Le EPATITI VIRALI
prof.ssa Tamburrini
24 novembre 2006 ore 11:00-13:00
Iniziamo con la definizione di Epatite:è una malattia infettiva caratterizzata da lesioni con
successiva sintomatologia prevalentemente di tipo epatico (causata soprattutto da virus). Avrà un
decorso di durata variabile e sarà causata da diversi agenti eziologici. Numerosi sono i virus che
danno questo processo a carico del fegato e si parla di epatite virale solo quando il processo
patologico è causato da un virus primitivamente epatotropo; ciò vuol dire che il danno causato dal
CMV (Cytomegalovirus) non è un’epatite virale ma viene definito coinvolgimento epatico
nell’infezione da CMV. Quest’ultimo fa parte di quei virus che possono dare epatiti virali ma non in
modo primario (questi sono definiti Virus MINORI) :
CMV
EBV
Tutti gli Herpes Simplex
VZV
Virus del Morbillo e Virus della Rosolia
Adenovirus ed alcuni ECHO
Virus Coxackie B
Virus della Febbre Gialla
Altri
Ci sono poi i cosiddetti Virus MAGGIORI, ossia:
HAV
HBV
HCV
HDV
HEV
HGV
Storicamente le Epatiti Virali erano suddivise in : - Epatite Virali INFETTIVE date dall’HAV
- Epatite Virali da SIERO date dall’ HBV e
- Epatite Virali NANB, quelle con nessun
marcatore né A né B (la stragrande
maggioranza di queste è data dall’HCV con
trasmissione parenterale)
QUALI SONO LE DISTRIBUZIONI GEOGRAFICHE DI QUESTI ULTIMI VIRUS?
HAV: ha una prevalenza molto elevata in Africa, Sud America, India, Cina e Groenlandia. L’ Italia
invece è una zona a prevalenza intermedia.
HBV: è un virus che dà epatite cronica. Presenta una prevalenza alta in Africa, Nord America, Cina
e nella parte esterna della Groenlandia (mentre è da notare che nella regione interna di quest’ultima
c’è invece una prevalenza bassa)
N.b. Epidemiologicamente sopra l’8% la prevalenza si definisce ALTA, tra il 2% ed il 7%
INTERMEDIA mentre al di sotto del 2% si definisce BASSA
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Ricordiamo che importante per la riduzione di queste percentuali sono stati lo screening in
gravidanza (trasmissione verticale del virus) e lo sviluppo di un vaccino (immunizzazione dei
bambini, degli adolescenti e degli adulti). Inoltre c’è stato un declino nei soggetti omosessuali, negli
operatori sanitari e nella popolazione dei tossicodipendenti per vari motivi.
HDV: la distribuzione di questo virus, che è un virus difettivo, è legata ovviamente alla
distribuzione dell’HBV (si è sistemato nelle aree dove già c’era l’HBV). C’è poi una grossa area
della Cina e della Russia dalla quale non si hanno dati riguardo l’infezione da HDV.
HCV: l’infezione da virus C ha subito una drastica riduzione in quanto una gran parte di questa
epatite virale era causata da abitudini sbagliate nella popolazione dei tossicodipendenti e nelle
forme post-trasfusionali. Per cui oggi abbiamo lo screening obbligatorio nelle trasfusioni e poi la
diminuzione di alcune pratiche come lo scambio di siringhe tra tossicodipendenti infetti.
Una cosa importante da sottolineare è che tra i casi cronici di epatite, la stragrande maggioranza è
data dal virus C.
HEV: per la distribuzione di questo virus ci sono molte aree dalle quali non pervengono dati. Da
notare comunque un’alta prevalenza in alcune regioni dell’Africa, in India e nelle regioni vicine a
quest’ultima.
CLASSIFICAZIONE
I vari virus li possiamo confrontare per:
Il tipo di SORGENTE
Via di TRASMISSIONE
Eventuale INFEZIONE CRONICA
Le MISURE di PREVENZIONE
HAV: si ritrova nelle feci. Ha quindi una via di trasmissione definita Oro-Fecale. Non è
documentata l’infezione cronica e c’è la possibilità di prevenire tale infezione vista l’esistenza di
un vaccino (esiste una Pre- ed una Post-Immunizzazione fra cui la prima è quella più importante)
HBV: è uno dei più contagiosi virus esistenti (infatti possiamo mettere in successione l’HBV,
l’HCV e l’HIV), a maggiore diffusibilità. La sorgente è il sangue e altri liquidi corporei. La via di
trasmissione è quella percutanea (attraverso le mucose), soprattutto durante il rapporto sessuale. Dà
l’infezione cronica. Si ha un vaccino che si può somministrare sia prima che dopo l’esposizione
(come per gli operatori sanitari).
HCV: si diffonde sicuramente meno dell’HBV. La sorgente più importante è il sangue. La via di
trasmissione è quella percutanea e si trasmette meno durante un rapporto sessuale. Dà un’infezione
cronica molto frequentemente e non esiste una forma di prevenzione specifica (non c’è un
vaccino). Si può solo prevenire la trasmissione attraverso un attento screening delle trasfusioni ed
attraverso il venir meno di alcuni comportamenti errati (come lo scambio di siringhe già usate tra i
tossicodipendenti).
HDV: si trasmette col sangue anche insieme all’HBV.
HEV: è un virus che si ritrova nelle feci e si trasmette per via Oro-Fecale. Non dà infezione
cronica. Le misure di prevenzione sono rivolte a carico delle sorgenti d’acqua.
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Parliamo ora di qualche altro dato riguardante la trasmissione. Ci sono dei rapporti interpersonali
che devono essere protetti in caso di HAV:
-
Contatti familiari
Contatti sessuali
Contatti negli ambienti in cui ci sono dei bambini .
Comunque per quanto riguarda l’HAV ci deve essere la solita trasmissione Oro-Fecale, quindi
venire a contatto con le feci e ingerire il virus.
Bisogna tener presente anche la cinetica di eliminazione del virus. Quindi un soggetto lo contrae
fondamentalmente dall’acqua e dal cibo; ma si può acquisire anche da sangue infetto (ma ciò è
molto raro, anche perché la viremia da HAV è molto breve nel tempo e quindi bisogna proprio che
si abbia un contatto in quel periodo). Non è presente nelle urine.
HBV: la trasmissione è sessuale, perinatale e parenterale. La concentrazione di questo virus è alta
nel sangue e nel siero, anche se lo possiamo ritrovare anche nello sperma, nelle secrezione vaginali
e nella saliva; anche nel latte ma in misura molto bassa o non evidenziabile (tanto che si pone il
problema della trasmissione verticale. In seguito vedremo come si gestisce la donna HbsAg
positiva).
I fattori di rischio sono i rapporti sessuali etero- ed omosessuali e l’occasionale tossicodipendenza.
HDV: si acquisisce soprattutto tra i tossicodipendenti e nei contatti sessuali.
HCV: è un’infezione che riguarda soprattutto la popolazione dei tossicodipendenti anche se una
certa percentuale spetta alla popolazione degli emofilici e quelli che tempo a dietro hanno fatto i
fattori della coagulazione o qualche trasfusione e che ora scoprono di avere un’epatite cronica.
Un altro dato importante è la trasmissione legata all’attività sanitaria (soprattutto attraverso i
materiali e gli strumenti che sono contaminati).
Per cui ricordiamo che ha maggiormente una trasmissione percutanea, soprattutto tra i
tossicodipendenti, nell’ambito sanitario e occupazionale. C’è anche la perinatale ed in misura
minore la sessuale.
Per quanto riguarda la perinatale, le donne HCV + fanno generalmente un dosaggio della viremia e
poi secondo le norme attuali non utilizzano nessuna norma di profilassi (partoriscono cioè per via
vaginale perché si è documentato che non è il cesareo che riduce il tasso di trasmissione e allattano
perché si è visto che il latte non cambia sostanzialmente il tasso di trasmissione).
Noi sappiamo che la trasmissione perinatale dell’Epatite C si ha solo quando la donna è HCV-RNA
+, tasso di trasmissione che è circa del 6%, si porta dal 15% al 20% nelle donne HIV +, cioè nelle
coinfette. Un’altra cosa da tenere a mente è che i bambini infettati dal virus dell’epatite C tollerano
bene l’infezione; si è visto che molti bambini possono fare la clearance del virus e che l’evoluzione
dell’epatite è più lenta rispetto all’adulto con anche minor danno (sono rari i casi severi nei
bambini).
HEV: si tratta di un’infezione associata ad acque contaminate. Ha una trasmissione interpersonale
minima e generalmente la si trova in persone che abbiano riferito viaggi in determinate aree del
mondo. Oggi si ricercano routinariamente gli anticorpi contro l’HEV, in particolare nelle gravide (si
è visto che è una condizione che favorisce molto l’instaurarsi di questa patologia), soprattutto in
concomitanza di un aumento delle transaminasi (in particolare nelle gravide extracomunitarie).
Si è accennato sia nelle infezione da B che da C, ci sono tutte una serie di danni che possono essere
legati direttamente al virus o legati al danno immuno-mediato. È importante ricordarsi che tutte e
due questi meccanismi sono di importanza fondamentale, tanto che sia nelle B che, in misura
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maggiore, nelle C si va ad interferire con i farmaci proprio su questi due processi (per modificare il
decorso della malattia). Nell’epatite C sfruttiamo soprattutto la parte immuno-mediata (uso quindi
l’Interferone, la Ribavirina etc. ); nell’epatite B invece si usano farmaci ad azione antivirale. Per cui
nell’epatite C abbiamo linfociti T CD4+ contro antigeni strutturali e non dell’HCV; anche linfociti
CD8+ contro regioni del core.
Da un punto di VISTA CLINICO, tutte le epatiti sono uguali. Ovviamente vedremo di diverso
l’incubazione, la severità del quadro, i sintomi (febbre si/no, ittero si/no etc.).
L’epatite C è quella più “birbona” perché è generalmente asintomatica (se non c’è un esame
specifico , questa può essere presente per anni senza che il paziente se ne accorga). Per quanto
riguarda l’ epatite A vediamo che ha una incubazione media di 30 gg. L’ittero si presenta con una
diversa sequenza a seconda dell’ età del soggetto coinvolto :
< 6 aa :
meno del 10 % dei soggetti affetti presenta l’ittero
> 14 aa :
il 70 % dei soggetti affetti presenta l’ittero
Raramente dà complicanze, ma comunque le può dare anche se non ha una sequela cronica.
L’epatite acuta da HAV infatti può dare dei casi di epatite fulminante , epatite colestatica ed anche
un’epatite ad andamento recidivante.
Epatite B : l’incubazione è di media 60 – 90 gg (anche se il range è tra 30 e 180 gg ). L’ittero :
> 5 aa : tra 30 – 50 %
Importante è che lo 0.5 – 1 % può morire in fase acuta (Epatite Fulminante). L’epatite Fulminante
non sempre si associa ad una superinfezione da HDV: anche solo l’HBV dà epatite fulminante.
Cronicizza intorno al 2 – 10 % dei casi dell’ adulto e se acquisita in età infantile cronicizza di più.
La mortalità per danno cronico è intorno al 15 – 25 %.
Epatite D : dipende se si ha una confezione o una superinfezione. La prima vuol dire che il soggetto
acquisisce contemporaneamente HBV e HDV , ed è una malattia particolarmente severa con un
basso rischio di infezione cronica da virus D (di solito quando si fa la clearance del virus B se ne va
anche il D). La superinfezione invece si ha quando il virus B è già presente nel soggetto.
Generalmente in questo caso si ha una cronicizzazione che può essere anche particolarmente severa.
Ciò si vede soprattutto nella popolazione di tossicodipendenti in cui si può osservare o la
confezione o la superinfezione.
Epatite C : ha una incubazione definita comunque ampia perché fino a 6 mesi. È una malattia
clinicamente poco evidente perché si presenta un ittero circa nel 20 % della popolazione. Il tasso di
fatalità in fase acuta è veramente basso. L’infezione può però cronicizzare nel 75 – 85 % dei
soggetti (ricordarsi che il B cronicizza solo nel 2 -10 % degli adulti). La cirrosi può subentrare solo
nel 10 – 20 % dei casi.
Epatite E : è più vicina come incubazione a quella della A (circa 40 gg con un range di 15 – 60 gg).
Si verifica nelle donne in gravidanza con maggiore severità ( tant’è che è letale se non messa in
evidenza nel 15 – 20 % delle gravide rispetto all’1 – 3 % della popolazione non gravidica ).
QUADRI CLINICI : parlando delle epatite dovremmo distinguere varie fasi :
Periodo d’incubazione
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Periodo pre – itterico
Periodo itterico
Periodo della convalescenza.
Tutti questi periodi ovviamente sono riferiti alle forme classiche. Infatti possono esistere anche le
forme anitteriche , fulminanti e ad impronta colestatica.
PERIODO PRE – ITTERICO
Il paziente per un periodo variabile di tempo può lamentarsi di :
-
astenia
malessere generale
febbre
cefalea
disturbi dispeptici
sensazioni di peso a livello dell’ipocondrio destro
Un periodo cioè assolutamente aspecifico, nel quale si possono verificare una serie di
manifestazioni immunomediate che sono più caratteristiche di alcune epatiti rispetto ad altre.
Nell’epatite B acuta ci possono essere delle manifestazioni legate agli immunocomplessi :
- Artralgie
- Esantema maculopapuloso
- Eruzioni Orticarioidi
- Glomerulonefrite ( in maniera comunque più rara)
PERIODO ITTERICO
L’ittero può essere di qualsiasi entità. Di solito non ha un valore prognostico ( nel senso che non è il
paziente più itterico ad essere sempre il più grave)e si associa a prurito. Ancor prima del sub – ittero
il paziente può osservare feci particolarmente chiare e urine particolarmente scure (per cui feci
ipocoliche e le urine ipercromiche ). Dal punto di vista obiettivo nelle epatiti c’è l’epatomegalia e
meno che in altre malattie la splenomegalia.
PERIODO DELLA CONVALESCENZA
Il paziente sta un pochino meglio, mangia regolarmente e l’ittero comincia a ridursi , lo stato di
malessere diminuisce ( si sente meni stanco etc.) anche se comunque può durare a lungo nel tempo.
COME SI FA UNA DIAGNOSI DI EPATITE ?
Nelle Epatiti ovviamente ho un aumento di indici di necrosi epatocitaria :
- Aumento delle GOT
- Aumento delle GPT
- Inversione classica del rapporto tra GPT /GOT ( sono più alte le GPT )
- C’è quasi sempre un aumento delle γGT e delle fosfatasi alcaline
- Iperbilirubinemia (che comunque può esserci o meno a seconda che l’epatite sia:
anitterica → senza bilirubinemia
itterica → prevalenza della diretta
colestatica→ prevalenza della indiretta mista → nella maggior parte dei casi )
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-
Man mano inoltre che il danno epatico avanza si può avere il venir meno delle
normali funzioni del fegato e quindi si può avere una riduzione dell’attività
protrombinica , un modesto aumento delle γ – globuline e un ipoglicemia.
Quando giunge un soggetto in pronto soccorso o in ambulatorio con un quadro di epatite, qual è il
parametro che ci permette di decidere se ricoverarlo o mandarlo a casa ? Il paziente che è molto
stanco e che dice di avere sonnolenza , che ha una sensazione di vomito bisogna ricoverarlo almeno
fin quando non migliora (questo dal punto di vista clinico).
Dal punto di vista laboratoristico, un parametro importante è l’ipoglicemia (soprattutto per
supportarlo da questo punto di vista ed anche perchè è un fattore prognostico sfavorevole). Questo
allora ci dice che l’epatite acuta sta evolvendo in cronica.
DIAGNOSI DI EPATITE
Si fa diagnosi di epatite non tanto dal quadro clinico ma dalle analisi di laboratorio (epatite =
ipertransaminasemia). Altri dati si possono raccogliere con una indagine ecografia (ispessimento
delle pareti delle colecisti)
EZIOLOGICAMENTE, come la stabiliamo?
Se noi individuiamo un quadro di epatite bisogna poi identificare che tipo di epatite è (se è B,C etc).
Si fa allora una indagine esclusivamente sierologica.
Epatite A : si cercano le IgM contro il virus HAV ( le IgM durano qualche mese dopo l’esposizione
e poi negativizzano). Le IgG durano invece per tutta la vita. Per cui se si trovano le IgG soltanto
vuol dire che le ha avute , ma la momento non ce l’ha (ricordarsi che non cronicizza). Si tenga
conto che quando il paziente arriva si potrebbero trovare anche le IgG ma comunque insieme alle
IgM.
Epatite B : si ricercano gli antigeni dell’ HBV. Quindi HbsAg , HbeAg e HbcAg e la comparsa
degli Ab. Nella fase iniziale troveremo HbsAg + e l’HbeAg +. Ma importante è anche che,
esistendo la malattia cronica dell’HBV (a differenza dell’HAV) bisogna distinguerla da
un’infezione acuta. Questo lo si fa individuando le IgM anti HbsAg che ci dà un’infezione
abbastanza recente.
Epatite D: nella coinfezione il soggetto avrà una risposta contro l’HBV e gli anticorpi contro il D
(ricordarsi che quando c’è la clearance della B, c’è anche quella della D). Nella superinfezione si ha
il soggetto che era già portatore dell’epatite B, quando si infetta il virus D si mantiene di solito. Si
ha una cronicizzazione (con aumento delle transaminasi) e la presenza di anticorpi contro il virus D.
Epatite C: le transaminasi possono avere un decorso vario nell’infezione acuta.
Per la diagnosi dell’epatite C si fanno gli anticorpi anti-HCV che comunque impiegano un po’ di
tempo a comparire. Per cui bisogna ripeterli ed andare a cercare l’HCV-RNA nel siero (ricordare
che se si individua, ad esempio in un operatore sanitario, nella fase iniziale ossia prima ancora della
comparsa dei sintomi ed in cui c’è l’HCV-RNA +, si può attuare un trattamento precoce degli
esposti e quindi migliorare la prognosi).
Epatite E: è un virus che possiamo trovarlo sicuramente nelle feci fino alla fase iniziale dei sintomi.
Poi scompare con la comparsa delle IgM e successivamente delle IgG (che probabilmente durano
per tutta la vita). Per cui per la diagnosi si ricercano le IgM contro l’HEV
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PROGNOSI
Per la forma Acuta:
È generalmente buona, anche se comunque esistono delle forme fulminanti (molto rara nella A,
l’1% delle B, eccezionale nella C e nelle donne in gravidanze per la E).
Per la forma Cronica:
- Non esiste per l’HAV
- 2-10% dei soggetti con HBV
- 70-80% di quelli con HCV
INDICI PROGNOSTICI DI EVOLUZIONE IN CRONICA
L’evoluzione in forma cronica si ha quando il paziente non si libera del virus in 6 mesi
dall’infezione; per cui per l’HBV quando l’HbsAg permane per oltre 6 mesi; ma c’è anche la
persistenza dell’HbeAg per 8 settimane (per cui il paziente nell’essere viremico, non ha solo un
antigene di superficie ma anche un antigene della parte associata al core). Anche l’HBV-RNA + è
un indice di evoluzione in cronicità se non c’è la sua clearance entro 1 mese circa.
Per l’HCV dobbiamo avere una persistente viremia. Gli anticorpi non hanno valore prognostico.
Ricordarsi sempre comunque che il soggetto con infezione cronica da HCV, può avere anche valori
di transaminasi normali o vicini al normale (infatti c’è un andamento ondulante).
Inoltre il paziente non deve bere perché l’alcol è un ulteriore fattore che promuove il danno epatico.
C’è inoltre una relazione con l’HIV. Infatti quest’ultimo virus influenza la progressione
dell’infezione da virus C e il virus C interferisce in maniera particolarmente severa sulla possibilità
di fare terapia per l’HIV (quindi è un problema la coinfezione HCV/HIV)
TERAPIA
-
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Riposo
Particolare regime dietetico
Infusione EV di glucosio
Vit.K
Lassativo EV (Lattulosio) che squilibra la flora intestinale e quindi e supporta il
fegato nella funzione di detossificazione che non riesce a fare in modo ottimale. Si
porta il paziente ad avere scariche diarroiche per far si che ci sia un minor
riassorbimento di prodotti azotati.
Abolizione dell’alcol
Eliminazione dei farmaci epatotossici (scegliere bene tra gli antibiotici; eliminare le
pillole estroprogestiniche; etc.)
Il Cortisonico si dà solo nelle HAV con quadro colestatico (l’epatite C si può trattare
con l’Interferone nel caso si tratti di un’infezione acuta,ma ci sono reali effetti
collaterali).
PROFILASSI
Dipende dall’epatite ovviamente.
HAV→ Miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie. E’ inoltre a disposizione un vaccino
contro le epatite A, che viene somministrato se si fa un viaggio in paesi a rischio ed è consigliato
per i bambini che vivono in paesi ad elevata endemia e per gli operatori sanitari che vi lavorano.
Anche in Italia (un paese a prevalenza intermedia) viene consigliato di fare questa vaccinazione che
è molto semplice e non comporta rischi.
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HBV→ Dovremmo essere tutti vaccinati perché l’immuno-profilassi attiva viene fatta già in età
neonatale. Ovviamente chi non è vaccinato deve fare una prevenzione primaria, ossia evitare
comportamenti scorretti oppure vaccinarsi. Se noi abbiamo una esposizione ad una fonte
sicuramente contagiosa per l’epatite B (come il pungersi con ago infetto), bisogna somministrare
immunoglobuline specifiche o il vaccino anche in questa fase (considerate che il tempo di
incubazione è abbastanza lungo). La vaccinazione in Italia è obbligatoria dal ’91 per tutti i neonati e
per chi, all’epoca avesse compiuto 12 anni. Importante inoltre per gli operatori sanitari, conviventi e
partner sessuali dei soggetti infetti.
HCV→Non abbiamo profilassi specifica, essa è strettamente legata alla prevenzione dei
comportamenti a rischio. In passato venivano somministrate delle immunoglobuline, ma
attualmente non più.
HDV→Vaccinazione HBV
HEV→ Miglioramento condizioni igienico sanitarie, non abbiamo a disposizione
un’immunoprofilassi specifica. Le Ig non sono protettive e il vaccino non è disponibile.
Andrea Mazza
&
Carmen
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