Bocci - Briefing Studio Srl

Caratteristiche
farmacologiche,
indicazioni e
monitoraggio dei
farmaci Biotecnologici
Dott. Mario Bocci
Specialista in Reumatologia
[email protected]
Ospedale Belcolle, ASL Viterbo
I farmaci Biotecnologi
Cosa
sono?
Come si producono?
Come funzionano?
Perchè si usano?
Come si usano?
Monitoraggio
Farmaci tradizionali vs Biotecnologici



Small molecules: basso peso molecolare (<1500 Dalton),
inferiore a quello dei farmaci biotecnologici.
Prodotti per mezzo di processi industriali basati su sintesi
chimica, in presenza di reagenti (precursori) e di adeguate
condizioni chimico-fisiche (temperatura, pressione, pH,
etc.).
Il processo di sintesi chimica non
necessita di sistemi biologici,
ovvero organismi viventi o loro
frazioni (per esempio cellule o
enzimi).
Farmaci tradizionali
Farmaci Biologici: dalla sintesi chimica a
quella ‘biologica’


Elevato grado di complessità strutturale e
farmacologica, possono raggiungere pesi molecolari
>150.000-200.000 Dalton.
Strutture Proteiche, complessate con molecole di
natura glucidica o lipidica, ma anche Polisaccaridi e
Glicoproteine.





Ormoni (insulina)
Immunoglobuline
Fattori della coagulazione,
Vaccini
Eparine
Dai Farmaci Biologici ai BioTecnologici

Lo sviluppo delle tecnologie del DNA ricombinante e
dell’ingegneria genetica ha permesso un’evoluzione
fondamentale delle terapie farmacologiche, consentendo
di passare dai farmaci Biologici naturali (di origine
naturale, estratti dai tessuti di organismi viventi) ai
farmaci BioTecnologici.
Dai Farmaci Biologici ai BioTecnologici

Sistemi viventi (cellule, lieviti,
batteri o sistemi cellulari ibridi
generati con tecniche di fusione
cellulare), per mezzo di
manipolazione genetica, vengono
dotati delle sequenze di DNA per
bio-sintetizzare la molecola
proteica farmacologicamente
attiva per finalità terapeutiche.
Evoluzione dei farmaci
Sekhon BS et al., Biosimilars, 1, 1-11, 2011
Modello dell’Anticorpo IgG
Funzioni Biologiche delle Ig
1. Riconoscimento e legame di
un antigene: domini variabili (V)
sulle estremità delle catene leggere
e delle catene pesanti (CDR).
2. Citotossicità anticorpo -
dipendente: frammento Fc
(domini CH2 e CH3)
3. Fissazione del complemento:
dominio CH1, tramite la sua
interazione con la
componente C1.
Anticorpi Monoclonali
La scoperta degli
anticorpi monoclonali
(mAb) risale al 1975,
quando i ricercatori
Cesar Milstein e Georges
Kohler (nel 1984 premio
Nobel per la medicina)
misero a punto la tecnica
dell’Ibridoma per la loro
sintesi.
Anticorpi Monoclonali: Ibridoma
Ibridi cellulari (ibridomi): linfociti B murini specifici
per un determinato antigene, fusi con cellule
mielomatose non anticorpo secernenti.
Immortalità
Secernere
anticorpi
Anticorpi Monoclonali: Storia

1975: Primo sviluppo della tecnica per ottenere anticorpi monoclonali ("Kohler e Milstein", su
Nature)

1984: Primo anticorpo monoclonale chimerico topo/uomo il Muromomab

1986: mAb il primo farmaco immesso sul mercato: Muromomab (anti-CD3)

1989: Primo Ab anticorpo monoclonale umanizzato

1994: Prima produzione di anticorpi monoclonali umani da topi transgenici o transcromosomici

1995: La Germania approva l'Edrecolomab per il trattamento del tumore del colon

1997: L'FDA approva il Rituximab per il trattamento del linfoma da cellule B, primo anticorpo
chimerico anti-CD20

1998: L'FDA approva infliximab per il trattamento della malattia di Crohn

2000: L'FDA approva il Gemtuzumab ozogamicin primo anticorpo monoclonale legato ad una
immunotossina

2002: L'FDA approva l'Ibritumomab tiuxetan per il linfoma da cellule B, primo anticorpo
monoclonale legato ad un radionuclide

2004: L'FDA approva l'Bevacizumab e Cetuximab per il tumore del colon retto

2006: L'FDA approva l'Panitumumab per il tumore del colon retto
Biotecnologie degli anticorpi monoclonali
Progressiva riduzione della frazione frazione murina!
Lonberg, Nat. Biotechnol, 2005
Biotecnologie degli anticorpi monoclonali
Lonberg, Nat. Biotechnol, 2005
Anticorpi murini vs. Umani



Massima capacità di attivare le funzioni
effettrici immunitarie (CDC, citotossicità
complemento-dipendente; ADCC, citotossicità Abdipendente cellulo-mediata)
Lunga Emivita: MAb murini (pochi giorni) < MAb
chimerici < MAb umanizzati ≤ MAb umani (alcune
settimane).
Minor rischio di eventi avversi e Immunizzazione.
Farmaci Biotecnologici: Nomenclatura
Tecniche avanzate di ingegneria genetica (tecnologia degli
ibridomi, tecniche di innesto, topi transgenici, phage display
technique) hanno permesso la generazione di vari tipi di MAb
La nomenclatura riflette il tipo di MAb


•
xiMab = anticorpo monoclonale chimerico (Infliximab)
•
zuMab = anticorpo monoclonale umanizzato
(Tocilizumab,Vedolizumab)
•
uMab = anticorpo monoclonale umano (Adalimumab)
•
cept = proteina di fusione recettore - anticorpo
(Abatacept, Etanercept)
Farmaci Biotecnologici: Applicazioni
Terapeutiche
 Identificazione di un fattore
molecolare e/o cellulare rilevante
nella patogenesi di una malattia
(bersaglio)
 La regolazione di questo fattore
può avere un effetto sulla
malattia? (ipotesi)
 Sviluppo biotecnologico di un
anticorpo monoclonale
farmacologicamente attivo in
grado di neutralizzare il
bersaglio identificato!
Farmaci Biotecnologici: Applicazioni
Terapeutiche

Nella pratica clinica, vengono utilizzati in numerose
applicazioni diagnostiche e terapeutiche, sfruttando le
funzioni delle Ig (sia in quanto tali, sia come agenti
veicolatori di farmaci su bersagli specifici).

In ambito terapeutico essi vengono impiegati come
agenti:
 Immunosoppressori
 Antineoplastici
 Inibitori dell’angiogenesi
 Altri (es antiaggreganti)
Farmaci Biotecnologici e Patologie
Infiammatorie Croniche
 Interferire
con citochine implicate
nella fisiopatogenesi di malattie in cui
esiste squilibrio tra citochine ad attività
anti-infiammatoria e pro infiammatoria,
a favore di queste ultime.
FLOGOSI
 Alcuni
dei meccanismi alla base “dell’interazione
terapeutica” nelle patologie infiammatorie:
 limitazione della cascata citochinica
 inibizione dell’attivazione delle T cell

deplezione e inibizione della produzione
di anticorpi patogenei da B cell
Rahman P et al. (2010) J Rheumatol Suppl. 85:11-26
Farmaci Biotecnologici e Autoimmunità
L’effetto immunosoppressore può essere ottenuto
bloccando:




Fattori solubili, quali le citochine (TNFα, IL6, IL17, IL 12/23,
etc) coinvolte nell’ amplificazione della risposta immune
Molecole accessorie (quali CD4, CD8, CD28) che inviano
alla cellula un segnale costimolatorio
Molecole di adesione (CD11/ CD18, CD54,VCAM-1, le
selectine) deputate tanto a mediare i contatti intercellulari
quanto la migrazione cellulare nel sito di flogosi
Molecole responsabili dell’iniziazione della risposta immune
cellulomediata (molecole HLA di classe II, recettore T
cellulare)
Farmaci Biotecnologici Disponibili



Con trials clinici e studi registrativi, viene dimostrata
efficacia e posta indicazione per le singole patologie.
Attualmente in Italia commercializzati diversi Biotecnologici
per malattie autoimmuni.
Ancora in corso protocolli e trials di studio in Italia e
all’estero per l’approvazione di nuove molecole.
Artrite reumatoide
Anti TNFα
Infliximab
Adalimumab
Etanercept
Golimumab
Certolizumab
Abatacept
Tocilizumab
Rituximab
(Anakinra)
Spondilite anchilosante e Spondiloartrite
Anti TNFα
Infliximab
Adalimumab
Etanercept
Golimumab
Certolizumab
(Secukinumab)
Psoriasi e Artrite psoriasica
Anti TNFα
Infliximab
Adalimumab
Etanercept
Golimumab*
Certolizumab*
Ustekinumab
(Secukinumab)
Malattie infiammatorie croniche intestinali
Anti TNFα
Infliximab
Adalimumab
Golimumab*
Vedolizumab
Il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα)



Citochina coinvolta nell'infiammazione
sistemica.
Prodotto principalmente da Macrofagi, ma
anche da Linfociti T CD4+, cellule NK,
neutrofili, mastociti, eosinofili e neuroni.
Ruolo in:
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



Apoptosi
Attivazione cellulare (cellule T, cellule B, macrofagi)
Induzione della sintesi di altre citochine pro-infiammatorie (IL-1, IL-6,
IL-8, GM-CSF)
 permeabilità endoteliale ed espressione di molecole di adesione
 produzione di enzimi che degradano i tessuti (da sinoviociti e
condrociti)
Reclutamento di cellule infiammatorie (neutrofili, eosinofili)
Feldmann M (2002) Nat Rev 2: 364-71 - Shealy D et al. (2010) mAbs 2(4):428-39
TNF alfa e cellulle effettrici
TNF alfa e Recettori


TNF-R1 espresso nella
maggior parte dei tessuti,
attivato sia dalla frazione di
TNF legata alla membrana
sia dalla forma solubile.
TNF-R2 si trova solo
nelle cellule del sistema
immunitario, risponde solo
alla forma solubile del TNF.
TNF- solubile
 Apoptosi
TNF- di membrana
Attivazione di NF-kB,
Produzione di citochine e
di inibizione dell’apoptosi
Feldmann M (2002) Nat Rev 2:364-71
TNF alfa e ruolo patogenetico
Daniel Tracey et al. Pharm Therapeutics 117(2):244-79. March 2008
Farmaci biotecnologici e TNF alfa
Infliximab (Remicade)
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



Anticorpo monoclonale umano-murino chimerico IgG1.
Target: TNF alfa solubile e di membrana.
Via di somministrazione: infusione endovenosa, in 2 ore,
premedicazione con steroide, antistaminico e/o
paracetamolo.
Dosaggio: 3-5 mg/kg peso.
Frequenza: dopo carico, ogni 8 settimane.
Indicazioni: Artrite reumatoide, Artrite psoriasica,
Psoriasi, Spondilite anchilosante, Colite Ulcerosa, Malattia
di Crohn
Etanercept (Enbrel)
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




Proteina chimerica di fusione del recettore umano del
TNF alfa (TNFR2) con la frazione Fc dell’IgG1 umana.
Target: TNF alfa solubile e TNF β.
Via di somministrazione: sottocute.
Dosaggio: 50mg.
Frequenza: settimanale
Indicazioni: Artrite reumatoide, Artrite psoriasica,
Psoriasi, Artrite Idiopatica Giovanile, Spondilite
anchilosante, Spondiloartrite non radiografica.
Adalimumab (Humira®)
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
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
Anticorpo monoclonale umano IgG1k.
Target: TNF alfa solubile e di membrana.
Via di somministrazione: sottocute.
Dosaggio: 40mg.
Frequenza: ogni 14 giorni
Indicazioni: Artrite reumatoide, Artrite psoriasica,
Psoriasi, Artrite Idiopatica Giovanile, Spondilite
anchilosante, Spondiloartrite non radiografica, Colite
Ulcerosa, Malattia di Crohn, Idrosadenite Suppurativa,
Uveite.
Golimumab (Simponi)
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
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
Anticorpo monoclonale umano IgG1κ.
Target: TNF alfa solubile e di membrana.
Via di somministrazione: sottocute.
Dosaggio: 50 mg.
Frequenza: mensile
Indicazioni: Artrite reumatoide, Artrite psoriasica, Artrite
Idiopatica Giovanile, Spondilite anchilosante,
Spondiloartrite non radiografica, Colite Ulcerosa
Certolizumab pegol (Cimzia)

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



Frammento Fab (manca Fc!) di anticorpo ricombinante
umanizzato coniugato con polietilenglicole (PEG).
Target: TNF alfa solubile e di membrana.
Via di somministrazione: sottocute.
Dosaggio: dopo carico, 200 mg.
Frequenza: ogni 2 settimane
Indicazioni: Artrite
reumatoide, Artrite psoriasica,
Spondilite anchilosante,
Spondiloartrite non
radiografica
Biotecnologici non anti TNF

Negli ultimi anni nuovi farmaci biotecnologici che
agiscono bloccando altre vie patogenetiche (IL6,
attivazione dei T linfociti e costimolazione, IL17, integrine,
IL 12/23, etc).

Switch nel caso di mancata o
incompleta risposta alla terapia con
farmaci anti-reumatici tradizionali e
farmaci biologici anti TNF.
Rituximab (Mabthera)






Anticorpo monoclonale chimerico murino/umano IgG1.
Target: CD20 dei B linfociti.
Vie di somministrazione: infusione endovenosa, in circa 6
ore, premedicazione con steroide, paracetamolo e
antistaminico.
Dosaggio: 1 gr + 1 gr dopo 14 giorni.
Frequenza: ogni 24 settimane
Indicazioni: Artrite reumatoide, Linfoma non-Hodgkin
(LNH), Leucemia linfatica cronica (LLC), Granulomatosi
con poliangite e poliangite microscopica.
Costimolazione Linfociti T
CTLA4 come segnale di
controllo fisiologico alla
iperattivazione Linfocita T.
Ruolo di abatacept nel
blocco della costimolazione.
E M Ruderman and R M Pope. Nature Clinical Practice
Rheumatology (2006) 2, 654-660
Abatacept (Orencia)






Proteina di fusione composta da regione Fc di IgG1 fusa al
dominio extracellulare di CTLA-4.
Target: CD80/86 sulle APC.
Via di somministrazione: infusione endovenosa di 30
minuti / sottocute.
Dosaggio: 10 mg/kg e.v. / 125 mg s.c.
Frequenza: ogni 4 settimane / settimanale
Indicazioni: Artrite reumatoide, Artrite idiopatica giovanile.
Interleuchina 6 e ruolo patogenetico
Interleuchina 6 e ruolo patogenetico
Tocilizumab (RoActemra)






Anticorpo monoclonale umanizzato IgG1k.
Target: recettore umano dell‘IL-6.
Via di somministrazione: infusione endovenosa di 1 ora /
sottocute.
Dosaggio: 8 mg/kg e.v. / 162 mg s.c.
Frequenza: ogni 4 settimane / settimanale
Indicazioni: Artrite reumatoide, Artrite idiopatica giovanile.
Mediatori nella psoriasi: IL17 e IL12/23
Ustekinumab (Stelara)






Anticorpo monoclonale IgG1κ umano
Target: subunità p40 comune a IL 12/23.
Via di somministrazione: sottocute.
Dosaggio: 45 mg.
Frequenza: dopo carico iniziale, ogni 12 settimane.
Indicazioni: Psoriasi, Artrite Psoriasica.
Secukinumab (Consentyx)






Anticorpo monoclonale umano IgG1/κ.
Target: interleuchina-17A.
Via di somministrazione: sottocute.
Dosaggio: 300 mg in PsA e Ps / 150mg in SpA
Frequenza: dopo carico iniziale settimanale, mensilmente
Indicazioni: Psoriasi, Artrite Psoriasica, Spondilite
Anchilosante
Patogenesi IBD
Ordás, Ingrid et al. The Lancet , Volume 380 , Issue 9853 , 1606 - 1619
Vedolizumab (Entyvio)






Anticorpo monoclonale umanizzato IgG1.
Target: integrina α4β7.
Via di somministrazione: infusione endovenosa, 30 minuti.
Dosaggio: 300 mg.
Frequenza: dopo carico iniziale, ogni 8 settimane.
Indicazioni: Rettocolite Ulcerosa, Morbo di Crohn.
Nuovi Farmaci Biotecnologici

Sono in fase di sperimentazione diverse nuove molecole,
che includono altri anti-IL17, anti IL 6, anti IL12/23.
Biotecnologici e Farmacoeconomia


Il costo annuo per trattamento è elevato, certamente
superiore a quello di qualunque altra terapia.
Eseguiti numerosi studi internazionali di costo/efficacia:



a fronte di un costo diretto iniziale piu elevato, vengono
ridotti i costi indiretti (prevenire la disabilita legata alla
malattia)
Soggetti a una regolamentazione precisa al fine di limitare
spesa sanitaria.
Per questo motivo sono stati individuati
Centri di Riferimento in ogni
Regione per la gestione di queste
terapie.
Biotecnologici e Biosimilari




Brevetti per farmaci biotecnologici scaduti o in
scadenza.
Non sono ideati per essere superiori agli originatori,
unico vantaggio è riduzione dei costi.
Diritto del malato ad ottenere le
cure più appropriate prevale
rispetto agli obiettivi di risparmio
(Corte di cassazione, 2011).
Preoccupazioni riguardanti
l'efficacia, immunogenicita e profilo
di sicurezza!
Biotecnologici e Biosimilari
I biosimilari non possono essere identici agli
originali biologici! Sia per variabilita stocastica sia per
potenziali differenze nelle condizioni di produzione.
Ciascun prodotto biotecnologico è reso unico dalla peculiarità
della sostanza biotecnologica, dal processo di produzione, dalla
formulazione e dal sistema di somminitrazione.
Biotecnologici: Quando usarli



Utilizzo dopo fallimento dei farmaci tradizionali
(immunosoppressori, DMARDs, etc).
Fondamentale la stratificazione dei pazienti per individuare
forme a prognosi peggiore (anche trattamento di prima
linea).
Target terapeutico è remissione o bassa attivita di
malattia secondo indicatori di attività, severità e
clinimetria.
Biotecnologici e Efficacia


Numerosi trials di valutazione di ognuno
dei farmaci biologici attualmente in
commercio.
Efficacia superiore a placebo e ai farmaci
tradizionali nel controllo della
sintomatologia e nella capacita di
rallentare la progressione della malattia.


Non sempre sono efficaci. C’è una
percentuale di pazienti, stimabile tra il 10 e
20%, che non risponde a tale trattamento.
In caso di fallimento, si può passare ad un altro
biologico della stessa classe (da anti TNFα ad
un altro anti TNFα) oppure ad un altro
meccanismo d’azione.
Vie di somministrazione

Gli agenti biologici differiscono dalla maggior parte degli
altri farmaci perché sono proteine simili alle proteine
umane (conservazione in frigo!)

Non sono metabolizzati come
gli altri farmaci ma vengono
processati come le normali
proteine e devono essere
somministrati per via
parenterale per evitare la
degradazione da parte del
tratto GI.
Vie di somministrazione
Infliximab
Abatacept
Tocilizumab
Rituximab
Vedolizumab
Vie di somministrazione
Adalimumab
Etanercept
Golimumab
Certolizumab
Ustekinumab
(Secukinumab)
Abatacept
Tocilizumab
Infusione endovenosa


Reazioni alle infusioni.
Forme acute (entro 24 h, 3-6%): eritema, prurito, orticaria,
rare crisi vasomotorie (anafilassi).



Rallentare i tempi di infusione, somministrate premedicazioni
(antistaminico, steroidi, paracetamolo).
Con reazioni severe, sospendere infusione, iniziare trattamento
antistaminico e steroideo. Prendere in considerazione sospensione
e/o switch.
Forme ritardate (fino a 14 giorni dopo,1-2%): malattia da
siero (astenia, mialgie, febbre, angioedema, orticaria), spesso
associate a anticorpi anti farmaco.


Prevenzione con associati immunosoppressori.
Sospendere biologico e switch.
Iniezione sottocutanea

Reazione al sito di
iniezione (eritema, prurito,
dolor e tumor).


Cambiare continuamente il
sito di inoculazione,
iniettare lentamente,
farmaco a temperatura
ambiente.
Non controindicazione alla
terapia, maggior parte di
moderata entità, gestibili
con terapie sintomatiche.
Sicurezza e Raccomandazioni
Biologici: Prima di iniziare

Profilo di sicurezza paragonabile a quello dei DMARDs
tradizionali, a patto che venga eseguito accuratamente,
prima e durante il trattamento, screening e monitoraggio
per accertare l’idoneita del soggetto e l’assenza di
controindicazioni e/o fattori di rischio.
Biologici: Prima di iniziare
Biologici e Infezioni varie





Le infezioni sono l’effetto collaterale più frequente,
nella maggior parte dei casi tratto respiratorio, urinario,
cute e tessuti molli, non gravi.
In corso di malattie croniche rischio di infezioni aumentato
rispetto alla popolazione generale.
Anti TNF e Zoster: rischio di riattivazione!
Basso rischio di infezioni da HHV, CMV e
EBV.
Screening per HIV in pazienti selezionati a
rischio.
Infezioni varie: Raccomandazioni



Comuni infezioni vie aeree superiori con sintomi
simil-influenzali: valutazione clinico/laboratoristica
per eventuale infezione batterica e relativa terapia
antibiotica, altrimenti sintomatici.
Infezioni maggiori intercorrenti: sospensione!
Va iniziata antibioticoterapia, o terapia antivirale
(Zoster) con ripresa del biologico alla guarigione.
Biologici e Infezione TBC




Anti-TNF determinano lisi del granuloma che isola il
micobatterio!
Rischio varia a seconda del biologico: etanercept e non
anti TNF rischio minore rispetto agli altri anti TNF.
Necessario screening, mediante anamnesi,
intradermo-reazione di Mantoux e/o
test IGRA (Quantiferon) e RX
torace.
Ripetizione test annualmente nei
soggetti a rischio di esposizione in aree
ad alta prevalenza, per sviluppo di nuove
infezioni.
Infezione TBC: Raccomandazioni

o

o
TB latente prima della terapia:
Profilassi anti-tubercolare per ridurre il
rischio di riattivazione, con isoniazide o
rifampicina (solitamente ISO 300 mg per 9
mesi), almeno 1 mese prima del biologico.
TB attiva durante la terapia:
Sospendere biologico, iniziare terapia per
TB attiva, ripresa di solo DMARDs o biologici
a rischio ridotto, dopo almeno 2 mesi.
Biologici e Infezione HBV


Anti TNF associati a casi di riattivazione infezione
HBV!
Necessaria valutazione dei markers HBV (HBsAg e
Ab, anti HBc e HBV DNA) con individuazione delle
categorie virologiche:

Portatori attivi (HBs Ag+, anti HBc+,
HBV DNA++, danno epatico)

Portatori inattivi (HBs Ag+, anti HBc+/-)

Portatori occulti (anti HBs+, anti HBc+/-)
Infezione HBV: Raccomandazioni

Portatori attivi
o
Controindicato uso dei biologici!

Portatori inattivi
o Profilassi con lamivudina (2-4 settimane
prima del biologico e poi per 6/12 mesi).

Portatori occulti
o Monitoraggio (transaminasi, HBsAg, HBV DNA),
sospensione biologico e terapia antivirale con
riattivazione.
Biologici e Infezione HCV

Non solo il trattamento con biologici è risultato
ben tollerato ma descritti anche effetti sinergici
in combinazione con antivirali.

Comunque necessario screening anti
HCV:


Nei pazienti positivi opportuno
monitoraggio e follow up con
specialista infettivologo (dosaggio
HCV RNA e transaminasi)
Con epatopatia ingravescente e
possibile evoluzione in HCC,
biologici controindicati!
Biologici e Vaccini.

Aumentato rischio di infezioni in corso di terapia
immunosoppressiva e malattia infiammatoria cronica.

Vaccinazioni conferiscono elevata probabilità
di protezione, anche se titolo anticorpale
ridotto rispetto ai controlli sani.
Anche con terapie concomitanti (steroidi,
MTX, etc) risposta protettiva non
compromessa ai dosaggi abituali.


Rischio di eventi avversi e riacutizzazione di
malattie autoimmuni è raro (anti HBV) e
trascurabile, rispetto ai benefici.
Raccomandazioni: Vaccini.

Vaccini acellulari: (influenza, pneumococco): CONSENTITI.

Sono raccomandate le comuni vaccinazioni (anti influenzale
annuale, anti pneumococcica ogni 5 anni).

Vaccini vivi o vivi attenuati (morbillo, rosolia, parotite,
HZV, febbre gialla, tifo): DA EVITARE
Biologici e Chirurgia.
Evidenze cliniche controverse per aumentato rischio di
complicanze infettive e rallentamento della guarigione.

Per chirurgia minore (es. cataratta): Non
sospendere.

Per interventi maggiori:
Sospendere,1 settimana prima e
riprendere 1-2 settimane dopo.
Sospensione anche in base ai tempi di
emivita del farmaco (2-4 volte, da 1 a
10 settimane prima!) e ripresa alla
guarigione della ferita, in assenza di
segni di infezione.

Biologici e Neoplasie




Con malattie infiammatorie croniche attive, in base a
numerosi studi epidemiologici, rischio di sviluppare
neoplasie aumentato.
Alcuni DMARDs usati prima o in associazione ai biologici
sono associati a rischio neoplasie.
Dai dati disponibili soprattutto per anti TNF, rischio non
sembrerebbe aumentato. Possibile associazione con
neoplasie cutanee, polmonari, linfomi.
Più sicuri i biologici non anti TNF.
Raccomandazioni: Neoplasie



Importante anamnesi familiare per rischio di sviluppo
neoplasie e monitoraggio.
Con pregressa storia di neoplasie, trattamento con
biologico da considerare dopo 5 anni di remissione
oncologica.
Controindicati in corso di terapia
antineoplastica e con precedente
coinvolgimento linfonodale e/o
metastatico.
Biologici in Gravidanza e Allattamento
Dati finora emersi sono rassicuranti, anche per gravidanze
in corso di terapia.
 Passaggio transplacentare variabile col periodo di
gravidanza (rilevante dalla II settimana) e variabile a
seconda dei vari biologici.
 Escrezione dei farmaci nel latte materno è trascurabile,
ma non dati certi su possibile effetto tossico sul neonato.
Gravidanza e Allattamento:
Raccomandazioni



In via precauzionale, consigliata sospensione prima di
pianificazione gravidanza, o uso adeguati metodi
anticoncezionali.
Gravidanze insorte in corso di terapia (entro primo
trimestre): monitoraggio, ma basso rischio!
Allattamento: ripresa della terapia al termine. Con
rebound di malattia, sospendere allattamento e
riprendere biologico.
Biologici e patologie Neurologiche.



Segnalati casi di associazione tra anti TNF e lesioni
demielinizzanti, con miglioramento dopo la
sospensione del biologico.
Alcuni case report hanno segnalato casi di
Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML).
La terapia va interrotta con
comparsa di segni/sintomi di
natura neurologica!
Biologici e Cardiopatie
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Con anti-TNF osservati
peggioramento di
insufficienza cardiaca
congestizia presistente e
aumento di mortalità.
Scompenso classe
NYHA III/IV:
controindicazione!
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Scompenso classe NYHA I/II:
non controindicati.
Infarto del miocardio: in
assenza di insufficienza
cardiaca, non controindicati,
sia pregresso che occorso
durante il trattamento.
Ma impiego di biologici in corso di malattie infiammatorie
croniche ha ruolo nella prevenzione e riduzione del
rischio CV, già di per sé aumentato in questi soggetti!
Biologici e Autoimmunità
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Sviluppo di anticorpi contro il farmaco (maggiore con
chimerici) con riduzione o perdita di risposta terapeutica.
Osservata comparsa di auto-anticorpi (ANA e Anti-DNA),
perlopiù asintomatici.
Raro sviluppo di sindromi cliniche (LES da farmaci, APL)
comunque reversibili e lievi.
o
ANA+ all’esordio: non controindicazioni.
o
Comparsa di ANA/aDNA, senza clinica:
non controindicazione.
o
Comparsa di sindrome lupus like o
connettivite: sospensione!
Biologici e Reazioni cutanee
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Reazioni infusionali e nel sito di iniezione.
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Comparsa di sindrome lupus like
(alopecia, rash malare, associati a ANA e
dsDNA): sospendere.
Eruzioni psoriasiformi o psoriasi tipica:
terapia topica, PUVA, altrimenti
sospensione e switch.

Descritti casi di vasculite, nonostante loro uso
per alcune forme: sospensione e inizio
steroidi e/o immunosoppressori.
Biologici: Discrasie ematiche e altro

Descritti casi di leucopenia,
anemia, pancitopenia, alterazioni
degli indici di funzionalità epatica.

Alterazioni del profilo lipidico e
diverticolite, transaminasi,
neutropenia, piastrinopenia
(TCZ).
Per riassumere…
Screening per inizio terapia con biologico:
 Marcatori
HCV-HBV
 Mantoux/Quantiferon TB gold test.
 Rx torace.
 Anamnesi per altre infezioni in atto o recidivanti o
fattori di rischio.
 Anamnesi per scompenso cardiaco, neoplasie,
malattie demielinizzanti.
 Raccomandazioni per gravidanza e allattamento.
Biologici: Monitoraggio

L’appropriatezza clinica e la decision making dei farmaci
biologici si avvale anche del tight control.

Importanza del tight control nella valutazione di
efficacia, ma anche e soprattutto per la valutazione di
potenziali eventi avversi.

Fondamentale anche il self
management: solo un paziente
“informato” ed istruito può avere
un ruolo attivo nell’efficacia
terapeutica e nel monitoraggio di
eventi avversi.
Biologici: Monitoraggio
Monitoraggio ambulatoriale clinico e
laboratoristico ogni 3 mesi. Esami
richiesti sono:
 VES, PCR, emocromo, funzione
epatica, creatinina, esame urine,
elettroforesi proteica;
 ANA, aDNA annualmente;
 Mantoux/Quantiferon
annualmente (per soggetti a
rischio).
Modalità di somministrazione e
monitoraggio



La somministrazione endovenosa si presta a tight control:
esclusiva somministrazione ospedaliera presso centri
specializzati.
Per la somministrazione sottocute domiciliare, la limitazione
della prescrizione ai soli centri accreditati, con necessità
di piano terapeutico e ritiro dello stesso nelle farmacie
ospedaliere o territoriali delle ASL, consente di effettuare
comunque un monitoraggio.
Per alcuni biologici sottocute, sono
attualmente disponibili dei servizi di
assistenza domiciliare infermieristica
e medica, con migliore aderenza
terapeutica.
Biologici: MMG e Specialista

Medico di Medicina Generale (MMG) è il primo referente del
paziente, con un rapporto continuativo.

Il ruolo nella gestione di pazienti in terapia
biologica importante e articolato:
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
Monitoraggio dell’evoluzione clinica;
Monitoraggio di eventuali segni di intolleranza alla
terapia;
Valutazione di infezioni e ottimizzazione del
trattamento;
Consigliare in caso di eventi intercorrenti
(gravidanza, chirurgia, etc);
Individuazione precoce di patologie concomitanti.
Conclusioni
I farmaci Biotecnologici hanno rappresentato un
avanzamento importante nella terapia delle malattie
infiammatorie croniche.
 Agiscono interferendo con la risposta immunitaria.
 Hanno un profilo rischio/beneficio a favore del loro
utilizzo.
 Non sono esenti da possibili effetti collaterali anche
gravi.
 Per questo necessario attento monitoraggio da parte
di medici specialisti, in continua collaborazione con i
medici di Medicina Generale.
