Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica
Sezione di Farmacologia e Tossicologia Cellulare e molecolare
• CORSO DI FARMACOLOGIA
GENERALE
• FARMACOLOGIA GENERALE
• III ANNO - 1° Semestre
• Anno accademico 2008/2009
FARMACOLOGIA
• scienza che studia l'azione biologica
e terapeutica dei farmaci.
FARMACO
• qualsiasi sostanza che, agendo
sull'organismo, è capace d'indurre
una o più variazioni funzionali.
•1
• azioni reversibili o irreversibili, utili o
dannose esercitate dai farmaci sugli
esseri viventi (nell'accezione biologica più
ampia e non solamente in rapporto ai fini
terapeutici)
• la sede ed il meccanismo con cui tali
azioni si manifestano.
• assorbimento
• organotropismo (distribuzione)
• Biotrasformazione
• Escrezione
• Obiettivo:
– delineare una strategia terapeutica mirata:
esaltare l'azione farmacologica
ridurre, per quanto possibile, la tossicità.
•2
!
!""
!
# !$
%&'()*&+'&,
• di origine naturale
• di origine semi-sintetica
• di origine sintetica
• ottenuti mediante biotecnologie
•3
• Sostanze naturali opportunamente presentate
(droghe officinali di origine vegetale, animale o
minerale)
o
sommariamente
manipolate
(polveri, decotti, estratti, ecc.).
• Nella
moderna
farmacologia
si
è
progressivamente abbandonata la via che
prevede l'impiego della droga "in toto" o di una
sommaria manipolazione.
• Attualmente si fa ricorso prevalentemente
all'isolamento del principio o dei principi attivi in
essa
droga
contenuti,
oppure,
via
economicamente più vantaggiosa, a molecole
di sintesi che riproducono la molecola di origine
naturale.
• derivano
dalla
manipolazione
di
molecole di origine naturale senza
alterare la struttura di base e quindi
l'azione che ad essa si correla.
• Le modificazioni tendono a migliorare le
proprietà farmacocinetiche, farmacodinamiche o d'altro ordine
•4
•5
• Sostanze di cui non esiste il
corrispettivo naturale.
• Si basano su ricerche dei rapporti fra
struttura
chimica
ed
attività
biologica.
• Si sintetizzano continuamente nuove
molecole, anche per soddisfare la
talora discutibile richiesta di nuovi
farmaci.
•6
• prodotti mediante varie metodiche:
– DNA-ricombinante
– colture batteriche e cellulari
– anticorpi monoclonali, ecc.
• Sono oggi disponibili svariati farmaci:
– Interferoni
– fattore VIII della coagulazione
– ormone del accrescimento
– interleuchina I e II, ecc.
•7
.
/
0
•preventivi
•sostitutivi
•causali o antiparassitari
•sintomatici
/
/
• Somministrati al soggetto sano per:
– proteggerlo da eventuali future affezioni (es.
vaccini)
– modificare
temporaneamente
fisiologici (es. contraccettivi)
processi
– rendere attuabili interventi terapeutici di vario
tipo (es. anestetici).
•8
1 1
0 /
• utilizzati per fronteggiare malattie
dovute a carenze organiche di
specifiche sostanze endogene:
–
–
–
–
insulina nel diabete mellito
cortisonici nella sindrome di Addison
L-DOPA nel morbo di Parkinson
Vitamine nelle avitaminosi, ecc.
01 2
11
• combattono direttamente i parassiti
• curano e guariscono le parassitosi
– Batteriostatici
– Battericidi
– Tenifughi, ecc.
•9
1
• antagonizzano i sintomi delle malattie
senza influenzarne le cause (es. antiepilettici)
• diminuiscono le conseguenze soggettive
di un'affezione (es. analgesici)
• modificano funzioni alterate (es. antiaritmici).
2. Sperimentazione farmacologica
Ricerca e sviluppo
Ricerca preclinica
Sperimentazione clinica
•10
LA VALUTAZIONE DEI BENEFICI E DEI DANNI DI
UN TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
3 4 !
6 ! 7
"# 8
#
55
##
!
3
"
6
7
!
!
5
:! 7
!
!
() ' *
" !(,
5
7
9!
7
!
#
*
"+
" " ! !'' !
"
) *$
! / !(
"
! , !* & 0
(
!
" #$ ! % !
"& '' !
!,! $
! !**!
"- .
.
.
.
)
#!!
!
•11
NUMERO APPROSSIMATIVO DI CASI NECESSARI PER
ACCERTARE EVENTI CON DIVERSA INCIDENZA
E VE NT I
INCIDE NZ A
R E AL E
P R OB AB IL IT À
GL I
95%
90%
ACCE R T AR E
E VE NT I
50%
COMUNI
1/10
1/100
1/1’000
1/10’000
1/100’000
1/1’000’000
28
298
3’000
30’000
300’000
3’000’000
21
229
2’300
23’000
230’000
2’300’000
7
69
693
6’900
69’000
690’000
R E L AT IVAME NT E
R AR I
R AR I
2
DI
2 -
• La scoperta di un nuovo farmaco può avvenire casualmente, in
base all'osservazione accidentale di effetti prodotti da svariate
sostanze. Tale evenienza è oggi però piuttosto rara.
• Spesso molecole di farmaci già note sono manipolate
chimicamente per modificare utilmente l'azione farmacologica
o per eliminare gli eventuali effetti secondari.
• Da nuove conoscenze fisiopatologiche si possono aprire
prospettive importanti in determinati settori della farmacologia
medica.
– ESEMPIO: Dal rilievo che nel morbo di Parkinson la dopamina è
notevolmente diminuita in alcuni distretti cerebrali, si è giunti
all'introduzione clinica del suo precursore: l'L-DOPA.
•12
1/ 20
0
2 2
.
• Placebo, dal latino significa “compiacerò” e implica
un’aspettativa positiva da parte del soggetto.
• Esiste anche l’accezione nocebo (ne riceverò danno) e
rappresenta un’aspettativa negativa o dannosa.
• Da notare come “dare piacere” non significhi dare una cosa che
piace ma piuttosto la speranza di un effetto positivo, per
esempio di guarigione più rapida; ed anzi, se il rimedio non
piace, come il rhum per l’astemio, si avrà un effetto maggiore.
• Spesso, infatti, l’effetto placebo è tanto maggiore quanto più è
difficoltosa od “eroica” l’assunzione.
•13
-2
-
• Good Laboratory Practice (GLP):
– condizioni con cui devono essere programmate, eseguite,
controllate, registrate e riportate le ricerche di laboratorio.
• Good Clinical Practice (GCP)
– condizioni di esecuzione delle sperimentazioni cliniche
(standard in base al quale gli studi clinici sono programmati,
eseguiti e relazionati in modo che vi sia pubblica garanzia di
attendibilità dei dati e di protezione dei diritti, della integrità e
della confidenzialità dei soggetti).
# !.
!2
%-2 ,
3 1
"
8
6
*
55 5
*
!
5!
<
!! #
*
*6
*#
!
#
8
5
!
;
!
!
!
!
5
55 !
#
7
! !% 1,
#
!
!
7 5
!
•14
*!
1
3 1
2
! !
6
!
## 8
5
# !
5 != !
<! !
!
5
! !
! =
<!
3
6
" !
!!
!
"# 8
6 7 5
3
!
#
22 1
0
>> >
0 /
7
<
!
!!
#
2
22?
1
11
2
/
• PARTE I - RIASSUNTO DEL DOSSIER
• IA Dati amministrativi
• IB Riassunto delle caratteristiche del
prodotto
• IC Relazione degli esperti sulla
documentazione chimica, farmacotossicologica e clinica.
•15
22 1
0
>> >
0 /
•
•
•
•
•
•
•
22?
1
11
2
/
• PARTE II - DOCUMENTAZIONE CHIMICA,
FARMACEUTICA E BIOLOGICA
IIA Composizione
IIB Procedimento di fabbricazione
IIC Controllo delle materie prime
IID Controlli sui prodotti intermedi
IIE Prove di controllo sul prodotto finito
IIF Stabilità
IIQ Altre informazioni
22 1
0
>> >
0 /
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
2
2
22?
1
11
2
/
PARTE III - DOCUMENTAZIONE FARMACO-TOSSICOLOGICA
IIIA Tossicità per somministrazione singola
IIIB Tossicità per somministrazione ripetuta
IIIC Studi sulla riproduzione
IIID Potere mutageno
IIIE Potere oncogeno/cancerogeno
IIIF Farmacodinamica
IIIG Farmacocinetica
IIIH Tollerabilità locale
IIIQ Altre informazioni
•16
22 1
0
>> >
0 /
2
22?
1
11
2
/
• PARTE IV - DOCUMENTAZIONE CLINICA
• IVA Farmacologia clinica
• IVB Clinica
• IVQ Altre informazioni
22 1
0
>> >
0 /
2
22?
1
11
2
/
• PARTE V - INFORMAZIONI SPECIALI
• VA Presentazione farmaceutica
• VB Campioni
• VC Autorizzazione alla produzione
• VD Autorizzazione all'immissione in commercio
•17
7!
3
!7! 5
!
7 <" #
3 /
5
!
!
!=5 ,
3 !7! 5
!
@7 ! ##
3 /
5
#
!
!
%
"#
5
!
<8
5
55
!
3
"
#
3
3
3
#
3 1
#
#
"
# !
!
5
! 7!
#
"
!
""
""
!
6
!
8
!
8
<
! =""
!
7
!
#
< #
!
""
•18
12
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
TOSSICOLOGIA
Acuta
Sub-acuta
Prolungata o cronica
Mutagenesi in vivo ed in vitro
Cancerogenesi
Teratogenesi
Tossicità peri- e post-natale
FARMACODINAMICA
Attività propria
Altre attività
Interazioni
12
•
•
•
•
•
•
•
FARMACOCINETICA
Assorbimento, distribuzione,
metabolismo, escrezione
Destino del farmaco in diverse
specie
Metabolismo in vivo ed in vitro
FARMACOLOGIA GENERALE
Attività del prodotto su
parametri diversi da
quelli proposti
•19
DL 50
IT =
--------DE 50
DL 0,1
IT =
---------DE 99,99
•
IT= indice terapeutico
11
•
•
•
DL= dose letale
=
DE= dose efficace
0
Studia l'
insieme degli effetti tossici che si manifestano in breve tempo
(1-2 settimane) dopo la somministrazione di dosi singole ed adeguate
della sostanza.
Deve essere determinata su almeno 2 specie animali e per almeno 2
vie di somministrazione.
Il parametro comunemente utilizzato per valutare la tossicità acuta è la
dose letale media (DL50):
– quantità di farmaco, in unità di peso o di volume per unità di peso corporeo
(ad esempio mg/Kg), che somministrata ad un gruppo di animali per una
determinata via ed in ben definite condizioni sperimentali, produce la morte
del 50% degli animali.
•
Esistono vari metodi per il calcolo della DL50 quali quello grafico dei
probits e quello grafico ed analitico di Litchfield e Wilcoxon.
•20
• Valutano gli effetti prodotti dal farmaco dopo trattamenti ripetuti
- su 3 specie animali di cui almeno una non roditrice
- più dosi
- almeno 2 vie di somministrazione (una eguale a
quella prevista per l'
uomo).
SUBACUTA: 4-16 settimane
• Parametri:
CRONICA: 24-52 settimane
- andamento del peso corporeo
- costanti ematochimiche
- funzionalità degli emuntori
- quadro anatomo-patologico di organi e tessuti.
0
-
1
• Prove a breve termine indicative di possibili danni arrecati dal
farmaco al patrimonio genetico
• Specifici test di mutagenesi
– frequenza delle modificazioni a carico del materiale genetico,
interessando singoli geni (mutazioni puntiformi), oppure la struttura
ed il numero dei cromosomi (mutazioni cromosomiche).
• Test in vitro:
– test di Ames su vari ceppi di Salmonelle
– test su Saccaromiceti
– studio della sintesi non programmata del DNA su cellule di
mammiferi.
• Test ex vivo:
– il test dei micronuclei (che studia l'
eventuale comparsa di queste
fusioni cromosomiali in cellule circolanti e del midollo osseo).
•21
•
1
L'
eventuale positività dei test di mutagenesi pone il
problema della conduzione di test di cancerogenesi,
più lunghi ed indaginosi e molto costosi.
• Tali test sono infatti condotti generalmente su due
specie animali, di cui una non roditrice (es. ratto e
cane) per un periodo che spazia sino a 2 anni.
-
1
• La valutazione dell'
azione teratogena di un farmaco è molto
complessa:
– scarsa conoscenza dei meccanismi alla base dell'
effetto
embriotossico
– variabilità della risposta in rapporto alla specie animale, alle dosi,
alla via di somministrazione ed alla durata del trattamento.
• studi generalmente effettuati nel coniglio e nel ratto,
somministrando il farmaco nel periodo "sensibile" della
gravidanza (es. dal 6A al 18A giorno nel coniglio).
•22
0 >
0
/
• Generalmente condotti nel topo e nel ratto
• il farmaco è somministrato a:
– maschi e femmine prima dell'
accoppiamento (nel ratto 9 settimane
nei maschi e 2 settimane nelle femmine)
– durante la gravidanza e l'
allattamento (nel ratto dal 17A giorno di
gestazione al 21A giorno post-parto)
• Viene seguito lo sviluppo dei nati sino al loro nuovo
accoppiamento per giungere ad una successiva generazione
(F1, F2, ecc.).
• Studi in vivo e in vitro per ottenere dati quantitativi e
relazioni (curve dose/effetto o tempo/effetto).
• I risultati rappresentano il profilo di attività
farmacologica della sostanza anche su organi e
sistemi non direttamente interessati all'
azione
primaria, ma potenzialmente bersaglio degli effetti
collaterali.
•23
•
•
•
•
•
Assorbimento
Livelli ematici
Livelli tissutali
Eliminazione
Metabolismo
– Metaboliti attivi
– Metaboliti inattivi
• Nell’animale: sostanze marcate
• Nell’uomo: metodiche cromatografiche,
fotometriche, immunologiche, ecc
spettro-
LE QUATTRO FASI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA DI
UN FARMACO
FASE
CARATTERISTICHE
OBIETTIVI
SOGGETTI
N.
primi studi nell’uomo
sicurezza farmacocinetica ed
efficacia preliminare
volontari sani
raramente pazienti
20-80
soggetti
primi studi in pazienti
selezionati
efficacia e
tollerabilità
pazienti per i quali il
farmaco è indicato
100-200
pazienti
studi a fini
registrativi
efficacia, tollerabilità,
informazioni per foglietto
illustrativo
pazienti per i quali il
farmaco è indicato
300-600
pazienti
approfondimento nella
pratica
clinica
conferma efficacia effetti a
lungo
termine
pazienti per i quali il
farmaco è indicato
pazienti
illimitati
1
2
3
4
Da Sirtori e Borghi - modificata
•24
• Primi studi condotti sull’uomo dopo che il
farmaco ha superato le prove di
efficacia e sicurezza in vitro ed in vivo
sugli animali.
• I soggetti sono generalmente volontari
sani, raramente pazienti, generalmente in
numero che varia da 20 ad 80.
"! 1 2
•
#
•
#
##
##
• 1 !!#
= #
5
"#
#
= # %
<,
! #
5
!
!
7
•25
"! 1&2
•
•
7
,; 6
5
#
! 7 <! !
! ,!
.
"# 5
#
7
=
# !7 "
•
%! " #$
#%%$&
"! 12
2/
5
!
" !
2 " 5
!
" "#
• # B8# B8 0 8&CD8
• 7 #
!!
• E!"#
•
• !
#
21 ! ! = 7 <" #
<
;
5
#
! #
•26
"! 1 2
3
3
3
3
3
"!$ ",! *! !3!
" $$! 4
!
*!
!#
"
*,! " ! #
"
' * / ! !#
"
"! " ' *
"! 1!2
), ""& !
•"
•"
•"
•"
#
#
#
#
// ! #
"
5
#
7
%
7
#
1,
5
## *
5 <
< 7
8
#
#
•27
• Primi studi su una popolazione selezionata di pazienti
• Il farmaco è somministrato a soggetti per la cui
patologia il farmaco è indicato
• Il numero dei pazienti varia generalmente fra 100 e
200.
• Obiettivi:
– valutazione dell’efficacia del farmaco e della sua tollerabilità,
sia sotto l’aspetto obiettivo che sotto quello soggettivo
"! 1 2
=
7
# "
!
5
'( )** +
• 1
55 !
#
•
7 < ! ""
!
•
!
1 !7!
•
•
!
%
%
#
;
5
#
""
#
6
= 7 <! " #
!5
6
#
;
!
!!
,
,
•28
1
•
% ,
La Fase IIa: studio pilota.
OBIETTIVI:
- Studio dei rapporti tra dose somministrata e risposta ottenuta
- Tipi di pazienti che rispondono al trattamento
- Frequenza di dosaggio ideale
- Sicurezza di impiego
- Efficacia del preparato per ciascuna patologia
La Fase IIb: studi di tipo controllato (confronto con placebo o con
farmaco di riferimento).
OBIETTIVO:
- Prima dimostrazione dell’efficacia del farmaco.
"! 12
;
! !
•
!5
%
#
!
8!
• ""
• 7
5
#
8
!
#
,
77
,, '
•. !
•
!
"
5
<
#
!
5
•29
"! 1 2
!
••
7
• !
3
#
F
F
<%
G
G%
,
,
*!
" $$! *
( "
,,
, /! 1!"., /! "! / *, /
*!
' * 2.
/ ! "!
!
• Condotta essenzialmente per poter “registrare” il farmaco,
permettendone così la commercializzazione.
• Su pazienti rappresentativi della popolazione per cui il
farmaco sarà indicato.
• Generalmente necessita di un numero di pazienti variante
da 300 a 600.
• Obiettivi primari: determinazione dell’efficacia e della
tollerabilità del farmaco
• Obiettivo secondario: raccogliere dati necessari per la
compilazione del foglietto illustrativo.
•30
"!
12
3
! ! 7
!
!
"
# #
"#
7
##
#
3
#
! 5
7
'
3 1
55 ! ""
5
@
#
6
7 < ##
"#
<
##
3
=#
! "#
F
G
"!
3
3
3
7
#
1&2
!
!
5!
!
!
#
5
7
!7! 5 !
5
!
!# 5
! = 7 <! " #
!
5
77
3 55 ! #
3 !
!
77
5
"
7
#
5
!=
•31
• Evidenzia gli effetti di un farmaco previsti od
imprevisti, gli effetti positivi e negativi e la
compliance del paziente.
• E’ utile per studiare il rapporto costo/beneficio,
soprattutto in condizioni differenti da quelle
ideali teoriche previste nelle fasi precedenti.
"!
12
3 0
! "#
!
=
55 5
!
55
3
" !
7
=#
#
3 2#
!
H #
!
H !
!
H
7 #
!
!
9
%
*
<
,;
5
7#
!
5
7
5
•32
"!
1
3
1&2
;
!
!
" !
55
*
5
@ #
* ""
#
*/
7
*
5
77
"6
*
5
"#
*
7
! 5
11
-1
>
5
!
=""
#
-2 01
•33
/-2
>
• La farmacovigilanza o post-marketing surveillance (PMS) è
la tecnica con la quale il medico, l’autorità sanitaria e
l’azienda farmaceutica si adoperano al fine di conoscere
gli effetti negativi dei farmaci in commercio e di
prevenirne le conseguenze per i pazienti.
• La definizione di PMS è la seguente: “identificazione e
valutazione degli effetti dell’uso, acuto e cronico, dei
trattamenti farmacologici nella popolazione o in
sottogruppi di pazienti esposti a trattamenti specifici”
(Tognoni e Laporte).
• Un requisito indispensabile per la conduzione di uno studio
clinico secondo le GCP è l’approvazione del protocollo
da parte di un comitato etico, costituito da operatori del
campo medico (es. clinici, chirurghi, farmacisti, personale
paramedico, ecc.) e da operatori di altri settori (es.
magistrati, esperti di bioetica, rappresentanti dei pazienti,
ecc.).
• Il ruolo del comitato etico è quello di verificare che siano
rispettati la sicurezza, l’integrità ed i diritti della persona
che prende parte allo studio.
•34
3
3
3
3
3
2 1
-
1
11 I %
1 1>
0
> 8
>
3
%#
3
3
3
-0
>
3
3
11 /
-0
0
11
1 -0
3
3
3
3
2
"
5
0
!
%
,
#
>
!"
1
#
! -*J*
,
1
!7
- 1
1 2
2
1
1 2 10
22
2
2
1
22
0
0 /
/ 20 >
2
2
22 1
1
11 20
0
>
/
0
0>
2
/0
22
>
240
2
,
>
•35
L’INFORMAZIONE PER IL PUBBLICO
•
E’ di basilare importanza fare dei medici uno strumento essenziale per
l’educazione dei cittadini, anche e soprattutto per quanto concerne l’utilizzo dei
farmaci. Il problema della capacità del medico di divulgare in modo corretto e
comprensibile le conoscenze farmacologiche, è grave e ben lungi dall’essere
risolto.
•
Oltre che dai medici l’informazione sul farmaco per la popolazione è svolto dai
farmacisti, da cui i pazienti ricevono le informazioni basilari sull’utilizzo dei
farmaci da auto-medicazione e consigli aggiuntivi e “tranquillizzazione” per i
farmaci prescritti dal medico.
•
L’ultima fonte di informazione sul farmaco per la popolazione è rappresentata
dai mass media e l’esigenza di informazione ha addirittura ha fatto anche
nascere riviste e programmi televisivi “specializzati”. Le virgolette sono
d’obbligo, stante il livello spesso scientificamente infimo di tali pubblicazioni e
trasmissioni, che più badano allo scoop giornalistico od al ritorno economico, in
termini pubblicitari, che non alla correttezza scientifica dell'
informazione.
•36
