sintesi della nifedipina - Università degli studi di Pavia

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PAVIA
LABORATORIO CHIMICO INTEGRATO A
CHIMICA ORGANICA
CORSO DI LAUREA IN CHIMICA
Anno Accademico 2014-15
ESTERE ETILICO DELL'AC. TRANS 4-METOSSICINNAMICO
O
C
COOEt
H
C2H5O
+
O
CH2COOEt
P
KOH
OC2H5
OMe
MeO
REATTIVI
p-Metossi benzaldeide
Fosfonacetato
KOH
THF
1.00 mL
PM = 136.15 (d=1.123) (8,2 mmoli)
1.65 mL
PM = 224.20 (d=1.120) (8,2 mmoli)
1.00 g
PM = 56 (18 mmoli)
10 + 30 mL
APPARECCHIATURA
Beuta da 100 mL; agitatore magnetico con ancoretta; TLC.
PROCEDIMENTO
Una soluzione di fosfonacetato e di p-metossi-benzaldeide in THF (10 mL)
viene aggiunta ad una sospensione di KOH polverizzato (1 g, 20 mmol) in THF
(30 mL). La sospensione viene agitata per 1 ora a t.a. Controllare per TLC
(miscela eluente: cicloesano : acetato d’etile = 8:2) la scomparsa dell'aldeide e la
formazione del prodotto. La miscela di reazione viene filtrata, ed il THF viene
rimosso dal filtrato per evaporazione all'evaporatore rotante. Il residuo oleoso
cristallizza lentamente da poco etanolo.
Determinare il p.f. (p.f.teor = 48-50°C ) e la resa.
Registrare ed interpretare gli spettri IR e 1H-NMR (per l’NMR, uno spettro per
banco di laboratorio).
Registrare inoltre lo spettro UV-Vis del composto (soluzione ca 10-5 M in
etanolo 96% in matracci da 50 mL); uno spettro per banco di laboratorio.
Riportare le frasi di rischio R e di prudenza S per la p-metossi-benzaldeide e per il fosfonacetato.
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SINTESI DELLA NIFEDIPINA
[dimetil 2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-1,4-diidropiridina-3,5-dicarbossilato]
pH= 8,5
NO2
MeOOC
COOMe
O
H3C
NO2
MeOH
MeOOC
COOMe
H
O
O
CH3
H3C
NH3
N
H
CH3
REATTIVI
2-nitrobenzaldeide
acetacetato di metile
NH3 30%
MeOH
PM 151
PM 116
2g
(0,0132 moli)
4 mL g 4,308 d=1,077 (0,0371 moli)
1,5 mL
25 mL
APPARECCHIATURA
Pallone da 50 mL munito di raccordo a V, refrigerante a bolle.
PROCEDIMENTO
Nel pallone si pone una miscela di 2 g di 2-nitrobenzaldeide, 8 mL di MeOH , 4
mL di acetacetato di metile e si scalda all'ebollizione. Dall'ingresso laterale del
raccordo a V si aggiungono 1,5 mL di NH 3 conc. e si mantiene a riflusso per 4
ore. Si raffredda a 0-3°C con bagno di ghiaccio. Si forma un precipitato giallo
che viene filtrato su imbuto di Hirsch, e lavato con poco MeOH. Il prodotto
grezzo così isolato viene cristallizzato da MeOH (circa 5 mL per grammo di
prodotto).
Determinare resa, p.f. (p.f.teor 172-173°C) , IR e UV e TLC ( cicloesano/ AcOEt
7/3) del prodotto finale.
Riportare le frasi di rischio R e di prudenza S per i reattivi utilizzati
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ESEMPIO DI REAZIONE FOTOCHIMICA
PREPARAZIONE DI DIMETIL 2,6-DIMETIL-4-(2'-NITROSOFENIL)PIRIDINA-3,5-DICARBOSSILATO
NO2
MeOOC
H3C
Nifedipina
MeOH
Cicloesano
COOMe
N
H
CH3
NO
h
MeOOC
H3C
COOMe
N
CH3
1g
300 ml
Una soluzione di 1 g di nifedipina in 300 mL di MeOH, da cui si prelevano 5
mL per l'analisi HPLC, viene posta in reattore fotochimico e irraggiata con
lampada a media pressione di Hg (125W) per circa 15 minuti, controllando per
TLC (cicloesano/acetato di etile 7/3) l'andamento della reazione.
Dopo 5 minuti di irraggiamento si prelevano 5 mL di soluzione per l'analisi
HPLC.
Quando il prodotto di partenza è completamente scomparso la soluzione (verde)
viene portata a secco in rotavapor, dopo averne prelevati 5 mL per l'analisi
HPLC.
Il prodotto ottenuto viene cristallizzato da cicloesano (circa 5 mL per grammo).
Determinare resa, p.f. (p.f.teor 96°C),UV, IR del prodotto ottenuto.
Analisi UV e HPLC dei campioni prelevati.
Per l’analisi UV i campioni devono essere diluiti 100 volte con MeOH.
Per l’analisi HPLC i campioni devono essere diluiti 20 volte con MeOH;
le condizioni di analisi sono le seguenti:
colonna C18 ODS2
eluente MeOH/H2O 7/3
flusso
0,7 ml/min
analisi 238 nm
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SINTESI DEL BORNEOLO
Na
EtOH
H
O
OH
REATTIVI
Canfora
Na metallico
EtOH assoluto
Acido cloridrico diluito 1:1
1g
0.75 g
PM = 152.23
PM = 23
8 mL
(6,6 mmoli)
(33 mmoli)
APPARECCHIATURA
Pallone da 50 mL; candelabro a V, refrigerante a bolle con valvola essiccante,
tutti precedentemente essiccati in stufa a 100 °C.
PROCEDIMENTO
In un palloncino, 1 g di canfora viene sciolto in 8 mL di etanolo assoluto. Si
completa il montaggio dell’apparecchiatura con il candelabro, il refrigerante e la
valvola. Attraverso il ramo laterale del candelabro si procede all’aggiunta del
sodio metallico a piccole porzioni, curando che la reazione non sia troppo
energica. Terminate le aggiunte, la soluzione viene fatta rifluire per 2 ore. Dopo
raffreddamento, ci si assicura che tutto il sodio sia reagito, aggiungendo
eventualmente 1 o 2 mL di etanolo. Si versa quindi in una miscela di ghiaccio e
HCl diluito 1:1. Si separa un solido bianco che viene filtrato e ricristallizzato da
metanolo e acqua. Determinare p.f. (p.f.teor 206-9 °C) resa di reazione e registrare
lo spettro IR.
Riportare le frasi di rischio R e di prudenza S del sodio e del borneolo.
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SINTESI DI UN COLORANTE AZOICO: LA REAZIONE
DI COPULAZIONE DEI SALI DI BENZENDIAZONIO
SINTESI DEL METILARANCIO
REATTIVI
acido solfanilico
N,N- dimetilanilina
Na2CO3
NaNO2
NaOH 10%
Acido acetico glaciale
HCl conc
NaCl
PM=173
1,73 g
10 mmoli
PM=121; d=0,961
1,38 ml
11 mmoli
PM=106
1,06 g
10 mmoli
PM=69
0,86 g
12 mmoli
PM=40
fino a pH basico
1 mL
3 mL
1g
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PROCEDIMENTO
1) PREPARAZIONE DEL SALE DI DIAZONIO
In una beuta da 100 mL sciogliere il carbonato sodico in 20 mL di acqua, quindi
aggiungere l’acido solfanilico e scaldare a bagnomaria a 50-60°C fino a dissoluzione
completa.
Se, in seguito a 10 minuti a bagnomaria, rimane ancora del solido indisciolto, filtrare
a caldo su un filtro a pieghe, bagnato previamente con acqua calda, e lavare il solido
sul filtro con pochi ml di acqua calda. Raffreddare il filtrato a temperatura ambiente.
Aggiungere a piccole porzioni il nitrito sodico alla soluzione contenente il sale sodico
dell’acido solfanilico, agitare fino a completa dissoluzione e quindi versare questa
soluzione in un beker da 250 mL contenente 30 g di ghiaccio tritato e 3 mL di acido
cloridrico concentrato: il sale di diazonio si separa come precipitato bianco finemente
suddiviso e deve essere conservato in bagno di ghiaccio fino al suo utilizzo.
2) SINTESI DEL METILARANCIO
In una provetta preparare una soluzione di N,N-dimetilanilina in 1 mL di acido
acetico glaciale e raffreddarla in bagno di ghiaccio.
Aggiungere lentamente e sotto agitazione la miscela di N,N-dimetilanilina in acido
acetico, previamente raffreddata, alla sospensione del sale di diazonio mantenendo il
tutto in bagno ghiacciato per circa 10 minuti fino a completare la reazione di
copulazione: si nota la formazione di un precipitato rosso di eliantina.
Si lascia tornare a temperatura ambiente, si aggiunge, sempre sotto agitazione e
lentamente, una soluzione di sodio idrossido al 10% controllando che il pH sia
nettamente basico (10/15 mL) e si riscalda fino a ebollizione per 10-15 minuti per far
sciogliere la maggior parte del solido. Aggiungere a questo punto 1 g di cloruro di
sodio e raffreddare la miscela in bagno di ghiaccio: il metilarancio precipita.
Dopo filtrazione su buchner e lavaggio del precipitato con soluzione satura di cloruro
di sodio fredda si può ricristallizzare il prodotto da acqua.
Determinare la resa di reazione.
Test di tintura: in un bicchiere preparare un bagno di colorante con acqua
(100 ml) solfato di sodio (0,5 g), acido solforico 96% (3 gocce) e
metilarancio (0,2 g). Scaldare all'ebollizione, quindi immergervi un pezzetto di
tessuto per 5 minuti. Lana e seta si devono colorare, il cotone No. Rimuovere le
stoffe, lavarle bene sotto acqua corrente e lasciare asciugare.
Funzione di indicatore: in una provetta sciogliere pochi cristalli di metilarancio in
circa 5 mL di acqua. Aggiungere poche gocce di HCl diluito e successivamente
poche gocce di NaOH diluita fino ad osservare il cambiamento di colore.
Riportare le frasi di rischio R e di prudenza S di ac. solfanilico e N,N-dimetilanilina
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REAZIONE DI GRIGNARD
Br
Mg
MgBr
(C2H5)2O
anidro
COOCH3
MgBr +
OH
1) Preparazione del reattivo di Grignard
2) Reazione in situ, sintesi del trifenil carbinolo
1) PREPARAZIONE DEL BROMURO DI FENILMAGNESIO
APPARECCHIATURA
Pallone a 3 colli, munito di agitatore, imbuto gocciolatore, refrigerante a bolle
TUTTO PERFETTAMENTE ANIDRO, 2 valvole con essiccante.
In alternativa: pallone da 250 mL, candelabro, imbuto gocciolatore,
refrigerante a bolle TUTTO PERFETTAMENTE ANIDRO, 2 valvole con
essiccante, agitatore magnetico.
REATTIVI
Bromobenzene
Mg tornitura
Etere Etilico anidro
26 g
3,9 g
60-80 mL
PM 157 (0.166 moli) d=1.491, 17.5 mL
PM 24,3 (0.160 moli)
SUGGERIMENTI. La reazione è esotermica e viene condotta alla
temperatura di ebollizione del solvente. I1 momento critico è l'innesco, che
deve essere assicurato PRIMA di continuare l'aggiunta di tutto il
bromobenzene
PROCEDIMENTO
Il Mg viene posto nel pallone a tre colli ( o nel pallone con candelabro, munito
di sbarretta magnetica) e ad esso viene aggiunta, in 2-3 porzioni, agitando, una
soluzione di 2,5 mL di bromobenzene in 9 mL di etere, che deve servire ad
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innescare la reazione. Per promuovere l'innesco è spesso necessario scaldare
blandamente (riscaldamento con mantello elettrico!) e/o aggiungere un cristallo
di Iodio. L'avvenuto innesco si manifesta con una visibile effervescenza
accompagnata da riscaldamento che porta il solvente all'ebollizione. Solo a
questo punto si aggiunge, goccia a goccia e sotto agitazione, il bromobenzene
rimanente, disciolto in etere, a una velocita' tale da mantenere un blando
ricadere del solvente (prevedere la necessita' di raffreddare). Ad aggiunte
ultimate si lascia sotto agitazione, scaldando con mantello elettrico (o con
bagno ad acqua e piastra agitante-riscaldante, se si usa il pallone con la
sbarretta magnetica) fino a quando tutto il Mg è andato in soluzione (30 - 40
minuti).
2) SINTESI DEL TRIFENILCARBINOLO
REATTIVI
Bromuro di fenilmagnesio
Benzoato di metile
Solventi:
(preparato in situ)
8 mL
PM 136, d =1,089
etere etilico anidro
(0,064 moli)
PROCEDIMENTO
Al reattivo di Grignard vengono aggiunti, sotto agitazione, 8 mL di benzoato di
metile sciolti in 40 mL di etere anidro, a una velocita' tale da mantenere un
debole riflusso dell'etere (lentamente; puo' essere opportuno raffreddare). Ad
aggiunte ultimate si scalda blandamente con mantello elettrico (o bagno ad
acqua) per 1 ora, quindi si raffredda con miscela frigorifera e si spegne la
reazione versando cautamente il contenuto del pallone in un bicchiere
contenente 200g di ghiaccio e 6,5 mL di acido solforico conc. La fase organica
viene separata, lavata con acqua, poi con una soluzione di bicarbonato 5% ed
acqua fino a neutralità; quindi, dopo allontanamento dell'etere, viene sottoposta
a distillazione in corrente di vapore per isolare il trifenilcarbinolo, che viene
recuperato come residuo non distillabile. I1 prodotto grezzo viene ricristallizzato
da toluene (circa 3 mL/g).
p.f. , resa e IR.
N.B. Tutte le cristallizzazioni devono essere fatte su metà prodotto
determinando il p.f. del grezzo e del cristallizzato (p.f.teor 160-162°C)
controllo TLC cicloesano/AcOEt 9/1
Riportare le frasi di rischio R e di prudenza S di bromo benzene, etere etilico e benzoato di
metile e toluene
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NITRAZIONE DI UN COMPOSTO AROMATICO
SINTESI DEL p-BROMONITROBENZENE
Br
Br
Br
NO2
HNO3
H2SO4
+
NO2
REATTIVI
Bromobenzene
HNO3 conc.
H2SO4 conc.
PM 157
PM 63
PM 98
10,6 g
7 mL d=1,491
14,2 g 10 mL
19,0 g 10 mL
(0,0675 moli)
APPARECCHIATURA
Pallone a 3 colli con agitatore, termometro, candelabro, imbuto gocciolatore,
refrigerante a bolle.
PROCEDIMENTO
Nel pallone a tre colli si pone l'acido nitrico concentrato e, sotto agitazione e
raffreddamento con bagno ad acqua, si aggiunge poco alla volta l'acido solforico.
Si raffredda la miscela solfonitrica fino a temperatura ambiente, quindi si collega
il refrigerante a ricadere e, dall'imbuto gocciolatore, si aggiunge il
bromobenzene a porzioni di 2-3 mL per volta (circa 15 minuti), agitando
energicamente e controllando che la temperatura non superi i 50-60°C
(raffreddare, se necessario, con acqua). Quando, ad aggiunte ultimate, non si
nota più sviluppo di calore, si scalda a bagnomaria ben caldo per circa 30 minuti.
Si lascia raffreddare e si versa la miscela in 150 mL di ghiaccio sotto agitazione.
Si filtra il solido, lo si lava a fondo con acqua fredda spremendolo bene. Si
ricristallizza da EtOH (40-50 mL, pallone e refrigerante).
Resa, p.f. (p.f.teor 125°C) e IR del prodotto finale.
Le acque madri contengono l'o-bromonitrobenzene e tracce dell'isomero para: si
controlla alla TLC grezzo, cristallizzato e acque madri (eluente:
cicloesano/acetato d’etile 8/2).
N.B. Tutte le cristallizzazioni devono essere fatte su metà prodotto,
determinando il punto di fusione del prodotto grezzo e del cristallizzato.
Riportare le frasi di rischio R e di prudenza S di bromobenzene, acido nitrico e acido solforico
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ACILAZIONE DI FRIEDEL-CRAFTS
SINTESI DEL para-METILACETOFENONE
CH3
O
+ (CH3CO)2O
CH3
AlCl3
H3C
REATTIVI
AlCl3 anidro
Anidride Acetica
Toluene anidro
PM 133
PM 102
PM 92
25 g
8,64g
40 mL
(0.19 moli)
d = 1,08 8 mL
(0,08 moli)
APPARECCHIATURA
Pallone a tre colli, munito di agitatore, imbuto gocciolatore e refrigerante a
bolle, collegato con trappola per HCl.
PROCEDIMENTO
In un pallone a tre colli perfettamente asciutto si pone rapidamente AlCl3
(pesato sotto cappa) e lo si copre immediatamente con il toluene anidro; si
raffredda con bagno ad acqua e, sotto vigorosa agitazione, si aggiunge
goccia a goccia ( 20- 30 minuti) l'anidride acetica, controllando che la
temperatura non aumenti troppo (raffreddare se necessario). Ad aggiunte
ultimate la miscela viene scaldata a bagnomaria fino a che non cessa lo
sviluppo di HCl (40-50 minuti). Si raffredda e si versa il contenuto del pallone
(sotto cappa) in un beker contenente circa 50 g di ghiaccio tritato e 50 mL di
HCl conc. agitando fino a che tutti i sali non si sono disciolti. Si trasferisce
in imbuto separatore, si separa lo strato organico e si estrae la fase acquosa
con 20 mL Et2O (2 x 10 mL alla volta). Gli estratti organici riuniti vengono
lavati con NaOH 10% fino a che le acque non restano alcaline e poi con H 2O
fino a neutralità e si seccano su MgSO4.
Quindi, dopo filtrazione, si allontana il solvente al rotavapor e si distilla il
residuo a pressione ridotta ( p.e.teor= 202°C / 760 mm Hg).
Resa, TLC(esano/AcOEt 9/1) e IR del distillato.
Riportare le frasi di rischio R e di prudenza S di AlCl 3 e anidride acetica
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SINTESI DEL LUMINOLO
NO2
NO2
NH2
O
O
COOH
NH2
+
NH2

H2O
NH Na S O
2 2 4
NH
NH
NH
COOH
HO(CH2CH2O)CH2CH2OH
O
O
1) Sintesi della 5-nitroftalidrazide
2) Sintesi della 5-amminoftalidrazide (Luminolo)
1) SINTESI DELLA 5-NITROFTALIDRAZIDE
REATTIVI
Acido 3-nitroftalico
Idrazina idrata 10%
Trietilenglicole
1,3 g
2 mL
4 mL
PROCEDIMENTO
Mettere l'acido 3-nitroftalico in un palloncino da 100 mL cono 24 e aggiungere
la soluzione di idrazina (ATTENZIONE! il prodotto è tossico: usare i guanti) e
scaldare a fiamma diretta con il bunsen piccolo con cautela, fino a dissoluzione
del solido. Di seguito si aggiunge il trietilenglicole, si introduce un termometro
nel pallone (senza tappare il sistema!!) e si collega alla pompa ad acqua una
pipetta collocando l'estremità rastremata all'interno del pallone a 5 cm dal fondo.
(senza pescare nella soluzione!, deve servire ad aspirare i vapori che si formano)
Si riscalda la soluzione ad ebollizione vivace, aspirando il vapor acqueo che si
sviluppa. fino a circa 190-200C (ci vorranno circa 5 min). Si interrompe un
momento il riscaldamento, perche’ la reazione una volta innescata provoca un
riscaldamento sino a 210-220C. Quando la temperatura comincia a scendere si
riprende cautamente a riscaldare mantenendo la temperatura tra 210 e 220C per
2 min circa. Si lascia raffreddare il pallone fino a 100C e poi si aggiungono 20
mL di acqua preventivamente scaldata su piastra fino ad incipiente ebollizione.
Si raffredda il tutto fino a t.a. e si filtra sotto vuoto il solido giallo di 3nitroftalidrazide ottenuto che viene di seguito lavato con acqua.
Il prodotto può essere usato tal quale per il passaggio successivo anche se
umido.
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2) SINTESI DELLA 5-AMMINOFTALIDRAZIDE (LUMINOLO)
REATTIVI
Idrosolfito di sodio (Na2S2O4)
NaOH 10%
Acido acetico glaciale
4g
2 mL
3 mL
PROCEDIMENTO
Si trasferisce la 5-nitroftalidrazide in una beuta da 50 mL e si aggiunge l'idrato
sodico al 10% agitando fino a dissoluzione del solido (si ottiene una soluzione
color rosso scuro). Di seguito si aggiunge l'idrosolfito lavando l'eventuale solido
rimasto sulle pareti con qualche goccia di acqua, servendosi di una pipetta
capillare. Si riscalda la beuta fino all'ebollizione (il colore della miscela passa al
giallo) e la si mantiene a quella temperatura (Attenzione! c'è schiumeggiamento,
muovere la beuta con una pinza) per 5 min evitando di mandare a secco il
contenuto. Si aggiunge a caldo l'acido acetico e si raffredda fino a t.a.; si separa
il luminolo sotto forma di solido giallo pallido, che viene filtrato sotto vuoto,
lavato con poco etanolo e seccato.
Il prodotto può essere usato tal quale per le prove di chemiluminescenza.
Resa %, controllo del p.f. (p.f.teor 319-320C) scaldando fino a 250C e
verificando che a quella temperatura il prodotto non fonda. Indicare nella
relazione: p.f. >250C.
Riportare le frasi di rischio R e di prudenza S di acido 3-nitroftalico e idrazina
PROVE DI CHEMILUMINESCENZA
Sul fondo di una provetta lunga si pongono 4 gocce di NaOH solido con 0,5 mL
di dimetilsolfossido (DMSO) e si agita il tutto per circa 30 s; di seguito si
aggiunge una punta di spatola di luminolo e si agita vigorosamente al buio (circa
1 min) fino a comparsa di una luminescenza verde-azzurro chiaro annotando la
durata del fenomeno chemiluminescente. Si prepara un altro campione seguendo
l'analoga procedura e dopo la comparsa della luminescenza si aggiungono due
gocce di una delle soluzioni dei coloranti in DMSO (Rosa bengala, Eosina e
Rodamina B) osservando il cambiamento di colore della luminescenza.
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