Un rapido aggiornamento su FGF23 per il nefrologo

Un rapido aggiornamento su FGF23 per il nefrologo clinico
IN
DEPTH
REVIEW
Un rapido aggiornamento su FGF23 per il
nefrologo clinico
Tobias Larsson1,2, Hannes Olauson2
(1) Department of Nephrology, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden
(2) Division of Renal Medicine, Department of Clinical Science, Intervention and Technology, Karolinska Institutet, Stockholm Sweden
Corrispondenza a: Tobias E. Larsson; Clinical Research Center (KFC), 6th floor, Novum, Karolinska University
Hospital in Huddinge, SE-141 86 Stockholm, Sweden.; Tel:+46 8 51773660 Fax:+46 8 585 83 925 Mail:
[email protected]
Abstract
Il fibroblast growth factor 23 (FGF23) è un ormone che controlla il metabolismo del calcio e del fosforo. A
differenza di altri ormoni, FGF23 aumenta esponenzialmente con la riduzione della funzione renale, raggiungendo valori più elevati in ESRD. Dati clinici e sperimentali suggeriscono che FGF23 è un precoce biomarker della malattia renale ed è predittivo di diversi outcome. Tali aspetti sono confermati anche nei
soggetti in dialisi e nei trapiantati. La domanda ancora aperta è come e quando FGF23 ha impatto sulle decisioni cliniche. Diversi studi clinici hanno evidenziato l'importanza del controllo di FGF23. Questa review
è un aggiornamento sul FGF23 e sul suo potenziale ruolo nelle malattie renali croniche.
Introduzione
Sono passati più di otto anni da quando il termine Chronic Kidney Disease – Mineral and Bone Disorder (CKD–MBD) è stato coniato nel corso del meeting “KDIGO Controversies Conference on Definition, Diagnosis, and Classification” a Madrid [1]. La patologia CKD-MBD è caratterizzata dalla
triade di alterazioni del tessuto osseo, dei parametri di laboratorio e dalla presenza di calcificazioni vascolari. Tutti questi fattori sono associati a hard enpoints clinici quali fratture
e morbidità e mortalità cardiovascolare. Sebbene le alterazioni che caratterizzano la CKDMBD compaiono già dalle prime fasi dell’insufficienza renale (Chronic Kindey Disease- CKD)
per filtrati di circa 70 mL/min/1.73 m2, non è ancora chiaro quale sia il meccanismo iniziale
di queste alterazioni. Le complicazioni a lungo termine che si manifestano nel corso della
CKD comprendono un incremento dei valori sierici di fibroblast growth factor 23 (FGF23) associati a riduzione di klotho, iperparatiroidismo, iperfosforemia e insufficienza di vitamina
D. Nonostante il comune ricorso a terapie nutrizionali e farmacologiche quali la restrizione
dietetica di fosforo, la supplementazione con sali di calcio, l’utilizzo di chelanti del fosforo,
di analoghi della vitamina D e calciomimentici, non esistono evidenze robuste che provino
che queste terapie si traducono in benefici clinici nel lungo termine. Di conseguenza, i Nefrologi spesso confidano su biomarkers surrogati nella decisione della gestione clinica dei
pazienti. In questo mini editoriale, forniamo un sintetico aggiornamento sugli aspetti clinici
di FGF23 e della potenziale rilevanza clinica futura.
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Fisiologia di FGF23
FGF23 è un ormone peptidico di 32 kDa secreto da osteoblasti e osteociti. Agisce a livello
dei tuboli renali e riduce il riassorbimento di fosforo mediante la riduzione del cotrasportatore sodio-fosfato Npt2a e Npt2c espressa a livello della brush-border membrane. FGF23 è
anche un ormone anti-vitamina D poiché riduce la conversione della vitamina D nativa 25idrossilata (25(OH)2D) nella sua forma attiva 1,25didrossivitamina D (1,25(OH)2D) attraverso
l’inibizione dell’espressione della 1-alfa idrossilasi e promuovendo la degradazione della vitamina D (1,25(OH)2D) inducendo la 24-idrossilase [2]. In aggiunta, FGF23 inibisce la sintesi e
la secrezione di paratormone (PTH) da parte delle cellule delle ghiandole paratiroidi [3] (full
text). I principali effetti biologici e feedback loops di FGF23 sono riassunte in Figura 1.
A livello cellulare, FGF23 agisce legandosi ad un complesso recettoriale con Klotho sulla superficie cellulare ed attivando il sistema MAPK/ERK [5]. Sebbene i recettori sono espressi
Figura 1.
Physiological effects of FGF23
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ubiquitariamente, l’espressione di Klotho è limitata e ristretta ad un numero limitati di
tessuti, principalmente a livello dei tuboli renali, ghiandole paratiroidee e plesso coroideo,
determinando la specificità tissutale di FGF23.
Meccanismi regolatori di FGF23
Nonostante gli intensi sforzi prodotti, i meccanismi che regolano i livelli circolanti di FGF23
sono stati solo parzialmente chiariti. In condizioni fisiologiche, i livelli sierici di fosforo e
l’assorbimento intestinale di fosfati attivano un feedback negativo che stimola la secrezione
di FGF23. Lo stesso è vero anche per la vitamina D ed il PTH [6]. Tuttavia, anche i livelli sierici
di calcio regolano FGF23 e l’ipocalcemia può bloccare la secrezione di FGF23 indotta dal fosforo e del PTH [7] (full text). Dati recenti suggeriscono che alcune preparazioni di ferro endovenose possono indurre un incremento transitorio di FGF23 e indurre conseguentemente
ipofosforemia [8]. Altri studi suggeriscono che la leptina e gli estrogeni contribuiscono a regolare FGF23 anche se questi meccanismi appaiono meno importanti e secondari ad alterazioni del metabolismo minerale [9] [10] (full text
text)).
Patofisologia in insufficienza renale
In CKD, si assiste ad un progressivo incremento dei livelli di FGF23 associato alla riduzione
della funzione renale [11]. Diversi fattori noti quali iperfosforemia, ipercalcemia, iperparatiroidismo secondario (sHPT) e la deficienza di klotho possono contribuire a questo fenomeno. E’ probabile che anche dei fattori uremici non noti possono stimolare l’espressione
di FGF23, ad esempio attraverso la modulazione dei recettori di FGF23 a livello del tessuto
osseo [12]. L’incremento di FGF23 fin dai primi stadi della CKD è tradizionalmente considerato un meccanismo compensatorio per prevenire la comparsa di iperfosforemia e sHPT.
Tuttavia, con il declino della funzione renale i livelli tissutali di Klotho si riducono inducendo una resistenza periferica a FGF23 [13]. L’incremento esponenziale di FGF23 induce
in ultima analisi il raggiungimento i concentrazioni farmacologiche nella maggior parte
dei pazienti in dialisi. E’ ancora motivo di discussione se questi livelli sono espressione di
un incremento della sintesi o riduzione della clearance di FGF23. Tuttavia, valori estremi
di FGF23 e la riduzione concomitante del suo co-recettore tissutale Klotho possono avere
delle conseguenze cliniche deleterie in CKD. Nella Tabella 1 sono riportati dei valori di riferimento di FGF23 come funzione della riduzione della funzione renale. Nella Figura 2
invece sono rappresentati oltre ai livelli i determinanti e gli effetti di FGF23 nei diversi stadi
dell’insufificenza renale cronica (CKD).
I livelli sierici di FGF23 aumentano nell’arco di poche ore in corso di danno acuto renale
[14]. Questo potrebbe essere associato alla riduzione dei livelli di Klotho ed alla resistenza
renale di FGF23 oppure ad altri fattori sconosciuti rilasciati dai reni o, in alternativa, ad una
alterata escrezione di metaboliti del metabolismo minerale che non sono immediatamente
visibili a livello urinario o sierico
Epidemiologia
Un primo studio di Gutierrez e colleghi nel 2008 ha fornito la prima evidenza che FGF23 è indipendentemente associato al rischio di morte in pazienti incidenti in dialisi [15] (full text).
Questo primo lavoro è stato seguito da un numero cospicuo di studi che hanno associato
FGF23 a richio di morte, di progressione accelerata della CKD ed altri eventi avversi, in particolare cardiovascolari, a qualsiasi livello di CKD [16] (full text) [17] [18] (full text) [19] (full
text) Questi studi hanno dimostrato ripetutamente che FGF23 ha un maggior potere preG Ital Nefrol 2014; 31 (2) – ISSN 1724-5590 – © 2014 Società Italiana di Nefrologia
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dittivo rispetto a markers tradizionali del metabolismo minerale. Studi recenti hanno esteso
queste osservazioni alla popolazione generale e soggetti senza CKD, dimostrano una relazione graduale tra livelli di FGF23 e rischio di malattia cardiovascolare o mortalità anche in
soggetti con funzione renale normale [20] [21] [22].
In generale questi risultati suggeriscono che FGF23 potrebbe servire come nuovo biomarker
per predire eventi clinici avversi, specialmente tra i pazienti con CKD.
Tabella 1. Expected concentration range of FGF23 as a function of GFR
Population
Intact FGF23 (pg/mL) C-terminal FGF23 (RU/mL)
Normal renal function
20-60
25-70
CKD 2
25-80
30-150
CKD 3
40-120
50-300
CKD 4
80-500
100-1000
CKD 5
250-1250
400-2000
ESRD
500-50 000
1000-100 000
Expected concentration range of FGF23 in healthy individuals and across the spectrum of CKD based on large-scale FGF23 measurements in epidemiological cohorts.
Figura 2.
Effects and regulation of FGF23 in CKD
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FGF23 è un biomarker o un meccanismo che contribuisce al
danno d’organo?
La convincente mole di dati che associa FGF23 ai diversi eventi clinici avversi ha ridotto
la ricerca meccanicistica per chiarire se FGF23 è solamente un marker che rappresenta un
complicato ventaglio di alterazioni metaboliche, o, in alternativa se gli stessi elevati livelli
circolanti di FGF23 sono pericolosi. L’osservazione che FGF23 stimola direttamente la crescita miocardica ha fornito la prima evidenza meccanicistica che FGF23 deve essere considerata una tossina uremica, almeno nei pazienti in dialisi che la maggior parte dei quali sono
esposti a livelli sierici decisamente elevati di FGF23 [23]. Altro aspetto che è stato ignorato
in precedenza è che il meccanismo di trasduzione del segnale di FGF23 a livello del cuore
è indipendente da Klotho. Questi risultati dovrebbero stimolare ulteriori progetti di ricerca
per studiare i meccanismi non-Klotho dipendenti di FGF23, in particolare nel contesto della
fibrosi renale, della funzione endoteliale e delle calcificazioni vascolari.
La neutralizzazione di FGF23 in CKD si è dimostrata molto più delicata dell’atteso. Il trattamento di ratti con CKD con anticorpi in grado di neutralizzare FGF23 ha migliorato la
patologia ossea ed il profilo biochimico ma si è associato da un incremento del rischio di sviluppare calcificazioni vascolari e di morte [24]. Tuttavia, una moderata riduzione dei valori
di FGF23 in pazienti, quale i soggetti in trattamento dialitico cronico, in cui l’escrezione
renale di metaboliti del metabolismo minerale è meno rilevante potrebbe avere un effetto
cardio-protettivo alla luce del legame tra FGF23 e l’ipertrofia ventricolare sinistra.
Kits per il dosaggio di FGF23 e valori di riferimento
I livelli circolanti di FGF23 possono essere quantificati nel siero o nel plasma grazie
all’utilizzo di kits disponibili sul mercato che usano metodiche ELISA. La forma biologicamente attiva ossia FGF23 intatto ha una emivita di circa un ora ed è metabolizzata nei sui
frammenti inattivi C-terminale e N-terminale FGF23. Ci sono due tipi principali di kits; il
primo riconosce solamente FGF23 intatto, mentre il secondo riconosce sia la forma intatta
di FGF23 che i frammenti c-terminali. FGF23 intatto sembra essere la forma predominante
sia in condizioni fisiologiche che in CKD [25]. In alcune patologie rare ed ereditarie esiste
un’alterazione del metabolismo di FGF23 che causa un’alterazione del rapporto tra FGF23
intatto e i suoi frammenti, il che suggerisce la necessità di utilizzare entrambi i kits per valutazione accurata dei livelli circolanti di FGF23. Tuttavia, in CKD esiste una forte correlazione
tra FGF23 intatta e C-terminale e le due misurazioni appaiono sostanzialmente intercambiabili [26]. Alcuni studi di paragone tra i due kits hanno dimostrato una associazione lievemente più forte tra FGF23 C-terminale ed eventi clinici avversi [15] (full text). In Tabella 1
sono riportati i valori di riferimenti approssimativi per i due Kits più utilizzati per la determinazione di FGF23 (Kainos and Immutopics).
FGF23 deve essere misurato nella comune pratica clinica?
Al momento non si può raccomandare la misurazione di FGF23 nella comune pratica clinica
per diverse ragioni. Ci sono ancora degli aspetti fondamentali da chiarire circa la regolazione e le conseguenze organo-specifiche di FGF23 nei diversi stadi della CKD. Non disponiamo ancora di valori di riferimento che predicano il rischio di eventi clinici rilevanti e
utilizzabili per guidare le decisioni terapeutiche. Pertanto, sono necessari altri studi clinici
longitudinali e di intervento per dimostrare specificamente l’utilità clinica di FGF23 nella
pratica clinica.
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Strategie terapeutiche attuali per modificare FGF23 in CKD
Come atteso, dati clinici dimostrano che la terapia con chelanti del fosforo, specialmente i
chelanti privi di calcio, riducono i livelli di FGF23 [27] (full text). Anche il cinecalcet riduce
i livelli di FGF23, probabilmente attraverso differenti meccanismi quali la riduzione di PTH,
calcio e fosforo [28] (full text). Di contro, la terapia con vitamina D aumenta consistentemente i livelli sierici di FGF23 sia tra i pazienti in dialisi che in trattamento conservativo
[29] [30] [29]. La supplementazione marziale stimola l’espressione di FGF23 anche se l’esatto
meccanismo resta deve essere ancora chiarito e pare dipenda dalle caratteristiche del tipo
di farmaco utilizzato [8]. Altri farmaci con azione sul metabolismo osseo, quali i bifosfonati,
potrebbero modificare l’espressione di FGF23 sebbene l’utilità di questi farmaci sembra
essere limitata negli stadi avanzati di CKD.
FGF23 nella pratica clinica futura
FGF23 presenta numerosi aspetti che rendono questo marcatore potenzialmente utile nella
pratica clinica futura per migliorare l’accuratezza diagnostica e la discriminazione dei diversi sottotipi di CKD-MBD, per l’individualizzazione del trattamento della CKD-MBD, per
il monitoraggio dell’efficacia delle terapie nel tempo e per la corretta definizione del momento più appropriato per iniziare questi trattamenti. Come già detto, tutti questi potenziali benefici sono ipotetici e dovranno essere studiati con attenzione mediante studi clinici
dedicati prima di poter raccomandare l’utilizzo del dosaggio di FGF23 nella pratica clinica.
Terapie anti-FGF23 potrebbero rappresentare una potenziale strategia terapeutica nei pazienti in trattamento dialitico per di ridurre la tossicità cardiaca, tuttavia esiste un sostanziale pericolo di una tossicità sistemica, relative alla specificità e l’efficacia di queste terapie
nel contesto uremico e in presenza altri fattori di rischio dominanti.
Un’altra potenziale applicazione dello screening di FGF23 potrebbe essere nel disegno di
studi clinici randomizzati nei quali FGF23 potrebbe essere utilizzato come fattore per stratificare il rischio e/o monitorare la risposta al trattamento. Una importante analisi post-hoc
dello studio EVOLVE suggerisce un chiaro beneficio in termini di riduzione degli esiti cardiovascolari e di mortalità associato tra i soggetti che trattati con cinacalcet e che hanno
ottenuto una riduzione significativa dei livelli circolanti di FGF23.
Conclusioni
FGF23 è un marker precoce di CKD-MBD e dati recenti suggeriscono un legame meccanicistico tra livelli elevati di FGF23 e la patologia cardiovascolare. La misurazione di FGF23 non
può essere raccomandata fino a quando non avremo ulteriori dati clinici basati su endopoints pre-definiti e correlati a FGF23. Studi clinici randomizzati dovranno testare in futuro
se FGF23 è un fattore di rischio modificabile e se FGF23 può essere utilizzato per migliorare
le strategie terapeutiche e per l’identificazione di sottogruppi di pazienti per i quali vi è
un maggiore beneficio legato a specifiche terapie. Quando uno di questi scenari dovessere
essere dimostrato, la misurazione di FGF3 fornirà indubbiamente al paziente ed al clinico un
aiuto sostanziale per determinare la terapia ottimale della CKD-MBD.
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