TRASMISSIONE CATECOLAMINERGICA

TRASMISSIONE CATECOLAMINERGICA
I composti catecolici endogeni sono noradrenalina, adrenalina
e dopamina. Sono caratterizzati da due ossidrili in posizione
3 e 4 dell’anello benzenico
SINTESI
La sintesi ha luogo a partire dall’aminoacido tirosina
1)
2)
3)
4)
La tirosina viene idrossilata dalla tirosina
idrossilasi a 3-4 diidrossifenilalanina (DOPA).
Questo rappresenta lo step limitante. L’enzima
viene
attivato
da
stimolazione
dei
nervi
adrenergici.
La DOPA è decarbossilata a dopamina ad opera
della DOPA decarbossilasi.
La dopamina è idrossilata a noradrenalina dalla
dopamina β-idrossilasi. Mentre le precedenti
reazioni avvengono nel citoplasma, quest’ultima si
verifica dentro le vescicole sinaptiche in cui si
accumula la dopamina citoplasmatica.
La sintesi di adrenalina avviene ad opera della
feniletanolamina N-metiltrasferasi citoplasmatica,
che ha la S-adenosil-metionina come donatore di
gruppi metilici. Il substrato dell’enzima è
rappresentato dalla noradrenalina che lascia le
vescicole e passa nel citoplasma, dove è
localizzato l’enzima. Gli enzimi sono sintetizzati
nel corpo cellulare e migrano poi ai terminali
nervosi.
1
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Fig. 2.16. – Biosintesi delle
catecolamine.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
2
IMMAGAZZINAMENTO
Le catecolamine presenti nelle terminazioni adrenergiche
possono essere:
a) In piccola quota libere nel citoplasma
b) In piccola quota libere in vescicole o granuli
c) In parte preponderante legate all’interno di granuli
all’ATP in rapporto 1 di ATP: 4 di catecolamina.
L’ingresso nelle vescicole di deposito della catecolamina
avviene per trasporto attivo ad opera di un carrier.
Le catecolamine immagazzinate possono anche provenire
dallo spazio extracellulare (reuptake 1).
Simpaticomimetici
indiretti
(efedrina,
tiramina
e
amfetamina) mobilizzano la noradrenalina immagazzinata
nelle vescicole, facendola diffondere nel citoplasma.
Questi farmaci non inducono esocitosi.
LIBERAZIONE
Le annessine citoplasmatiche (tra cui la calpactina I) in
presenza di Ca++ (la cui concentrazione aumenta all’arrivo
dell’impulso nervoso per apertura di canali N) provocano
fusione della membrana del granulo con quella plasmatica
ed esocitosi del neurotrasmettitore catecolico.
3
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Fig. 2.19. – Sintesi, liberazione, ricaptazione e degradazione della noradrenalina dal neurone
adrenergico.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
CESSAZIONE DELL’AZIONE
Avviene per:
1) Ricaptazione nelle terminazioni nervose (reuptake 1)
Questo è il meccanismo principale ai fini della
cessazione dell’effetto.
2) Diffusione dalla fessura giunzionale
3) Captazione extragiunzionale (uptake 2)
4) Trasformazione metabolica ad opera delle MAO
(mitocontriale) e della COMT (citoplasmatica)
4
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Fig. 2.17. – Metabolismo della noradrenalina e della dopamina.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
L’acido vanillilmandelico è il principale metabolita urinario
di adrenalina e noradrenalina.
Il corrispondente prodotto del metabolismo della
dopamina è l’acido omovanillico.
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DISTRIBUZIONE DELLE CATECOLAMINE
Oltre che nel SNA, la noradrenalina e la dopamina sono
ampiamente distribuite nel SNC.
La noradrenalina è localizzata soprattutto in neuroni che
originano da:
• locus coeruleus
• tegmento laterale
• nucleo del tratto solitario
I neuroni noradrenergici svolgono un ruolo importante nel
controllo del ciclo sonno-veglia, del comportamento
alimentare, del tono dell’umore.
6
I neuroni dopaminergici sono suddivisi in 3 gruppi
principali:
• nigrostriatali
(controllano
tono
muscolare
e
coordinazione motoria). La loro degenerazione è
responsabile del morbo di Parkinson
• mesolimbici e mesocorticali (controllano funzioni
emotive,psichiche e cognitive)
• tubero-infundibolari (controllano la prolattina)
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RECETTORI ADRENERGICI
Sono recettori di membrana accoppiati a proteine G.
Li distinguiamo in recettori adrenergici (per noradrenalina
ed adrenalina) e recettori dopaminergici
Recettori α adrenergici
Sono noti 3 sottotipi di recettori α 1:
• α 1A. Si trovano soprattutto in vasi, cuore e fegato
• α 1B
• α 1C
I recettori α 1 mediano gli effetti contratturanti sulla
muscolatura liscia vasale, intestinale e del tratto genitourinario. Sono recettori postsinaptici accoppiati a
proteine G di tipo Gq11, che agiscono sui fosfolipidi di
membrana.
Sono stati descritti 3 sottotipi di recettori α 2
• α 2A
• α 2B
• α 2C
I recettori α 2 adrenergici inibiscono l’adenilatociclasi
tramite proteine Gi. Queste proteine G possono anche
attivare la conduttanza del K+ e inibire i canali del Ca++.
Sono recettori a localizzazione in parte postsinaptica, ma
principalmente presinaptica.
Questi recettori svolgono varie funzioni:
-riduzione della liberazione di catecolamine
-riduzione della liberazione di insulina
-inibizione della attività della lipasi negli adipociti
-inducono aggregazione piastrinica
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Recettori β adrenergici
Sono stati descritti 3 sottotipi di recettori β, tutti
accoppiati a proteine Gs. In cellule muscolari e
scheletriche queste proteine G possono stimolare la
funzione di canali del Ca++, oltre a stimolare la
adenilatociclasi.
I recettori β 1 sono localizzati principalmente a livello
del
• cuore (su cui esercitano effetti stimolanti) e della
• iuxtaglomerulare del rene (dove controllano la
liberazione di renina)
I recettori β 2 sono localizzati primariamente su cellule
muscolari lisce di cui inibiscono la contrazione.
Determinano:
• nei bronchi broncodilatazione
• sulla muscolatura genitourinaria, con particolare
riferimento a quella uterina, provocano il rilassamento.
• a livello epatico inducono glicogenolisi
I recettori β 3 sono localizzati per lo più nel tessuto
adiposo,dove inducono lipolisi.
9
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Fig. 2.18. – A) Sottotipi dei recettori adrenergici; B) Diversa affinità di adrenalina, noradrenalina
ed isoprenalina per i recettori alfa e beta-adrenergici.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
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EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE ADRENERGICA
SU EFFETTORI DEL SNA (TABELLA A)
• Occhio:
iride (radiale della pupilla) midriasi.
• Bronchi
Broncodilatazione
• Cuore
Effetto
cronotropo,
dromotropo, batmotropo ed
inotropo positivo
• Vasi sanguigni
Vasocostrizione
• Stomaco e intestino
Diminuzione
tono
e
motilità,
Contrazione
sfinteri
• Vescica urinaria
Dilatazione
detrusore,
contrazione
trigono
e
sfinteri
• Sistema riproduttivo maschile Eiaculazione
• Utero
Rilassamento muscolatura
Uterina
• Mastociti
Ridotta
liberazione
di
istamina e leucotrieni
• Insulina
Minore liberazione
• Effetti metabolici
Glicogenolisi
e
minore
gluconeogenesi
Stimolazione trigliceridolipasi
11
Funzioni
degli α-adrenocettori
recettore
tessuto
risposta
α1
Muscolo radiale dell’iride
Contrazione
Muscolatura liscia dei vasi
Contrazione
Muscolatura liscia degli sfinteri
Contrazione
Fegato
Glicogenolisi, gluconeogenesi
SNC
Veglia, secrezione ACTH, LH
Terminazioni SNV
Inibizione release NA e ACh
Piastrine
Aggregazione
SNC
Aumento ingestione di cibo
α2
Funzioni
dei β-adrenocettori
recettore
tessuto
risposta
β1
Cuore
Effetto cronotropo,
dromotropo, batmotropo e
inotropo positivo
Rene
Aumento secrezione renina
Muscolatura liscia dei vasi muscolari
Rilassamento
Muscolatura liscia di stomaco e
intestino
Rilassamento
Muscolatura liscia dei bronchi
Rilassamento
Muscolatura scheletrica
Glicogenolisi
Fegato
Glicogenolisi
Tessuto adiposo
Lipolisi
β2
β3
12
13
Recettori dopaminergici
Distinguiamo 2 famiglie di recettori dopaminergici:
i D1-like (comprendono D1 e D5)
I D2-like (comprendono D2, D3, D4)
I recettori D1-like sono accoppiati
stimolano la adenilatociclasi
I recettori D2-like sono accoppiati
inibiscono la formazione di cAMP,
aumentando le correnti in uscita di K+
ingresso di Ca++.
a proteine Gs che
a proteine Gi, che
ma agiscono anche
ed inibendo quelle in
La somministrazione di dopamina, agendo in strutture
periferiche determina al salire delle dosi:
• Vasodilatazione, aumento del flusso ematico e della
filtrazione renale (recettori D1 e D2 presinaptici che
riducono la liberazione di noradrenalina dai terminali
nervosi ed adrenalina dalla midollare del surrene.
• Effetto inotropo e cronotropo positivi per stimolazione di
recettori β 1
• Infine effetto vasocostrittore per stimolazione dei
recettori α 1 adrenergici
Molteplici sono gli effetti centrali della dopamina (vedere
capitoli relativi a farmaci del SNC).
14
FARMACOLOGIA DEI RECETTORI
ADRENERGICI:
15
SIMPATICOMIMETICI AD AZIONE DIRETTA
Ligandi endogeni Noradrenalina, Adrenalina, Dopamina)
ed Isoproterenolo
AGONISTI α 1 SELETTIVI
Metossamina, ossimetazolina, nafazolina,tetrizolina
Fenilefrina
Quest’ultima attiva anche i recettori β.
FARMACODINAMIA
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• Aumentano resistenze periferiche e pressione
sanguigna per stimolazione dei recettori α1.
• La frequenza cardiaca scende per riflesso vagale.
TOSSICITA’
• Rischio di crisi ipertensive, soprattutto in soggetti
che assumono contemporaneamente inibitori delle
MAO o antidepressivi triciclici
• Infiammazione della mucosa nasale per uso ripetuto
USI TERAPEUTICI
• Decongestionanti nasali ed oftalmici
dosaggio minimo efficace)
• Vasocostrittori in caso di ipotensione
(usare
il
AGONISTI α 2 SELETTIVI
Clonidina, a-Metildopa, Guanabenz e Guanfacina
FARMACODINAMIA
• Iniziale aumento della pressione sanguigna per
stimolazione
dei
recettori
α2
postsinaptici
(vasocostrizione).
• Poi effetto ipotensivo per:
-riduzione delle efferenze simpatiche centrali
(effetto evocato nel midollo allungato)
-stimolazione recettori α 2 presinaptici periferici,
con inibizione del rilascio di noradrenalina
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TOSSICITA’
• sedazione
• impotenza sessuale nel maschio
• ipotensione ortostatica
• secchezza delle fauci (inibizione centri salivari)
USI TERAPEUTICI
• Trattamento
dell’ipertensione
(vedere
farmaci
antiipertensivi)
• Sindrome d’astinenza da oppiacei ed alcool
• Trattamento della vampate di calore in menopausa
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AGONISTI β -ADRENERGICI NON SELETTIVI
Stimolano sia i recettori β 1 che i β 2.
Isoproterenolo
E’ molto potente sui vari recettori β , ma è pressoché
inattivo sui recettori α.
FARMACODINAMIA
-Effetti cardiovascolari
• Diminuisce le resistenze vascolari periferiche
• Diminuisce la pressione sanguigna
• Evoca effetto inotropo e cronotropo positivi
• Può indurre aritmie cardiache.
-Effetti bronchiali
• broncodilatazione e
• ridotta liberazione di istamina e leucotrieni dai
mastociti
TOSSICITA’
Grosso rischio di aritmie; non è più usato in terapia
Dobutamina
La molecola ha
(-) dobutamina
(+) dobutamina
(+) dobutamina
(-) dobutamina
un complesso spettro di azione.
= potente agonista α
= antagonista α
= potente agonista β
= agonista β
FARMACODINAMIA
• Marcato affetto inotropo positivo
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• Modesto effetto cronotropo positivo
• Le resistenze periferiche sono poco influenzate
• Aumenta la velocità di conduzione e la automaticità
(rischio di aritmie).
USI TERAPEUTICI
Trattamento di breve durata dello scompenso cardiaco
dopo interventi chirurgici.
AGONISTI β 2 SELETTIVI
Presentano sostituenti voluminosi sul gruppo aminico che
aumentano la selettività β 2 vs β 1 e riducono l’affinità
per i recettori α . Tra questi:
-Metaproterenolo (resistente alle COMT)
-Terbutalina (resistente alla COMT)
-Salbutamolo (resistente alla COMT)
-Salmeterolo e Formoterolo (durata di azione 12 ore)
-Fenoterolo
-Ritodrina
FARMACODINAMIA
Bronchi
• Broncodilatazione
• Ridotta liberazione di istamina e leucotrieni dai
mastociti
• Accelerata funzione mucociliare
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Utero
• Inibizione delle contrazioni uterine.
• Rispetto ai non selettivi causano minore stimolazione
cardiaca
TOSSICITA’
• Aumentato ingresso di K+ nella muscolatura
scheletrica (tremore ed ipopotassiemia).
• Tachicardia (è dovuta ad ipotensione ed a residua
attività agonista su recettori β 1)
• Iperglicemia
• Graduale sviluppo di tolleranza
USI TERAPEUTICI
1.
Asma bronchiale
2.
Minaccia di parto prematuro (la ritodrina è il
farmaco di scelta)
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SIMPATICOMIMETICI AD AZIONE INDIRETTA
Amfetamina
E’ una amina simpaticomimetica ad azione indiretta, con
intense azioni centrali
L’isomero l- è più potente del d-.
Dopo captazione nella terminazione nervosa (tramite il
carrier per la noradrenalina) spiazza la noradrenalina dai
siti di legame extravescicolari e dalle vescicole
sinaptiche. La noradrenalina libera passa nello spazio
sinaptico gradualmente (non per esocitosi).
FARMACODINAMIA
Effetti cardiovascolari
• Aumentano la pressione sistolica e diastolica.
• Cala la frequenza cardiaca per via riflessa.
Sistema nervoso centrale
Ha azione stimolante a livello del bulbo, della corteccia e
della formazione reticolare ascendente. Produce:
1. Miglioramento delle prestazioni in condizioni di
affaticamento e sonno.
2. Elevazione del tono dell’umore. Compare sicurezza
di sé, iniziativa ed anche euforia.
3. Insonnia.
4. Lieve effetto analgesico e potenziamento della
analgesia da oppiacei.
5. Se la respirazione è depressa da farmaci ad azione
centrale, l’amfetamina fa aumentare la frequenza
respiratoria.
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6. Effetto anoressante. Viene ridotta la assunzione di
cibo soprattutto per attivazione psicomotoria indotta
dal farmaco. Si sviluppa tolleranza all’effetto
anoressante.
MECCANISMO AZIONI CENTRALI
Anche gli effetti centrali sono in gran parte dovuti a
liberazione di amine biogene:
• noradrenalina (effetto anoressante ed aumentata
vigilanza)
• dopamina (stimolazione locomotoria e azione di
rinforzo)
• 5HT (manifestazione psicotiche ad alte dosi)
TOSSICITA’
Per assunzione di elevate dosi di anfetamina si osserva:
• Irrequietezza ed irritabilità.
• Insonnia
• La stimolazione centrale è seguita da senso di
affaticamento e depressione (anche grave).
• Intossicazioni letali generano convulsioni, coma ed
emorragie cerebrali per ipertensione.
• Allucinazione paranoidi frequenti per uso cronico.
L’intossicazione acuta va trattata con:
• acidificanti delle urine
• Sedativi benzodiazepinici
• Ipotensivi
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ABUSO DEL FARMACO
• In soggetti che abusano del farmaco è comune la
somministrazione ripetuta di amfetamina ad intervalli
di 3-4 ore (si parla in gergo di “run”).
• La somministrazione endovenosa è preferita perché
dà effetti più intensi, si arriva al “rush”
caratterizzato da sensazione di intenso piacere. Il
“run” può durare per molte ore, poi il soggetto crolla
in un sonno profondo per 15-18 ore.
• Si
può
abusare
del
farmaco
anche
per
somministrazione orale, ma con minore intensità
degli effetti psichici.
MECCANISMO DELL’AZIONE DI RINFORZO
Aumentata
liberazione
di
dopamina
nel
accumbens.
nucleus
TOLLERANZA
Si istaura tolleranza anche per l’effetto euforizzante,
per cui si tende ad aumentare le dosi
DIPENDENZA
La dipendenza da amfetamina è soprattutto di tipo
psichico
La sindrome d’astinenza è caratterizzata da:
a) anedonia
b) letargia
c) depressione (pericolosa per la vita)
USO TERAPEUTICO
Attualmente viene sconsigliato
trattamento della obesità
il
suo
impiego
nel
24
Metilfenidato
E’
strutturalmente
e
farmacologicamente
simile
all’amfetamina. Utilizzata per il trattamento dei deficit
dell’attenzione (ADD).
Efedrina
• Oltre a liberare noradrenalina dai neuroni simpatici,
attiva anche recettori α e β adrenergici.
• Sul SNC ha azione simile, ma meno intensa della
amfetamina.
• In
passato
è
stata
molto
usata
come
broncodilatatore, ma il suo impiego è ormai superato
in relazione agli effetti centrali.
Metilendiossimetamfetamina (Ecstasy)
E’ stata sintetizzata all’inizio del ’900 in Germania ed
usata inizialmente come farmaco anoressante.
- Ne è stato fatto uso nella prima guerra mondiale, per
combattere senso di fame e di affaticamento.
- Poi è stata utilizzata in psichiatria come farmaco
“entactogeno”, per favorire la comunicazione tra
psichiatra e paziente. Questo uso è stato abbandonato
verso la fine degli anni ’70.
- Attualmente è usata soltanto come farmaco di abuso
per scopi ricreativi, soprattutto in discoteca.
FARMACODINAMIA
• Sotto l’azione dell’Ecstasy il soggetto si sente:
affabile, loquace, fiducioso, spensierato, euforico,
in situazione di intimità con il prossimo.
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• La musica ritmata e le luci psichedeliche tendono ad
esaltare gli effetti psicotropi dell’Ecstasy.
• L’Ecstasy ha minori proprietà di rinforzo rispetto ad
eroina e cocaina. Consumatori di Ecstasy tendono a
ricorrere ad altri farmaci di abuso.
MECCANISMO DI AZIONE
• Ha la capacità di aumentare i livelli di serotonina e
di dopamina a livello delle sinapsi neuronali.
• Probabilmemte l’aumento di serotonina determina la
maggior parte degli effetti psicotropi dell’Ecstasy;
la dopamina contribuisce a tali effetti.
Il neurone reagisce alla perdita di serotonina attivando il
suo metabolismo nel tentativo di ristabilirne i livelli
interni.
- Si formano grandi quantità di radicali liberi nei neuroni
serotonergici, e la cellula va incontro a danno
ossidativo.
- L’ipertermia accentua le reazioni radicaliche ed il
danno neurotossico.
TOSSICOLOGIA
Tossicità acuta
Si manifesta con:
• ipertermia e convulsioni
• crisi ipertensive e tachiaritmie
• rabdomiolisi
• insufficienza renale
• danni epatici
• edema polmonare
• coagulazione intravasale
26
• morte (ogni 10.000 consumatori fino a 5
morti/anno)
Il rischio di manifestazioni tossiche aumenta per ridotto
metabolismo dell’Ecstasy da carenza di CYP2D6
Però anche CYP1A2 e CYP3A4 metabolizzano l’Ecstasy
Tossicità cronica
Un pregresso uso di Ecstasy provoca:
• ridotta captazione di glucosio in varie aree cerebrali
• ridotta densità del trasportatore per la serotonina
• modificazioni elettroencefalografiche
• problemi di memoria
• danni ai neuroni serotonergici
• danni ai neuroni dopaminergici (morbo di Parkinson)
• danni cardiaci e muscoloscheletrici in bambini esposti
prenatalmente all’Ecstasy.
Trattamento della intossicazione acuta:
• Lavanda gastrica
• Benzodiazepine per convulsioni
• Vasodilatatori per crisi ipertensive
• Antiaritmici per aritmie cardiache
• Dantrolene per ipertermia
• I danni neurotossici non sappiamo
regredire.
come
farli
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USI DEI FARMACI SIMPATICOMIMETICI
1) SHOCK
Nello shock cardiogeno possono essere di grande utilità
la dopamina e la dobutamina perché presentano:
• effetto inotropo; a dosi basse aumenta la gittata
cardiaca senza produrre ulteriore vasocostrizione
• aumenta il flusso ematico renale
In caso si shock settico vanno usati prima antibiotici, poi
farmaci che correggono la disfunzione circolatoria
(dopamina, dobutamina).
Se lo shock è caratterizzato da intensa ipotensione sarà
opportuno l’uso di composti α-adrenergici. Questo può
verificarsi in seguito ad anestesia o lesione spinale.
2) IPOTENSIONE
I farmaci adrenergici possono esser opportuni per
ridurre la marcata ipotensione da anestesia spinale o da
overdose di antiipertensivo.
3) IPERTENSIONE
Gli agonisti α 2 adrenergici ad azione centrale sono usati
come farmaci antiipertensivi.
4)
DECONGESTIONE NASALE
L’uso topico riduce gli effetti indesiderati sistemici, ma
aumentano il rischio di congestione di rimbalzo.
5)
ASMA E MINACCIA DI ABORTO
Si usano agonisti β 2 selettivi. L’uso di aerosol può ridurre
effetti indesiderati sistemici.
Possibile desensibilizzazione.
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6) SHOCK ANAFILATTICO
Adrenalina è il farmaco di scelta.
7)
OBESITA’
Evitare l’uso di questi farmaci: assuefazione, dipendenza,
rapido recupero di peso, depressione residua.
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ANTAGONISTI
α ADRENERGICI
ANTAGONISTI NON SELETTIVI
Fenossibenzamina e dibenamina
Sono aloalchilamine che bloccano irreversibilmente i
recettori α 1 ed α 2.
Fentolamina e tolazalina
Sono delle imidazoline ad azione di blocco reversibile sui
recettori α 1 ed α 2
Sono di interesse storico, non più in uso in Italia, perché
il blocco dei recettori α 2 determina:
• Aumento delle efferenze simpatiche per effetto
centrale
• Aumento
della
liberazione
periferica
di
noradrenalina per blocco degli autorecettori α2.
• Questi effetti riducono quelli da blocco degli α1.
ANTAGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI α 1
Questa classe di farmaci comprende:
Derivati chinazolinici
La Prazosina è il prototipo di questi farmaci.
Ha affinità per i recettori α 1 è circa 1000 volte
superiore a quella per gli α 2.
Altri composti α1 selettivi sono:
30
Terazosina. Presenta il vantaggio di una durata di azione
di 18 ore, per cui è possibile una somministrazione al
giorno.
Doxazosina. Ha T1/2 di 20 ore e durata di azione di 36
ore.
Trimazosina Ha caratteristiche farmacocinetiche molto
simili alla prazosina.
Derivati della 4-aminopiridina
Indoramina. Presenta anche azione vasodilatatrice
diretta. Il principale effetto indesiderato è l’ipotensione
ortostatica
Derivati dell’uracile
Urapidile Oltre a bloccare i recettori α 1, presenta
anche una certa azione agonista sugli α 2 ed antagonista
sui β 1.
FARMACODINAMIA
• Blocco dei recettori α 1 sulle arteriole e sulle vene.
• Non influenzano il meccanismo di feedback della
noradrenalina sul proprio rilascio
• Non aumentano frequenza e gittata cardiaca.
• Non viene attivato il sistema renina-angiotensina.
• Colesterolo totale e LDL diminuiscono. Aumentano le
HDL.
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FARMACOCINETICA
La biodisponibilità dopo somministrazione orale è elevata
Forte legame farmaco-proteico ed eliminazione per
metabolismo epatico.
Il T1/2 nel plasma della prazosina è di 3 ore e la durata
d’azione è di 4-6 ore.
La doxazosina ha emivita di 22 ore
Indoramina ed urapidile hanno emivita di 3 e 5 ore,
rispettivamente.
TOSSICITA’
1) Fenomeno della prima dose: forte ipotensione ortostatica
e sincope (30-90 min) dopo la prima assunzione del
farmaco o alla prima associazione con un altro
antiipertensivo.
2) Ipotensione ortostatica durante tutta la terapia con α 1
bloccanti.
3) Cefalea e sonnolenza.
USI TERAPEUTICI
1) Impiego come antipertensivi. Questi farmaci sono
sufficienti nell’ipertensione lieve o moderata. Possono
essere associati a diuretici o ad antagonisti β adrenergcici
2) Insufficienza cardiaca congestizia. Fanno aumentare
la gittata cardiaca per riduzione del postcarico. Cala
anche la pressione venosa.
3) Ipertrofia prostatica benigna. Riduzione della
resistenza al deflusso dell’urina in caso di ostruzione
prostatica, per effetto sullo sfintere vescicale ed
uretrale
32
ANTAGONISTI α 2 SELETTIVI
Yohimbina
E’ un antagonista competitivo dei recettori α 2 con effetti
opposti a quelli della clonidina.
Provoca infatti:
-aumento della pressione sanguigna
-aumento della frequenza cardiaca
-E’ stato uno dei primi farmaci per la disfunzione
erettile (effetto incerto)
ANTAGONISTI β ADRENERGICI
Si tratta di una classe di farmaci di grossa rilevanza in
campo farmacoterapeutico
Appartengono a questa classe di farmaci
• Antagonisti non selettivi nei confronti di recettori
β 1 e β 2 adrenergici (propranololo, alprenololo,
nadololo)
• Antagonisti β 1 selettivi (metoprololo, esmololo,
atenololo, bisoprololo)
• Antagonisti con attività simpaticomimetica intrinseca
(ISA), ovvero agonisti parziali. Questi comprendono
il pindololo e l’oxprenololo (non selettivi) e
l’acebutololo (β 1-selettivo)
Antagonisti β -adrenergici con attività vasodilatanti
accessorie. Ad esempio il labetatolo è anche agonista
β2 ed antagonista α; il carvedilolo è antagonista dei
recettori α. Possiede anche azione antiossidante ed
antiapoptotica.
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FARMACODINAMIA
4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE
Fig. 4.9. – Principali bersagli farmacologici dei beta-bloccanti.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
-Sistema cardiovascolare
A livello del cuore questi farmaci determinano:
• Riduzione della frequenza cardiaca e riduzione della
forza di contrazione.
• Riduzione della velocità di conduzione atrioventricolare
• Riduzione della automaticità cardiaca.
• La gittata cardiaca diminuisce, soprattutto sotto
sforzo.
• Gli agonisti parziali modificano molto poco la
funzione cardiaca a riposo
A livello vasale si osserva :
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• Aumento delle resistenze periferiche subito dopo
somministrazione di β antagonisti non selettivi
(rimozione del controllo β 2).
• In caso di somministrazione prolungata la resistenza
vascolare periferica torna alla norma. Diminuisce
però se gli antagonisti con ISA residua o hanno
azione vasodilatatrice.
L’effetto antipertensivo di questi farmaci sembra essere
il risultato dei seguenti effetti:
• riduzione della gittata cardiaca
• ridotta liberazione di renina
• blocco dei recettori β 2 neuronali che facilitano la
liberazione di noradrenalina
• riduzione delle resistenze vascolari periferiche per
alcuni antagonisti
4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE
Fig. 4.11. – Principali ipotesi sul meccanismo dell’azione antipertensiva dei beta-bloccanti.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
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Gli antagonisti β adrenergici fanno diminuire la capacità
di lavoro per azione sui recettori β 1 cardiaci e sui β 2
vasali nella muscolatura scheletrica.
In pazienti affetti da angina pectoris aumenta la
tolleranza allo sforzo per ridotto consumo di ossigeno del
cuore.
-Bronchi
Gli antagonisti che bloccano i recettori β 2 sulla
muscolatura
liscia
bronchiale
possono
produrre
broncocostrizione. L’effetto si osserva soprattutto in
soggetti affetti da asma o da broncopneumopatia cronica
ostruttiva
-Effetti metabolici
• I farmaci che bloccano i recettori β 2 riducono la
glicogenolisi e quindi la ripresa dalla ipoglicemia.
• Cautela in soggetti diabetici.
• Viene ridotta la produzione di acidi grassi insaturi.
• Aumentano i trigliceridi e VLDL, mentre diminuiscono
le HDL dopo somministrazione di β bloccanti non
selettivi.
FARMACOCINETICA
Antagonisti liofili come il propanololo presentano rispetto
a quelli più idrofili (ad esempio il metoprololo):
• maggiore metabolismo epatico
• breve emivita
• bassa biodisponibilità
• alto legame farmaco-proteico
• attraversamento della BBB.
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TOSSICITA’
• Bradiaritmia (aumentato rischio per associazione con
calcio antagonisti o glicosidi cardioattivi).
• Diminuita tolleranza all’esercizio fisico
• Rischio di precipitare scompenso in soggetti con
funzione cardiaca compromessa.
• Sensazione di freddo alle estremità.
• La sospensione brusca del β bloccante può causare
attacchi di angina ed aritmie cardiache.
• Broncocostrizione (antagonisti non selettivi).
• Insonnia e depressione.
• Rischio di ipoglicemia in diabetici.
USI TERAPEUTICI
• Trattamento dell’ ipertensione.
• Cardiomiopatia ipertrofica, malattia caratterizzata
da alta pressione telediastolica e componente
ostruttiva all’efflusso del sangue
• Trattamento dell’angina pectoris da sforzo, non in
quella vasospastica
• Trattamento delle aritmie sopraventricolari e
ventricolari
• Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico. Dopo
infarto cardiaco acuto riducono rischio di successivo
infarto e riducono mortalità
• Scompenso cardiaco: in anni recenti è emersa questa
indicazione, apparentemente paradossa. Per questa
indicazione però i dosaggi di β -bloccanti sono
notevolmente più bassi che per altre indicazioni.
L’effetto sembra dovuto a ridotto consumo di
ossigeno e protezione dagli effetti aritmogeni delle
catecolamine.
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• Emicrania: propranololo e timololo sono approvati
dall’FDA per la prevenzione dell’emicrania
• Ipertiroidismo e tireotossicosi: riducono i sintomi
legati alla iperattività adrenergica
• Nel glaucoma riducono la secrezione di umor acqueo
e ne facilitano il drenaggio.
I β 1 selettivi sono da preferire decisamente in soggetti
con broncospasmo, diabete, vasculopatie periferiche,
iperlipidemia.
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FARMACI ATTIVI SUI RECETTORI
DOPAMINERGICI
-La Dopamina trova impiego nello shock cardiogeno in cui
l’insufficienza cardiaca è associata ad ipotensione e
ridotta per fusione renale.
-Antagonisti dei recettori dopaminergici sono usati come
farmaci anti-Parkinson e come antipsicotici
-Antagonisti D2 sono usati come farmaci antiemetici
Gli antagonisti dopaminergici sono oggetto di trattazione
tra i farmaci del SNC.
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