LA MEDICINA BIOLOGICA
M.L. Primo
THERAPEUTICS
RIASSUNTO
Nella storia della medicina l’intestino è
considerato una semplice cloaca deputata a svolgere funzioni, se non marginali,
sicuramente secondarie rispetto ad organi “nobili” come il cervello ed il cuore.
Solo la Medicina Tradizionale Cinese promuove l’intestino a Ministro delle dismissioni, ma sempre e comunque come organo di secondaria importanza.
La scoperta che l’intestino è sede indipendente di integrazione ed elaborazione
neurale costituisce una innovazione con
implicazioni rilevanti circa la valutazione
delle relazioni organismo-intestino-microbiota, in cui l’intestino possiede, rispetto al cervello, un ordine “altro”; un altro tipo di strutturazione, ma non per questo meno chiaro ed ordinato.
Le ricerche di neuroanatomofisiologia
hanno posto l’accento sulla presenza di
un cervello viscerale che indica l’importanza dell’intestino nella vita organica ed
emozionale.
L’Apparato gastrointestinale dei Mammiferi possiede la peculiare proprietà di essere dotato di un Sistema Nervoso intrinseco (Sistema Nervoso Enterico, SNE, definito anche come secondo cervello o cervello viscerale) in grado di regolare autonomamente tutte le funzioni digestive.
GENNAIO - MARZO 2015
THE GUT BRAIN MICROBE AXIS:
IL CERVELLO VISCERALE
– NEUROLOGIA E NEUROBIOPATOLOGIA
DELL’APPARATO DIGERENTE
PRIMA PARTE
THE GUT BRAIN MICROBE AXIS: THE VISCERAL BRAIN
– NEUROLOGY AND NEUROBIOPATHOLOGY OF THE DIGESTIVE SYSTEM
FIRST PART
Generazioni di medici sono stati indottrinati secondo i paradigmi del “corpo” da un lato e della
“mente-psiche” dall’altro, come i cavalli divergenti
di Platone, generando incompatibilità di pensiero,
attualmente non più ammissibili e storicamente superate.
Leonello Milani
La Medicina Biologica, 2005/4; 46.
PAROLE CHIAVE CERVELLO VISCERALE, NEUROBIOPATOLOGIA, MICROBIOMA, LOW DOSE, -HOMACCORD®,
ENTEROSGEL®
SUMMARY: In the history of medicine the
intestine has always been considered a simple
sewer appointed to perform functions, if not
marginal, certainly less important than those of
the “noble” organs, such as the brain and the
heart.
Only Traditional Chinese Medicine promotes it,
considering it the Minister of disposals, but still
a “second line” organ.
The discovery that the intestine is the
independent seat of neural integration and
processing, constitutes an innovation with
relevant implications regarding the evaluation
of the body-gut-microbiota relationship, in
which the intestine has, compared to the brain,
“another” order, another type of structure, but
not lacking in clarity and order.
The neuroanatomic-physiologic research has
focused on a visceral brain that indicates the
importance of the intestine relating to organic
and emotional life. The Gastrointestinal
Apparatus of Mammals has the peculiar
property of being equipped with an intrinsic
Nervous System (Enteric Nervous System, ENS
also called second or visceral brain), able to
adjust independently all digestive functions.
KEY
WORDS:
VISCERAL
BRAIN,
NEUROBIOPATHOLOGY, MICROBIOME, LOW
®
®
DOSE, -HOMACCORD , ENTEROSGEL
INTRODUZIONE
Storicamente la pratica medica si è basata sulla relazione lineare e causale tra
malattia e lesione di un organo.
– In Medicina, fatta eccezione per alcune condizioni che si manifestano
acutamente (es. le infezioni), non è
sempre possibile stabilire questa relazione diretta di causa-effetto che possa
dare ragione dei sintomi.
In Gastroenterologia, in oltre il 40% dei
casi, non si è in grado di riconoscere la
causa dei disturbi, che vengono per
questo definiti “funzionali” (DFGI) e ge-
neralmente interpretati come conseguenza di un’alterazione della funzione dei visceri e/o della psiche.
Questi disturbi colpiscono elettivamente il genere femminile.
– Secondo recenti dati epidemiologici
rilevati negli Stati Uniti e nel Regno
Unito, questi rappresentano il 25-50%
delle visite di Medicina generale e la
metà di quelle gastro-enterologiche.
Studi osservazionali su gruppi familiari
hanno identificato un clustering per le
malattie funzionali dell’Apparato digerente, per le quali sono importanti sia i
fattori ereditari sia il polimorfismo dei
27
LA MEDICINA BIOLOGICA
GENNAIO - MARZO 2015
recettori adrenergici, oppioidi e serotoninergici.
La serotonina (5 idrossitriptamina 5HT), fondamentale per la peristalsi intestinale, è presente con sette tipi di recettori: in particolare il recettore 5HT
tipo 3 è responsabile della motilità intestinale post-prandiale.
– In pazienti affetti da colon irritabile la
stimolazione del recettore 5HT tipo 3
provoca crampi, diarrea e borborigmi.
In Letteratura sono segnalate famiglie i
cui membri sono colpiti con frequenza
statisticamente significativa da Sindrome del colon irritabile, dolore cronico
ricorrente, dispepsia e reflusso gastroesofageo.
– Si ritiene che le infezioni acute del
Tratto gastrointestinale e la flogosi della
mucosa possano essere fattori scatenanti una cascata di eventi che determinano le manifestazioni cliniche dei DFGI,
per i quali il polimorfismo dei geni immunomodulanti e neuromodulanti potrebbe svolgere un ruolo fondamentale.
L’anomalo riconoscimento di segnali
sensitivi afferenti e l’ipersensibilità viscerale potrebbero essere fattori deter-
FIG. 1
minanti i DFGI, mentre lo stress ed i disturbi psichiatrici, anche se hanno un
ruolo importante nella comorbidità,
non sono l’unica causa dei sintomi.
– Attualmente i DFGI sono classificati
come patologie psicosomatiche e come
tali identificate esclusivamente dai sintomi. Tuttavia, crescenti evidenze sperimentali sembrano dimostrare che i
DFGI possano essere patologie organiche e multifattoriali nelle quali il Sistema Nervoso, il microbioma e le sue differenti componenti svolgono un ruolo
fisiopatologico fondamentale.
... LA RI-SCOPERTA È POSITIVA
TANTO QUANTO LA SCOPERTA
Nel 1833 il chirurgo americano William
Beaumont (1785 -1853) aveva osservato
gli effetti del Sistema Nervoso Enterico
(SNE) in un soldato portatore di una
profonda ferita addominale mal rimarginata (FIG. 1).
– Beaumont studiò attentamente il paziente osservando direttamente il suo
stomaco, e notò che l’arrossamento della parete gastrica e la secrezione di succhi gastrici erano correlati all’umore del
malato: quando il pz. era di pessimo
umore lo stomaco appariva molle; nei
momenti di gioia era ben irrorato, mentre nei momenti di rabbia il viscere appariva molto teso.
Queste attente osservazioni avrebbero
trovato riscontri clinici nel quotidiano,
costituendo i cosiddetti disturbi funzionali, tanto fastidiosi quanto muti alle indagini diagnostiche e strumentali.
– Al tempo non se ne colse la rilevanza e tali osservazioni caddero nell’oblio.
Il concetto di “secondo cervello” come
entità a sé stante vide effettivamente la
luce quando i ricercatori stabilirono e
dimostrarono l’esistenza di un secondo
cervello nell’intestino, con gli studi sui
cani di Bayliss e Starling nel Regno Unito (XIX secolo).
I due ricercatori isolarono un’ansa intestinale in animali anestetizzati e studiarono gli effetti della stimolazione dell’intestino dall’interno della sua cavità
per poi mimare le conseguenze esercitate dai normali contenuti intestinali
sulle pareti del canale.
I due ricercatori osservarono che, aumentando la pressione all’interno di un
segmento intestinale, quest’ultimo rispondeva con un comportamento stereotipato, ovvero evidenziava movimenti muscolari che avevano come
conseguenza la spinta dei contenuti del
canale in una sola direzione.
– I movimenti propulsivi consistevano
in un’onda discendente coordinata di
contrazione a monte e rilasciamento a
valle che spingeva il contenuto intestinale verso il retto.
Definirono questa risposta come la “legge dell’intestino”, oggi conosciuta come
riflesso peristaltico, e la associarono
correttamente ai nervi.
M.L. Primo, 2014
28
– Quando sezionarono tutti i nervi delle
anse intestinali in entrata ed in uscita fecero un’importante scoperta che dava
credito a tale legge; erano consci che se
LA MEDICINA BIOLOGICA
avessero tagliato tutti i nervi correlati
agli altri organi i riflessi sarebbero stati
aboliti perché il comportamento dei riflessi, tranne che nell’intestino, comporta ovunque la partecipazione del cervello o del midollo spinale.
왘 Nell’intestino il taglio non pregiudicava l’onda peristaltica: se i nervi estrinseci non erano necessari, allora dovevano essere quelli intrinseci a fare il lavoro, ovvero valeva quello che essi definirono il “meccanismo nervoso locale”.
– Bayliss e Starling ritenevano ragionevole concludere che i nervi intrinseci
fossero i responsabili della “legge dell’intestino” poiché sapevano, ancor prima di iniziare i propri studi, che nelle
pareti di questo viscere era presente un
complicato Sistema Nervoso (plesso di
neuroni e fibre nervose) scoperto dal ricercatore tedesco Auerbach.
Questo plesso, indovato tra i due strati
della muscolatura che circonda l’intestino, è il Plesso di Auerbach (plesso
mienterico).
Successivamente fu descritto un altro
Plesso di dimensioni minori nella sottomucosa, il Plesso di Meissner (plesso
sottomucoso).
– Diciotto anni dopo la divulgazione
della “legge dell’intestino”, nel 1917,
Trendelemburg fissò un’ansa intestinale
isolata di cavia su un tubo cavo a forma
di “J”: sospese l’intestino sul suo sostegno tubolare ad una provetta da test
contenente una soluzione nutriente calda che veniva ossigenata.
L’intestino sopravvisse in tale ambiente
artificiale.
Quando il ricercatore soffiò attraverso il
tubo a J nell’intestino, questo rispose
mimando lo stesso comportamento riflesso come secondo la “legge dell’intestino”.
L’espressione attuale di riflesso peristaltico fu introdotta da Trendelemburg
per descrivere l’attività propulsiva
dell’intestino indotta dalla pressione.
Affinché in un sistema che non contie-
ne altro se non intestino parta il riflesso, occorre che tutti gli elementi necessari siano intrinseci alle sue pareti;
questo sistema neurale non esiste in
alcun altro organo.
Nel 1921 Langley pubblica il volume “Il
sistema nervoso autonomo”.
Secondo l’aut. cit. il Sistema Nervoso
Autonomo (SNA) ha solo vie a senso
unico verso gli organi periferici.
Molti testi affermano il concetto che
le attività controllate dal SNA sono involontarie e che vi sono nervi autonomi che rilevano quello che accade in
periferia, e quindi informano il cervello.
– Benché sia vero che le attività comandate dal SNA non siano solitamente sotto il controllo cosciente e che un altro
Sistema di nervi motori controlli i movimenti dei muscoli scheletrici attivati volontariamente, questa differenza non è
assoluta.
– Alcuni individui sono in grado, attraverso un allenamento specifico, di modificare autonomamente il proprio battito cardiaco, mentre nessuno è in grado di far contrarre a proprio piacimento
alcuni muscoli scheletrici – come per
esempio quelli dell’orecchio medio –
che si attivano solo come risposta involontaria riflessa al rumore.
Nonostante gli studi citati, il concetto
che il SNA sia un’entità composta da
tre parti fu abbandonato, messo in ombra dalla scoperta dei neurotrasmettitori, il che spiegava gli effetti dello stimolo dei nervi simpatici e parasimpatici
(similmente toccò all’Immunità innata
messa in ombra dalla scoperta degli anticorpi); il Sistema Nervoso Enterico
(SNE) era considerato parasimpatico.
Esisteva una ragione logica, seppur
imperfetta: il nervo vago, che innerva
l’intero Apparato gastrointestinale dall’esofago a metà colon, è un nervo
cranico.
Laddove termina il suo territorio di distribuzione subentrano i nervi sacrali.
GENNAIO - MARZO 2015
Bisogna – tuttavia – considerare che la
maggior parte dei neuroni enterici non
sono innervati direttamente né dalle fibre del vago, né dai nervi sacrali.
La muscolatura liscia e le ghiandole
intestinali sono caratterizzate da
complessi circuiti neurali enterici intrinseci che possono coinvolgere
molti neuroni, per cui le fibre vagali
e sacrali possono essere irrilevanti per
molti dei compartimenti intestinali.
Nel 1981 il SNE è stato ri-scoperto e riaccettato fornendo respiro ad un nuovo
campo di ricerca: la neuro-gastroenterologia.
UN INTESTINO PIÚ CORTO PER
UN CERVELLO PIÚ GRANDE
I vantaggi per l’uomo di possedere un
cervello più grande è evidente, ma ad
alto prezzo. In termini metabolici il cervello è uno degli organi più costosi; anche se corrisponde solo a circa il 2%
del peso corporeo, consuma circa il
25% di tutta l’energia fornita dal cibo.
Questo dato presenta implicazioni importanti sull’economia corporea complessiva a partire dall’Apparato digerente.
È probabile che l’ampio addome delle
nostre antenate Australopitecine contenesse un grande Apparato digerente (in
netto contrasto con gli esseri umani attuali) di notevole impegno energetico,
quasi quanto il cervello (per ottenere
una quota sufficiente di calorie i Primati
non umani devono alimentarsi quasi in
continuazione).
Homo sapiens infatti, oltre che dal volume del cervello, è ben individuabile anche dagli organi interni, molto piccoli rispetto alla dimensione corporea.
È ormai assodato che la riduzione
dell’intestino nel corso dell’evoluzione umana sia stata una scelta obbligata per poter sviluppare il cervello
ed abbia implicato la necessità di
29
LA MEDICINA BIOLOGICA
GENNAIO - MARZO 2015
ectoderma non neurale
piastra neurale
BMP
A
doccia neurale
piega neurale
B
C
BMP
CELLULE DELLA
CRESTA NEURALE
tubo neurale
cresta neurale
D
www.treccani.it
M.L. Primo, 2014
FIG. 2
CRESTA NEURALE
Anche la flora batterica intestinale
avrebbe avuto (ed ha) un’influenza sullo
sviluppo del cervello, e quindi anche
sul comportamento: il microbiota con il
suo microbioma sarebbe – dunque –
l’interfaccia tra alimentazione e genetica dell’evoluzione.
– Nel 2011 si è scoperto che topi di laboratorio privi di batteri intestinali sono
più curiosi e meno timorosi delle specie
con una colonizzazione intestinale normale.
I ricercatori hanno – inoltre – verificato
che il fattore di crescita nervoso BDNF
(Brain Derived Neurotrophic Factor) si
accumula nell’ippocampo di topi allevati ad hoc e che nel contempo varia la
composizione dei recettori nell’amigdala, il principale centro cerebrale della
paura.
Per indurre le molteplici reazioni chimiche che convertono un pasto in energia
fruibile, l’ambiente interno dell’intestino deve essere regolato, il contenuto
mescolato e gli enzimi digestivi devono
essere presenti nelle concentrazioni e
nelle tempistiche ottimali.
Ectoderma
Cellule migranti
della cresta neurale
È necessario – dunque – disporre di un
sistema di sensori in grado di rilevare il
progredire della digestione e valutare le
condizioni presenti nell’intestino in
ogni momento.
Le informazioni ottenute devono poi essere coordinate per garantire che l’ambiente interno dell’intestino favorisca
l’assorbimento dei nutrienti.
Tubo neurale
Notocorda
Ectoderma
Mesoderma
Cellule
Osteoblasti
muscolari lisce Osteoclasti
Adipociti
Condrociti
Melanociti
Cellule
di Schwann
Neuroni
M.L. Primo, 2014
FIG. 3
una dieta di alta qualità, diversa dalla
precedente, quasi esclusivamente a
base vegetale.
Così, quando i nostri antenati erano
soltanto al principio della fase di
espansione cerebrale, la riduzione dell’Apparato digerente potrebbe aver imposto la dipendenza da cibi molto ricchi di energia, quali proteine e grassi
animali.
30
Prima dell’evoluzione in cacciatoriraccoglitori, gli Ominidi si cibavano
probabilmente di carogne animali, del
midollo contenuto nelle ossa fratturate
e – nei casi più fortuiti – dei visceri e
del loro contenuto batterico: è possibile che parte della nostra attuale flora
eubiotica si sia sviluppata al tempo
grazie a questi contatti tra specie simbiotiche.
– Oltre alla nutrizione vera e propria
l’intestino deve anche difendere se stesso e – per estensione – il resto del corpo
da una invasione di germi ostili, xenobiotici, farmaci, etc., continuamente sul
punto di creare danni se quest’organo
“abbassa la guardia”.
– Per far funzionare correttamente l’intestino occorre una potenza nervosa
talmente grande che l’evoluzione ha
spinto verso un “cervello” nell’organo
stesso.
Sono stati coinvolti così tanti neuroni
che se tutti questi dovessero essere con-
LA MEDICINA BIOLOGICA
trollati a livello centrale, lo spessore delle fibre nervose di collegamento sarebbe enorme.
Inoltre, queste vie sarebbero in grave
pericolo in caso di eventuale recisione.
ORIGINE DEL SNE
L’intestino è il solo organo a contenere un Sistema Nervoso intrinseco
(SNE), in grado di mediare i riflessi in
completa assenza di input cerebrali
o spinali.
Un SNE è stato presente in ciascuno dei
nostri predecessori (c.d. Cordati) nel
corso dei milioni di anni di evoluzione.
Quando i primi Vertebrati acquisirono
una colonna vertebrale, svilupparono
un cervello nel capo ed un intestino con
un’intelligenza propria.
In tal modo, mentre il cervello sviluppava la cognizione, l’intestino si occupava
della digestione e dell’assorbimento;
non era necessario dedicare la preziosa
energia cerebrale a faccende relative ai
visceri, poichè questi erano autonomi.
– L’organismo, se sano, funziona in perfetto silenzio funzionale tanto che ci si
ricorda dei propri visceri solo quando
questi sono disfunzionali.
Poche cose sono penose come un intestino inefficiente dotato di sensibilità; il
cervello intestinale si è evoluto in contemporaneità a quello endocranico.
GENNAIO - MARZO 2015
lule che compare accanto alla struttura
che diventerà il cervello ed il midollo
spinale di tutti gli embrioni dei Vertebrati e che in seguito scompare.
a svilupparsi mediante NT3 (Guna-NT3
4CH-15CH-30CH, 20 gtt. 2 volte/die)
ne diventano dipendenti, così da morire
se esso non viene più secreto.
Il SNE è formato dalle cellule della cresta neurale che migrano verso l’intestino
provenienti solo da tre regioni molto
specifiche della cresta stessa ed in particolare dal punto della cresta localizzato sotto l’area dove si svilupperanno
i padiglioni auricolari dell’embrione.
La più potente neurotrofina (derivata
dalla linea gliale cellulare) è il GDNF.
Questo favorisce lo sviluppo e la sopravvivenza in coltura di cellule di mesencefalo (che contengono dopamina),
oltre che delle cellule del SNE.
– La degenerazione di queste cellule
causa il morbo di Parkinson non solo
nel cervello cranico ma anche nel cervello enterico dove si repertano le classiche lesioni (corpi di Lewy).
– Questo livello è definito regione vagale della cresta.
Le cellule della cresta neurale migrano
dalla regione vagale verso l’intestino
lungo un percorso seguito successivamente dai 2 nervi vaghi.
Le cellule della cresta vagale colonizzano il Sotto Apparato intestinale per tutta
la sua estensione oro-anale; il microambiente intestinale fetale è fondamentale
per la loro migrazione, sia per quanto
riguarda la matrice connettivale (in particolare la laminina), sia per quanto riguarda i fattori trofici (neurotrofine).
L’NT3 favorisce lo sviluppo delle cellule
derivate dalla cresta neurale e le mantiene in vita: le cellule nervose indotte
Se ne deduce che il SNE può contenere
almeno alcune cellule correlate alle cellule nervose contenenti dopamina nel
mesencefalo.
Il GDNF potrebbe – così – tenere sotto
controllo anche le cellule nervose dell’intestino.
Anche se è ovvio che la vita stessa dipende dall’avere un SNE efficiente, al
momento della nascita questo non ha
ancora raggiunto la piena maturità; dopo la nascita lo sviluppo continua, così
come accade per il SNC.
FIG. 4
Uno dei grandi problemi sulle origini
del SNE è legato al fatto che le cellule
che lo originano non fanno parte dell’intestino al momento della formazione
dell’Apparato gastrointestinale.
Solo nel 1954 si fece luce sull’argomento
grazie a Yntema and Hammond che –
utilizzando embrioni di pollo – fornirono
la prova che il SNE, come la maggior
parte del Sistema Nervoso Periferico,
deriva dalla cresta neurale (FIGG. 2 , 3).
La cresta neurale – che si origina al termine delle terza settimana di gestazione – è un aggregato temporaneo di cel-
MUSCOLARIS EXTERNA
MUSCOLARIS MUCOSAE
M.L. Primo, 2014
31
LA MEDICINA BIOLOGICA
GENNAIO - MARZO 2015
Nel topo le cellule nervose enteriche
continuano a svilupparsi nel primo mese di vita.
Non è stato ancora determinato per
quanto tempo dopo la nascita l’uomo
continui ad aggiungere cellule nervose
enteriche ma, data la differenza di ciclo
vitale, un mese di vita di un topo equivale a circa tre anni di un uomo.
L’acquisizione post-natale di nuove cellule nervose enteriche indica che il SNE
di un neonato è plastico ed in via di sviluppo, così come il suo SNC.
Pertanto è plausibile che le prime
esperienze di un intestino giovane
possano influire sulla “personalità” del
cervello enterico che matura al proprio interno.
– È esperienza nota che frequentemente
i bambini sofferenti di coliche intestinali
diventino adulti con Sindrome del colon irritabile o – comunque – con disfunzionalità del crasso: si ha ragione di
ritenere che ciò che accade all’intestino
durante l’infanzia possa influire sul tipo
di Apparato intestinale che esso diventerà.
– Il primo sviluppo di cellule nervose
enteriche secernenti serotonina (GunaSerotonin 4CH-15CH-30CH, 20 gtt.
2 volte/die) solleva la possibilità che
questo messaggero possa essere un fattore di crescita, oltre che un neurotrasmettitore.
왘 ORGANIZZAZIONE
MORFO-FUNZIONALE DEL SNE
L’attività intestinale è controllata da centinaia di milioni di cellule nervose che
costituiscono il cervello addominale, il
SNE come definito dai neuro-gastroenterologi.
Il SNE è il più voluminoso agglomerato
di cellule nervose esterno al cervello,
superando il numero di tutti i neuroni
del midollo spinale (FIG. 4).
Nell’intestino tenue sono presenti più di
cento milioni di neuroni, un numero
circa uguale a quello dei neuroni che
costituiscono il midollo spinale.
– Aggiungendo i neuroni dello stomaco,
dell’esofago e del crasso si supera di
molto quelli del midollo spinale: vi sono più neuroni nel SNE che in tutto il resto del SNP.
Il SNE è anche un grande deposito di
neurotrasmettitori, serotonina in primis,
e questo suggerisce che la lingua parlata
dalle cellule del SNE sia ricca ed articolata come quella del cervello.
Il cervello addominale è responsabile di
molte funzioni, tra cui le più importanti
sono il trasporto di sostanze attraverso
la mucosa intestinale ed il controllo della peristalsi e del flusso sanguigno della
parete intestinale.
– Se necessario sceglie tra diversi pro-
Durante il sonno il cervello addominale
induce ritmici movimenti ondulatori
nell’intestino simili ai rapidi movimenti
oculari della fase REM.
Il cervello addominale coopera con il
SNA orto- e parasimpatico, ossia con
quel complesso di cellule nervose che
regolano le funzioni organiche fondamentali e che non sono controllate dalla
coscienza e dalla volontà.
Il SNE per molti aspetti anatomici ricorda il SNC.
Qui si ritrovano – infatti – tre tipi di cellule: i neuroni sensoriali, gli interneuroni che dirigono l’attività di altre cellule
nervose (sorta di stazione intermedia)
ed i motoneuroni che attivano i movimenti degli organi digestivi.
Gli interneuroni sono cellule che aggiungono strati di complessità e sofisticazione che distinguono il SNC e il SNE
dai gangli periferici localizzati al di fuori dell’intestino.
Grazie agli interneuroni il SNE può modulare ed elaborare le informazioni ricevute usando come trasmettitore la serotonina, lingua madre delle “chiacchierate”
tra neuroni per le “lunghe distanze” e la
sostanza P per il “pettegolezzo locale”.
CELLULE INTERSTIZIALI DI CAJAL
E NEUROTRASMISSIONE ENTERICA
FIG. 5
LE CELLULE INTERSTIZIALI DI CAJAL MEDIANO LA NEUROTRASMISSIONE ENTERICA
RIGONFIAMENTO
Interstitial cell of Cajal: What are they and why should you care?
http://liferaftgroup.org/2009/06/interstitial-cells-of-cajal-what-are-they-and-why-should-you-care
32
grammi, ad esempio per le varie fasi digestive o prescrivendo all’intestino una
fase di riposo.
Le cellule interstiziali di Cajal (ICC,
Interstitial Cajal Cells) sono cellule situate nello spazio interstiziale.
– Svolgono l’importante funzione di pacemaker dell’Apparato gastrointestinale, in quanto la loro depolarizzazione
provoca la contrazione della tonaca
muscolare liscia dello stomaco e dell’intestino alla base dei movimenti peristaltici, fondamentali per il mescolamento e la progressione del contenuto
gastro-enterico.
Studi recenti suggeriscono che le ICC
LA MEDICINA BIOLOGICA
siano molto più che semplici pacemaker della muscolatura (FIG. 5).
Sembra che le ICC ricevano anche messaggi dai nervi e che li trasmettano alla
muscolatura, esattamente come aveva
ipotizzato Cajal.
– Infatti, quando si tratta del neurotrasmettitore inibitore che determina il rilassamento del muscolo, le ICC agiscono da amplificatori, non solo trasmettendo il messaggio dei nervi, ma anche
potenziandolo.
– Una delle molecole più importanti
che i nervi utilizzano per il rilassamento
della muscolatura intestinale è un gas:
l’ossido nitrico.
Utilizzare un gas per questo scopo è
complesso perché i neuroni non sono in
grado di immagazzinarlo e di trattenerlo
per utilizzarlo quando necessario.
– I nervi devono produrre ossido nitrico
fresco ogni volta che questo deve essere utilizzato.
Quando ciò accade l’ossido nitrico diffonde dai nervi segnalando alle ICC di
imitarli e di produrne ulteriormente.
Anche altri neurotrasmettitori come il
VIP (peptide intestinale vasoattivo) possono stimolare le ICC affinchè formino
e rilascino ossido nitrico.
Tutto questo gas rilasciato intorno alla
muscolatura liscia, così come i segnali
elettrici delle ICC, passa sulle cellule
della muscolatura ed aiuta a portare la
muscolatura sotto il controllo inibitorio.
– Quando i neuroni decidono che la
muscolatura si debba rilassare, allora i
nervi e le ICC si assicurano che ciò accada.
I neuroni prendono le grandi decisioni
che determinano le azioni finali della
muscolatura intestinale; le ICC ricevono
il messaggio e lo amplificano aiutando
a mantenere sotto controllo la massa
muscolare.
– Per l’evoluzione è stato probabilmente
più economico ideare una cellula inter-
media (che può moltiplicarsi ed essere
sostituita) anziché aumentare il numero
dei neuroni che sono insostituibili.
Il ruolo delle ICC nella patogenesi di
molti tipi di malattie intestinali è oggetto di studio in numerosi laboratori di ricerca.
Tra le possibili condizioni legate ad
anomalie delle ICC vi sono sicuramente
le varie forme di pseudo-ostruzione.
L’intestino può smettere di funzionare
anche quando i neuroni sono presenti e
la muscolatura appare normale: il danno è nelle ICC.
Nel cervello addominale sono anche
presenti centri nervosi simili alle interconnessioni del cervello cranico e del
midollo spinale capaci di integrare e di
elaborare le informazioni.
I collegamenti tra SNC e SNE sono innumerevoli.
Circa il 90% delle vie nervose si dirige
verso il cranio trasmettendo segnali originati nell’Apparato digerente che molto raramente percepiamo coscientemente.
È probabile che questi stimoli generino
un “rumore di fondo emozionale” che
si riflette in stati d’animo positivi o negativi. È probabile che il SNE faccia parte dell’inconscio in senso freudiano.
Esistono anche collegamenti nervosi
che viaggiano in direzione opposta, dal
cervello all’intestino: il cervello dunque
influisce sulla digestione nonostante
questa avvenga svincolata dal cervello.
– Stress emotivi, eventi traumatici, difficoltà ambientali con sensazione di allerta possono causare disturbi funzionali gastrointestinali quali nausea, vomito,
diarrea e crampi.
Se è vero che il cervello può influenzare
il comportamento dell’intestino, quest’ultimo può anche gestirsi autonomamente senza ulteriori istruzioni dall’alto.
– Solo 1000-2000 fibre nervose collegano il cervello al centinaio di milioni di
neuroni presenti nell’intestino tenue;
GENNAIO - MARZO 2015
questi ultimi svolgono il proprio compito anche quando si interrompe ogni
connessione con il cervello: tuttavia solo da poco tempo i ricercatori hanno
cominciato a ritenere che possa essere
possibile che le malattie intestinali insorgano direttamente all’interno dell’intestino e che possa esistere una sorta di
psiconevrosi degli organi gastrointestinali.
Il disfunzionamento del SNE potrebbe
essere resistente alle terapie mirate alla
psiche.
Lo sfregamento della mucosa intestinale
[una delle azioni di Enterosgel® (idrogel
idrofobico inerte del silicio)] favorisce
la secrezione della mucosa stessa: questo è un riflesso nervoso che coinvolge
la stimolazione dei neuroni sensitivi intrinseci del plesso sottomucoso.
I neuroni sensitivi inviano il segnale a
quelli secretomotori e questi – a propria volta – fanno sì che le cellule delle
cripte del rivestimento intestinale secernano cloruri ed acqua nel lume intestinale.
Il trasmettitore dei nervi secretomotori è
l’acetilcolina o il VIP.
– Lo sfregamento della mucosa provoca
anche la secrezione di serotonina da
parte delle cellule enterocromaffini
(EC).
– Queste sono le cellule che congiuntamente producono e contengono oltre il
95% della serotonina dell’organismo.
L’aumento di pressione all’interno del
lume intestinale che attiva la secrezione
intestinale è lo stimolo naturale che viene imitato sperimentalmente irritando la
superficie della parte di colon isolata.
Le cellule EC sembrano essere recettori
sensoriali: la stimolazione meccanica,
lo sfregamento e la deformazione da
pressione attivano la secrezione di serotonina che viene immessa non nel lume
intestinale, ma nella parete sotto l’epitelio, dove è in contatto con i vasi sanguigni e le fibre nervose.
Parte della serotonina entra nel flusso
sanguigno dove viene rapidamente
33
LA MEDICINA BIOLOGICA
GENNAIO - MARZO 2015
PREGANGLIARE CORTO
PREGANGLIARE LUNGO
GUAINA MIELINICA
FIBRE NERVOSE CON GUAINA
DI PROTEZIONE: RISPOSTE PIÙ
VELOCI E PRECISE DI QUELLE
SIMPATICHE
POSTGANGLIARE LUNGO
FIBRE NERVOSE SENZA
GUAINA MIELINICA CHE CONVOGLIANO
LENTAMENTE:
RISPOSTE LENTE E DISPERSIVE
POSTGANGLIARE CORTO
M.L. Primo, 2014
gangliare perché i suoi processi vanno
dai gangli agli effettori.
– Le conseguenze di tale organizzazione hanno risvolti importanti: un segnale
che parta dal SNC e sia diretto ad un
muscolo scheletrico vi giunge intatto ed
immutato (o non viene ricevuto), per cui
rientra nel fenomeno del tutto o nulla,
bianco o nero.
Al contrario, un segnale che parta dal
SNC per raggiungere il cuore, una
ghiandola, etc., può essere amplificato,
indebolito o modulato diversamente dai
processi che si verificano nelle sinapsi
del SNA.
L’attivazione degli effettori del SNA è
molto più precisa di quella del muscolo
scheletrico in quanto sono ammesse anche tutte le tonalità del grigio.
FIG. 6
inattivata dalle cellule ematiche e dal
fegato.
Ogni volta che si applica serotonina sulla superficie intestinale qualcosa accade: sette recettori differenti rispondono
alla serotonina scatenando una varietà
di risposte.
I nervi stimolati dalla serotonina sono
sensitivi e motori.
I nervi motori sono stimolatori della secrezione a livello delle cripte.
I sensitivi intrinseci avviano movimenti
peristaltici ed i riflessi di secrezione.
I sensitivi estrinseci collegati al SNC sono responsabili della nausea e, se la stimolazione è sufficientemente forte, di
crampi e vomito.
Il rilascio mucosale di serotonina è importante non solo per il segnale inviato
all’intestino di avvio dei riflessi peristaltici e secretori, ma anche per l’invio
di messaggi dall’intestino al cervello,
tramite le fibre sensitive vagali.
Il contenuto di informazioni dirette al
cervello, benchè non del tutto noto, potrebbe includere quel tipo di input che
viene percepito come senso di fastidio,
poi di nausea e di completo malessere,
34
spesso riferito dai pazienti.
Un tempo questo tipo di segnale probabilmente aveva una valenza di sopravvivenza e si è conservato sino ad oggi.
Un intestino infiammato va sicuramente
mantenuto libero dagli alimenti, come
ben si osserva negli animali e nei piccoli lattanti.
DIFFERENZA TRA I NERVI DIRETTI
AI MUSCOLI SCHELETRICI ED I
NERVI AUTONOMI
Tutti i nervi destinati alla muscolatura
volontaria vanno direttamente dal SNC
ai muscoli scheletrici.
I nervi autonomi non possiedono linee
dirette, ma sempre interrotte almeno da
una sinapsi.
– Un segnale autonomo proveniente dal
cervello viene trasportato da due o più
neuroni. Il primo neurone della catena
si trova all’interno del cervello o del midollo spinale.
Questo neurone passa le istruzioni ad
un secondo neurone localizzato in un
ganglio, perciò definito pregangliare.
Il secondo neurone si definisce post-
Questa precisione raggiunge un crescendo nell’intestino: non solo il segnale
è perfetto, ma permette un adattamento
immediato qui e ora alle circostanze che
continuamente si modificano.
È questo il motivo per cui i medicinali low dose complessi della serie Homaccord® producono brillanti risultati nelle patologie disfunzionali:
l’accordo di potenza rispetta il meccanismo fisiologico di base legato alla sfumatura del messaggio, potendo
– a propria volta – modulare, amplificare od indebolire il segnale con le
basse, medie ed alte diluizioni.
Langley, agli inizi del 1900, aveva capito che poteva usare la sede dei nervi
pregangliari per definire due sezioni del
SNA, osservando che era possibile reperire le fibre nervose pregangliari in alcuni dei nervi cranici.
I gangli obiettivo di tali fibre nervose
tendevano a trovarsi negli organi da essi innervati o comunque in stretta prossimità; notò, inoltre, che non vi erano
fibre nervose pregangliari a partenza
dal midollo spinale nella regione del
collo, ma che ai livelli toracico-lombare e sacrale tali nervi erano di nuovamente presenti.
LA MEDICINA BIOLOGICA
– Sorprendentemente, le fibre pregangliari della regione toracica e lombare
erano diverse da quelle situate nei nervi
cranici.
– I gangli obiettivo degli emissari toracico e lombare dei nervi pregangliari
non erano localizzati negli organi da essi innervati e neppure in loro prossimità.
Al contrario, erano situati in prossimità
della colonna vertebrale ad una distanza considerevole dai loro effettori.
A livello sacrale le fibre assomigliavano
nuovamente a quelle del cervello, in
quanto i gangli erano ancora una volta
posti lontano dal SNC, vicino agli effettori.
È ancora Langley che usò la somiglianza degli emissari cranici e sacrali per
definire questa parte Sistema Parasimpatico e quello degli emissari toracico
e lombare Sistema Simpatico.
A differenza dei ben definiti gangli simpatici paravertebrali, i gangli parasimpatici sono difficili da individuare anatomicamente perché collocati all’interno o appena all’esterno dell’organo che
innervano.
Di conseguenza i nervi pregangliari diretti ai nervi parasimpatici sono lunghi,
mentre i nervi post gangliari sono corti.
È l’opposto della catena simpatica in
cui i nervi pregangliari sono corti e
quelli post gangliari lunghi.
Tale differenza anatomica ha importanti
significati funzionali.
– Sia nel Sistema Simpatico che in quello Parasimpatico i nervi pregangliari sono protetti da una guaina mielinica e
conducono rapidamente, mentre i nervi
postgangliari non sono rivestiti da mielina e conducono lentamente; le risposte parasimpatiche perciò tendono ad
essere più rapide e precise di quelle
simpatiche che solitamente sono più
lente e dispersive (FIG. 6).
Pertanto le risposte parasimpatiche tendono ad essere limitate ad un unico or-
GENNAIO - MARZO 2015
gano, al contrario delle simpatiche alla
base di risposte come il battito cardiaco
accelerato associato allo stress.
– Data l’importanza che Langley dava all’origine dei nervi pregangliari, trovò evidente che il SNE non potesse essere considerato nè Simpatico né Parasimpatico.
e, se arriva lo stimolo, può fare tutto da
solo, anche se le fibre vagali sono recise.
Quando il SNE non funziona bene si
palesano le patologie disfunzionali, la
disbiosi ed i disturbi dell’umore.
Il ricercatore si era reso conto – inoltre –
che in confronto al numero di neuroni
presenti nell’intestino, il numero di fibre
nervose motorie che collegavano il cervello o il midollo spinale all’intestino era
esiguo.
왘 IL SNE DEL COLON, OLTRE CHE
PILOTARE SE STESSO AUTONOMAMENTE, INVIA ASSONI ANCHE AL DI
FUORI DELL’INTESTINO
Negli esseri umani vi sono circa 2.000
fibre nervose pregangliari nel vago (il
grande nervo cranico che collega il cervello all’Apparato gastrointestinale) nel
passaggio addominale.
– Di contro, vi sono oltre un centinaio
di milioni di neuroni nell’intestino tenue umano; la disparità tra il numero di
neuroni presenti nell’intestino e quello
delle fibre nervose disponibili ad offrire
loro innervazione pregangliare è impressionante.
Oggi si sa che tali fibre si sfioccano in
un numero sufficiente di diramazioni,
prendendo contatto con gran parte dei
neuroni intestinali e – soprattutto – con
il microbiota (Gut Brain Microbe Axis).
Tuttavia, migliaia di terminazioni nervose sono poca cosa rispetto alle centinaia
di milioni di fibre nervose intrinseche
che i neuroni intestinali producono per
comunicare tra loro.
– Di certo la voce del cervello viene
udita dall’intestino, ma non su una linea
diretta a ciascun membro della congrega enterica.
– Il SNE differisce dal Sistema SimpaticoParasimpatico per quanto riguarda la sua
indipendenza anatomica e funzionale da
cervello e midollo spinale: non esegue
necessariamente i comandi che riceve,
né rimanda le informazioni ricevute.
Il SNE è sito indipendente di integrazione e di elaborazione neurale.
Fa funzionare il suo organo, l’intestino,
I neuroni presenti nel Plesso mienterico
del colon innervano il ganglio mesenterico inferiore che fornisce l’innervazione simpatica alla parte terminale di colon e retto.
L’intestino, attraverso il SNE, può cancellare i messaggi provenienti dal cervello che non vuole inviare ai nervi simpatici.
Può pilotare anche un organo limitrofo,
come la colecisti che deriva – come fegato e pancreas – da una evaginazione
dell’intestino primitivo: molecole traccianti iniettate nella colecisti di cavia
compaiono subito dopo nei neuroni
duodenali (trasporto assonale retrogrado).
– Studi successivi hanno dimostrato che
le proprietà strutturali e chimiche dei
gangli della colecisti sono simili a quelle del SNE e diverse dai gangli reperiti
in altre sedi del SNP.
Questo tipo di struttura comune si osserva solo nell’intestino e nella colecisti.
– Il Tessuto connettivo presente nei nervi periferici e che ne costituisce il supporto, è assente nei gangli della colecisti e dell’intestino.
Analogamente al cervello, i gangli dell’intestino e della colecisti non sono tenuti insieme da collagene, bensì da cellule specializzate, la neuroglia, un collante nervoso: la conclusione è che i
gangli colecistici possono essere considerati un’estensione del SNE a tutto diritto.
– Sempre tramite traccianti è stata anche dimostrata un’innervazione entero-
35
LA MEDICINA BIOLOGICA
GENNAIO - MARZO 2015
pancreatica, ancora in fase di studio.
Al momento si è stabilito che, mettendo
glucosio nel lume del duodeno o aumentando la pressione all’interno dell’organo, si attivano i neuroni enteropancreatici (acetilcolina come neurotrasmettitore eccitatorio e serotonina come inibitorio) ed il bersaglio sono i neuroni dei gangli pancreatici.
I nervi entero-pancreatici secernenenti
serotonina non stimolano tanto le cellule pancreatiche, ma piuttosto si oppongono alla loro attivazione da parte
dell’acetilcolina, trovandosi direttamente sulle terminazioni nervose contenenti
acetilcolina.
Una volta stimolati, i recettori della serotonina diminuiscono il rilascio dell’acetilcolina abbassando – così – l’effetto
dei nervi eccitatori.
L’input finale è la produzione degli enzimi digestivi in modo molto rapido.
La conoscenza del messaggio inviato
all’intestino potrà sicuramente aiutare il
clinico nella terapia della pancreatite.
– Se l’intestino può dire “no” al pancreas, questo messaggio mimato da un
farmaco potrebbe essere molto utile
nella cura della pancreatite.
Poichè le estensioni dei neuroni entero-pancreatici si reperiscono anche
nello stomaco, è possibile che l’intestino possa prevedere la propria funzione; il pancreas può essere attivato dallo
stomaco prima dell’arrivo dei prodotti
della digestione e degli acidi gastrici al
duodeno, preparandosi in anticipo a
gestire qualsiasi cosa lo stomaco abbia
쏔
digerito.
La Seconda Parte dell’articolo sarà pubblicata in
La Medicina Biologica 2015/2.
Letteratura
1. Acta Medica Mediterranea – Are functional
GI disorders gastroenterological or neurological disease? 25: 81; 2009.
2. Alexander F. – La medicine psychosomatique, ses principes et ses applications. Payot, Paris; 1952.
3. Anisman H., Merali Z. – Cytokines, stress
and depressive illness: brain-immune interactions. Ann Med. 2003;35(1):2-11.
4. Badiali D. – I problemi gastroenterologici nel
paziente con malattia di Parkinson Neurogastroenterologia, vol. 16 n° 1/2; marzo-giugno 2010.
5. Bottaccioli F. (diretto da) – Dalla pancia al
cervello PNEI. News. n° 1 anno IV; gennaiofebbraio 2010.
6. Bravo J.A. – Ingestion of lactobacillus strain
regulates emotiotional behavior and central
GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. PNAS. Vol 108, 16050-16055; 2011.
7. Carrillo-Aràoz J.F. – Psicosomatica. Ed. Kappa, 1997; 21, 27.
8. Cavalli Sforza L.L., Menozzi P., Piazza A. –
Storia e geografia dei geni umani. Gli Adelphi; 2009.
9. Chang L., Toner B.B., Fukudo S. et Al. – Gender, age, society culture, and the patient’s
perspective in the functional gastrointestinal
disorders. Gastroenterology, 2006; 130(5):
1435-1446.
10. Collins S.M., Bercik P. – The relationship between intestinal microbiota and the Central
Nervous System in normal gastrointestinal
function and disease. Gastroenterology,
2009; 136, 2003-2014.
11. Consiglio C., Siani V. – Evoluzione ed alimentazione. Ed. Bollati Boringhieri; 2003.
12. Corazziari E. – Disordini funzionali gastrointestinali o disordini della funzione gastrointestinale? Neurogastroenterologia, vol. 10 n° 1;
marzo 2004.
13. Cuomo R. – La sazietà precoce nella dispepsia funzionale. Neurogastroenterologia, vol. 8
n° 1; marzo 2002.
14. Drossman D.A., Li Z., Leserman J., Toomey
T.C., Hu Y.J. – Health status by gastrointestinal diagnosis and abuse history. Gastroenterology, 1996;110(4):999-1007.
15. Drossman D.A. – The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process.
Gastroenterology, 2006;130(5):1377-1390.
16. Enck P. et Al. – Therapy options in irritable
bowel syndrome. European Journal of Gas-
36
troenterology and Epatology. Vol 22, 14021411; 2010.
17. Engel G.L. – The need for a new medical
model. A challenge for biomedicine. Science
1977; 196:129-136.
18. Finch C.E. – Evolution of the human lifespan
and diseases of aging: roles of infection inflammation and nutrition. In Proceedings of
the National Academy of Sciences. Vol 107,
n 1; 26 Jan 2010.
19. Gershon M.D. – Il secondo cervello. Utet;
2012.
20. Ghoshal U.C., Park H., Gwee K.A. – Bugs
and irritable bowel syndrome: The good, the
bad and the ugly. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 25 (2010) 244–251.
21. Gibbons A. – Il primo uomo L’avventura alla
scoperta dei nostri antenati. Le scienze;
2012.
22. Grenham S. – Brain gut microbe communication in health and disease frontiers. Physiology. Vol 2; 2011.
23. Hayley S., Poulter M.O., Merali Z., Anisman
H. – The pathogenesis of clinical depression:
Stressor- and cytokine-induced alterations
of neuroplasticity. Neuroscience. 2005;
135(3):650-678.
24. Kanuì T.I., Enbergs H. – Effetti di Nux vomica-Homaccord® ed Atropinum compositum
sull’attività intestinale in vitro. La Med. Biol.,
1996/2; 43-47.
25. Kiecolt-Glaser J.K., McGuire L., Robles T.F.,
Glaser R. – Psychoneuroimmunology and
psychosomatic medicine: back to the future.
Psychosom Med. 2002; 64(1):15-28.
26. Kishimoto T. – Interleukin-6: discovery of a
pleiotropic cytokine. Arthritis Res Ther. Suppl
2:S2; 2006.
27. Klauser A.G. et Al. – Behavioral modification
of colonic function. Can constipation be
learned? Digestive disease and sciences. Vol
35, pp 1271-1275; 1990.
28. Leserman J. – Association of sexual and
physical abuse with functional gastrointestinal and pelvic pain. Primary Psychiatry,
2007;14(4):58-63.
29. Levy R.L. et Al. – Irritable bowel syndrome in
twins: heredity and social learning both contribute to etiology. Gastroenterology, 2001;
121: 799-804.
30. Lieberman D.E. – La storia del corpo umano.
Evoluzione salute e malattia. La biblioteca
delle scienze, Codice Ed.; 2014.
31. Masand P.S., Kaplan D.S., Gupta S. et Al. –
Major depression and irritable bowel syn-
LA MEDICINA BIOLOGICA
drome: is there a relationship? J Clin Psychiatry, 1995;56(8):363-367.
32. Mayer E.A. – Gut feelings: the emerging biology of gut brain communication. Nature reviews. Neuroscienze. Vol 12, pp 453-466;
2011.
33. Mazza C. – I sei pilastri della salute. Nutraceutica fisiologica. Il nuovo paradigma della Nutraceutica. Nuova Ipsa Ed., Palermo; 2014.
34. Messaoudi M. et Al. – Assessment of psycotrophic-like properties of a prebiotico formulation (Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum) in rats and human subjects. The British Journal of Nutrition. Vol 105
pp 755-764; 2011.
35. Milani L. – Re -Homaccord® nudo: analisi
critica sugli accordi di potenza e potenze accordate. La Med. Biol., 2005/4; 45-51.
36. Milani L. – Dall’infiammazione cronica low
grade all’infiammazione acuta. La cronobiologia del processo infiammatorio. La Med. Biol.,
2014/4; 3-15.
37. Neufeld F. et Al. – Reduced anxiety like behavior and central neurochemical change in
germ free mice. Neurogastroenterology and
motility. Vol 23, pp 255-265; 2011.
38. Pagnini C., Saeed R., Bamias G., Arseneau
K.O., Pizarro T.T., Cominell F. – Probiotics
promote gut health through stimulation of
epithelial innate immunity. PNAS, January 5,
2010; vol. 107 no. 1, 454–459.
39. Palsson O., Drossman D.A. – Psychiatric and
psychological dysfunction in irritable bowel
syndrome and the role of psychological treatments. Gastroenterol Clin N Am. 2005;
34(2):281-303.
40. Pancheri P. – Stress emozioni e colon irritabile. Ce.d.ri.m., 1987; 16, 29, 30, 41, 50.
41. Primo M.L. – Conversazioni tra batteri ed ospite. Terapia biologica della SIBO. La Med.
Biol. 2011/4; 3-11.
42. Rooney P.J., Jenkins R.T. – Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID’s) and the bowel mucosa: changes in intestinal permeability
may not be due to changes in prostaglandins
[letter]. Clin Exp Rheumatol, 1990. 8(3); p.
328-9.
43. Sarnelli G., De Giorgi F., Cuomo R. – Regolazione della sensibilità viscerale del tratto digestivo superiore e inferiore mediata dal sistema serotoninergico. Neurogastroenterologia, vol. 9 n° 1/2; marzo giugno 2003.
44. Sturm D. – Terapia omotossicologia nelle
malattie dell’Apparato digerente. Atti del XVI
Congresso Nazionale di Omeopatia, Omotossicologia e Medicina Biologica. La Med.
Biol. 1999/4; 3-9.
GENNAIO - MARZO 2015
45. Tattersall I. – I signori del pianeta. La ricerca
delle origini dell’uomo. Le Scienze, Codice
Ed.; 2012.
46. Travis S., Menzies I. – Intestinal permeability:
functional assessment and significance.
Clinical Sci, 1992; 82: 471-488.
47. Weiser M., Zenner St. – Nux vomica-Homaccord® nei disturbi gastrointestinali. La Med.
Biol., 1996/1; 19-23.
48. Wood N.C. et Al. – Abnormal intestinal permeability. An aetiological factor in chronic
psychiatric disorders? Br J Psychiatry, 1987
150, p. 853-6.
49. Yeo A. et Al. – Association between a functional polymorphism in the serotonin transporter gene and diarrhea predominant irritable bowel syndrome in women. Gut, 2004;
53: 1452-1458.
N.d.R.
Le voci bibliografiche 24, 35, 36, 41, 44 e 47 sono
consultabili in
www.medibio.it → La Medicina Biologica
Pubblicazioni in La Medicina Biologica della
Dr.ssa M.L. Primo, ordine cronologico:
1) Conversazioni tra batteri e ospite. Terapia
biologica della SIBO. 2011/4.
2)
Pane e citochine. La Gluten Sensitivity.
2013/3.
www.medibio.it → La Medicina Biologica
Riferimento bibliografico
PRIMO L.M. – The Gut Brain Microbe Axis: il cervello viscerale.
– Neurologia e neurobiopatologia
dell’Apparato digerente.
Prima Parte
La Med. Biol., 2015/1; 27-37.
autore
Dott.ssa Maria Letizia Primo
– Specialista in Psichiatria e Medicina legale
– Docente al Percorso Formativo
Permanente Triennale di Omeopatia, Omotossicologia e Discipline
Integrate
Via Pergolesi, 21
I – 10154 Torino
37
