MODELLI A COMPARTIMENTI
Gli enti oggetto dello studio vengono suddivisi in base a certe caratteristiche
Quelli con caratteristiche simili vengono raggruppate in uno stesso
compartimento
Si analizzano i passaggi da un compartimento ad un altro
Compartimento 1
Compartimento 2
Tecnica particolarmente adatta allo studio di trasformazioni biochimiche
Le sostanze studiate sono suddivise in base alle loro proprietà chimico-fisiche
Si studiano gli scambi di materia da un compartimento all’altro.
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
MODELLO MATEMATICO
DEL METABOLISMO DI UN FARMACO
L’assunzione orale di un farmaco può essere modellizzata
con la tecnica dei compartimenti:
assunzione
Gastro-intestino
sangue
eliminazione
• Il farmaco assunto oralmente entra nel tratto gastro-intestinale
• Entra in circolo attraverso il sangue per essere metabolizzato
• Infine viene eliminato
Per studiare l’effetto del farmaco su un particolare organo
Lucia Della Croce Matematica applicata
si aggiunge un altro compartimento
alla Biologia
Scelta delle variabili:
I (t )
qi (t )
intensità di assunzione del farmaco
quantità di farmaco nel compartimento i
Legge di bilancio di massa
La variazione di quantità di farmaco nel compartimento 1 ( GI ) è pari
alla quantità assunta meno la velocità di uscita.
Ipotesi del modello
La velocità di uscita da 1 a 2 è supposta proporzionale alla massa presente
nel compartimento 1 ( cinetica del primo ordine)
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
I (t )
Compartimento 1
GI
dq1
dt
a21
Compartimento 2
sangue
a02
a21
I (t ) a21q1 (t )
dq2
dt
Equazione per il
compartimento 1
a21q1 (t ) a02q2 (t )
Equazione per il
2
Matematica compartimento
applicata
Lucia Della Croce
alla Biologia
dq1
dt
dq2
dt
q2 (t )
I (t ) a21q1 (t )
Modello
matematico
a21q1 (t ) a02q2 (t )
+ condizioni iniziali
fornisce la variazione nel tempo della massa del
farmaco nella circolazione sanguigna
aiuta a risolvere il problema del
dosaggio ottimale
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
I parametri del modello
le soluzioni
a21 e a02
influenzano notevolmente
Devono essere identificati in base ad indicazioni sperimentali
Azione di un farmaco
0.35
farmaco nel compartimento 1
farmaco nel compartimento 2
farmaco nel compartimento 1
farmaco nel compartimento 2
0.3
intensità
0.25
0.2
a21=1
a02 =0.5
a21=2
a02=0.5
Esempio
di dipendenza
dai dati
0.15
0.1
0.05
0
0
1
2
3
4Lucia Della
5
6
Croce
tempo
7
8applicata
9
Matematica
alla Biologia
10
%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%
%
Modello a compartimenti
%
%
q1'(t) = I(t) - a21 * q1(t)
%
q2'(t) = a21 * q1(t) - a02 *q2(t)
%
q1(0) = q10 q2(0) = q20
%
% I(t)
intensità di assunzione di un farmaco
% a21, a02 parametri del modello
% q1, q2
quantità di farmaco nel compartimento 1, 2 risp.
%
%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%
clear all
global a21 a02
a21=1; a02=0.5;
t0=0;
tf=10;
tspan=[t0,tf];
q0=[0 0]';
function I=farmaco(t,z)
global a21 a02
I=[exp(-t)-exp(-3*t) - a21*z(1); a21*z(1) - a02*z(2)];
return
Intensità di assunzione del farmaco
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
• %%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%
• %
Risoluzione del sistema
• %
di equazioni differenziali
• %%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%
• [t,q] = ode23s(@farmaco, tspan, q0);
•
•
•
•
•
plot(t,q(:,1),'r',t,q(:,2),'r--')
title(' Azione di un farmaco')
xlabel('tempo'); ylabel('intensità ')
legend(' farmaco nel compartimento 1','farmaco nel compartimento 2')
hold on
• a21=2; a02=0.5;
• [t,q] = ode23s(@farmaco, tspan, q0);
• plot(t,q(:,1),'b',t,q(:,2),'--b')
• legend(' farmaco nel compartimento 1','farmaco nel compartimento 2',...
• ' farmaco nel compartimento 1','farmaco nel compartimento 2')
•
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
MODELLO MATEMATICO
DELLA CONCENTRAZIONE DI PIOMBO
NEL CORPO UMANO
Lo studio dell’assorbimento del piombo da parte del corpo umano
può essere sviluppato utilizzando i modelli a compartimenti
Assorbimento
( inquinamento)
Ossa
sangue
Altri tessuti
Eliminazione
Il piombo viene assorbito attraverso la
respirazione e l’alimentazione; dai polmoni
e dall’intestino entra nel sangue
Eliminazione
apparato urinario , capelli, unghie,
sudore
Successivamente viene assorbito dagli altri tessuti e molto lentamente dalle ossa
Infine viene eliminato principalmente attraverso l’apparato urinario e il sudore
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
Scelta delle variabili:
I (t )
xi (t )
aij
Intensità di assorbimento del piombo nel sangue
(dai polmoni e/o dall’intestino)
Quantità di piombo nel compartimento i al tempo t
Coefficiente di proporzionalità nel ricambio
j
i
I (t )
a13
Ossa
a31
Sangue
x1 (t )
a21
a01
a12
Compartimento esterno
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
Altri tessuti
a02
dx1 (t )
dt
dx2 (t )
dt
dx3 (t )
dt
I (t ) (a01 a21 a31 ) x1 (t ) a12 x2 (t ) a13 x3 (t )
(a02
a12 ) x2 (t ) a21 x1 (t )
a13 x3 (t ) a31x1 (t )
Modello
matematico
I (t )
a13
Ossa
a31
Sangue
x1 (t )
a21
a01
a12
Compartimento esterno
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
Altri tessuti
a02
ESEMPIO
di applicazione del modello a compartimenti
per la determinazione della distribuzione del piombo
nel sangue, nel tessuto osseo e negli altri tessuti
I parametri del modello sono relativi al caso di studio di un centro urbano
industriale ( J. Math. Biol. 8 (1979), 15-23)
dx1 (t )
dt
dx2 (t )
dt
dx3 (t )
dt
49.3
65
1088
7
x1 (t )
x2 (t )
x3 (t )
1800
87500
200000
20
20
x2 (t )
x1 (t )
700
1800
7
7
x3 (t )
x1 (t )
200000
1800
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%
% STUDIO DELLA CONCENTRAZIONE DEL PIOMBO NEL CORPO UMANO
%
Modello a compartimenti
%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
%
x1'(t) = Il - a * x1(t) + a12* x2(t)
x2'(t) = a21 * x1(t) - b * x2(t)
x3'(t) = a31 * x1(t) - a13 * x3(t)
x1(0) = x10 x2(0) = x20 x3(0) = x30
Il
a
microgrammi di piombo al giorno assorbiti nel sangue
uscita in microgrammi dal compartimento 1 (sangue)
a = a01+a21+a31;
b
uscita in microgrammi dal compartimento 2 (tessuto)
b = a02+a12;
x1, x2, x3 concentrazione di piombo nel sangue, nel tessuto
e nelle ossa rispettivamente
%
%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%
clear all
global a b a12 a13 a21 a31 Il
a=65/1800; b=20/700;
a12=1088/87500; a13=7/200000;
Il=49.3;
a21=20/1800; a31=7/1800;
t0=0;
tf=500;
tspan=[t0,tf];
t0=[0 0 0]';
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%
%
Risoluzione del sistema
%
di equazioni differenziali
%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%
[t,x] = ode23s(@piombo, tspan, x0);
plot(t,x(:,1),'r',t,x(:,2),'b--')
title(' Assorbimento di piombo')
xlabel('t (giorni)'); ylabel('concentrazione (\mu g)')
legend(' piombo nel sangue','piombo nel tessuto')
figure(2)
plot(t,x(:,3),'r')
title(' Assorbimento di piombo nel tessuto osseo')
xlabel('t (giorni)'); ylabel('concentrazione (\mu g)')
legend(' piombo nelle ossa')
function P = piombo(t,z)
global a b a12 a13 a21 a31 Il
%a = a01+a21+a31;
%b=a02+a12;
P=[ -a*z(1)+a12*z(2)+a13*z(3)+Il; a21*z(1) b*z(2); a31*z(1)-a13*z(3)];
Lucia Della Croce
Matematica applicata
return
alla Biologia
Assorbimento di piombo
4
1600
14
x 10
Assorbimento di piombo nel tessuto osseo
1400
12
piombo nel sangue
piombo nel tessuto
1000
concentrazione ( g)
concentrazione ( g)
1200
800
600
piombo nelle ossa
10
8
6
4
400
2
200
0
0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
0
0.5
1
1.5
2
t (giorni)
t (giorni)
La condizione di equilibrio è raggiunta rapidamente sia nel sangue
sia nel tessuto
Nel tessuto osseo invece il raggiungimento dell’equilibrio è molto
più lento.
Lo stato stazionario è costituito dai seguenti
valori ( g per giorno)
x1 1800 g
x 2 701 g
x3 200010 g
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
2.5
3
4
x 10
Ponendo IL = 0 e assumendo come valori iniziali i valori all’equilibrio,
si può studiare l’evoluzione del rilascio di piombo
Eliminazione di piombo
Eliminazione di piombo nel tessuto osseo
5
1800
2.005
x 10
1600
2
piombo nelle ossa
piombo nel sangue
piombo nel tessuto
1200
concentrazione ( g)
concentrazione ( g)
1400
1000
800
600
1.995
1.99
1.985
1.98
400
1.975
200
0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
1.97
0
50
100
t (giorni)
150
200
250
300
350
400
t (giorni)
Il sangue e i tessuti si liberano velocemente del contenuto di piombo
Il rilascio di piombo a livello del tessuto osseo è molto più lento
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
450
500
MODELLO MATEMATICO
DELLA CINETICA DI UN ANTIBIOTICO
Gli antibiotici di tipo sulfamidina (SDM) sono bio-trasformati nell’organismo
degli animali . Si trasformano in un metabolita inattivo
SDM
N-acetil-SDM
(metabolita inattivo)
Il metabolita N-acetil-SDM dopo un periodo di 60 giorni in concime
liquido viene reattivato
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
N-acetil-SDM
inattivo
K (t )
SDM
Sulfamidina
attiva
Eliminazione
x (t )
concentrazione di N-acetil-SDM
y (t )
concentrazione di SDM
K (t )
Velocità di trasformazione del metabolita inattivo
in SDM
velocità di eliminazione di SDM nel concime liquido
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
dx(t )
dt
dy(t )
dt
K (t ) x(t )
Modello
matematico
y (t ) K (t ) x(t )
La funzione K(t) viene modellizzata nel modo seguente:
K (t )
Kmax 1 e
( tt )
c
K m ax, tc , ,
sono i parametri
del modello che occorre stimare
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
STIMA DEI PARAMETRI
Si scelgono quei valori dei parametri che minimizzano
uno stimatore
VALORI SPERIMENTALI
ti
N-acetilSDM
attivo y* (t )
* SDM
x (t )
0
69.0
26.1
3
62.5
23.3
6
70.1
24.3
11
62.3
25.9
26
62.6
26.6
28
54.9
30.5
48
42.0
36.8
59
8.9
75.3
68
2.8
70.9
76
1.7
85.1
Stimatore
*
x(ti ) x (ti )
2
y(ti ) y (ti )
Soluzioni del sistema
differenziale
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
*
2
%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%
%
%
CINETICA DI UN ANTIBIOTICO
%
( modello a compartimenti )
% dx
% --- = - K(t) x(t)
% dt
%
% dy
% ---- = K(t) x(t) - nu * y(t)
% dt
%
% Identificazione dei parametri
%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%
clear all
global p t
p=[0.4 80 0.003 6.];
valori iniziali dei parametri
t=[0 3 6 11 26 38 48 59 68 76]';
xdati=[69 62.5 70.1 62.3 62.6 54.9 42 8.9 2.8 1.7];
ydati=[26.1 23.3 24.3 25.9 26.6 30.5 36.8 75.3 70.9 85.1];
%options= optimset('TolFun',0.01)
options=optimset('TolX',0.1);
[p,fmin,exit,out]=fminsearch(@(p) stimatore(t,p,xdati,ydati),p,options)
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
par=num2str(p);
y0=[xdati(1), ydati(1)]';
tspan=[t(1),t(end)];
[tt,y]= ode23s(@sdm_final,tspan,y0,1.E-7);
plot(t,xdati','o',t,ydati','*',tt,y(:,1),'r',tt,y(:,2),'g')
title('Cinetica dell antibiotico sulfadimidina e del suo
metabolita')
xlabel('tempo (giorni)')
ylabel('concentrazione')
legend('SDM-inattivo misurato','SDM-attivo misurato',...
'SDM-inattivo calcolato','SDM-attivo calcolato')
gtext(par)
function dydt= sdm_final(t,z)
global p
Kappa= @(w) p(1)*(1-exp(-(w/p(2))^p(4)));
Kt=Kappa(t);
dydt=[ - Kt*z(1); Kt*z(1) - p(3)*z(2)];
end
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
function somma =stimator(t,p,xdati,ydati)
y0= [xdati(1), ydati(1)]';
tspan=t;
[tt,y]= ode23s(@SDM,tspan,y0,1.E-7);
somma =sum((y(:,1)-xdati').^2)+ sum((y(:,2)-ydati').^2);
% somma=sqrt(somma);
function dydt= SDM(tt,z)
Kappa= @(w) p(1)*(1-exp(-(w/p(2))^p(4)));
Kt=Kappa(tt);
dydt=[ - Kt*z(1); Kt*z(1) - p(3)*z(2)];
end
end
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
Cinetica dell antibiotico sulfadimidina e del suo metabolita
90
80
70
concentrazione
60
50
SDM-inattivo misurato
SDM-attivo misurato
SDM-inattivo calcolato
SDM-attivo calcolato
40
30
20
0.9541
85.2017
0.0052
4.7831
10
0
0
10
20
30
40
50
tempo (giorni)
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
60
70
80
CINETICA DEI TRACCIANTI
La stima dei parametri può essere effettuata tramite l’uso della
tecnica dei traccianti
•
•
•
•
I dati sperimentali necessari per la stima dei parametri si possono ottenere
con la tecnica dei traccianti.
Si introduce un tracciante in un compartimento ( colorante , isotopo radioattivo …)
di volume trascurabile rispetto agli altri compartimenti
In ogni compartimento vi sono due tipi di materiale:
etichettato (tracciante, misurabile) e non-etichettato.
Le misurazioni sperimentali del tracciante , che si comporta come il tracciato,
permettono di risalire ai coefficienti di trasferimento.
Vedi:
Biokinetics.pdf: Biokinetics of a Radioactive Tracer
Lucia Della Croce Matematica applicata
alla Biologia
