso gli effetti collaterali e l’impegno
di un tentativo continuo di migliorare il profilo rischio/beneficio di tali
farmaci.
Ne sono in questo senso prova lo sviluppo di nuovi composti con
requisiti specifici di agonismo e selettività; la ricerca in ambito
169
formulativo-tecnologico, mirata a limitare gli effetti sistemici e psicotropi
e al contempo a rendere più uniformi i parametri farmacocinetici.
Il parere favorevole all’uso di tali farmaci è infine avvallato dal ruolo di
centralità attribuito al paziente, sicuramente attento agli effetti collaterali
della terapia, ma anche ai benefici riferiti.
La centralità del paziente è determinante in considerazione della
dimensione intima e personale qual è quella della percezione dei sintomi
correlati a questo tipo di patologie e degli effetti benefici delle terapie:
questo costringe a rivalutare il giudizio positivo fornito dal paziente
relativamente alla sintomatologia e all’impressione globale, pur se non
rilevati dalle scale di misurazione oggettive.
L’ambito d’applicazione, va inoltre sottolineato, è quello delle terapie
palliative, elemento questo che conduce ad un’ultima riflessione.
I pazienti che ricorrono a questo tipo di farmaci sono affetti da patologie
a decorso progressivo, invalidanti dal punto di vista fisico e psicologico,
e che in molti casi sono alla base di un’aspettativa di vita assai limitata.
I cannabinoidi svolgono in questo senso un duplice effetto: quello del
sollievo sintomatico e quello, altrettanto importante, del miglioramento
del tono dell’umore, del riposo e dello stress.
L’uso di cannabinoidi viene designato in alcuni Paesi con il termine di
“uso compassionevole”, da cui si evince un intento di umana assistenza
in un’esperienza così drammatica e profonda.
E’ forse, quindi, doveroso, in un Paese qual è l’Italia ancora così poco
sensibilizzato a questa dimensione, garantire le possibilità di avvalersi
delle alternative terapeutiche disponibili ed autorizzate, pur con tutti i
necessari accorgimenti; dando così voce alla propositività ed alla
disponibilità dei pazienti ad aprirsi a questi trattamenti e a riprenderli in
considerazione una volta sospesi.
Lasciando al malato, e non alle Istituzioni, il giudizio ultimo su tali
farmaci.
170
BIBLIOGRAFIA
ABRAHAMOV A, MECHOULAM R. An efficient new cannabinoid
antiemetic in pediatric oncology. Life Sci 1995; 56:2097-2102.
ABRAMS DI, VIZOSO HI, SHADE SB, JAY C, KELLY ME,
BENOWITZ N.L. Vaporization as a smokeless cannabis delivery
system: a pilot study. Clin Pharm and Ther 2007 Dec
01;82(5):572-8.
ACHIRON A, MIRON S, LAVIE V, MARGALIT R, BIEGON A.
Dexanabinol (HU-211) effect on experimental autoimmune
encephalomyelitis: implications for the treatment of acute relapses
of multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2000;102:26-31.
AHLUWALIA J, URBAN L, CAPOGNA M, BEVAN S, NAGY I.
Cannabinoid 1 receptors are expressed in nociceptive primary
sensory neurons. Neuroscience 2000;100:685-88.
AHMEDZAI S, CARLYLE DL, CALDER IT. 1983. Anti-emetic
efficacy and toxicity of nabilone, a synthetic cannabinoid, in lung
cancer chemotherapy. Br J Cancer, 48:657-63.
ALGER BE, PITLER TA. Retrograde signaling at GABAA-receptor
synapses in the mammalian CNS. Trends Neurosci 1995;18:33340.
ALLEN JH, DE MOORE GM, HEDDLE R, TWARTZ JC. Cannabinoid
hyperemesis: cyclical hyperemesis in association with chronic
cannabis abuse. Gut 2005;53:1566-1570.
AMES FR, CRIDLAND S. Anticonvulsant effect of cannabidiol. S Afr
Med J 1986;69:14.
ARAGONA M, ONESTI E, TOMASSINI V, CONTE A, GUPTA S,
GILIO F, PANTANO P, POZZILLI C, INGHILLERI M.
Psychopathological and cognitive effects of therapeutic
cannabinoids in multiple sclerosis: a double blind, placebo
controlled, crossover study. Clin Neuropharmacol 2008 Oct
23;32:41-47.
171
AREVALO-MARTIN A, VELA JM, MOLINA-HOLGADO E,
BORRELL J, GUAZA C. Therapeutic action of cannabinoids in a
murine model of multiple sclerosis. J Neurosci 2003;23:2511-16.
ATTAL N, BRASSEUR L, GUIRIMAND D, CLERMOND-GNAMIEN
S, ATLAMI S, BOUHASSIRA D. Are oral cannabinoids safe and
effective in refractory neuropathic pain? Eur J Pain 2004;8:173-7.
BAB I, OFEK O, FOGEL M, ATTAR-NAMDAR M, SHOHAMI E,
MECHOULAM R. Role of CB2 cannabinoid receptor in the
regulation of bone remodeling. In: 2004 Symposium on the
Cannabinoids. International Cannabinoid Research Society,
Burlington, VT, p27, 2004.
BAB IA. Regulation of skeletal remodeling by the endocannabinoid
system. Ann N Y Acad Sci. 2007 Nov;1116:414-22.
BAKER D, PRYCE G, CROXFORD JL, BROWN P, PERTWEE RG,
HUFFMAN JW, LAYWARD L. Cannabinoids control spasticity
and tremor in a multiple sclerosis model. Nature (Lond)
2000;404:84-87.
BAKER D, PRYCE G, CROXFORD JL, BROWN P, PERTWEE RG,
MAKRIYANNIS A, KHANOLKAR A, LAYWARD L, FEZZA F,
BISOGNO T. Endocannabinoids control spasticity in a multiple
sclerosis model. FASEB J 2001;15:300-2.
BARANN M, MOLDERINGS G, BRÜSS M, BÖNISCH H, URBAN
BW, GÖTHERT M. Direct inhibition by cannabinoids of human 5HT3A receptors: probable involvement of an allosteric modulatory
site. Br J Pharmacol 2002;137:589-596.
BATKAI S, PACHER P, OSEI-HYIAMAN D, RADAEVA S, LIU J,
HARVEY-WHITE J, OFFERTALER L, MACKIE K, RUDD MA,
BUKOSKI RD, KUNOS G. Endocannabinoids acting at
cannabinoid-1 receptors regulate cardiovascular function in
hypertension. Circulation 2004;110:1996-2002.
BEAL JE, OLSON R, LEFKOWITZ L, LAUBENSTEIN L, BELLMAN
P, YANGCO B, MORALES JO, MURPHY R, POWDERLY W,
PLASSE TF, MOSDELL KW, SHEPARD KV. Long-term
efficacy and safety of dronabinol for acquired immunodeficiency
syndrome-associated anorexia. J Pain Symptom Manage
1997;14:7-14.
172
BENITO C, ROMERO JP, TOLÓN RM, CLEMENTE D, DOCAGNE F,
HILLARD CJ. Cannabinoid CB1 and CB2 receptors and fatty acid
amide hydrolase are specific markers of plaque cell subtypes in
human multiple sclerosis. J Neurosci 2007;27:2396-402.
BERDYSHEV EV, BOICHOT E, GERMAIN N, ALLAIN N, ANGER
JP, LAGENTE V. Influence of fatty acid ethanolamides and
delta9-tetrahydrocannabinol on cytokine and arachidonate release
by mononuclear cells. Eur J Pharmacol 1997;330:231-240.
BERGER A, CROZIER G, BISOGNO T, CAVALIERE P, INNIS S, DI
MARZO V. Anandamide and diet: inclusion of dietary
arachidonate and docosahexaenoate leads to increased brain levels
of the corresponding N-acylethanolamines in piglets. Proc Natl
Acad Sci USA 2001;98:6402-6.
BERMAN JS, SYMONDS C, BIRCH R. Efficacy of two cannabis based
medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from
brachial plexus avulsion: results of a randomised controlled trial.
Pain. 2004;112:299-306.
BERRENDERO F, SANCHEZ A, CABRANES A, PUERTA C,
RAMOS JA, GARCIA-MERINO A, FERNANDEZ-RUIZ J..
Changes in cannabinoid CB(1) receptors in striatal and cortical
regions of rats with experimental allergic encephalomyelitis, an
animal model of multiple sclerosis. Synapse 2001;41:195-202.
BERRY EM, MECHOULAM R. Tetrahydrocannabinol and
endocannabinoids in feeding and appetite. Pharmacol Ther
2002;95:185-190.
BISOGNO T, DELTON-VANDENBROUCKE I, MILONE A,
LAGARDE M, DI MARZO V. Biosynthesis and inactivation of Narachidonoylethanolamine
(anandamide)
and
Ndocosahexaenoylethanolamine in bovine retina. Arch Biochem
Biophys 1999;370:300-7.
BLAKE DR, ROBSON P, HO M, JUBB RW, MCCABE CS..
Preliminary assessment of the efficacy, tolerability and safety of a
cannabis medicine (Sativex) in the treatment of pain caused by
rheumatoid arthritis. Rheumatol (Oxford). 2006 Jan;45(1):50-2.
173
BLAZQUEZ C, CARRACEDO A, BARRADO L, REAL PJ, LUIS
FERNANDEZ-LUNA J, VELASCO G, MALUMBRES M,
GUZMAN M. Cannabinoid receptors as novel targets for the
treatment of melanoma. FASEB J 2006;20:2633-9.
BLAZQUEZ C, CASANOVA ML, PLANAS A, DEL PULGAR TG,
VILLANUEVAC, FERNANDEZ-ACENERO MJ, ARAGONES J,
HUFFMAN JW, JORCANO JL, GUZMAN M. Inhibition of tumor
angiogenesis by cannabinoids. FASEB J 2003;17:529-31.
BLOOM AS, DEWEY WL, HARRIS LS, BROSIUS KK. 9-Nor-9βhydroxyhexahy-drocannabinol a cannabinoid with potent
antinociceptive activity: comparisons with morphine. J Pharmacol
Exp Ther 1977;200:263-70.
BRIDGES D, AHMAD K, RICE AS. The synthetic cannabinoid
WIN55,212-2 attenuates hyperalgesia and allodynia in a rat model
of neuropathic pain. Br J Pharmacol 2001;133:586-94.
BROWN B, ADAMS AJ, HAEGERSTROM-PORTNOY G. Pupil size
after use of marijuana and alcohol. Am J Ophthalmol 1977;83:3504.
BUGGY DJ, TOOGOOD L, MARIC S, SHARPE P, LAMBERT DG,
ROWBOTHAM DJ. Lack of analgesic efficacy of oral Δ-9tetrahydrocannabinol in postoperative pain. Pain 2003;106:169-72.
BURDYGA G, LAL S, VARRO A, DIMALINE R, THOMPSON DG,
DOCKRAY GJ. Expression of cannabinoid CB1 receptors by
vagal afferent neurons is inhibited by cholecystokinin. J Neurosci
2004;24:2708-15.
BURSTEIN S. AJULEMIC ACID (IP-751): synthesis, proof of principle,
toxicity studies, and clinical trials. AAPS J 2005;7:E143-E148.
BURSTEIN SH, FRIDERICHS E, KOGEL B, SCHNEIDER J, SELVE
N. Analgesic effects of 1′,1′ dimethylheptyl-Δ8-THC-11-oic acid
(CT3) in mice. Life Sci 1998;63:161-68.
BURSTEIN SH, KARST M, SCHNEIDER U, ZURIER RB. Ajulemic
acid: a novel cannabinoid produces analgesia without a “high. Life
Sci 2004;75:1513-22.
BURSTEIN SH. Ajulemic acid (CT3): a potent analog of the acid
metabolites of THC. Curr Pharm Des 2000;6:1339-45.
174
BUXBAUM DM. Analgesic activity of Δ9-tetrahydrocannabinol in the
rat and mouse. Psychopharmacology 1972;25:275-80.
CABRAL GA, FISCHER-STENGER K. Inhibition of macrophage
inducible protein expression by Δ-9-tetrahydrocannabinol. Life Sci
1994;54:1831-44.
CABRAL GA, TONEY DM, FISCHER-STENGER K, HARRISON MP,
MARCIANO-CABRAL F. Anandamide inhibits macrophagemediated killing of tumor necrosis factor-sensitive cells. Life Sci
1995;56:2065-72.
CALHOUN SR, GALLOWAY GP, SMITH DE. Abuse potential of
dronabinol (Marinol). J. Psychoactive Drugs 1998;30:187-96.
CALIGNANO A, LA RANA G, GIUFFRIDA A, PIOMELLI D. Control
of pain initiation by endogenous cannabinoids. Nature (Lond)
1998;394:277-81.
CAMPBELL FA, TRAMER MR, CARROLL D, REYNOLDS DJ,
MOORE RA, MCQUAY HJ. Are cannabinoids an effective and
safe treatment option in the management of pain? A qualitative
systematic review. BMJ 2001;323:13-16.
CARLISLE SJ, MARCIANO-CABRAL F, STAAB A, LUDWICK C,
CABRAL GA. Differential expression of the CB2 cannabinoid
receptor by rodent macrophages and macrophage-like cells in
relation to cell activation. Int. Immunopharmacol 2002;2:69-82.
CASANOVA ML, BLÁZQUES C, MARTINEZ-PALACIO J. Inhibition
of skin tumor growth and angiogenesis in vivo by activation of
cannabinoids receptors. J Clin Invest 2003;111:43-50.
CASU MA, PORCELLA A, RUIU S, SABA P, MARCHESE G, CARAI
MA M, REALI R, GESSA GL, PANI L. Differential distribution
of functional cannabinoid CB1 receptors in the mouse
gastroenteric tract. Eur J Pharmacol 2003;459:97-105.
CATERINA MJ, SCHUMACHER MA, TOMINAGA M, ROSEN TA,
LEVINE JD, JULIUS D. The capsaicin receptor, a heat-activated
ion channel in the pain pathway. Nature 1997;389:816-24.
CAULFIELD MP, BROWN DA. Cannabinoid receptor agonists inhibit
Ca current in NG108–15 neuroblastoma cells via a pertussis toxinsensitive mechanism. Br J Pharmacol 1992;106:231-2.
175
CHAPMAN V. The cannabinoid CB1 receptor antagonist, SR141716A,
selectively facilitates nociceptive responses of dorsal horn
neurones in the rat. Br J Pharmacol 1999;127:1765-67.
CHEMIN J, MONTEIL A, PEREZ-REYES E, NARGEOT J, LORY P.
Direct inhibition of T-type calcium channels by the endogenous
cannabinoid anandamide. EMBO (Eur Mol Biol Organ) J
2001;20:7033-40.
CHEN Y, BUCK J. Cannabinoids protect cells from oxidative cell death:
a receptor-independent mechanism. J Pharmacol Exp Ther
2000;293:807-12.
CHIEN FY, WANG RF, MITTAG TW. Effect of WIN-55,212–2, a
cannabinoid receptor agonist, on aqueous humor dynamics in
monkeys. Arch Ophthalmol 2003;121:87-90.
CLARK AJ, LYNCH ME, WARE M, BEAULIEU P, McGILVERAY IJ,
GOURLAY D. Guidelines for the use of cannabinoid compounds
in chronic pain. Pain Res Manage 2005;10 (Suppl A):44A-46A.
COFFEY RG, YAMAMOTO Y, SNELLA E, PROSS S.
Tetrahydrocannabinol inhibition of macrophage nitric oxide
production. Biochem Pharmacol 1996;52:743-51.
COLASANTI BK, CRAIG CR, ALLARA RD. Intraocular pressure,
ocular toxicity and neurotoxicity after administration of cannabinol
or cannabigerol. Exp Eye Res 1984a;39:251-9.
COLASANTI BK, POWELL SR, CRAIG CR. Intraocular pressure,
ocular toxicity and neurotoxicity after administration of D9tetrahydrocannabinol or cannabichromene. Exp Eye Res
1984b;38:63-71.
COLLIN C, DAVIES P, MUTIBOKO IK, RATCLIFFE S. Randomized
controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by
multiple sclerosis. Eur J Neurol 2007;14:290-6.
COMPSTON A, COLES A. Multiple sclerosis. Lancet 2002;359:122131.
CONSROE P, MUSTY R, REIN J, TILLERY W, PERTWEE R. The
perceived effects of smoked cannabis on patients with multiple
sclerosis. Eur Neurol 1997;38:44-8.
176
CONSROE PF, WOOD GC, BUCHSBAUM H. Anticonvulsant nature of
marihuana smoking. J Am Med Assoc 1975;234:306-7.
CONTE A, BETTOLO CM, ONESTI E, FRASCA V, IACOVELLI E,
GILIO F, GIACOMELLI E, GABRIELE M, ARAGONA M,
TOMASSINI V, PANTANO P, POZZILLI C, INGHILLERI M.
Cannabinoid-induced effects on the nociceptive system: A
neurophysiological study in patients with secondary progressive
multiple sclerosis. Eur J Pain 2009May;13(5):472-7
COTA D, MARSICANO G, TSCHOP M, GRUBLER Y,
FLACHSKAMM C, SCHUBERT M, AUER D, YASSOURIDIS
A, THONE-REINEKE C, ORTMANN S. The endogenous
cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic
drive and peripheral lipogenesis. J Clin Investig 2003;112:423-31.
COTA D, MARSICANO G, TSCHOP M, GRUBLER Y,
FLACHSKAMM C, SCHUBERT M, AUER D, YASSOURIDIS
A, THONE-REINEKE C, ORTMANN S, TOMASSONI F,
CERVINO C, NISOLI E, LINTHORST AC, PASQUALI R,
LUTZ B, STALLA GK, PAGOTTO U. The endogenous
cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic
drive and peripheral lipogenesis. J Clin Invest 2003;112:423-31.
CRAWFORD SM, BUCKMAN R. Nabilone and metoclopramide in the
treatment of nausea and vomiting due to cisplatinum: a double
blind study. Med Oncol Tumor Pharmacother 1986;3:39-42.
CROXFORD JL, MILLER SD. Immunoregulation of a viral model of
multiple
sclerosis
using
the
synthetic
cannabinoid
R(+)WIN55,212. J Clin Investig 2003;111:1231-40.
CUNHA JM, CARLINI EA, PEREIRA AE, RAMOS OL, PIMENTEL
C, GAGLIARDI R, SANVITO WL, LANDER N, MECHOULAM
R. Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and
epileptic patients. Pharmacol 1980;21:175-85.
DARMANI NA. Δ9-Tetrahydrocannabinol and synthetic cannabinoids
prevent emesis produced by the cannabinoid CB1 receptor
antagonist/inverse agonist SR 141716A. Neuropsychopharmacol
2001a;24:198-203.
177
DARMANI NA. Δ-9-Tetrahydrocannabinol differentially suppresses
cisplatin-induced emesis and indices of motor function via
cannabinoid CB1 receptors in the least shrew. Pharmacol Biochem
Behav 2001b;69:239-49.
DAVID J. ROG, BMBS, TURO J. NURMIKKO, PHD, TIM FRIEDE,
PHD AND CAROLYN A. YOUNG, MD. Randomized, controlled
trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple
sclerosis. Neurology 2005;65:812-9
DAWSON WW, JIMÉNEZ-ANTILLON CF, PEREZ M. Marijuana and
vision after ten years’ use in Costa Rica. Invest Ophthalmol Visual
Sci 1977;16:689-99.
DE PETROCELLIS L, MELCK D, PALMISANO A, BISOGNO T,
LAEZZA C, BIFULCO M, DI MARZO V. The endogenous
cannabinoid anandamide inhibits human breast cancer cell
proliferation. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:8375-80.
DERKINDEREN P, LEDENT C, PARMENTIER M, GIRAULT JA.
Cannabinoids activate p38 mitogen-activated protein kinases
through CB1 receptors in hippocampus. J Neurochem
2001;77:957-60.
DEVANE WA, DYSARZ FA III, JOHNSON MR, MELVIN LS,
HOWLETT AC. Determination and characterization of a
cannabinoid receptor in rat brain. Mol Pharmacol 1988;34:605-13.
DEVANE WA, HANUS L, BREUER A, PERTWEE RG, STEVENSON
LA, GRIFFIN G, GIBSON D, MANDELBAUM A, ETINGER A,
MECHOULAM R. Isolation and structure of a brain constituent
that binds to the cannabinoid receptor. Science (Wash DC)
1992;258:1946-9.
DEWEY WL, MARTIN BR, MAY EL. Cannabinoid stereoisomers:
pharmacological effects. In: Smith, DF, eds. CRC Handbook of
stereoisomers: drugs in psychopharmacology. Boca Raton (FL):
CRC Press, 1984:317-26.
DI CARLO G, IZZO AA. Cannabinoids for gastrointestinal diseases:
potential therapeutic applications. Expert Opin Investig
Drugs2003;12:39-49.
178
DI MARZO V, GOPARAJU SK, WANG L, LIU J, BATKAI S, JARAI
Z, FEZZA F, MIURA GI, PALMITER RD, SUGIURA T,
KUNOS G. Leptin-regulated endocannabinoids are involved in
maintaining food intake. Nature 2001;410:822-5.
DIANA MA, MARTY A. Endocannabinoid-mediated short-term
synaptic plasticity: depolarization-induced suppression of
inhibition (DSI) and depolarization-induced suppression of
excitation (DSE). Br J Pharmacol 2004;142:9-19.
DOCAGNE F, MUNETON V, CLEMENTE D, ALI C, LORIA F,
CORREA F. Excitotoxicity in a chronic model of multiple
sclerosis: neuroprotective effects of cannabinoids through CB1 and
CB2 receptor activation. Mol Cell Neurosci 2007;34:551-61.
DONOVAN M. On the physical and medicinal qualities of Indian hemp
(Cannabis indica). Dublin J Med Sci 1845;26:368-402.
DYSON A, PEACOCK M, CHEN A, COURADE JP, YAQOOB M,
GROARKE A, BRAIN C, LOONG Y, FOX A. Antihyperalgesic
properties of the cannabinoid CT-3 in chronic neuropathic and
inflammatory pain states in the rat. Pain 2005;116:129-37.
EINHORN LH, NAGY C, FURNAS B, WILLIAMS SD. Nabilone: An
effective antiemetic in patients receiving cancer chemotherapy. J
Clin Pharmacol 1981:21(suppl):64–69.
ELJASCHEWITSCH E, WITTING A, MAWRIN C, LEE T, SCHMIDT
PM, WOLF S, HOERTNAGL H, RAINE CS, SCHNEIDERSTOCK R, NITSCH R, ULLRICH O. The endocannabinoid
anandamide protects neurons during CNS inflammation by
induction of MKP-1 in microglial cells. Neuron 2006;49:67-79
ELLISON JM, GELWAN E, OGLETREE J. Complex partial seizure
symptoms affected by marijuana abuse. J Clin Psychiatry
1990;51:439-40.
EL-REMESSY AB, AL-SHABRAWEY M, KHALIFA Y, TSAI NT,
CALDWELL RB, LIOU GI. Neuroprotective and blood-retinal
barrier-preserving effects of cannabidiol in experimental diabetes.
Am J Pathol 2006;168:235-44.
179
EL-REMESSY AB, KHALIL IE, MATRAGOON S, ABOUMOHAMED G, TSAI NJ, ROON P, CALDWELL RB,
CALDWELL RW, GREEN K, LIOU GI. Neuroprotective effect of
(−) Δ9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol in N-methyl-Daspartate-induced retinal neurotoxicity: involvement of
peroxynitrite. Am J Pathol 2003;163:1997-2008.
ERNST G, DENKE C, REIF M. Standardized cannabis extract in the
treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind,
placebo-controlled cross-over study; 2005 September 9; Leiden,
Netherlands. International Association for Cannabis as Medicine.
ESHHAR N, STRIEM S, KOHEN R, TIROSH O, BIEGON A.
Neuroprotective and antioxidant activities of HU-211, a novel
NMDA receptor antagonist. Eur J Pharmacol 1995;283:19-29.
FADEL J, DEUTCH AY. Anatomical substrates of orexin-dopamine
interactions: lateral hypothalamic projections to the ventral
tegmental area. Neuroscience 2002;111:379-87.
FAN SF, YAZULLA S. Biphasic modulation of voltage-dependent
currents of retinal cones by cannabinoid CB1 receptor agonist WIN
55212-2. Vis Neurosci 2003;20:177-88.
FEIGENBAUM JJ, RICHMOND SA, WEISSMAN Y, MECHOULAM
R. Inhibition of cisplatin-induced emesis in the pigeon by a
nonpsychotropic synthetic cannabinoid. Eur J Pharmacol
1989;169:159-65.
FLOM MC, ADAMS AJ, JONES RT. Marijuana smoking and reduced
pressure in human eyes: drug action or epiphenomenon? Invest
Ophthalmol 1975;14:52-5.
FORMUKONG EA, EVANS AT, EVANS FJ. Analgesic and
antiinflammatory activity of constituents of Cannabis sativa L.
Inflammation 1988;12:361-71.
FOX A, KESINGLAND A, GENTRYM C, MCNAIR K, PATEL S,
URBAN L, JAMES I. The role of central and peripheral
Cannabinoid 1 receptors in the antihyperalgesic activity of
cannabinoids in a model of neuropathic pain. Pain 2001;92:91-100.
FOX P, BAIN PG, GLICKMAN S, CARROLL C, ZAJICEK J. The
effect of cannabis on tremor in patients with multiple sclerosis.
Neurology 2004;62:1105-9.
180
FRIDE E. Cannabinoids and cystic fibrosis: a novel approach to etiology
and therapy. J Cannabis Ther 2002;2:59-71.
FUENTES JA, RUIZ-GAYO M, MANZANARES J, VELA G, RECHE
I, CORCHERO J. Cannabinoids as potential new analgesics. Life
Sciences 1999;65:675-85.
G.U. n. 183 8-8-2006: Ordinanza 18 luglio 2006. Importazione di
medicinali a base di delta-9-tetraidrocannabinolo e trans-delta-9tetraidrocannabinolo.
G.U. n. 72. 27-3-1997: Decreto 11 febbraio 1997. Modalità di
importazione di specialità medicinali registrate all’Estero
G.U. n. 98. 28-4-2007: Decreto 18 aprile 2007. Aggiornamento e
completamento delle tabelle contenenti l'indicazione delle sostanze
stupefacenti e psicotrope e relative composizioni medicinali, di cui
al decreto del Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309,
e successive modificazioni ed integrazioni, recante il testo unico
delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze
psicotrope e di prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati
di tossicodipendenza.
G.U. n.48 27-2-2006: Legge 21 febbraio 2006. Conversione in legge, con
modificazioni del decreto-legge 30 dicembre 2005, n. 272, recante
misure urgenti per garantire la sicurezza ed i finanziamenti per le
prossime Olimpiadi invernali, nonche' la funzionalita'
dell'Amministrazione dell'interno. Disposizioni per favorire il
recupero di tossicodipendenti recidivi. (Suppl. Ordinario n. 45)
GALIEGUE S, MARY S, MARCHAND J, DUSSOSSOY D,
CARRIERE D, CARAYON P, BOUABOULA M, SHIRE D, LE
FUR G, CASELLAS P. Expression of central and peripheral
cannabinoid receptors in human immune tissues and leukocyte
subpopulations. Eur J Biochem 1995;232:54-61.
GALLILY R, BREUER A, MECHOULAM R. 2-Arachidonylglycerol,
an endogenous cannabinoid, inhibits tumor necrosis factor-alpha
production in murine macrophages, and in mice. Eur J Pharmacol
2000;406:5-7.
GAONI Y, MECHOULAM R. Isolation, structure and partial synthesis
of an active constituent of hashish. J Am Chem Soc 1964;86:16467.
181
GAONI, Y, MECHOULAM R. Isolation, structure and partial synthesis
of an active constituent of hashish. Jour Amer Chem Soc
1964;86(8):1646-47.
GHOSH S, PREET A, GROOPMAN JE, GANJU RK. Cannabinoid
receptor CB2 modulates the CXCL12/CXCR4-mediated
chemotaxis of T lymphocytes. Mol Immunol 2006;43:2169-79.
GÓMEZ DEL PULGAR T, DE CEBALLOS ML, GUZMAN M,
VELASCO G. Cannabinoids protect astrocytes from ceramideinduced apoptosis through the phosphatidylinositol 3kinase/protein kinase B pathway. J Biol Chem 2002;277:36527-33.
GOMEZ R, NAVARRO M, FERRER B, TRIGO JM, BILBAO A, DEL
ARCO I, CIPPITELLI A, NAVA F, PIOMELLI D, RODRIGUEZ
DE FONSECA F. A peripheral mechanism for CB1 cannabinoid
receptor-dependent modulation of feeding. J Neurosci
2002;22:9612-17.
GONG J-P, ONAIVI ES, ISHIGURO H, LIU Q-R, TAGLIAFERRO PA,
BRUSCO A, UHL GR. Cannabinoid CB2 receptors:
immunohistochemical localization in rat brain. Brain Res
2006;1071:10-23.
GREEN K, KEARSE EC. Ocular penetration of topical D9tetrahydrocannabinol from rabbit corneal or cul-de-sac application
site. Curr Eye Res 2000;21:566-70.
GREEN K, KREASE EC, MCINTYRE OL. Interaction between D9tetrahydrocannabinol and indometacin. Ophthalmic Res
2001;33:217-20.
GREEN K, PEDERSON JE. Effect of D9-tetrahydrocannabinol on
aqueous dynamics and ciliary body permeability in the rabbit. Exp
Eye Res 1973;15:499-507.
GREEN K, PODOS SM. Antagonism of arachidonic acid-induced ocular
effects by D9-tetrahydrocannabinol. Invest Ophthalmol Vis Sci
1974;13:422-9.
GREEN K, ROTH M. Ocular effects of topical administration of delta-9tetrahydrocannabinol in man. Arch Ophthalmol 1982;100:263-5.
182
GREENBERG I, KUEHNLE J, MENDELSON JH, BERNSTEIN JG.
Effects of marijuana use on body weight and energy intake in
humans. Psychopharmacology 1976;49:79-84.
GRIGORENKO E, KITTLER J, CLAYTON C, WALLACE D,
ZHUANG S, BRIDGES D, BUNDEY S, BOON A, PAGGET C,
HAYASHIZAKI S. Assessment of cannabinoid induced gene
changes: tolerance and neuroprotection. Chem Phys Lipids
2002;121:257-6.
GROTENHERMEN F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
cannabinoids. Clin Pharmacokinet 2003;42:327-60.
GUO J, IKEDA SR. Endocannabinoids modulate N-type calcium
channels and G-protein-coupled inwardly rectifying potassium
channels via CB1 cannabinoid receptors heterologously expressed
in mammalian neurons. Mol Pharmacol 2004;65:665-74.
GW PHARMACEUTICALS. Press release 20-07-2007.
GW PHARMACEUTICALS Sativex®, Product Monograph, Dec 2008.
HAEFFLIGER IO, MEYER P, FLAMMER J. The vascular endothelium
as a regulator of the ocular circulation: a new concept in
ophthalmology? Surv Ophthalmol 1994;39:123-32.
HAMA AT, URBAN MO. Antihyperalgesic effect of the cannabinoid
agonist WIN55, 212-2 is mediated through an interaction with
spinal metabotropic glutamate-5 receptors in rats. Neurosci Lett
2004;358:21-4.
HAMPSON AJ, GRIMALDI M, AXELROD J. Cannabidiol and (–)D9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. Proc
Natl Acad Sci USA 1998;95:8268-73.
HAMPSON AJ, GRIMALDI M, LOLIC M, WINK D, ROSENTHAL R,
AXELROD J. Neuroprotective antioxidants from marijuana. Ann
NY Acad Sci 2000;899:274-82.
HAMPSON AJ, GRIMALDI M, LOLIC M. Neuroprotective
antioxidants from marijuana. In: Reactive oxygen species: from
radiation to molecular biology. Ann NY Acad Sci 2000;899:27482.
183
HANUS L, AVRAHAM Y, BEN-SHUSHAN D, ZOLOTAREV O,
BERRY EM, MECHOULAM R. Short-term fasting and prolonged
semistarvation have opposite effects on 2-AG levels in mouse
brain. Brain Res 2003;983:144-51.
HARING M, MARSICANO G, LUTZ B, MONORY K. Identification of
the cannabinoid receptor type 1 in serotonergic cells of raphe
nuclei in mice. Neuroscience 2007;146: 1212-19.
HARROLD JA, ELLIOTT JC, KING PJ, WIDDOWSON PS,
WILLIAMS G. Downregulation of cannabinoid-1 (CB-1) receptors
in specific extrahypothalamic regions of rats with dietary obesity: a
role for endogenous cannabinoids in driving appetite for palatable
food? Brain Res 2002;952:232-38.
HARROLD JA, WILLIAMS G. The cannabinoid system: a role in both
the homeostatic and hedonic control of eating? Br J Nutr
2003;90:729-34.
HAWKS RL. The constituents of cannabis and the disposition and
metabolism of cannabinoids. NIDA Res Monogr 1982;42:125-37.
HEPLER RS, FRANK IR. Marihuana smoking and intraocular pressure
(letter). JAMA 1971;217:1392.
HERKENHAM M, LYNN AB, JOHNSON MR, MELVIN LS, DE
COSTA BR, RICE KC. Characterization and localization of
cannabinoid receptors in rat brain: a quantitative in vitro
autoradiographic study. J Neurosci 1991;11:563-83.
HERMAN TS, EINHORN LH, JONES SE. Superiority of Nabilone over
prochlorperazine as an antiemetic in patients receiving cancer
chemotherapy. N Engl J Med 1979;300:1295-7.
HERMAN TS, JONES SE, DEAN J. Nabilone: a potent antiemetic
cannabinol with minimal euphoria. Biomedicine, 1977;27:331-4.
HOHMANN AG, TSOU K, WALKER JM. Cannabinoid modulation of
wide dynamic range neurons in the lumbar dorsal horn of the rat by
spinally administered WIN55,212-2. Neurosci Lett 1998;257:11922.
184
HOLDCROFT A, MAZE M, DORE C. A multicenter dose-escalation
study of the analgesic and adverse effects of an oral cannabis
extract (Cannador) for postoperative pain management.
Anesthesiology, 2006;104:1040-6.
HOLLISTER LE. Hunger and appetite after single doses of marijuana,
alcohol and dextroamphetamine. Clin Pharmacol Ther 1971;12:459.
HORNBY PJ. Central neurocircuitry associated with emesis. Am J Med
2001;111(suppl 8A):106-12.
HOWLETT AC, BARTH F, BONNER TI. International Union of
Pharmacology. XXVII.Classification of cannabinoid receptors.
Pharmacol Rev 2002;54:161-202.
HÜBSCHLE T, THOM E, WATSON A, ROTH J, KLAUS S,
MEYERHOF W. Leptin-induced nuclear translocation of STAT3
immunoreactivity in hypothalamic nuclei involved in body weight
regulation. J Neurosci 2001;21:2413-24.
HUNTER SA, BURSTEIN SH. Receptor mediation in cannabinoid
stimulated arachidonic acid mobilization and anandamide
synthesis. Life Sci 1997;60:1563-73.
IBRAHIM MM, DENG H, ZVONOK A, COCKAYNE DA, KWAN J,
MATA HP, BANDERA TW, LAI J, PORRECA, F,
MAKRIYANNIS A, MALAN TP JR. Activation of CB2
cannabinoid receptors by AM1241 inhibits experimental
neuropathic pain: pain inhibition by receptors not present in the
CNS. Proc Natl Acad Sci USA, 2003;100;10529-33.
IDRIS AI, van’T HOF RJ, GREIG IR, RIDGE SA, BAKER D, ROSS
RA, RALSTON SH. Regulation of bone mass, bone loss and
osteoclast activity by cannabinoid receptors. Nat Med
2005;11:774-79.
IQBAL J, POMPOLO S, MURAKAMI T, GROUZMANN E,
SAKURAI T, MEISTER B, CLARKE IJ. Immunohistochemical
characterization of localization of long-form leptin receptor (OBRb) in neurochemically defined cells in the ovine hypothalamus.
Brain Res 2001;920:55-64.
185
JACKSON SJ, DIEMEL LT, PRYCE G, BAKER D. Cannabinoids and
neuroprotection in CNS inflammatory disease. J Neurol Sci
2005a;233:21-5.
JACKSON SJ, PRYCE G, DIEMEL LT, CUZNER ML, BAKER D.
Cannabinoid-receptor 1 null mice are susceptible to neurofilament
damage and caspase 3 activation. Neuroscience 2005b;134:261-6.
JAIN AK, RYAN JR, MCMAHON FG, SMITH G. () Evaluation of
intramuscular levonantradol and placebo in acute postoperative
pain. J Clin Pharmacol, 1981;21(8-9 Suppl.):320S-26S.
JAMSHIDI N, TAYLOR DA. Anandamide administration into the
ventromedial hypothalamus stimulates appetite in rats. Br J
Pharmacol 2001;134:1151-4.
JÁRAI Z, WAGNER JA, VARGA K, LAKE KD, COMPTON DR,
MARTIN BR, ZIMMER AM, BONNER TI, BUCKLEY NE,
MEZEY É. Cannabinoid-induced mesenteric vasodilation through
an endothelial site distinct from CB1 or CB2 receptors. Proc Natl
Acad Sci USA 1999;96:14136-41.
JARHO P, PATE DW, BRENNEISEN R. Hydroxypropyl-b-cyclodextrin
and its combination with hydroxypropyl-methylcellulose increases
aqueous solubility of D9-tetrahydrocannabinol. Life Sci
1998;63:381-4.
JARHO P, URTTI A, PATE DW. Increase in aqueous solubility, stability
and in vivo corneal permeability of anandamide by hydroxypropylb-cyclodextrin. Int J Pharm 1996;137:209-17.
JÄRVINEN T, PATE DW, LAINE K. Cannabinoids in the treatment of
glaucoma. Pharmacol Therap 2002;95:203-20.
JAY WM, GREEN K. Multiple drop study of topically applied 1% delta9-tetrahydrocannabinol in human eyes. Arch Ophthalmol
1983;101:591-3.
JENNINGS EA, VAUGHAN CW, CHRISTIE MJ () Cannabinoid
actions on rat superficial medullary dorsal horn neurons in vitro. J
Physio, 2001;534:805-812.
JIN KL, MAO XO, GOLDSMITH PC. CB1 cannabinoid receptor
induction in experimental stroke. Ann Neurol 2000;48:257-61.
186
JOHNSON JR, DAVISON A, The Investigator group GWCA0101.
Cannabis-based medicines in the treatment of cancer pain –
preliminary results. Sydney: IASP World Congress on Pain,
2005:1081(P323).
JULIEN B, GRENARD P, TEIXEIRA-CLERC F, VAN NHIEU JT, LI
L, KARSAK M, ZIMMER A, MALLAT A, LOTERSZTAJN S.
Antifibrogenic role of the cannabinoid receptor CB2 in the liver.
Gastroenterology 2005;128:742-55.
KARSAK M, OFEK O, FOGEL M, WRIGHT K, TAM J, GABET Y,
BIRENBOIM R, ATTAR-NAMDAR M, MÜLLER R, COHENSOLAL M. The cannabinoid CB2 receptor: a potential target for
the treatment of osteoporosis. J Bone Miner Res 2004;19:S383.
KARST M, SALIM K, BURSTEIN S, CONRAD I, HOY L,
SCHNEIDER U. Analgesic effect of the synthetic cannabinoid CT3 on chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. J Am
Med Assoc 2003;290:1757-62.
KATONA I, URBAN GM,WALLACE M, LEDENT C, JUNG KM,
PIOMELLI D. Molecular composition of the endocannabinoid
system at glutamatergic synapses. J Neurosci 2006;26:5628-37.
KEARSE EC, GREEN K. Effect of vehicle upon in vivo transcorneal
permeability and intracorneal content of D9-tetrahydrocannabinol.
Curr Eye Res 2000;29:496-501.
KHASPEKOV LG, BRENZ VERCA MS, FRUMKINA LE,
HERMANN H, MARSICANO G, LUTZ B. Involvement of
brainderived neurotrophic factor in cannabinoid receptordependent protection against excitotoxicity. Eur J Neurosci
2004;19:1691-8.
KILLESTEIN J, HOOGERVORST EL, REIF M, KALKERS NF, VAN
LOENEN AC, STAATS PG, GORTER RW, UITDEHAAG BM,
POLMAN CH. Safety, tolerability, and efficacy of orally
administered cannabinoids in MS. Neurology 2002;58:1404-7.
KIM SH, WON SJ, MAO XO, JIN K, GREENBERG DA. Involvement
of protein kinase A in cannabinoid receptor-mediated protection
from oxidative neuronal injury. J Pharmacol Exp Ther
2005;313:88-94.
187
KIRKHAM T, WILLIAMS C. Endogenous cannabinoids and appetite.
Nutr Res Rev 2001a;14:65-86.
KIRKHAM TC, WILLIAMS CM, FEZZA F, DI MARZO V.
Endocannabinoid levels in rat limbic forebrain and hypothalamus
in relation to fasting, feeding and satiation: stimulation of eating by
2-arachidonoylglycerol. Br J Pharmacol 2002;136:550-7.
KIRKHAM TC, WILLIAMS CM. Endocannabinoids: neuromodulators
of food craving? In: Hetherington M, Ed. Food Cravings and
Addiction. Leatherhead, Surrey, UK: Leatherhead Publishing,
2001b;85–120.
KIRKHAM TC, WILLIAMS CM. Synergistic effects of opioid and
cannabinoid antagonists on food intake. Psychopharmacology
(Berl) 2001c;153:267-70.
KLEGERIS A, BISSONNETTE CJ, McGEER, PL (). Reduction of
human monocytic cell neurotoxicity and cytokine secretion by
ligands of the cannabinoid-type CB2 receptor. Br. J. Pharmacol
2003;139:775-86.
KLEIN TW, NEWTON CA, NAKACHI N, FRIEDMAN H. Delta 9tetrahydrocannabinol treatment suppresses immunity and early
IFN-gamma, IL-12, and IL-12 receptor beta 2 responses to
Legionella pneumophila infection. J Immunol 2000;164:6461-66.
KORZYN AD. The ocular effects of cannabinoids. Gen Pharmac
1980;101:591-3.
KREITZER AC, REGEHR WG. Retrograde inhibition of presynaptic
calcium influx by endogenous cannabinoids at excitatory synapses
onto Purkinje cells. Neuron 2001;29:717-727.
LAINE K, JÄRVINEN K, JÄRVINEN T. Topically administered CB2receptor agonist, JWH-133, does not decrease intraocular pressure
(IOP) in normotensive rabbits. Life Sci 2003;72:837-42.
LAINE K, JÄRVINEN K, MECHOULAM R. Comparison of the
enzymatic stability and intraocular pressure effects of 2Arachidonylglycerol and noladin ether, a novel putative
endocannabinoid. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002;43:3216-22.
188
LASTRES-BECKER I, CEBEIRA M, DE CEBALLOS ML, ZENG BY,
JENNER P, RAMOS JA, FERNANDEZ-RUIZ JJ. Increased
cannabinoid CB1 receptor binding and activation of GTP-binding
proteins in the basal ganglia of patients with Parkinson’s syndrome
and of MPTP-treated marmosets. Eur J Neurosci 2001;14:1827-32.
LAWRENCE CB, TURNBULL AV, ROTHWELL NJ. Hypothalamic
control of feeding. Curr Opin Neurobiol 1999;9:778-783.
LEKER RR, GAI N, MECHOULAM R, OVADIA H. Drug-induced
hypothermia reduces ischemic damage: effects of the cannabinoid
HU-210. Stroke 2003;34:2000-6.
LEVIN LA. Direct and indirect approaches to neuroprotective therapy of
glaucomatous
optic
neuropathy.
Surv
Ophthalmol
1999;43(Suppl):98-101.
LIANG YC, HUANG CC, HSU KS. Therapeutic potential of
cannabinoids in trigeminal neuralgia. Curr Drug Targets CNS
Neurol Disord 2004;3:507–514.
LIGRESTI A, CASCIO MG, PRYCE G, KULASEGRAM S,
BELETSKAYA I, DE PETROCELLIS L, SAHA B,
MAHADEVAN A, VISINTIN C, WILEY JL. New potent and
selective inhibitors of anandamide reuptake with antispastic
activity in a mouse model of multiple sclerosis. Br J Pharmacol
2006;147:83-91.
LIU JHK, DACUS AC. Central nervous system and peripheral
mechanisms in ocular hypotensive effect of cannabinoids. Arch
Ophthalmol 1987;105:245–8.
LO VERME J, FU J, ASTARITA G, LA RANA G, RUSSO R,
CALIGNANO A. The nuclear receptor peroxisome proliferatoractivated receptor-alpha mediates the anti-inflammatory actions of
palmitoylethanolamide. Mol Pharmacol 2005;67:15-9.
LU Q, STRAIKER A, LU Q, MAGUIRE G. Expression of CB2
cannabinoid receptor mRNA in adult rat retina.Vis Neurosci
2000;17:91-5.
LYMAN WD, SONETT JR, BROSNAN CF, ELKIN R, BORNSTEIN
MB. Delta 9-tetrahydrocannabinol: a novel treatment for
experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol
1989; 23:73-81.
189
LYNCH ME. Preclinical science regarding cannabinoids as analgesics:
an overview. Pain Res Manage 2005;10(suppl A):7A-14A.
MACKIE K, DEVANE WA, HILLE B. Anandamide, an endogenous
cannabinoid, inhibits calcium currents as a partial agonist in N18
neuroblastoma cells. Mol Pharmacol 1993;44:498-503.
MACKIE K, HILLE B. Cannabinoids inhibit N-type calcium channels in
neuroblastomaglioma cells. Proc Natl Acad Sci USA
1992;89:3825-29.
MACKIE K, LAI Y, WESTENBROEK R, MITCHELL R. Cannabinoids
activate an inwardly rectifying potassium conductance and inhibit
Q-type calcium currents in AtT20 cells transfected with rat brain
cannabinoid receptor. J Neurosci 1995;15:6552-61.
MACKIE K. Distribution of cannabinoid receptors in the central and
peripheral nervous system. Handb Exp Pharmacol 2005;168:299325.
MACKIE K. Signaling via CNS Cannabinoid Receptors. Mol Cell
Endocrinology 2008 April 16;286(1-2):S60-S65.
MAILLEUX P, PARMENTIER M, VANDERHAEGHEN JJ ().
Distribution of cannabinoid receptor messenger RNA in the human
brain: an in situ hybridization histochemistry with
oligonucleotides. Neurosci Lett 1992;143:200-4.
MAINGRET F, PATEL AJ, LAZDUNSKI M, HONORE E. The
endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of
the background K+ channel TASK-1. EMBO (Eur Mol Biol
Organ) J 2001;20:47-54.
MALCHER-LOPES R, DI S, MARCHESELLI VS, WENG F-J,
STUART CT, BAZAN NG, TASKER JG. Opposing crosstalk
between leptin and glucocorticoids rapidly modulates synaptic
excitation via endocannabinoidi release. J Neurosci 2006;26:664350.
MALDONADO R, RODRIGUEZ DE FONSECA F. Cannabinoid
addiction: behavioral models and neural correlates. J Neurosci
2002;22:3326–31.
190
MANNING BH, MERIN NM, MENG ID, AMARAL DG. Reduction in
opioid- and cannabinoid-induced antinociception in rhesus
monkeys after bilateral lesions of the amygdaloid complex. J
Neurosci 2001;21:8238-46.
MARSICANO G, LUTZ B. Expression of the cannabinoid receptor CB1
in distinct neuronal subpopulations in the adult mouse forebrain.
Eur J Neurosci 1999;11:4213-25.
MARSICANO G, MOOSMAN B, HERMANN H. Neuroprotective
properties of cannabinoids against oxidative stress: role of
cannabinoids receptor CB1. J Neurochem 2002;80:448-56.
MARTIN WJ, HOHMANN AG, WALKER JM. Suppression of noxious
stimulus-evoked activity in the ventral posterolateral nucleus of the
thalamus by the cannabinoid WIN 55,212-2:correlation between
electrophysiological and antinociceptive effects. J Neurosci
1996;16:6601-11.
MARTYN CN, ILLIS LS, THOM J. Nabilone in the treatment of
multiple sclerosis. Lancet 1995;345:579.
MATSUDA LA, BONNER TI, LOLAIT SJ. Localization of cannabinoid
receptor mRNA in rat brain. J Comp Neurol 1993;327:535-50.
MATSUDA LA, LOLAIT SJ, BROWNSTEIN MJ, YOUNG CA,
BONNER TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional
expression of the cloned cDNA. Nature (Lond) 1990;346:561-64.
MCDONALD TF, CHEEKS L, SLAGLE T. Marijuana-derived material
induced changes in monkey ciliary processes differ from those in
rabbit ciliary processes. Curr Eye Res 1991;4:305-12.
MECHOULAM R, BENSHABAT S, HANUS L, LIGUMSKY M,
KAMINSKI NE, SCHATZ AR, GOPHER A, SHOLOMO A,
MARTIN BR, COMPTON DR. Identification of an endogenous 2monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid
receptors. Biochem Pharmacol 1995;50:83-90.
MECHOULAM R, GAONI Y. The absolute configuration of Δ-1tetrahydrocannabinol, the major active constituent of hashish.
Tetrahedron Lett 1967;12:1109-11.
MECHOULAM R, HANUS L, FRIDE E. Towards cannabinoid drugs—
revisited. Prog Med Chem 1998;35:199-243.
191
MECHOULAM R, PANIKASHIVILI D, SHOHAMI E. Cannabinoids
and brain injury: therapeutic implications. Trends Mol Med
2002;8:58–61.
MEIRI, E, JHANGIANI, H, VREDENBURGH, JJ. Efficacy of
dronabinol alone and in combination with ondansetron versus
ondansetron alone for delayed chemotherapy-induced nausea and
vomiting. Curr Med Res Opin 2007;23:533-43.
MELCK D, DE PETROCELLIS L, ORLANDO P, BISOGNO T,
LAEZZA C,BIFULCO M, DI MARZO V. Suppression of nerve
growth factor Trk receptors and prolactin receptors by
endocannabinoids lead to inhibition of human breast and prostate
cancer cell proliferation. Endocrinology 2000;141:118-26.
MENG ID, MANNING BH, MARTIN WJ, FIELDS HL. An analgesia
circuit activated by cannabinoids. Nature 1998;395: 381-83.
MESTRE L, CORREA F, AREVALO-MARTIN A, MOLINAHOLGADO E, VALENTI M, ORTAR G, DI MARZO V, GUAZA
C. Pharmacological modulation of the endocannabinoid system in
a viral model of multiple sclerosis. J Neurochem 2005;92:1327-39.
MITCHELL VA, ASLAN S, SAFAEI R, VAUGHAN CW. Effect of the
cannabinoid ajulemic acid on rat models of neuropathic and
inflammatory pain. Neurosci Lett 2005;382:231-35.
MOLINA-HOLGADO E, VELA JM, AREVALO-MARTIN A,
ALMAZAN G, MOLINA-HOLGADO F, BORRELL J, GUAZA
C. Cannabinoids promote oligodendrocyte progenitor survival:
involvement of cannabinoid receptors and phosphatidylinositol-3
kinase/Akt signaling. J Neurosci 2002;22:9742-53.
MOLINA-HOLGADO F, LLEDO A, GUAZA C. Anandamide
suppresses nitric oxide and TNF-α responses to Theiler’s virus or
endotoxin in astrocytes. Neuroreport 1997;8:1929-33.
MOLINA-HOLGADO, F., MOLINA-HOLGADO, E. & GUAZA, C.
The endogenous cannabinoid anandamide potentiates interleukin-6
production by astrocytes infected with Theiler’s murine
encephalomyelitis virus by a receptor-mediated pathway. FEBS
Lett 1998;433:139-42.
192
MORALES M, WANG S-D, DIAZ-RUIZ O, JHO DH-J. Cannabinoid
CB1 receptor and serotonin 3 receptor subunit A (5-HT3A) are coexpressed in GABA neurons in the rat telencephalon. J Comp
Neurol 2004;468:205-16.
MORISSET V, URBAN L. Cannabinoid-induced presynaptic inhibition
of glutamatergic EPSCs in substancia gelatinosa neurons of the
spinal cord. J Neurophysio 2001;86:40-8.
MÜLLER-VAHL KR, PREVEDEL H, THELOE K, KOLBE H,
EMRICH HM, SCHNEIDER U. Treatment of Tourette syndrome
with Δ-9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC): no influence on
neuropsychological performance. Neuropsychopharmacology
2003a;28:384-8.
MÜLLER-VAHL KR, SCHNEIDER U, KOBLENZ A, JOBGES M,
KOLBE H, DALDRUP T, EMRICH HM. Treatment of Tourette’s
syndrome with Δ9-tetrahydrocannabinol (THC): a randomized
crossover trial. Pharmacopsychiatry 2002;35:57-61.
MÜLLER-VAHL KR, SCHNEIDER U, KOLBE H, EMRICH HM.
Treatment of Tourette’s syndrome with Δ-9-tetrahydrocannabinol.
Am J Psychiatry 1999;156:495.
MÜLLER-VAHL KR, SCHNEIDER U, PREVEDEL H, THELOE K,
KOLBE
H,
DALDRUP
T,
EMRICH
HM.
Δ9Tetrahydrocannabinol (THC) is effective in the treatment of tics in
Tourette syndrome: a 6-week randomized trial. J Clin Psychiatry
2003b;64:459-5.
MUNRO S, THOMAS KL, ABU-SHAAR M. Molecular characterization
of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature (Lond)
1993;365:61-5.
NADERI N, SHAFAGHI B, KHODAYAR MJ, ZARINDAST MR.
Interaction between gamma-aminobutyric acid GABAB and
cannabinoid CB1 receptors in spinal pain pathways in the rat. Eur J
Pharmacol 2005;414:159-64.
NAVEH N, WEISSMAN C, MUCHTAR S. A submicron emulsion of
HU-211, a synthetic cannabinoid, reduces intraocular pressure in
rabbits. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2000;238:334-8.
193
NEFF GW, O’BRIEN CB, REDDY KR, BERGASA NV, REGEV A,
MOLINA E, AMARO R, RODRIGUEZ MJ, CHASE V, JEFFERS
L. Preliminary observation with dronabinol in patients with
intractable pruritus secondary to cholestatic liver disease. Am J
Gastroenterol 2002;97:2117-9.
NEWTON CA, KLEIN TW, FRIEDMAN H. Secondary immunity to
Legionella pneumophila and Th1 activity are suppressed by delta9-tetrahydrocannabinol injection. Infect Immunol 1994; 62:401520.
NG SK, BRUST JC, HAUSER WA, SUSSER M. Illicit drug use and the
risk of new-onset seizures. Am J Epidemiol 1990;132:47-57.
NICHOLSON RA, LIAO C, ZHENG J, DAVID LS, COYNE L,
ERRINGTON AC, SINGH G, LEES G. Sodium channel inhibition
by anandamide and synthetic cannabimimetics in brain. Brain Res
2003;978:194-204.
NICOLELA MT, FERRIER SN, MORRISON CA. Effects of coldinduced vasospasm in glaucoma. The role of endothelin-1. Invest
Ophthalmol Vis Sci 2003;44:2565-72.
NIEDERLE N, SCHUTTE J, SCHMIDT CG. Crossover comparison of
the antiemetic effi cacy of nabilone and alizapride in patients with
nonseminomatous testicular cancer receiving cisplatin therapy.
Klin Wochenschr 1986;64:362-5.
NIIRANEN A, MATTSON K.. A cross-over comparison of nabilone and
prochlorperazine for emesis induced by cancer chemotherapy. Am
J Clin Oncol 1985;8:336-40.
NO AUTHOR. 2003. Cannabis-based medicines. Drugs in Research and
Development 4: 306-309.
NOTCUTT W, PRICE M, MILLER R, NEWPORT S, PHILLIPS C,
SIMMONS S, SANSOM C. Initial experiences with medicinal
extracts of cannabis for chronic pain: results from 34 ‘N of 1′
studies. Anaesthesia 2004;59:440-52.
NYIRI G, SZABADITS E, CSEREP C, MACKIE K, SHIGEMOTO R,
FREUND TF. GABAB and CB1 cannabinoid receptor expression
identifies two types of septal cholinergic neurons. Eur J Neurosci
2005; 21:3034-42.
194
OFEK O, KARSAK M, LECLERC N, FOGEL M, FRENKEL B,
WRIGHT K, TAM J, ATTAR-NAMDAR M, KRAM V,
SHOHAMI E. Peripheral cannabinoid receptor, CB2, regulates
bone mass. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:696-701.
OFFERTALER L, MO FM, BATKAI S, LIU J, BEGG M, RAZDAN RK
et al.. Selective ligands and cellular effectors of a G proteincoupled endothelial cannabinoid receptor. Mol Pharmacol
2003;63:699-705.
OROPEZA VC, MACKIE K, VAN BOCKSTAELE EJ. Cannabinoid
receptors are localized to noradrenergic axon terminals in the rat
frontal cortex. Brain Res 2007;1127:36-44.
ORTEGA-GUTIERREZ S, MOLINA-HOLGADO E, AREVALOMARTIN A, CORREA F, VISO A, LOPEZ-RODRIGUEZ ML,
DI MARZO V, GUAZA C. Activation of the endocannabinoid
system as a therapeutic approach in a murine model of multiple
sclerosis. FASEB J 2005;19:1338-43.
PAGOTTO U, MARSICANO G, FEZZA F, THEODOROPOULOU M,
GRUBLER Y, STALLA J, ARZBERGER T, MILONE A, LOSA
M, DI MARZO V, LUTZ B, STALLA GK. Normal human
pituitary gland and pituitary adenomas express cannabinoid
receptor type 1 and synthesize endogenous cannabinoids: first
evidence for a direct role of cannabinoids on hormone modulation
at the human pituitary level. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:
2687-96.
PARKER LA, KWIATKOWSKA M, BURTON P, MECHOULAM R.
Effect of cannabinoids on lithium-induced vomiting in the Suncus
murinus (house musk shrew). Psychopharmacology 2004;171:15661.
PARKER LA, MECHOULAM R, SCHLIEVERT C. Cannabidiol, a
nonpsychoactive component of cannabis and its synthetic
dimethylheptyl homolog suppress nausea in an experimental model
with rats. Neuroreport 13:567–570, 2002.
PATE DW, JÄRVINEN K, URTII A, et al. Effects of topical
anandamides on intraocular pressure in normotensive rabbits. Life
Sci 1996;58:1849-60.
195
PATE DW, JÄRVINEN K, URTTI A. Effect of the CB1 receptor
antagonist SR 141716A on cannabinoids induced ocular
hypotension in normotensive rabbits. Life Sci 1998;63:2181-8.
PATE DW, JÄRVINEN K, URTTI A. Effects of topical alphasubstituted anandamides on intraocular pressure in normotensive
rabbits. Pharm Res 1997;14:1738-43.
PERTWEE RG. Cannabinoid receptor ligands: clinical and
neuropharmacological considerations, relevant to future drug
discovery and development. Exp Opin Invest Drugs 2000a;9:155371.
PERTWEE RG. Cannabinoid receptors and pain. Prog Neurobiol
2001;63:569-611.
PERTWEE RG. Neuropharmacology and therapeutic potential of
cannabinoids. Addiction Biology 2000b;5:37-46.
PERTWEE RG. Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors.
Pharmacol Ther 1997;74:129-80.
PERTWEE RG. The pharmacology and therapeutic potential of
cannabidiol. In: Di Marzo V, ed. Cannabinoids. New York: Landes
Bioscience, 2003.
PINTO L, CAPASSO R, DI CARLO G, IZZO AA. Endocannabinoids
and the gut. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids
2002;66:333-41.
PINTO L, IZZO AA, CASCIO MG, BISOGNO T, HOSPODAR-SCOTT
K, BROWN DR, MASCOLO N, DI MARZO V, CAPASSO F.
Endocannabinoids as physiological regulators of colonic
propulsion in mice. Gastroenterology 2002;123:227-34.
PLASSE TF. Clinical use of dronabinol. J Clin Oncol 1991;9:2079-80.
POMEROY M, FENNELLY JJ, TOWERS M.. Prospective randomized
doubleblind trial of nabilone versus domperidone in the treatment
of cytotoxicinduced emesis. Cancer Chemother Pharmacol
1986;17:285-8.
PORCELLA A, CASELLAS P, GESSA GL. Cannabinoid receptor CB1
mRNA is highly expressed in the rat ciliary body: implications for
the antiglaucoma properties of marihuana. Mol Brain Res
1998;58:240-5.
196
PORCELLA A, MAXIA C, GESSA GL, PANI L. The human eye
expresses high levels of CB1 cannabinoid receptor mRNA and
protein. Eur J Neurosci 2000;12:1123–1127.
PORCELLA A, MAXIA CH, GESSA GL. The synthetic cannabinoids
WIN-55,212-2 decreases the intraocular pressure in human
glaucoma resistant to conventional therapies. Eur J Neurosci
2001;13:409-12.
PORTELLA G, LAEZZA C, LACCETTI P, DE PETROCELLIS L, DI
MARZO V, BIFULCO M. Inhibitory effects of cannabinoid CB1
receptor stimulation on tumor growth and metastatic spreading:
actions on signals involved in angiogenesis and metastasis. FASEB
J 2003;17:1771-73.
PROVINCIA AUTONOMA DI BOLZANO – ALTO ADIGE.
Comunicato stampa “Farmaco “Sativex” per malati di sclerosi
multipla: compromesso a beneficio dei pazienti”. 27-3-2007.
PRYCE G, AHMED Z, HANKEY DJR, JACKSON SJ, CROXFORD
JL, POCOCK JM, LEDENT C, PETZOLD A, THOMPSON AJ,
GIOVANNONI G, CUZNER ML, BAKER D. Cannabinoids
inhibit neurodegeneration in models of multiple sclerosis. Brain
2003;126:2191-202
RAVINET TRILLOU C, ARNONE M, DELGORGE C, GONALONS
N, KEANE P, MAFFRAND JP, SOUBRIE P. Anti-obesity effect
of SR141716, a CB1 receptor antagonist, in diet-induced obese
mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;284:R345–
R353.
RICHARDSON JD, AANONSEN L, HARGREAVES KM.
Antihyperalgesic effects of spinal cannabinoids. Eur J Pharmacol
1998;345:145-53.
ROBBE D, ALONSO G, DUCHAMP F, BOCKAERT J, MANZONI OJ.
Localization and mechanisms of action of cannabinoid receptors at
the glutamatergic synapses of the mouse nucleus accumbens. J
Neurosci 2001;21:109-16.
197
RODRIGUEZ DE FONSECA F, GORRITI MA, BILBAO A,
ESCUREDO L, GARCIA-SEGURA LM, PIOMELLI D. Role of
the endogenous cannabinoid system as a modulator of dopamine
transmission: implications for Parkinson’s disease and
schizophrenia. Neurotox Res 2001;3:23-35.
ROG DJ, NURMIKKO TF, FRIEDE T, YOUNG CA. Randomized,
controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in
multiple sclerosis. Neurology 2005;65:812–819.
ROG DJ, NURMIKKO TJ, YOUNG CA. Oromucosal delta9tetrahydrocannabinol/cannabidiol for neuropathic pain associated
with multiple sclerosis: an uncontrolled, open-label, 2-year
extension trial. Clin Ther 2007 Sep;29(9):2068-79.
RUEDA D, GALVE-ROPERH I, HARO A, GUZMAN M. The CB(1)
cannabinoid receptor is coupled to the activation of c-Jun Nterminal kinase. Mol Pharmacol 2000;58:814-20.
RUSSO E, MATHRE ML, BYRNE A, VELIN R, BACH PJ,
SANCHEZ-RAMOS J, KIRLIN KA. Chronic Cannabis Use in the
Compassionate Investigational New Drug Program: An
Examination of Benefits and Adverse Effects of Legal Clinical
Cannabis. J Cannabis Ther 2002;2(1):3-58.
RUSSO E. A tale of two cannabinoids: the therapeutic rationale for
combining tetrahydrocannabinol and cannabidiol. Med Hypotheses
2006;66:234-46.
RUSSO EB. Clinical endocannabinoid deficiency (CECD): can this
concept explain therapeutic benefits of cannabis in migraine,
fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other treatmentresistant conditions? Neuro Endocrinol Lett 2004;25:31–39.
RYBERG E, VU HK, LARSSON N, GROBLEWSKI T, HJORTH S,
ELEBRING T, SJOGREN S, GREASLEY PJ. Identification and
characterisation of a novel splice variant of the human CB1
receptor. FEBS Lett 2005;579:259-64.
SARFARAZ S, AFAQ F, ADHAMI VM, MALIK A, MUKHTAR H.
Cannabinoid receptor agonist induced apoptosis of human prostate
cancer cells LNCaP proceeds through sustained activation of
ERK1/2 leading to G1 cell cycle arrest. J Biol Chem
2006;281:39480-91.
198
SAVINAINEN JR, LAITINEN JT. Detection of cannabinoid CB1,
adenosine A1, muscarinic acetylcholine, and GABAB receptordependent G protein activity in transducin-deactivated membranes
and autoradiography sections of rat retina. Cell Mol Neurobiol
2004;24:243-56.
SCHWARTZ MW, WOODS SC, PORTE D JR, SEELEY RJ, BASKIN
DG. Central nervous system control of food intake. Nature
2000;404:661–671.
SCHWARZ H, BLANCO FJ, LOTZ M. Anadamide, an endogenous
cannabinoid receptor agonist inhibits lymphocyte proliferation and
induces apoptosis. J Neuroimmunol 1994;55:107-15.
SHEN M, THAYER SA. Cannabibinoid receptor agonists protect
cultured rat hippocampal neurons from exitotoxicity. Mol
Pharmacol 1998;54:459-62.
SHIRE D, CARILLON C, KAGHAD M, CALANDRA B, RINALDICARMONA M, LE FUR G, CAPUT D, FERARA P. An amino
terminal variant of the central cannabinoid receptor resulting from
alternative splicing. J Biol Chem 1995;270:3726-31.
SIM LJ, HAMPSON RE, DEADWYLER SA, CHILDERS SR. Effects
of chronic treatment with D9-tetrahydrocannabinol on
cannabinoidstimulated [35]GTPgS autoradiography in rat brain. J
Neurosci 1996;16:8057-66.
SKRABEK RQ, GALIMOVA L, ETHANS K, PERRY D. Nabilone for
the treatment of pain in fibromyalgia. J Pain. 2008 Feb;9(2):16473.
SMALL-HOWARD AL, SHIMODA LM, ADRA CN, TURNER H.
Anti-inflammatory potential of CB1-mediated cAMP elevation in
mast cells. Biochem J 2005 Jun 1;388(Pt 2):465-73.
SMITH FL, FUJIMORI K, LOWE J, WELCH SP. Characterization of
Δ9-tetrahydrocannabinol and anandamide antinociception in nonarthritic and arthritic rats. Pharmacol Biochem Behav
1998;60:183-91.
SMITH PF. GW-1000: GW pharmaceuticals. Curr Opin Investig Drugs
2004;5:748-54.
199
SOFIA RD, NALEPA SD, HARAKAL JJ, VASSAR HB. Anti-edema
and analgesic properties of Δ9-tetrahydrocannabinol (THC). J
Pharmacol Exp Ther 1973;186:646-55.
SOLVAY PHARMACEUTICALS. Marinol®, Product Monograph, Mar
2008.
SONG ZH, SLOWEY CA. Involvement of cannabinoids receptors in the
intraocular pressure lowering effects of WIN-55,212–2. Pharmacol
Exp Ther2000;292:136-9.
STAUD R, KOO EB. Are cannabinoids a new treatment option for pain
in patients with fibromyalgia? Nat Clin Pract Rheumatol. 2008
Jul;4(7):348-9.
STEFANO GB SALZET M, RIALAS CM, MATTOCKS D. FIMIANI
C, BILFINGER TV. Macrophage behavior associated with acute
and chronic exposure to HIV GP120, morphine and anandamide:
endothelial implications. Int J Cardiol 1998;64:3-13.
STEFANO GB, LIU Y, GOLIGORSKY MS. Cannabinoid receptors are
coupled to nitric oxide release in invertebrate immunocytes,
microglia, and human monocytes. J Biol Chem 1996;271:1923842.
STRAIKER A, MAGUIRE C, MAKIE K. Localization of cannabinoid
CB1 receptors in the human anterior eye and retina. Invest
Ophthalmol Visual Sci 1999b;40:2442-8.
STRAIKER A, STELLA N, PIOMELLI D, MACKIE K, KARTEN HJ,
MAGUIRE G. Cannabinoid CB1 receptors and ligands in
vertebrate retina: localization and function of an endogenous
signaling system. Proc Natl Acad Sci USA 1999a;96:14565-70.
SUGIURA T, KONDO S, SUKAGAWA A, NAKANE S, SHINODA A,
ITOH K, YAMASHITA A, WAKU K. 2-Arachidonoylglycerol: a
possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain.
Biochem Biophys Res Commun 1995;215:89-97.
SUGRUE MF. New approaches to antiglaucoma therapy. J Med Chem
1997;40:2793-809.
SUN Y, BENNETT A. “Cannabinoids: a new group of agonists of
PPARs,” PPAR Research, vol. 2007, Article ID23513, 7 pages.
200
SVENDSEN KB, JENSEN TS, BACH FW. Does the cannabinoid
dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomised
double blind placebo controlled crossover trial. BMJ
2004;329:253.
THOMPSON GR, ROSENKRANTZ H, SCHAEPPI UH, BRAUDE MC.
Comparison of acute oral toxicity of cannabinoids in rats, dogs and
monkeys. Toxicol Appl Pharmacol 1973;25(3):363-72.
TIMPONE J, WRIGHT D, LI N, EGORIN M, ENAMA M, MAYERS J,
GALETTO G. The safety and pharmacokinetics of single-agent
and combination therapy with megestrol acetate and dronabinol for
the treatment of HIV wasting syndrome. In: Nahas GG, Sutin KM,
Harvey D, Agurell S, Eds. Marihuana and Medicine. Totowa, NJ:
Humana Press, 1999; 701-716.
TISDALE MJ. Biology of cachexia. J Natl Cancer Inst 1997;89:1763-73.
TRAMÈR MR, CARROLL D, CAMPBELL FA, REYNOLDS DJM,
MOORE RA, MCQUAY HJ. Cannabinoids for control of
chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative
systematic review. Br Med J 2001;323:1-8.
TSOU K, BROWN S, SANUDO-PENA MC, MACKIE K, WALKER
JM. Immunohistochemical distribution of cannabinoid CB1
receptors in the rat central nervous system. Neuroscience
1998;83:393-411.
TUCCI SA, ROGERS EK, KORBONITS M, KIRKHAM TC. The
cannabinoid CB1 receptor antagonist SR141716 blocks the
orexigenic effects of intrahypothalamic ghrelin. Br J Pharmacol
2004;143:520-23.
VALEANT PHARMACEUTICALS Cesamet®, Product Monograph,
Dec 2008.
VALENZANO KJ, TAFESSEM L, LEE G, HARRISON JE, BOULETM
JM, GOTTSHALLM SL, MARK L, PEARSON MS, MILLER W,
SHAN S, RABADI L, ROTSHTEYN Y, CHAFFERM SM,
TURCHINM PI, ELSEMORE DA, TOTH M, KOETZNERM L,
WHITESIDE GT. Pharmacological and pharmacokinetic
characterization of the cannabinoid receptor 2 agonist, GW405833,
utilizing rodent models of acute and chronic pain, anxiety, ataxia
and catalepsy. Neuropharmacology 2005;48:658-72.
201
VAN OOSTEN BW, KILLESTEIN J, MATHUS-VLIEGEN EM,
POLMAN CH. Multiple sclerosis following treatment with a
cannabinoid receptor-1 antagonist. Mult Scler 2004;10:330-31.
VAN SICKLE MD, DUNCAN M, KINGSLEY PJ, MOUIHATE A,
URBANI P, MACKIE K, STELLA N, MAKRIYANNIS A,
PIOMELLI D, DAVISON JS. Identification and functional
characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors. Science
(Wash DC) 2005;310:329-32.
VANEY C, HEINZEL-GUTENBRUNNER M, JOBIN P, TSCHOPP F,
GATTLEN B, HAGEN U, SCHNELLE M, REIF M. Efficacy,
safety and tolerability of an orally administered cannabis extract in
the treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis: a
randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study.
Mult Scler 2004;10:417-24.
VAUGHAN CW, CONNOR M, BAGLEY EE, CHRISTIE MJ. Actions
of cannabinoids on membrane properties and synaptic transmission
in rat periaqueductal gray neurons in vitro. Mol Pharmacol
2000;57:288-95.
VERTY ANA, SINGH ME, MCGREGOR IS, MALLET PE. The
cannabinoid receptor antagonist SR 141716 attenuates overfeeding
induced
by
systemic
or
intracranial
morphine.
Psychopharmacology 2003;168:314-23.
VOLICER L, STELLY M, MORRIS J, MCLAUGHLIN J, VOLICER
BJ. Effects of dronabinol on anorexia and disturbed behavior in
patients with Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry
1997;12:913-9.
WADE DT, MAKELA P, ROBSON P, HOUSE H, BATEMAN C. Do
cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects
on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized,
placebo-controlled study on 160 patients. Mult Scler 2004;10:43441.
WADE DT, ROBSON P, HOUSE H, MAKELA P, ARAM J. A
preliminary controlled study to determine whether whole-plant
cannabis extracts can improve intractable neurogenic symptoms.
Clinical Rehabilitation. 2003;17(1):21-9.
202
WALTER L, FRANKLIN A, WITTING A, WADE C, XIE Y, KUNOS
G, MACKIE K, STELLA N. Nonpsychotropic cannabinoid
receptors regulate microglial cell migration. J Neurosci
2003a;23:1398-405.
WALTER, L., STELLA, N. Endothelin-1 increases 2-arachidonoyl
glycerol (2-AG) production in astrocytes. Glia 2003b;44:85-90.
WALTHER S, MAHLBERG R, EICHMANN U, KUNZ D. Δ-9Tetrahydrocannabinol for nighttime agitation in severe dementia.
Psychopharmacology 2006;185:524-28.
WARTMANN M, CAMPBELL D, SUBRAMANIAN A, BURSTEIN
SH, DAVIS RJ. The MAP kinase signal transduction pathway is
activated by the endogenous cannabinoid anandamide. FEBS Lett
1995;359:133-36.
WATZL B, SCUDERI P, WATSON RR. Influence of marijuana
components (THC and CBD) on human mononuclear cell cytokine
secretion in vitro. Adv Exp Med Biol 1991;288:63-70.
WELCH SP, STEVENS DL. Antinociceptive activity of intrathecally
administered cannabinoids alone, and in combination with
morphine, in mice. J Pharmacol Exp Ther 1992;262:10-8.
WHEAL AJ, BENNETT T, RANDALL MD, GARDINER SM.
Cardiovascular effects of cannabinoids in conscious spontaneously
hypertensive rats. Br J Pharmacol 2007;152:717–724.
WILLIAMS CM, KIRKHAM TC. Reversal of Δ9-THC hyperphagia by
SR141716 and naloxone but not dexfenfluramine. Pharmacol
Biochem Behav 2002;71:333-40.
WILSON RI, KUNOS G, NICOLL RA. Presynaptic specificity of
endocannabinoid signaling in the hippocampus. Neuron
2001;31:453-62.
WIRGUIN I, MECHOULAM R, BREUER A, SCHEZEN E,
WEIDENFELD J, BRENNER T. Suppression of experimental
autoimmune
encephalomyelitis
by
cannabinoids.
Immunopharmacology 1994;28:209-14.
203
WITTING A, CHEN L, CUDABACK E, STRAIKER A, WALTER L,
RICKMAN B, MOLLER T, BROSNAN C, STELLA N.
Experimental
autoimmune
encephalomyelitis
disrupts
endocannabinoid-mediated neuroprotection. Proc Natl Acad Sci
USA 2006;103:6362-7.
YIANGOU Y, FACER P, DURRENBERGER P, CHESSELL IP,
NAYLOR A, BOUNTRA C. COX-2, CB2 and P2X7immunoreactivities are increased in activated microglial
cells/macrophages of multiple sclerosis and amyotrophic lateral
sclerosis spinal cord. BMC Neurol 2006;6:12-8.
YUAN M, KIERTSCHER SM, CHENG Q, ZOUMALAN R, TASHKIN
DP, ROTH MD. Delta 9-tetrahydrocannabinol regulates Th1/Th2
cytokine balance in activated human T cells. J Neuroimmunol
2002;133:124-31.
ZAJICEK J, FOX P, SANDERS H, WRIGHT D, VICKERY J, NUNN
A, THOMPSON A. UK MS Research Group. Cannabinoids for
treatment of spasticity and other symptoms related to multiple
sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebocontrolled trial. Lancet 2003;362:1517-26.
ZAJICEK J, FOX P, TEARE L, SANDERS H, WRIGHT D, VICKERY
J, INGRAM W, REILLY S, NUNN A, THOMPSON A.
Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study, safety and
efficacy data from up to 12-months follow-up. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2005;76:1664-9.
ZAJICEK JP, SANDERS HP, WRIGHT DE. Cannabinoids in multiple
sclerosis (CAMS) study: safety and effi cacy data for 12 months
follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2005;76:1664-9.
ZHANG J, HOFFERT C, VU HK, GROBLEWSKI T, AHMAD S,
O’DONNELL D. Induction of CB2 receptor expression in the rat
spinal cord of neuropathic but not inflammatory chronic pain
models. Eur J Neurosci 2003;17:2750-4.
ZHENG ZM, SPECTER S, FRIEDMAN H. Inhibition by Δ-9tetrahydrocannab-inol of tumor necrosis factor α production by
mouse and human macrophages. Int J Immunopharmacol
1992;14:1445-52.
204
ZHU W, FRIEDMAN H, KLEIN TW. Delta9-tetrahydrocannabinol
induces apoptosis in macrophages and lymphocytes: involvement
of Bcl-2 and caspase-1. J Pharmacol Exp Ther 1998;286:1103-9.
ZHUANG SY, BRIDGES D, GRIGORENKO E, MCCLOUD S, BOON
A, HAMPSON RE, DEADWYLER SA. Cannabinoids produce
neuroprotection by reducing intracellular calcium release from
ryanodine-sensitive stores. Neuropharmacology 2005;48:1086-96.
ZIMMER A, ZIMMER AM, HOHMANN AG, HERKENHAM M,
BONNER TI. Increased mortality, hypoactivity, and hypoalgesia
in cannabinoid CB1 receptor knockout mice. Proc Natl Acad Sci
USA 1999;96:5780-5.
ZUARDI AW, SHIRAKAWA I, FINKELFARB E, KARNIOL IG.
Action of cannabidiol on the anxiety and other effects produced by
delta 9-THC in normal subjects. Psychopharmacology (Berl)
1982;76:245-50.
ZURIER RB. Prospects for cannabinoids as anti-inflammatory agents. J
Cell Biochem 2003;88:462-6.
205
LINKS
www.bedrocan.nl
www.cannabinoidsociety.org
www.cannabismd.org
www.cannabis-med.org
www.cannabisoffice.nl
www.ccicht.medicine.dal.ca
www.clinicaltrials.gov
www.cmcr.ucsd.edu
www.drugtext.org
www.echo-pharma.com
www.encod.at
www.gwpharma.co.uk
www.hc-sc.gc.ca
www.incb.org
www.maps.org/mmj/
www.medicalcannabis.it
www.medicalmarihuana.ca
www.mpp.org
www.ncsm.nl
www.norml.org
www.parpharm.com
www.pnsd.msc.es
www.solvaypharmaceuticals.com
www.unodc.org
www.valeant.com
206