LA CACHESSIA CARDIACA ESISTE UNA PALLIAZIONE SPECIFICA? Alessandro Giordano Dipartimento di Medicina e Geriatria Ospedale Poliambulanza-Brescia Lodi, 15/10/2008 RIASSUNTO Definizione di cachessia cardiaca Eziopatogenesi Meccanismi fisiopatologici Terapia farmacologica Terapia palliativa DEFINIZIONE CACHESSIA Progressiva perdita di peso e di massa muscolare, associata a numerose malattie croniche caratterizzata solitamente da prognosi severa CACHESSIA CARDIACA • Comune complicanza dello SCC. • Prognosi infausta, indipendentemente dai fattori classici di gravità di malattia • Non vi è attualmente una singola definizione (BMI; albumina; percentuale di grasso corporeo, etc…) DEFINIZIONE E’ uno stato cachettico, caratterizzato da perdita di peso > 6-7.5% dell’abituale peso corporeo, osservato in un tempo superiore ai 6 mesi, in assenza di altre condizioni predisponenti. Cachessia cardiaca e prognosi Perdita di peso≥ 7.5% 100 83% Cachessia Cardiaca Valore prognostico indipendente da: • PVO2 • LVEF • NYHA • Na • Eta‘ Sopravvivenza (%) 80 60 50% 40 20 0 0 6 12 Mesi 18 Anker, Lancet 1997 EZIOPATOGENESI Non sono noti del tutto i meccanismi, che determinano il passaggio dallo scompenso di cuore allo sviluppo di cachessia cardiaca (malassorbimento, disfunzione metabolica, deficit nella dieta, perdita di nutrienti dall’apparato gastro-enterico etc…) Congestione sistemica Epato-splenomegalia Ascite Riduzione del volume gastrico Precoce senso di riempimento Nausea e perdita dell’appetito FISIOPATOLOGIA 1) Citochine 2) Meccanismi neuro-ormonali CITOCHINE 1) Il cuore potrebbe essere la fonte principale di citochine pro-infiammatorie 2) L’infiammazione della mucosa intestinale provoca traslocazione batterica causando rilascio di endotossine 3) L’ipossia stimola la produzione di TNF in pazienti con CHF IL TNF Produce cachessia e anoressia quando sperimentato sugli animali TNF aumenta nei pazienti con cachessia cardiaca e rappresenta il miglior predittore dell’entità della perdita di peso. (Anker SD. Circulation 1997; 96: 526-534.) tumor necrosis factor alpha (TNFα) levels in 53 chronic heart failure (CHF) patients and 16 healthy controls. Patients are sub-grouped according to: (1)cachectic state (nc: non-cachectic, n=37: cach: cachectic, n=16): (2) maximal oxygen consumption [peak VO2] (<14 (n=17) vs. 14-20 (n=24) vs. >20 ml/kg per min (n=12); (3) New York Heart Association class [NYHA] (class 1/2 (n=16) vs. class 3/4 (n=37)) (4) left ventricular ejection fraction [LVEF] (<20% vs. 20-35% (n=17) vs. >35% (n=12)). IL TNF • Produce apoptosi • Provoca riarrangiamento del citoscheletro delle cellule endoteliali, ne aumenta la permeabilità all’acqua ed albumina e riduce la produzione di NO • Il recettore solubile del TNF tra tutti i parametri immunitari è il più sensibile e specifico come predittore di mortalità in pazienti con CHF IL 6 • Svolge un’azione catabolica e pro-infiammatoria, aumenta significativamente nella cachessia cardiaca • In vivo induce proteolisi, atrofia muscolare e perdita di peso • Possibile ruolo nell’osteoporosi, anche se manca correlazione tra livelli di IL 6 e densità minerale ossea nello CHF L’IPOTESI NEURO-ORMONALE La progressione dello scompenso cardiaco cronico sarebbe determinato dal crescente livello di produzione endogena di catecolammine Hormonal Changes and Catabolic/Anabolic Imbalance in Chronic Heart Failure and Their Importance for Cardiac Cachexia Stefan D. Anker, MD; Tuan Peng Chua, MD; Piotr Ponikowski, MD; Derek Harrington, MRCP; Jon W. Swan, MD; Wolfgang J. Kox, MD, PhD; Philip A. Poole-Wilson, MD; ; Andrew J. S. Coats, DM From Cardiac Medicine, National Heart and Lung Institute, Imperial College School of Medicine, London, UK (S.D.A., T.P.C., P.P., D.H., J.W.S., P.A.P.-W., A.J.S.C.); the Department of Internal Medicine III/Cardiology, Martin-Luther-University Halle-Wittenberg, Halle/Saale, Germany (S.D.A.); and the Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University Hospital Charité, Humboldt University Berlin, Germany (W.J.K.). Conclusions: Cachexia is more closely associated with hormonal changes in CHF than conventional measures of the severity of CHF. This study suggests that the syndrome of heart failure progresses to cardiac cachexia if the normal metabolic balance between catabolism and anabolism is altered. Circulation 1997; 96: 526-534. Fisiopatologia della cachessia cardiaca Catab olic / An aboli c Imba lance Neuroendocrine Activation Hormone Resistance and Lack of Anabolism Immune Activation / Inflammation Catecolamine Aumentano il metabolismo basale in soggetti sani producendo un aumento della spesa energetica a riposo in pazienti affetti da CHF (Lommi J et al. Am J Cardiol 1998;81:45-50) Sistema aldosterone, renina - angiotensina • Nella cachessia cardiaca i valori plasmatici di aldosterone e renina prevalgono sull’effetto di ACE inibitori e diuretici (Anker SD et al. Circulation 1997;96:526-34) • Renina angiotensina II riduzione dei valori plasmatici di IGF-1 (Brink M et al. J Clin Invest 1996;97:2509-16) MECCANISMI FISIOPATOLOGICI Catecolammine citochine Radicali liberi Riflessi barocettoriali NO Stato metabolico Funzione endoteliale Riserva energetica Dispendio energetico a riposo Apoptosi e funzione Apoptosi e cardiaca funzione muscolare Muscolo scheletrico Muscolo cardiaco Stato energetico CACHESSIA vasi TERAPIA Approccio multifattoriale Non solo funzione ventricolare... Alterazioni muscolari Funzione ventricolare Stress ossidativo Dismetabolismi Alterazioni endocrine Alterazioni immunitarie Alterazioni vascolari Alterazioni ematologiche Uomo Vitruviano, 1490 ca, Leonardo da Vinci TERAPIA • Supporto nutrizionale • Esercizio fisico • Terapia farmacologica ALIMENTAZIONE Andrebbero evitati alimenti potenzialmente pro infiammatori (zucchero, grassi saturi, eccesso di apporto alcolico) Incoraggiare alimenti anti-infiammatori, grassi n-3 polinsaturi, olio di pesce, verdura, piccole quantità di vino rosso, aringa, semi di girasole, succo d’uva, tè verde) Steinborn W et al. 2003 Basic Appl Myol 13(4):191-201 SUPPORTO NUTRIZIONALE • Non esistono attualmente studi controllati che indagano le strategie nutrizionali nella cachessia cardiaca, fatta eccezione per il supporto nutrizionale nel periodo pre e post operatorio (Basic Appl Myol 2003) • Non è stato ancora condiviso un protocollo che quantifichi l’apporto calorico e nutrizionale. (Basic Appl Myol 2003) • In pazienti affetti da stabile CHF, senza segni di malnutrizione severa, il solo supporto nutrizionale non ne ha modificato significativamente la condizione clinica (Eur Heart J 1994) Surgical treatment of patients with cardiac cachexia. An analysis of factors affecting operative mortality The results demonstrated that preoperative nutritional support resulted in significant decreases in the incidence of postoperative respiratory failure and operative mortality. In contrast, postoperative respiratory failure occurred in a high percentage of patients without nutritional support even though left atrial plication was successfully performed. Otaki et al. Chest 1994;105;1347-1351 L’ESERCIZIO Sebbene sia dimostrato che gli esercizi di riabilitazione motoria comportino un miglioramento dello stato di atrofia muscolare, della capacità muscolare, oltre che la correzione di disordini metabolici muscolari e neuroormonali, attualmente non è stato studiato nessun programma riabilitativo sistematico (Anker SD et al. Internal Journal of Cardiology 2002;85;51-66) TERAPIA FARMACOLOGICA • Convenzionale • Sperimentale TERAPIA CONVENZIONALE • ACE inibitori e sartanici (Candesartan): riducono i livelli di ANP, TNF, IL6 e stabilizzano il quadro emodinamico (Tsutamoto et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:714-21) • Enalapril previene la perdita di peso in pazienti affetti da CHF (Anker et al. Circulation 1999;100:I-781) • I Beta bloccanti contribuiscono a prevenire la malattia, ma non arrestano il processo (Coats AJS et al Circulation 2001;104:II-437) TERAPIA SPERIMENTALE • • • • Etanercept Inibitori delle fosfodiesterasi Immunoglobuline GH Results of Targeted Anti–Tumor Necrosis Factor Therapy With Etanercept (ENBREL) in Patients With Advanced Heart Failure Biykem Bozkurt, MD; Guillermo Torre-Amione, MD, PhD; Marshelle Smith Warren, MD; James Whitmore, PhD; Ozlem Z. Soran, MD; Arthur M. Feldman, MD, PhD; Douglas L. Mann, MD Background—Previously, we showed that tumor necrosis factor (TNF) antagonism with etanercept, a soluble TNF receptor, was well tolerated and that it suppressed circulating levels of biologically active TNF for 14 days in patients with moderate heart failure. However, the effects of sustained TNF antagonism in heart failure are not known. Methods and Results—We conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled, multidose trial of etanercept in 47 patients with NYHA class III to IV heart failure. Patients were treated with biweekly subcutaneous injections of etanercept 5 mg/m2 (n516) or 12 mg/m2 (n515) or with placebo (n516) for 3 months. Doses of 5 and 12 mg/m2 etanercept were safe and well tolerated for 3 months. Treatment with etanercept led to a significant dose-dependent improvement in left ventricular (LV) ejection fraction and LV remodeling, and there was a trend toward an improvement in patient functional status, as determined by clinical composite score. Conclusion—Treatment with etanercept for 3 months was safe and well-tolerated in patients with advanced heart failure, and it resulted in a significant dose-dependent improvement in LV structure and function and a trend toward improvement in patient functional status. (Circulation. 2001;103:1044-1047.) • Allo studio precedente sono seguiti studi su larga scala (RENAISS-ANCE, RECOVER) in pazienti con CHF in NYHA class dal II alla IV, usando dosi superiori di Etanercept rispetto agli studi predenti. Gli studi furono interrotti prematuramente nel 2001 a causa del riscontro di scarso beneficio dal trattamento in corso. • Anche la fase 2 dello studio ATTACH usando Infliximab fu interrotto precocemente a causa dell’alto riscontro di mortalità intraospedaliera INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI (Amrinone, Vesnarinone) • È stato dimostrato che questi farmaci possano inibire la produzione di TNF e altre citochine attraverso la stimolazione linfocitaria (Matsumori A. et al. Circulation 1994;89:955-8) • Purtroppo tali farmaci rimangono legati ad un aumento della mortalità in pazienti affetti da CHF TERAPIA • Pentoxifillina (ruolo antiinfiammatorio?); studi controllati non dimostrano riduzione dei livelli di TNF in pazienti in terapia con beta bloccanti e Ace inibitori, trattati contemporaneamente con Pentoxifillina (Skudicky D et al. Circulation 2001;103:220-5) • Immunoglobuline? Hanno mostrato di ridurre alcune citochine pro-infiammatorie, aumentando il numero di mediatori antiinfiammatori. Rispetto al placebo non hanno modificato la classe NHYA e il consumo di ossigeno, mostrando un piccolo miglioramento della funzione ventricolare sx. (Gullestad L et al. Circulation 2001;103:220-5) GH Due studi caso-controllo hanno dimostrato che brevi periodi (10 giorni) di terapia con ormone della crescita ad alte dosi (70-98 UI a settimana) in tre pazienti affetti da cachessia cardiaca hanno comportato un significativo aumento della massa e della forza muscolare, migliorando la capacità durante l’esercizio, senza sviluppo di effetti collaterali 1997;349:1068) (Cuneo et al. Lancet 1989;1:838-9); (O’Driscoll et al. Lancet IL FUTURO • Riuscire a predire lo sviluppo di cachessia cardiaca, prevenendo la perdita di peso corporeo • Servono nuovi trattamenti, in grado di incidere significativamente sui disordini immunitari e neuro-ormonali, che caratterizzano la cachessia cardiaca PROGNOSI (quale punto di partenza?) BMJ 2005;330:1007-1011 PROGNOSI Ann Intern Med. 2001; 134:1096-1105 PROGNOSI (strumenti a disposizione) End-of Life Considerations RECOMMENDATIONS CLASS I 1. Ongoing patient and family education regarding prognosis for functional capacity and survival is recommended for patients with HF at the end of life. (Level of Evidence: C) 2. Patient and family education about options for formulating and implementing advance directives and the role of palliative and hospice care services with re-evaluation for changing clinical status is recommended for patients with HF at the end of life. (Level of Evidence: C) 3. Discussion is recommended regarding the option of inactivating ICDs for patients with HF at the end of life. (Level of Evidence: C) 4. It is important to ensure continuity of medical care between inpatient and outpatient settings for patients with HF at the end of life. (Level of Evidence: C) 5. Components of hospice care that are appropriate to the relief of suffering, including opiates, are recommended and do not preclude the options for use of inotropes and intravenous diuretics for symptom palliation for patients with HF at the end of life. (Level of Evidence: C) 6. All professionals working with HF patients should examine current end-of-life processes and work toward improvement in approaches to palliation and end-oflife care. (Level of Evidence: C) CLASS III 1. Aggressive procedures performed within the final days of life (including intubation and implantation of a cardioverter-defibrillator in patients with NYHA functional class IV symptoms who are not anticipated to experience clinical improvement from available treatments) are not appropriate. (Level of Evidence: C) QUALE TERAPIA PALLIATIVA? • • • • Dispnea Anoressia Astenia Rivalutazione della terapia farmacologica Cachessia cardiaca: prognosi sopravvivenza (%) 100 83% 80 60 50% 40 20 0 0 6 12 mesi 18 Anker, Lancet 1997 QUALI FARMACI? Quale aspettativa di vita? • Ha senso sospendere farmaci quali le statine, che offrono protezione a lungo termine? • Utile sospendere i vasodilatatori nell’ipotensione sintomatica • Se la sensazione di fatica è significativa e la fc cardiaca è in buon controllo durante il movimento potrebbe risultare utile sospendere i beta bloccanti DISPNEA • O2 terapia (ruolo forse più psicologico, che fisiologico) • Diuretici • Morfina (2.5 mg-20 mg per os ogni 4 ore, se necessario). Agisce influenzando la sensazione soggettiva di affanno respiratorio, riducendo inoltre il consumo di ossigeno Charlotte A et al JAOA 2001;101:609-615 ANORESSIA Trattamenti non farmacologici ANORESSIA • Agenda giornaliera con preferenze alimentari del paziente • Aggiungere calorie attraverso cibi piacevoli al palato ( es: 1 cucchiaio di gelato) • Curare l’ambiente circostante (fiori,candele, musica), favorire la socializzazione, uso di piccoli piatti ai pasti, cura dell’giene orale prima e dopo i pasti Charlotte A et al JAOA 2001;101:609-615 ANORESSIA • Servire il cibo freddo o a temperatura ambiente per ridurne la percezione olfattiva e gustativa • Rispettare la volontà del paziente, non forzando l’alimentazione • Offrire bevande alcoliche se il paziente le desidera • Incoraggiare il supplemento nutrizionale su richiesta del paziente • Evitare di incidere negativamente sull’umore del paziente attraverso la misurazione quotidiana del peso corporeo Charlotte A et al JAOA 2001;101:609-615 ANORESSIA Interventi farmacologici ANORESSIA • Prednisone 5-10 mg x 3vv/die • Metoclopramide idrocloridato: 10 mg prima dei pasti; utile nell’anoressia dovuta a senso di riempimento gastrico Charlotte A et al JAOA 2001;101:609-615 ASTENIA Terapia non farmacologica ASTENIA • Adattare le attività quotidiane alla tolleranza individuale dei pazienti • Sospendere eventuali terapie farmacologiche in grado di provocare senso di stanchezza • Incoraggiare la richiesta di riposo da parte del paziente Charlotte A et al JAOA 2001;101:609-615 ASTENIA Terapia farmacologica ASTENIA • Desametasone 2-20 mg/die al mattino per os. L’effetto tende a diminuire dopo 6 settimane Charlotte A et al JAOA 2001;101:609-615 CASO CLINICO XY, uomo di 70 anni, h 185 cm, peso: 75 kg in Marzo 2004 STORIA CLINICA • • • • • • • • Scompenso cardiaco cronico in Cardiopatia dilatativa con severa disfunzione sistolica post-infartuale (IMA nel 2000). FE 15% Stenosi aortica moderata PM bicamerale per SSS (2002) Ipertensione polmonare severa Insufficienza renale di grado lieve Calcolosi della colecisti; steatosi epatica Pregressa endocardite batterica di catetere di PM CASO CLINICO ASSESSMENT GERIATRICO : Cognitività (MMSE): 30/30 Disturbo dell’umore (GDS): 4/15 Autosufficienza (BADL): 95/100 Autosufficienza (IADL) (n. funzioni perse): 0/5 CASO CLINICO • Il paziente viene ricoverato nel 03/2004 per scompenso cardiaco: All’ingresso: dispnea, ortopnea, segni di severa ipertensione polmonare (PAPs 85 mmHg), note di congestione venosa sistemica. EAB (aa): pH 7.2 pO2 40 pCO2 27.7 EAB (NIV): pH 7.5 pO2 90 pCO2 25 EAB (O2): pH 7.4 pO2 90 pCO2 25.5 CASO CLINICO ECG: Ritmo da PM RX TORACE: Diffusi infiltrati interstizio-alveolari bilaterali. Ili ampliati e sfumati su base vascolare. Cuore con aumento del diametro trasverso. Aorta con placche parietali calcifiche. Pace-maker ascellare sinistro con estremo distale degli elettrodi stimolatori in atrio e ventricolo di destra. ECOCARDIOGRAMMA: CONCLUSIONI: Tracciato indicativo di CARDIOMIOPATIA DILATATIVA AGENESI ISCHEMICA associata a SEVERA DISFUNZIONE SISTOLICA (FE=15%) E DIASTOLICA (pattern trans mitralico di tipo “restrittivo”) DEL VENTRICOLO SINISTRO, INSUFFICIENZA MITRALICA SECONDARIA DI GRADO MODERATO. Ipertensione polmonare di grado severo (PAPS=85 mmHg). . CASO CLINICO Durante la degenza il paziente (con grave stato di malattia acuta NYHA IV in malattia cardiovascolare) severa è stato trattato con terapia medica e ventilazione meccanica non invasiva per 2 ore con miglioramento dei sintomi, segni e dei parametri emogasaanlitici. In seconda giornata il paziente era in classe funzionale NYHAII e seduto in sedia; in terza giornata il paziente deambulava autonomamente. CASO CLINICO Trattamento: diuretici e.v con lento miglioramento soggettivo EAB (aa): pH 7.4 pO2 68 pCO2 32.7 Ecocardiogramma alla dimissione: lieve calo delle pressioni polmonari, assenza di congestione venosa sistemica Diagnosi alla dimissione Scompenso cardiaco acuto da disfunzione sistolica e diastolica del ventricolo sinistro (NYHA IV all’ingresso, NYHA II alla dimissione) Insufficienza respiratoria acuta ipossiemica secondaria CASO CLINICO (terapia alla dimissione) Il paziente veniva dimesso, dopo 5 giorni, con la seguente terapia: • • • • • • • Dilatrend 6.25 Cardirene 160 Enapren 5 Zyloric 300 Lasix 25 Sinvacor 20 Antra 20 ½cx2 1 busta 1/2 c ½c 1cx2 1c 1c ore 8-20 ore 12 ore 20 ore 20 ore 8-14 ore 20 ore 20 CASO CLINICO (percorso riabilitativo) Il paziente fu invitato a partecipare a programma di attività fisica supervisionata, comprendente un modulo respiratorio e uno di mobilizzazione generale, mostrando buona risposta cardiovascolare all’esercizio. A domicilio è stata consigliata ripresa graduale dell’attività quotidiana e la prosecuzione degli esercizi respiratori e di mobilizzazione RIFLESSIONI • Il paziente è stato trattato come un soggetto robusto, quindi aggressivamente con l’ausilio di NIV e terapia medica usando i farmaci sintomatici, ma anche salva vita • Era necessaria la NIV? Probabilmente No. • Le linee guida dicono che la CPAP va riservata ai pazienti con Edema Polmonare Acuto cardiogeno che restano ipossiemici nonostante una terapia medica massimale (evidenza B) • La NIV va riservata a paziente che non hanno beneficio con la CPAP • Alla dimissione il paziente aveva recuperato lo stato premorboso sia relativamente alla funzione cardiovascolare che motoria CASO CLINICO In data 25/05/2005 nuovo ricovero ospedaliero: Obiettività: • • • h 185 cm, peso: 60 kg, BMI: 17.5 Segni di ipotrofia muscolare diffusi agli arti Turgore delle giugulari, edemi declivi agli arti inferiori Anamnesi patologica prossima: • Dispnea e ortopnea, aumento ponderale (5 kg nell’ ultima settimana); riferita inappetenza e progressiva astenia negli ultimi mesi ECG: Ritmo da PM CASO CLINICO ASSESSMENT GERIATRICO : Cognitività (MMSE): 30/30 Disturbo dell’umore (GDS): 7/15 Autosufficienza (BADL): 70/100 Autosufficienza (IADL) (n. funzioni perse): 1/5 CASO CLINICO RX TORACE: Ili ampliati e sfumati su base vascolare. Versamento pleurico bilaterale. Cuore con aumento del diametro trasverso. Pace-maker ascellare sinistro con estremo distale degli elettrodi stimolatori in atrio e ventricolo di destra. ECOCARDIOGRAMMA: CONCLUSIONI: Tracciato indicativo di CARDIOMIOPATIA DILATATIVA AGENESI ISCHEMICA con SEVERA DISFUNZIONE SISTOLICA (FE=10%) E DIASTOLICA DEL VENTRICOLO SINISTRO, INSUFFICIENZA MITRALICA SECONDARIA DI GRADO MODERATO. Ipertensione polmonare di grado severo CASO CLINICO (percorso clinico) All’ingresso grave quadro di scompenso cardiaco, per cui è stata iniziata terapia diuretica ev e farmaci inotropi. Lento svezzamento della terapia infusiva con successiva somministrazione di diuretico per os CASO CLINICO (diagnosi alla dimissione) • Scompenso cardiaco in • Cardiopatia dilatativa con severa disfunzione sistolica (FE=10%) • Stenosi aortica moderata • PM a permanenza • Ipertensione polmonare severa • Insufficienza renale di grado lieve • Calcolosi della colecisti CASO CLINICO (percorso riabilitativo) Il paziente ha partecipato a programma di attività fisica supervisionata comprendente modulo respiratorio ed uno di mobilizzazione generale, con buona risposta cardiovascolare all’esercizio. A domicilio è stata consigliata la ripresa graduale dell’attività quotidiana e la prosecuzione degli esercizi respiratori CASO CLINICO (terapia alla dimissione) • • • • • • • • • • • Dilatrend 6.25 Cardirene 160 Enapren 5 Zyloric 300 Lasix 25 Lasix 500 Zaroxolin 5 Minitran 5 Sinvacor 20 Aldactone 100 Antra 20 ¼ cx2 1 busta 1/2 c ½c 1cx2 ¼c 1c 1 cerotto 1c 1c 1c ore 8-20 ore 12 ore 20 ore 20 ore 8-14 ore 8 ore 8 (1vv/sett) dalle 20 alle 8 ore 20 ore 20 ore 20 CASO CLINICO • Il paziente veniva dimesso con consiglio di dieta ipercalorica domiciliare • In Ottobre 2006 EXITUS SPUNTI DI RIFLESSIONE SEATTLE HEART FAILURE CALCULATOR Baseline Post intervention Survival 52% 27% 4% 24% 6% 0% Mortality 48% 73% 96% 76% 94% 99% Mean life expectancy 1.5 anni 0.7 anni QUESTIONI APERTE • Quando è iniziata la fase di cachessia cardiaca? (riconosciuta o misconosciuta?) • Quali provvedimenti terapeutici aggiuntivi? • Condivisibile la sospensione delle Statine? • Setting riabilitativo o setting di cure terminali?