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Massaggiatore e Operatore della Salute
FARMACOLOGIA – Lezione 01/12/2007
APPROFONDIMENTI
APPENDICE SLIDE N. 3 : FARMACOCINETICA
Perché si abbia una risposta appropriata a un farmaco, è necessario che esso sia presente in
concentrazione adeguata a livello del sito di azione. Il regime di dosaggio richiesto per raggiungere
e mantenere tale concentrazione dipende dalla farmacocinetica. La concentrazione appropriata e il
regime posologico dipendono dalle condizioni cliniche del paziente, dalla gravità della patologia,
dalla presenza di malattie concomitanti, dall'uso di altri farmaci e da altri fattori ancora.
A causa delle differenze individuali, la somministrazione dei farmaci deve essere basata sulle
esigenze di ogni singolo paziente, il che viene da sempre ottenuto modificando empiricamente il
dosaggio finché non si raggiunge l'obiettivo terapeutico desiderato. Questo approccio è spesso
inadeguato, perché la risposta ottimale può essere ritardata o possono verificarsi reazioni tossiche
gravi. In alternativa, un farmaco può essere somministrato sulla base dell'assorbimento e della
disposizione (distribuzione ed eliminazione) che si prevede esso abbia in un paziente, e la posologia
può essere regolata controllando la concentrazione plasmatica del farmaco e i suoi effetti
farmacologici. Questo approccio richiede la conoscenza della farmacocinetica del composto in
funzione dell'età e del peso corporeo del paziente, oltre che delle conseguenze farmacocinetiche
delle eventuali malattie concomitanti (es. malattie renali, epatiche o cardiovascolari o una
combinazione di più patologie).
PARAMETRI FARMACOCINETICI DI BASE
Il comportamento farmacocinetico della maggior parte dei farmaci può essere riassunto dai
parametri seguenti. I parametri sono costanti, sebbene i loro valori possano differire da un paziente
all'altro e anche nello stesso paziente in condizioni diverse.
La biodisponibilità esprime l'entità dell'assorbimento dei farmaci nella circolazione sistemica. La
costante della velocità di assorbimento esprime la velocità con cui avviene l'assorbimento. Questi
parametri influenzano la concentrazione massima (di picco), il tempo necessario per raggiungere la
concentrazione massima (tempo di picco) e l'area al di sotto della curva concentrazione-tempo
(AUC) dopo una dose orale singola. Durante la terapia farmacologica a lungo termine, la misura più
importante è l'entità dell'assorbimento, perché da essa dipende la concentrazione media; il grado di
fluttuazione della concentrazione è legato alla costante della velocità di assorbimento.
Il volume apparente di distribuzione è la quantità di liquido che sarebbe necessaria per contenere
il farmaco presente nell'organismo alla stessa concentrazione alla quale esso si trova nel sangue o
nel plasma. Esso può essere utilizzato per calcolare la dose necessaria per ottenere una determinata
concentrazione, come pure la concentrazione attesa dopo la somministrazione di una determinata
dose. La concentrazione del farmaco non legato è strettamente correlata agli effetti farmacologici,
quindi la frazione libera è una misura utile, particolarmente quando il legame alle proteine
plasmatiche è alterato, p. es., dall'ipoalbuminemia, da malattie renali o epatiche oppure dalla
presenza di interazioni competitive. Il volume apparente di distribuzione e la frazione libera
plasmatica sono i parametri più diffusamente utilizzati per la valutazione della distribuzione dei
farmaci.
La velocità di eliminazione di un farmaco dall'organismo varia parallelamente alla concentrazione
plasmatica. Il parametro che lega la velocità di eliminazione e la concentrazione plasmatica è la
clearance totale, che equivale alla somma della clearance renale e di quella extrarenale
(metabolica)
La frazione escreta immodificata è utile per la valutazione degli effetti potenziali delle patologie
renali ed epatiche sull'eliminazione dei farmaci. Una frazione bassa indica che il probabile
meccanismo di eliminazione è il metabolismo epatico e che una patologia epatica può quindi
alterare l'eliminazione del farmaco. Le patologie renali provocano effetti più consistenti sulla
cinetica dei farmaci che possiedono un'alta frazione escreta immodificata.
APPENDICE SLIDES N. 6/7 : SOMMINISTRAZIONE ORALE
Lo stomaco ha una superficie epiteliale relativamente estesa, ma poiché possiede uno strato mucoso
piuttosto spesso e il tempo in cui il farmaco vi staziona è di solito relativamente breve,
l'assorbimento è limitato. Praticamente tutti i farmaci vengono assorbiti più velocemente
dall'intestino tenue che dallo stomaco. Di conseguenza, lo svuotamento gastrico è il passaggio
limitante la velocità di assorbimento. Il cibo, specialmente gli alimenti grassi, rallenta lo
svuotamento gastrico (e la velocità di assorbimento dei farmaci), spiegando perché alcuni farmaci
debbano essere assunti a stomaco vuoto quando si desidera un rapido inizio d'azione. Il cibo può
aumentare l'entità dell'assorbimento dei farmaci scarsamente solubili (es. la griseofulvina), può
ridurre quella dei farmaci che vengono degradati nello stomaco (es. la penicillina G), oppure avere
effetti minimi o nulli. I farmaci che influenzano lo svuotamento gastrico (es. i parasimpaticolitici)
modificano la velocità di assorbimento di altri farmaci.
Fra tutti i segmenti dell'apparato GI, l'intestino tenue possiede la più ampia superficie per
l'assorbimento dei farmaci. Il pH intraluminale varia da 4 a 5 nel duodeno, ma diviene via via
progressivamente più alcalino, avvicinandosi a 8 nell'ileo distale. La microflora GI può inattivare
taluni farmaci, riducendone l'assorbimento. La riduzione del flusso ematico (es. nello shock) può
diminuire il gradiente di concentrazione tra i due versanti della mucosa intestinale e ridurre
l'assorbimento che avviene per diffusione passiva. (Anche la diminuzione del flusso ematico
periferico altera la distribuzione e il metabolismo dei farmaci.)
Il tempo di transito intestinale può influenzare l'assorbimento, particolarmente dei farmaci che
vengono assorbiti mediante trasporto attivo (es. le vitamine del gruppo B), di quelli che si
disciolgono lentamente (es. la griseofulvina) o di quelli che sono troppo polari (cioè scarsamente
liposolubili) per attraversare facilmente le membrane (es. molti antibiotici). Per tali farmaci, il
transito può risultare troppo rapido perché l'assorbimento sia completo.
L'assorbimento delle preparazioni a rilascio controllato può avvenire principalmente nell'intestino
crasso, particolarmente quando il rilascio del farmaco si protrae per più di 6 h, il tempo necessario
perché il contenuto intestinale giunga nel colon.
Assorbimento dei farmaci in soluzione: un farmaco somministrato per via orale in soluzione
viene a contatto con numerose secrezioni GI e, per essere assorbito, deve superare indenne
l'esposizione a bassi valori di pH e a enzimi potenzialmente degradanti. Di solito, anche se un
farmaco è stabile nell'ambiente intestinale, ben poco di esso rimane nel lume fino a giungere
nell'intestino crasso. I farmaci poco lipofilici (cioè con scarsa capacità di attraversare le membrane),
come gli aminoglicosidi, quando si trovano in soluzione vengono assorbiti lentamente nello
stomaco e nell'intestino tenue; per tali farmaci, l'assorbimento a livello dell'intestino crasso è
prevedibilmente ancora più lento, perché l'area della superficie di assorbimento è minore. Di
conseguenza, questi farmaci non sono buoni candidati per le preparazioni a rilascio controllato.
Assorbimento dei farmaci in forma solida: la maggior parte dei farmaci viene somministrata per
via orale sotto forma di compresse o capsule, principalmente per ragioni di praticità, di economia, di
stabilità e di accettazione da parte del paziente. Questi prodotti devono disgregarsi e disciogliersi
prima che possa avvenirne l'assorbimento. La disgregazione aumenta notevolmente la quantità di
molecole di farmaco che vengono a contatto con i succhi GI, favorendo in questo modo la
dissoluzione e l'assorbimento del farmaco stesso. Agenti disgreganti e altri eccipienti (es. diluenti,
lubrificanti, surfattanti, leganti, disperdenti) vengono spesso aggiunti al farmaco durante la
fabbricazione per facilitare questi processi. I surfattanti aumentano la velocità di dissoluzione
incrementando la permeabilità all'acqua, la solubilità e la capacità di dispersione del farmaco. La
disgregazione delle preparazioni solide può essere ritardata dall'applicazione di una pressione
eccessiva durante il confezionamento delle compresse oppure da speciali rivestimenti applicati per
proteggere le compresse dai processi digestivi intestinali. I lubrificanti idrofobi (es. lo stearato di
magnesio) possono legarsi al farmaco attivo e ridurre la sua biodisponibilità.
La velocità di dissoluzione determina la maggiore o minore disponibilità del farmaco per
l'assorbimento. Nel caso in cui la dissoluzione sia più lenta dell'assorbimento, essa diventa la tappa
limitante la velocità del processo. L'assorbimento complessivo può essere regolato tramite
modificazioni della formulazione del farmaco. Per esempio, la riduzione delle dimensioni delle
particelle aumenta la superficie di contatto della sostanza, aumentando in questo modo la velocità e
il grado dell'assorbimento GI di un farmaco il cui assorbimento è normalmente limitato da una lenta
dissoluzione. La velocità di dissoluzione è diversa a seconda che il farmaco sia in forma salina,
cristallina o idrata. I sali di Na degli acidi deboli (es. barbiturici, salicilati) si dissolvono più
rapidamente dei loro corrispondenti acidi liberi, indipendentemente dal pH del mezzo. Alcuni
farmaci sono polimorfici, esistendo in forme amorfe o in forme cristalline di vario tipo. Il
cloramfenicolo palmitato esiste in due forme, ma soltanto una di esse si dissolve e viene assorbita in
grado sufficiente per essere clinicamente utile. Un idrato si forma quando una o più molecole di
acqua si combinano con una molecola di un farmaco in forma cristallina. La solubilità di tale
solvato può essere molto differente da quella della forma non solvata; es. l'ampicillina anidra ha una
velocità di dissoluzione e di assorbimento più elevata rispetto alla sua corrispondente forma
triidrata.
APPENDICE SLIDE N. 8 – SOMMINISTRAZIONE PARENTERALE
L'introduzione diretta di un farmaco nel torrente circolatorio (solitamente EV) assicura l'arrivo nella
circolazione sistemica dell'intera dose somministrata. Il trasferimento di tutta la dose non è però
garantito se una via di somministrazione richiede il passaggio attraverso una o più membrane
biologiche per raggiungere la circolazione sistemica (iniezione IM o SC). Per i farmaci proteici con
una massa molecolare > 20000 g/mol, il passaggio attraverso le membrane capillari è così lento, che
dopo una somministrazione IM o SC la maggior parte dell'assorbimento avviene per sottrazione
attraverso il sistema linfatico. In questi casi, la velocità di trasporto nella circolazione sistemica è
bassa e spesso incompleta a causa del metabolismo di primo passaggio per opera degli enzimi
proteolitici presenti nei vasi linfatici.
Poiché i capillari tendono a essere altamente permeabili, la perfusione (flusso ematico/grammo di
tessuto) influenza notevolmente la velocità di assorbimento delle molecole di piccole dimensioni.
Quindi, la sede di iniezione può avere un effetto considerevole sulla velocità di assorbimento di un
farmaco; p. es., la velocità di assorbimento del diazepam iniettato IM in una sede con scarso flusso
ematico può essere molto inferiore a quella che si osserva dopo somministrazione orale.
L'assorbimento può essere ritardato o irregolare quando vengono iniettati IM i sali di acidi e di basi
scarsamente solubili. La forma parenterale della fenitoina è una soluzione al 40% del suo sale
sodico in glicole propilenico, con un pH di circa 12. Quando la soluzione viene iniettata IM, il
glicole propilenico viene assorbito e i liquidi tissutali, agendo come un tampone, riducono il pH,
provocando uno spostamento dell'equilibrio tra la forma ionizzata e la forma acida libera del
farmaco. Quindi l'acido libero, scarsamente solubile, precipita. Il risultato è che la dissoluzione e
l'assorbimento impiegano da 1 a 2 settimane per completarsi.
APPENDICE SLIDE N. 11 – NOTE
pKa =-LogKa
La Ka è la costante di dissociazione di un acido, e ti fa capire se questo acido è forte o debole, ossia
se in soluzione si dissocia completamente o parzialmente.
Il pKa è definito come sopra e viene solitamente usato nel confronto dell'acidità di due specie per
semplice comodità.
Più pKa è alto, più l'acido è debole, mentre per Ka vale il contrario.
FAGOCITOSI: la fagocitosi consiste nella “interiorizzazione” di particelle di dimensioni anche
notevoli, come interi microrganismi o altre cellule. Tali particelle vengono prelevate dall’ambiente
mediante la formazione di estese dilatazioni della membrana e trasportate nel citoplasma, racchiuse
entro vacuoli rivestiti da membrane, i quali si fondono poi con i lisosomi. Il processo somiglia
all’endocitosi mediata da recettori in quanto i materiali incorporati vengono riconosciuti da recettori
specifici della superficie cellulare.
PINOCITOSI: la pinocitosi consiste nell’assunzione non specifica di piccoli quantitativi di fluido
extracellulare nel quale sono contenuti i materiali più diversi, comprese le macromolecole di
interesse metabolico. Richiede modificazioni della membrana meno estese di quelle della
fagocitosi: si formano introflessioni che risucchiano gocce di liquido, le quali entrano nel
citoplasma avvolte da membrane a costituire le vescicole pinocitotiche. La pinocitosi comunque
non ha lo scopo di fare entrare acqua nella cellula, bensì quello di incamerare entro un veicolo
fluido materiali il cui ingresso non può avvenire attraverso i vari tipi di “pori” della membrana.
APPENDICE SLIDE N. 13 – LA PLACENTA
E’ la placenta la massima produttrice di progesterone (dal colesterolo ematico) ed estrogeni
(dall’interazione tra madre, placenta e feto: viene derivato dal colesterolo materno e ulteriormente
convertito/elaborato dalla placenta e dalla corticale surrenale e dal fegato del feto)
Le cellule del trofoblasto embrionale (citotrofoblasto e sinciziotrofoblasto) erodono i vasi sanguinei
dell’endometrio cosicché il sangue fuoriesce e circola nelle lacune create nel sinciziotrofoblasto.
Nel trofoblasto si formano delle strutture, villi coriali, all’interno dei quali si differenzieranno i vasi
sanguinei fetali. La placenta si costituisce dall’endometrio uterino (madre) modificato in decidua
dallo HCG del trofoblasto embrionale e dai villi coriali embrionali (feto). La placenta segue lo
sviluppo dell’utero in gravidanza e rimane in contatto con l’embrione tramite il cordone ombelicale.
Il sangue materno e del feto non vengono a contatto: il sangue materno viene pescato dai villi
coriali. La membrana divisoria madre-feto è detta barriera placentare.
FUNZIONI DELLA PLACENTA
Assicurare gli scambi tra madre e feto.Tutti gli scambi tra madre e feto avvengono attraverso la
barriera placentare.
Funzionare come ghiandola endocrina per il mantenimento della gravidanza.
L’ormone HCG sostiene l’endometrio durante la gravidanza. Il picco dello HCG si verifica tra i 60
e 90 giorni di gestazione.
SCAMBI FETO-MATERNI
MADRE
FETO
OSSIGENO
CO2
ACQUA
ELETTROLITI
ACQUA
UREA
ORMONI
ORMONI
GLUCIDI
LIPIDI
PROTEINE
VITAMINE
SCORIE
ANTICORPI
FARMACI (ALCUNI)
VIRUS
PLACENTA
APPENDICE SLIDE N. 27 – DISTRIBUZIONE
Per distribuzione si intende il passaggio (reversibile) del farmaco dalla circolazione sistemica ai
diversi tessuti dell’organismo.
Tra i fattori che influenzano la distribuzione del farmaco vi è il legame alle proteine plasmatiche Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche
• i farmaci si legano alle albumine (se acidi) o alla alfa1-glicoproteina acida ed alle lipoproteine (se
basici)
• il legame è solitamente debole e pertanto il complesso farmaco-proteina è facilmente dissociabile
• la quota di farmaco legata è in equilibrio con la quota libera nel plasma
• la quota libera è farmacologicamente attiva mentre la quota legata alle proteine è inattiva
• poiché il legame è debole e non selettivo molti farmaci con caratteristiche fisico-chimiche
analoghe possono competere l’uno con l’altro per i siti di legame
APPENDICE SLIDE N. 29 – LEGAME ALLE PROTEINE
I farmaci sono trasportati nel plasma da proteine: l’albumina è la più importante proteina
circolante capace di legare molti farmaci acidi; l’a1-glicoproteina acida lega i farmaci basici
Solo la quota libera del farmaco (NON legata alle proteine plasmatiche) ed elettricamente neutra si
distribuisce ai tessuti:
Il legame farmaco-proteine plasmatiche condiziona la frazione di farmaco biologicamente attivo
La competizione per i siti di legame è clinicamente importante per i farmaci con basso indice
terapeutico (es., warfarin).
La perfusione ematica dei tessuti condiziona la velocità di distribuzione
APPENDICE SLIDES N. 42/43 – METABOLISMO DEI FARMACI
L'importanza dei processi metabolici nel limitare il tempo di permanenza dei farmaci in forma
attiva, rende ragione del fatto che l'alcol se non fosse metabolizzato, verrebbe riassorbito dal rene e
rimarrebbe circa un mese nell'organismo; per contro, gli insetticidi, ad esempio, possono produrre
accumuli tossici in quanto sono poco o nulla metabolizzati.
La metabolizzazione dei farmaci avviene principalmente nelle cellule epatiche, però anche nei reni,
nel tratto gastrointestinale e nel plasma. In particolare, i processi di biotrasformazione sono
scarsamente sviluppati nei neonati, e questo spiega perché in questo caso i farmaci non possono
essere dosati solo in base al peso. Occorre anche ricordare che molti prodotti appartenenti a tutte le
classi farmacologiche possiedono la capacità di aumentare la metabolizzazione di altri farmaci
somministrati contemporaneamente; ad es., per citare i casi più comuni: la rifampicina aumenta il
metabolismo inattivante degli anticoncezionali, dei cortisonici e degli anticoagulanti.
APPENDICE SLIDE N. 44 – ASSORBIMENTO, DISTRIBUZIONE, ESCREZIONE DEI FARMACI
DISTRIBUZIONE DEI FARMACI
I farmaci, veicolati dal sangue, si distribuiscono nell'organismo localizzandosi all'interno delle
cellule dei vari tessuti, nei fluidi interstiziali che tra cellula e cellula si rinnovano continuamente, e
nei fluidi transcellulari come quelli gastrici ed intestinali. La distribuzione dei farmaci
nell'organismo è fortemente influenzata dalla caratteristiche chimico-fisiche delle molecole, dal
flusso ematico locale e dall'affinità che i vari organi, fluidi e tessuti presentano nei loro confronti.
Sono soprattutto i farmaci liposolubili e quelli elettricamente neutri che possono distribuirsi
facilmente in tutti i distretti, generalmente con un meccanismo di diffusione semplice; mentre quelli
scarsamente liposolubili e dotati di carica elettrostatica più o meno forte penetrano nelle cellule
tissutali attraverso processi più complessi, legati alla permeabilità specifica delle membrane
cellulari ed al loro potenziale elettrico.
Gli organi nei quali si ha la più rapida distribuzione dei farmaci entrati in circolo sono il cuore, il
fegato ed i reni, appunto perché altamente irrorati; per contro, si ha una distribuzione più lenta nei
muscoli e nel sistema adiposo.
La tendenza di molti farmaci a concentrarsi in determinati compartimenti, rende questi ultimi una
sorta di deposito dai quali i farmaci vengono gradualmente rimessi in circolo. Di questo fenomeno
si deve tener conto sia perché comporta la necessità di somministrare inizialmente dosi più elevate
per raggiungere concentrazioni attive efficaci, sia perché la persistenza di farmaci nell'organismo
può sconsigliare la somministrazione di altri farmaci che possono interagire con i primi.
Un importante deposito di molti farmaci, è costituito dalle proteine plasmatiche, in particolare la
frazione albuminica alla quale, per esempio, le penicilline si legano reversibilmente: un'importante
conseguenza del legame dei farmaci con le proteine plasmatiche è la limitazione delle loro
concentrazioni attive nelle sedi di azione, in quanto solo le molecole libere possono attraversare le
membrane cellulari.
Si deve sempre tener presente che il legame di molti farmaci con le proteine plasmatiche ha una
modesta specificità, per cui molecole simili possono competere con gli stessi siti, spiazzandosi le
une con le altre nel loro legame con le proteine plasmatiche. Ad esempio, il metotrexate, un
citostatico molto tossico, viene spiazzato dal suo legame con le proteine plasmatiche dai salicilati e
dai sulfamidici che pertanto non devono essere somministrati contemporaneamente per evitare un
aumento della concentrazione del citostatico libero nel sangue e quindi della sua tossicità
Un altro importante deposito di farmaci può essere costituito dal grasso ove i farmaci liposolubili
possono depositarsi in quantità non trascurabili. Ad esempio, il tiopentale dopo circa 3 ore dalla
somministrazione endovenosa si trova per il 70% nel tessuto adiposo. Il suo effetto ipnotico è di
breve durata in quanto, dopo aver raggiunto il cervello, il farmaco subisce una veloce
ridistribuzione di tessuti di maggior massa e con maggiore affinità, come il tessuto adiposo. Di qui
la necessità di somministrazioni ripetute al fine di mantenere livelli sufficienti del farmaco nelle
sedi in cui interessa la sua azione.
ELIMINAZIONE DEI FARMACI
Gli organi ed i veicoli deputati all'eliminazione dei farmaci sono il rene, il fegato, i polmoni, le feci,
il sudore, la saliva, il latte.
L'eliminazione con la saliva, la sudorazione, i polmoni (essenzialmente per i farmaci volatili) ed il
latte sono di scarsa importanza quantitativa, però quest' ultimo veicolo deve essere sempre tenuto in
considerazione in quanto i farmaci possono raggiungere il neonato durante l'allattamento. Il fegato,
che è la sede più importante di biotrasformazione, elimina con la bile numerose sostanze; queste,
una volta giunte nell'intestino, vengono in parte eliminate con le feci, ma per lo più vengono
riassorbite in circolo ed alla fine eliminate con le urine.
Il rene è l'organo principale deputato all'eliminazione dei farmaci e loro metaboliti. Ogni giorno più
di 170 litri d'acqua, filtrati dai glomeruli renali, transitano per i tubuli renali mentre la quantità di
urina eliminata normalmente varia tra 1-1,5 litri/die; questo significa che circa il 99% del filtrato
glomerulare è riassorbito dai glomeruli renali. I farmaci che raggiungono i tubuli renali, se sono
sufficientemente liposolubili possono essere riassorbiti in parte o completamente; comunque, il
riassorbimento può essere notevolmente influenzato dal pH dell'urina in quanto si modificano le
caratteristiche elettriche delle molecole.
Il tempo di semivita (tempo necessario perché la dose inizialmente somministrata si riduca alla
metà) di molti farmaci può infatti essere variato modificando il pH urinario, ad es., mediante
ingestione di bicarbonato di sodio (alcalinizzante) o di cloruro d'ammonio (acidificante). La
modificazione del pH urinario da uno stato di moderata acidità ad una leggera alcalinità, può, ad es.,
raddoppiare il tempo di semivita di una dose di amfetamina, per cui se un obeso in terapia con
questo farmaco (per deprimere l'appetito) assume nello stesso tempo bicarbonato per eliminare
un'eventuale acidità gastrica, rischia di trascorrere notti insonni per il perdurare dell'azione
dell'amfetamina.
Vi sono anche farmaci che possono inibire il riassorbimento tubulare, aumentando così la velocità
con la quale un farmaco viene eliminato dall'organismo, e altri invece che inibiscono la secrezione
tubulare di molte sostanze. Fra queste ultime, ricordiamo il probenecid che può mantenere più
elevate concentrazioni di penicillina G in circolo e per tempi più lunghi della norma, permettendo
così di ridurre i dosaggi giornalieri.
