Attività piastrinica residua in pazienti in
terapia con inibitori dei recettori P2Y12 e/o
acido acetilsalicilico: 30 mesi di esperienza
con il Multiplate®
Patrizia Ferrari, Rima Rizkallah,
Tommaso Trenti, Annamaria Cenci &
Nicoletta Lelli
La Rivista Italiana della Medicina
di Laboratorio - Italian Journal of
Laboratory Medicine
ISSN 1825-859X
Riv Ital Med Lab
DOI 10.1007/s13631-014-0059-x
1 23
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DOI 10.1007/s13631-014-0059-x
A RT I C O L O O R I G I N A L E
Attività piastrinica residua in pazienti in terapia con inibitori dei
recettori P2Y12 e/o acido acetilsalicilico: 30 mesi di esperienza con
il Multiplate®
Residual platelet activity in patients on therapy with P2Y12 receptor inhibitors
and/or acetylsalicylic acid: 30 months experience with Multiplate®
Patrizia Ferrari · Rima Rizkallah · Tommaso Trenti ·
Annamaria Cenci · Nicoletta Lelli
Ricevuto: 23 dicembre 2013 / Accettato: 12 marzo 2014
© Springer-Verlag Italia 2014
Riassunto Premesse. Molti strumenti, basati su diverse tecnologie, sono in uso da alcuni anni per misurare la funzionalità piastrinica ex vivo. L’aggregometria a impedenza (multiple electrode aggregometry, MEA) è uno di questi sistemi di
monitoraggio: l’aggregazione piastrinica nel sangue intero
viene misurata dalle modifiche di impedenza elettrica causate dall’adesione delle piastrine, indotta da specifici agonisti, a elettrodi sensori ricoperti di argento. Lo strumento
Multiplate® (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreutz, Svizzera) non si può definire un sistema point of care
(POCT), tuttavia è di semplice utilizzo e idoneo per un Laboratorio clinico non specialistico. Abbiamo introdotto i test di funzionalità piastrinica su Multiplate® su richiesta del
Reparto di Neurologia del nostro ospedale.
Metodi. Per ogni campione inviato abbiamo eseguito tre test
con tre diversi agonisti: ADP test (agonista ADP, specifico
per valutare l’attività piastrinica residua in corso di terapia
con clopidogrel o altri inibitori dei recettori P2Y12); ASPI
test [agonista acido arachidonico (AA) specifico per terapia con acido acetilsalicilico (ASA)] e TRAP test [agonista
thrombin receptor activating peptide (TRAP), attivo sui recettori della trombina e sensibile alla terapia con inibitori dei
N. Lelli (B)
Laboratorio di Tossicologia e Diagnostica Avanzata, Nuovo
Ospedale Civile Sant’Agostino Estense, Via Giardini 1355,
41126 Modena, Italia
e-mail: [email protected]
P. Ferrari · R. Rizkallah · T. Trenti · A. Cenci · N. Lelli
Dipartimento Interaziendale ad Attività Integrata “Medicina di
Laboratorio e Anatomia Patologica”, Laboratorio Nuovo
Ospedale Civile Sant’Agostino Estense, Modena, Italia
recettori GP IIb-IIIa]. In 30 mesi abbiamo eseguito i test per
521 pazienti, dei quali circa il 90% ricoverato in Neurologia.
Risultati. In questa popolazione abbiamo osservato una bassa percentuale di non risposta all’ASA (meno del 5,5%) e
un’elevata percentuale di non risposta a clopidogrel (circa il
30%).
Conclusioni. I nostri risultati sulla risposta ai farmaci antiaggreganti piastrinici sono in linea con quanto noto dalla letteratura. Inoltre, i test di aggregazione piastrinica su
Multiplate® possono fornire ulteriori informazioni, quali dimostrare la mancata aderenza alla terapia o l’inattesa diversa risposta di alcuni pazienti a farmaci che hanno lo stesso
bersaglio terapeutico.
Parole chiave Piastrine · Farmaci antiaggreganti ·
Aggregometria
Summary Background. In the last years many instruments
and many techniques have been used to measure platelet
function ex vivo. Multiple electrode aggregometry (MEA) is
one of the current methods for platelet monitoring: aggregation in whole blood is measured by changes in impedance
caused by the adhesion of platelets onto sensor units, silvercovered electrodes, after addition of platelet agonists. We
introduced the Multiplate® (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreutz, Svizzera) tests in our laboratories following a request of neurology ward in our Hospital. The
Multiplate® instrument, using MEA technology, is not a true
point of care device, but it’s user friendly and suitable for
every clinical Laboratory.
Methods. Each sample was analyzed by 3 tests evaluating 3
different agonists: ADP test (agonist ADP, specific for testing residual platelet activity on clopidogrel and other P2Y12
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receptor inhibitors therapy), ASPI test [agonist arachidonic
acid (AA) specific for acetylsalicylic acid (ASA) therapy]
and TRAP test (agonist thrombin receptor activating peptide acting on thrombin receptors, specific for GP IIb-IIIa
antagonists). During a 30 months periods we tested 521 patients, mostly from neurology ward.
Results. In this population we observed a low rate of ASA
non-responsiveness (less than 5.5%) and an high rate of
clopidogrel non responsiveness (about 30%).
Conclusions. Our results on antiplatelet drugs responsiveness are in agreement with previous data. Furthermore the
MEA tests can give additional information, such as the evidence of lack of compliance to the therapy or the unexpected
large different response of some patients to drugs with the
same pharmacologic target.
Keywords Platelets · Antiplatelet drugs · Aggregometry
Introduzione
I farmaci antiaggreganti sono ampiamente utilizzati per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari avversi. Quelli maggiormente impiegati nella pratica clinica sono l’acido acetilsalicilico (ASA), che inibisce irreversibilmente la produzione di trombossano A2 (TX2) da parte della cicloossigenasi
1 (COX-1), gli antagonisti del recettore piastrinico P2Y12
dell’ADP (tienopiridine e non tienopiridine) e gli inibitori
del complesso glicoproteico GPIIbIIIa.
I farmaci antipiastrinici sono sempre stati somministrati a dosi standard secondo protocolli definiti, ma la dimostrata interindividuale variabilità di risposta e il riscontro
di pazienti a elevata reattività piastrinica in corso di terapia (high on-treatment platelet reactivity, HTPR) ha suggerito la “personalizzazione” delle terapie. Presupposto della
modulazione della terapia è la disponibilità di un sistema di
monitoraggio della terapia antiaggregante.
Il monitoraggio della terapia antiaggregante è tuttavia un
tema assai dibattuto [1–3]. Esso avrebbe la finalità di individuare dei livelli di sicurezza della terapia, trovando un punto di equilibrio fra eccesso di terapia (rischio emorragico) e
terapia insufficiente (rischio trombotico) [4, 5].
Molti test di laboratorio sono stati utilizzati per misurare
la reattività piastrinica in corso di trattamento, inoltre sono
disponibili vari strumenti (aggregometri) in grado di valutare ex vivo la funzionalità piastrinica e di identificare le situazioni di elevata attività piastrinica residua. La molteplicità
dei metodi e la scarsa confrontabilità dei risultati sono un
primo rilevante problema; le soglie (cut-off ) di rischio trombotico ed emorragico sono strumento-dipendente e definite
per ambiti clinici specifici.
L’utilità clinica dell’aggregometria è un tema particolarmente dibattuto: al momento non ci sono indicazioni all’utilizzo routinario dei test di funzionalità piastrinica, in
particolare al di fuori dell’ambito cardiologico.
In questo articolo riassumiamo la nostra esperienza di
30 mesi sull’utilizzo dell’aggregometro Multiplate® (Roche
Diagnostics International Ltd, Rotkreutz, Svizzera): abbiamo valutato retrospettivamente i dati ottenuti nei test di attività piastrinica residua richiesti al nostro laboratorio dai
medici di vari Reparti del Nuovo Ospedale Civile Sant’Agostino Estense di Modena. La peculiarità dei nostri dati è nella casistica, costituita in prevalenza da pazienti neurologici,
piuttosto che cardiologici.
Materiali e metodi
Pazienti
Nel periodo gennaio 2011–luglio 2013 ci sono pervenuti, per essere sottoposti a esame aggregometrico, campioni
ematici di 521 pazienti (342 maschi e 179 femmine; età media 69 anni ±13; range 22–100 anni) in terapia con inibitori
dei recettori piastrinici P2Y12 (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel o ticagrelor) e/o con ASA. In totale, 160 pazienti hanno ricevuto determinazioni multiple. Nella valutazione dei
dati è stata considerata una sola determinazione per farmaco per paziente, scelta con il criterio della maggiore durata
della terapia. Sono stati esclusi i casi di terapia con inibitori
dei recettori piastrinici P2Y12 di durata inferiore a 4 giorni,
considerato come tempo minimo per avere una significativa
risposta a tali farmaci.
I pazienti in doppia terapia antiaggregante sono stati valutati per la risposta sia agli inibitori dei recettori piastrinici P2Y12 sia all’ASA. I pazienti trattati in tempi successivi
con 2 diversi inibitori dei recettori P2Y12 sono stati valutatati per entrambi. Poiché, in base a questa impostazione, un
paziente può appartenere sia al gruppo trattato con ASA sia
a quello trattato con inibitori dei recettori P2Y12 e nell’ambito di questi ultimi può rientrare in due diverse categorie,
nel conteggio dei risultati si parla di casi e non di pazienti.
I pazienti erano per l’89% (466/521; 160/179 femmine,
306/342 maschi) ricoverati nel Reparto di Neurologia del
Nuovo Ospedale Civile Sant’Agostino Estense di Modena.
Dei 55 pazienti restanti 21 provenivano dal Reparto di
Cardiologia e 9 da quello di Medicina cardiovascolare, 25
da vari Reparti.
I campioni di sangue (anticoagulante irudina) sono stati
analizzati entro un tempo massimo di 2 ore dal prelievo.
Principio di funzionamento dello strumento
Il Multiplate® [6] misura l’aggregazione piastrinica dalle
modifiche di impedenza elettrica dovute all’adesione delle
piastrine, indotta da agonisti specifici, a elettrodi sensori.
L’aumento di impedenza, misurata in Ohm, è convertito in unità arbitrarie di aggregazione (AU) e registrato in
funzione del tempo (AU*min).
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Fig. 1 Percentuali di corretta
(responder), incompleta e
assente inibizione (non
responder) in corso di terapia
con inibitori dei recettori P2Y12
considerati globalmente e in
corso di terapia con ASA
Nello studio sono stati utilizzati gli agonisti ADP, acido
arachidonico e TRAP-6, che valutano l’attività piastrinica
residua (RPA) rispettivamente in corso di terapia con antagonisti del recettore P2Y12 dell’ADP (anti-P2Y12: ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor), ASA (che converte
AA in trombossano A2) e bloccanti dei recettori GP IIb-IIIa.
I reattivi liofili, ricostituiti secondo le indicazioni del produttore, sono suddivisi in aliquote da conservare a −20 °C
(stabili per 30 giorni). Ogni aliquota scongelata viene utilizzata in giornata.
Per ogni reazione, in una cuvetta monouso 300 µL di sangue intero sono diluiti con 300 µL di soluzione fisiologica; il sangue diluito viene mescolato in continuo per azione
di un magnete, già presente in ogni cuvetta, e mantenuto a
37 °C. Dopo 3 minuti di incubazione viene aggiunto l’attivatore specifico (20 µL), che innesca la reazione registrata su
un grafico per 6 minuti. Al termine, l’aggregazione è quantificata come area sotto la curva (area under the curve, AUC)
espressa in unità U (U corrisponde a 10 AU*min).
Classificazione dei soggetti studiati in base ai risultati dei
test
Per ogni campione sono stati eseguiti in parallelo tutti e tre i
test di induzione dell’aggregazione e non solo quello o quelli
specifici per la terapia in atto.
Sono stati definiti “non responder” tutti i soggetti in terapia antiaggregante i cui valori rientravano nei “range” di
riferimento suggeriti dal produttore per soggetti non trattati:
• 57–113 per ADP test;
• 71–115 per ASPI test.
Sono stati definiti “responder” i soggetti in cui i valori dei
test specifici per la terapia in atto erano inferiori ai cut-off
indicati da studi clinici [7] e suggeriti dal fornitore:
• 47 U di ADP test per clopidogrel;
• 50 U di ASPI test per ASA.
I soggetti in cui i valori dei test specifici per la terapia in
atto erano compresi tra i cut-off suggeriti e i valori di rife-
Tabella 1 Casi e percentuali di corretta, incompleta e non corretta
inibizione in corso di terapia con ASA e con inibitori dei recettori
P2Y12
ASA
Anti-P2Y12
Corretta inibizione
340 (92,64%)
174 (72,5%)
Non completa inibizione
8 (2,18%)
21 (8,75%)
Non corretta inibizione
19 (5,18%)
45 (18,75%)
Totale
367
240
rimento in assenza di terapia sono stati definiti “responder
incompleti”.
Risultati
Sui 367 casi di terapia con ASA è stata riscontrata ottimale
risposta alla terapia nel 92,64% dei casi, risposta incompleta
nel 2,18% e non risposta nel 5,18% (Fig. 1 e Tab. 1).
Dei 240 casi di terapia con inibitori dei recettori piastrinici P2Y12 (20 con ticlopidina, 206 con clopidogrel, 5 con
prasugrel e 9 con ticagrelor), assumendo per tutti il valore di
cut-off 47 U indicato per clopidogrel, sono stati classificati “responder” il 72,5%, “responder incompleti” l’8,75% e
“non responder” il 18,75% (vedi Fig. 1 e Tab. 1).
I 240 casi di terapia con inibitori dei recettori P2Y12 suddivisi per tipo di farmaco sono riportati nella Tabella 2 e nella Figura 2. Il confronto in termini percentuali (Tab. 3) non
è significativo, vista la scarsa numerosità dei casi in terapia
con ticlopidina, prasugrel e ticagrelor.
Considerando solo i 206 casi di terapia con clopidogrel
la percentuale di responders è lievemente inferiore (69,9%
contro 72,5%), ma in modo non significativo, rispetto alla percentuale ottenuta considerando globalmente tutti i casi di terapia con inibitori dei recettori P2Y12 (clopidogrel,
ticlopidina, prasugrel e ticagrelor) [Fig. 3].
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Tabella 2 Casi di corretta, incompleta e non corretta inibizione in
corso di terapia con diversi farmaci inibitori dei recettori P2Y12
Clopidogrel
Ticlopidina
Prasugrel
Ticagrelor
144
16
5
9
Non completa
inibizione
20
1
Non corretta
inibizione
42
3
206
20
5
9
Corretta
inibizione
Totale
Tabella 3 Percentuali di corretta, incompleta e non corretta inibizione
in corso di terapia con diversi farmaci inibitori dei recettori P2Y12
Corretta
inibizione
Non completa
inibizione
Non corretta
inibizione
Clopidogrel
Ticlopidina
Prasugrel
Ticagrelor
69,9%
80,0%
100,0%
100,0%
9,7%
5,0%
0,0%
0,0%
20,4%
15,0%
0,0%
0,0%
Fig. 2 Casi di corretta
(responder), incompleta e
assente inibizione (non
responder) in corso di terapia
con i diversi inibitori dei
recettori P2Y12
Fig. 3 Percentuali di corretta
(responder), incompleta e
assente inibizione (non
responder) in corso di terapia
con clopidogrel rispetto alle
percentuali ottenute
considerando globalmente gli
inibitori dei recettori P2Y12
(clopidogrel, ticlopidina,
prasugrel e ticagrelor)
Discussione
L’aggregometria a impedenza è un metodo indiretto per valutare la risposta alla terapia antiaggregante, ove i valori soglia di risposta alla terapia sono stati identificati in base alla
risposta clinica [7]. In base a questo assunto, i valori soglia devono essere considerati solo indicativi della risposta
al farmaco, in particolare se applicati a una casistica diversa
da quella da cui è stato estrapolato il valore di cut-off.
Consapevoli di queste limitazioni, i dati di attività piastrinica residua sono stati refertati in un modulo di risposta che riporta i valori di riferimento in assenza di terapia, i cut-off identificati da studi clinici, i valori numerici ottenuti nel paziente e un commento esplicativo. I commenti utilizzati a corredo dei dati (per esempio “I risultati odierni indicano una residua attività piastrinica all’ADP
test che suggerisce una corretta inibizione da parte di clopidogrel/ticlopidina/prasugrel/ticagrelor”; “I risultati odierni indicano una residua attività piastrinica che suggerisce
una non corretta inibizione da parte di clopidogrel e una corretta inibizione da parte dell’ASA, ecc.”) ribadiscono nella
loro formulazione che i dati numerici ottenuti devono esse-
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re considerati in modo critico nell’ambito della valutazione
complessiva del paziente.
Come enunciato nei metodi, per ogni campione sono stati
eseguiti in parallelo tutti i tre test di induzione dell’aggregazione e non solo quello o quelli specifici per la terapia in atto. La scelta è stata motivata dagli ampi range di riferimento in assenza di terapia suggeriti dal fornitore e dai nostri
riscontri nella popolazione studiata.
In particolare, i valori di TRAP test osservati in soggetti in terapia con tienopiridine e/o ASA in assenza di terapia
con inibitori dei recettori GP IIb-IIIa sono compresi fra 50
e 180 AU, ben oltre il range indicato (da 84 a 128 AU) che
è stato calcolato su una popolazione di soggetti sani senza
alcuna terapia antiaggregante. Assumendo che il TRAP test, non essendo direttamente coinvolto né dalla terapia con
antagonisti del recettore P2Y12 dell’ADP né dalla terapia
con ASA, sia suggestivo della reattività piastrinica di base di un soggetto, il valore riscontrato nel singolo paziente è
considerato una sorta di controllo interno del paziente stesso
[8, 9].
Con i suddetti limiti possiamo affermare che, in base ai
nostri dati, la resistenza ad ASA è molto rara e dipende quasi
sempre da mancata compliance. Infatti, in 3 pazienti è stato
possibile documentare la mancata compliance dal confronto tra i risultati dei test eseguiti su pazienti teoricamente in
terapia domiciliare con ASA al momento del ricovero e i risultati ottenuti sugli stessi pazienti in ambiente ospedaliero,
dopo alcuni giorni di assunzione controllata del farmaco.
La resistenza agli anti-P2Y12 è risultata invece relativamente frequente (30% circa per clopidogrel) e potrebbe essere sovrastimata dal Multiplate® perché ADP induce aggregazione interagendo anche col recettore P2Y1. I nostri dati,
in linea con i dati della letteratura [10], indicano che il 70%
dei soggetti esaminati è responder a clopidogrel, mentre per
i più nuovi anti-P2Y12, prasugrel e ticagrelor (solo 14 casi
totali), la percentuale di responders riscontrata è 100% e per
ticlopidina (20 casi) 80%.
Inoltre, in 5 soggetti abbiamo documentato la conversione da non responder a clopidogrel a responder con ticlopidina, dato che potrebbe rivalutare questa tienopiridina di
prima generazione come alternativa terapeutica.
L’aggregometria a impedenza si propone dunque come
strumento di monitoraggio dell’attività piastrinica residua in
corso di terapia antiaggregante.
Rimane tuttavia da definire se il monitoraggio della funzionalità piastrinica possa realmente “guidare” la terapia antiaggregante. I pareri sono discordi [1–3, 11] e ulteriori studi sono necessari per rispondere al quesito. Da settembre
2013 è in corso un trial clinico prospettico randomizzato
TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet treatment for Acute Coronary
Syndromes) finalizzato a valutare se un trattamento guidato
dai test di funzionalità piastrinica su Multiplate® non è inferiore a una terapia standard di 12 mesi con prasugrel. L’arruolamento dei 2600 pazienti previsti si concluderà a metà
del 2015 e un altro anno servirà a concludere il follow-up.
Due recenti metanalisi hanno affrontato i temi dell’efficacia e della sicurezza della terapia antiaggregante “modulata” sui dati di funzionalità piastrinica, limitata allo specifico
ambito cardiologico [12, 13].
Sono stati inclusi gli studi clinici randomizzati in cui i pazienti, sottoposti a interventi di rivascolarizzazione percutanea (percutaneous coronary intervention, PCI) e ad alta reattività piastrinica in corso di trattamento (high on-treatment
platelet reactivity, HTPR), sono stati assegnati “random” alla terapia standard o a una terapia intensificata. La prima review [12] che si è focalizzata solo sul tema della risposta
a clopidogrel ha selezionato 10 lavori (totale 4213 pazienti
HTPR); la seconda, che ha considerato in uno studio anche
la resistenza all’ASA, ha esaminato 7 lavori di cui 6 sono
presenti anche nella prima (totale 3738 pazienti HTPR).
Nonostante i criteri di selezione non coincidenti, le conclusioni sono molto simili.
Secondo la review di Aradi et al [12], il protocollo intensificato (in base ai dati di funzione piastrinica) è associato
a una significativa riduzione di mortalità cardiovascolare, di
trombosi di stent definito/probabile e di infarto miocardico
non fatale.
La metanalisi del gruppo cinese [13] mostra che il protocollo intensificato (in conseguenza dei dati di funzione piastrinica) è associato a una significativa riduzione di mortalità
cardiovascolare e di trombosi di stent.
Per quanto riguarda l’impatto sulle complicanze emorragiche (endpoints di sicurezza) le due metanalisi concordemente concludono che non ci sono differenze significative
fra terapia standard e terapia intensificata.
In definitiva, il trattamento antiaggregante aggiustato in
base ai dati di funzione piastrinica (tailored), a confronto con la terapia antiaggregante convenzionale, è associato a una significativa riduzione di eventi avversi senza
incremento di complicanze emorragiche.
Poiché gli studi già condotti, fra cui quelli oggetto delle metanalisi, e quelli in corso si riferiscono specificamente
a pazienti cardiologici, in particolare a pazienti sottoposti
a interventi di rivascolarizzazione percutanea e impianto di
stent, le conclusioni non possono essere traslate ad ambiti
clinici diversi e i risultati dei test di aggregazione piastrinica vanno interpretati criticamente nell’ambito della valutazione complessiva di ogni singolo paziente. Tuttavia, i dati
di letteratura costituiscono un valido presupposto per studi
prospettici volti a valutare l’utilità dell’aggregometria in altre casistiche cliniche, incluse quelle neurologiche oggetto
del presente studio.
Conflitto di interesse
Nessuno.
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