possibili interazioni tra farmaci e tra farmaci ed alimenti

Large Animal Review, Anno 12, n. 2, Aprile 2006
23
ANNA ZAGHINI
Dipartimento di Sanità Pubblica Veterinaria e Patologia Animale - Facoltà di Medicina Veterinaria
Università di Bologna - Via Tolara di Sopra, 50 - I 40064 Ozzano Emilia (Bologna)
Riassunto
Il suino, come la maggior parte delle specie da produzione, è soggetto ad allevamento intensivo ed alla somministrazione di
farmaci con le finalità più diverse. Se si escludono condizioni particolari, che richiedono la somministrazione parenterale, la
via orale risulta di gran lunga quella prescelta per i trattamenti farmacologici (in ordine di importanza, antibatterici, antielmintici, antinfiammatori non steroidei ed altre sostanze non direttamente caratterizzate da un’azione farmacologica, quali: vitamine,
acidificanti, lieviti e probiotici). La posologia non corretta rappresenta una delle principali cause di insuccesso terapeutico; è
tuttavia importante tenere presente come alla base di questi “errori posologici” possano esserci molteplici fattori quali la degradazione del medicinale ad opera di agenti ambientali, le interazioni tra farmaci quando si utilizzino le “associazioni estemporanee”, come pure le interazioni tra farmaci e costituenti della dieta.
Summary
The swine is a breeding animal species routinely admnistered drugs with therapeutic, prophylactic and/or methaphylactic
purposes. Several drugs, i.e. antimicrobial and antielminthic substances, FANS and several molecules without a specific pharmacological action like vitamins, yeasts, acidifying and probiotic agents, are usually administered via medicated feed. This
route of administration, as well as the drinking water, is most commonly used in treating pigs housed in large production
units. Errors in the posology are the main reasons of unsuccessful therapeutic treatments. Several factors have to be considered, for example the chemical and physical degradation of the drug; the interactions among co-administered drugs and
between drugs and feed constituents.
PREMESSA
Scopo della presente rassegna è quello di fornire informazioni in merito ad alcune delle possibili cause di insuccessi terapeutici nel suino e conseguenti alla somministrazione di farmaci con la dieta. Verranno considerate la degradazione dei
farmaci ad opera di agenti ambientali, le interazioni tra farmaci (interazioni chimico-fisiche, farmacodinamiche, farmacocinetiche) e le interazioni tra farmaci e costituenti della dieta.
ALLEVAMENTO DEL SUINO E TRATTAMENTI
FARMACOLOGICI
The White Paper on Food Safety (European Commission, Brussels 12/01/2000) cita “… la sicurezza degli alimenti di origine animale inizia dalla sicurezza degli alimenti
per gli animali…”. Con “alimenti per gli animali” evidente-
mente si deve intendere il prodotto ultimo che viene assunto dall’animale, quindi oltre alla sicurezza delle materie prime, va preservata anche la “sicurezza” di quello che viene
aggiunto per medicare e/o integrare la dieta. Non meno
importante è assicurare la corretta posologia di queste ultime sostanze, sia per evitare episodi di tossicità nei soggetti
a cui la dieta è destinata, sia per garantire il pieno successo
dell’integrazione, ed infine per tutelare il consumatore dei
prodotti di origine animale, quindi l’uomo.
Analogamente alle altre specie da produzione, anche
l’allevamento del suino è di tipo intensivo ed è quindi prevista la somministrazione di farmaci con finalità terapeutica, profilattica e metafilattica; quest’ultima risulta particolarmente importante quando siano necessari trattamenti
localizzati a livello gastro-intestinale.
In genere, la via di somministrazione orale risulta essere
preferita, a meno che non siano presenti condizioni particolari. L’acqua di bevanda è il “veicolo” maggiormente
SUINI
EFFICACIA DI TRATTAMENTI FARMACOLOGICI
CON LA DIETA NEL SUINO:
POSSIBILI INTERAZIONI TRA FARMACI
E TRA FARMACI ED ALIMENTI
24
Efficacia di trattamenti farmacologici con la dieta nel suino: possibili interazioni tra farmaci e tra farmaci ed alimenti
utilizzato per la sua praticità e per i costi relativamente limitati1. Tuttavia si ricorre con notevole frequenza anche
all’alimento, soprattutto quando si abbiano dubbi sull’adeguato funzionamento degli impianti di miscelazione, in
cui avviene la preparazione della soluzione del farmaco,
sia del sistema di distribuzione dell’acqua agli animali e,
soprattutto, quando si utilizzino molecole caratterizzate da
scarsa idrosolubilità.
In ordine di importanza, le molecole più frequentemente
somministrate con la dieta, sia per avere un’azione locale
intestinale, ma anche sistemica, sono rappresentate da:
- antibatterici: tilosina; tiamulina; colistina; sulfamidici
(intestinali o sistemici) da soli o associati a trimetoprim;
clortetraciclina; ossitetraciclina, doxiciclina;
- antielmintici, solitamente contro nematodi intestinali,
quindi per trattamenti locali;
- antiinfiammatori non steroidei (FANS);
- vitamine;
- acidificanti;
- lieviti;
- probiotici.
In generale, i principali vantaggi che si ottengono con la
“medicazione” della dieta sono analoghi a quelli derivanti
dalla “medicazione” dell’acqua di bevanda: possibilità di
ottenere gli effetti desiderati (sia locali che sistemici) in
tempi brevi; costi limitati; scarsa necessità di manodopera;
discreta facilità di miscelamento omogeneo, quindi di dosaggio corretto1.
È evidente che i prodotti da utilizzarsi con la dieta devono essere specifici per questo impiego, quindi registrati ed
immessi in commercio solo ed esclusivamente con questa
finalità2. Inoltre, va tenuto presente che i trattamenti condotti attraverso l’alimento possono essere effettuati impiegando mangimi medicati preparati presso impianti dedicati
ad hoc, oppure con mangimi autoprodotti ad esclusivo uso
aziendale. Tutte le riportate possibilità sono regolamentate
dalla legislazione vigente (Regolamento 2377/90/CEE;
Legge 281 del 15/02/1963; DL 119 del 27/01/1992; DL 90
del 03/03/1993; Comunicato del Ministero della Sanità sui
prodotti intermedi G.U. 144 del 21/06/1996; ecc.).
Al di là dei considerevoli vantaggi che si ottengono
“medicando” l’alimento, va tenuto presente che la posologia non corretta rappresenta una delle principali cause di
“insuccesso terapeutico”, va inoltre sottolineato che posologia non corretta non deve essere intesa solo come “errore di dosaggio”, infatti molteplici sono i fattori che sono
alla base di un’assunzione non corretta di farmaco da parte dell’animale. Saranno quindi considerati la degradazione del medicinale ad opera degli agenti ambientali, le interazioni tra farmaci diversi quando si utilizzino le cosiddette “associazioni estemporanee”, come pure le interazioni
tra farmaci e costituenti della dieta.
Le conseguenze di una “posologia non corretta” devono
essere valutate e considerate molto attentamente, poiché
spesso, vanno ben oltre al solo insuccesso terapeutico.
Per quanto riguarda la dieta standard per i suini, è noto
come siano molto numerose le formulazioni utilizzate, e
come tra queste esistano considerevoli differenze determinate da molteplici fattori, quali ad esempio:
- variabilità delle materie prime
- additivi utilizzati
- tipo di genetica allevata e categoria di suino (Tab. 1)
Tabella 1
Categorie di suini e principali ingredienti della dieta3
Categoria
Ingrediente
Suinetti 6-12 kg (+siero spray)
Suinetti 12-30 kg (+siero spray)
Magroni 30-60 kg
Scrofette in accrescimento
Suini 60-100 kg
Suini grassi 100-160 kg
Scrofe gestazione
Scrofe lattazione
Suino leggero 60-120 kg
Scrofette 60-120 kg
- Cereali vari (mais, orzo,
frumento, crusca)
- Soia (anche come olio)
- Aminoacidi
- Premix oligo-vitaminico
- Lipidi vari
- NaCl
- Carbonato/fosfato di calcio
- Adsorbenti
Verri adulti
Suini per prosciutto Parma
e S. Daniele
- tipologia della distribuzione degli alimenti (a secco, a
bagnato, gestione manuale o automatizzata, ecc.)
- formazione professionale del nutrizionista o del responsabile dell’alimentazione.
In Tabella 1 vengono riportati i principali “ingredienti”
che sono normalmente presenti nella dieta; le differenze
saranno legate soprattutto alle percentuali con cui questi
figurano nella formulazione finale.
STABILITÀ DEI FARMACI
La Farmacopea Ufficiale Italiana (F.U.) cita: “un medicamento è considerato stabile quando, in un determinato periodo di tempo, le sue proprietà essenziali non cambiano o
cambiano entro limiti tollerabili, se conservato in un recipiente adatto, in condizioni definite di temperatura, di umidità e di esposizione alla luce”4.
Il periodo di stabilità, è il periodo che intercorre tra il
momento della preparazione del farmaco ed il momento in
cui non soddisfa più i requisiti della F.U. Evidentemente,
in questo contesto, viene considerata la sola stabilità chimico-fisica, essendo quella microbiologica assicurata da
conservanti e/o trattamenti sterilizzanti5,6.
Il tempo limite t10, è definito come il tempo necessario
perché il titolo iniziale di farmaco subisca una riduzione
pari al 10%. Tali valori vengono calcolati mediante prove
di stabilità, eventualmente anche accelerate5,6.
In genere, le principali cause di instabilità dei medicinali, intesi come principio attivo presente nella preparazione
farmaceutica ed indipendentemente dalla forma farmaceutica in cui si trova, sono rappresentate da calore, luce
ed umidità.
- Calore: un aumento di temperatura pari a 10 gradi centigradi fa aumentare la velocità delle reazioni chimiche
di 2-4 volte, per cui anche la velocità con cui un farmaco si decompone viene raddoppiata o quadruplicata
(DECOMPORRE: perdere le proprietà originarie e/o
diventare più tossico). Oltre al calore, va posta attenzione anche al freddo eccessivo, poiché, sebbene numerica-
Large Animal Review, Anno 12, n. 2, Aprile 2006
INSUCCESSI TERAPEUTICI: PRINCIPALI CAUSE
Di seguito ed in ordine di importanza crescente, vengono riportate le principali ragioni che possono essere alla
base di insuccessi terapeutici.
• Posologia non corretta. Una posologia non corretta può
essere intesa in senso diretto, quindi come errore di dosaggio vero e proprio, oppure nella scelta e/o nel rispetto della via e degli intervalli di somministrazione. In genere queste evenienze non sono particolarmente frequenti, posologie sbagliate possono originare soprattutto da fattori indiretti che, a loro volta, possono agire singolarmente oppure
in combinazione. Questi fattori sono trattati di seguito.
• Errore nella scelta della via di somministrazione. Questi errori solitamente derivano dalla scarsa conoscenza
della cinetica del farmaco, ed in particolare della sua biodisponibilità, ma anche, ad esempio, dall’utilizzo di preparazioni farmaceutiche per una via di somministrazione
differente da quella prevista e per la quale erano state allestite e commercializzate.
• Degradazione del medicinale. Come precedentemente
riportato, la degradazione di un medicinale ne comporta
quasi sempre la perdita dell’attività ed in genere è dovuta
ad agenti ambientali (calore, umidità e luce). Tuttavia le
interazioni tra farmaci nelle cosiddette “associazioni
estemporanee”, oppure tra farmaci e costituenti della dieta, sono cause abbastanza frequenti di degradazione e perdita dell’attività. Le tetracicline, ed in particolare ossitetraciclina e clortetraciclina, presentano considerevoli proble-
mi di instabilità legati a variazioni del pH, infatti hanno
tendenza a formare epimeri inattivi per valori di pH compresi tra 2 e 6. Diversamente, la doxiciclina è caratterizzata
da una stabilità più elevata (alla luce, alla temperatura, al
pH), quindi da una minore tendenza ad inattivarsi; come
si vedrà in seguito, doxiciclina, rispetto alle altre tetracicline, è caratterizzata anche da una minore capacità di chelare gli ioni bivalenti e trivalenti9-11.
• Interazioni tra farmaci (associazioni estemporanee).
Anche in Medicina Veterinaria, come in Medicina Umana, l’utilizzo delle “associazioni” tra farmaci diversi è
piuttosto frequente. Tuttavia, quando si impieghino le associazioni “estemporanee”, quando cioè siano associate
tra loro preparazioni farmaceutiche contenenti differenti
principi attivi al momento della somministrazione o poco
prima dell’uso, andrebbe tenuta in considerazione la possibilità molto frequente di interazioni di vario genere che
si possono instaurare tra le differenti sostanze. Queste interazioni possono essere DIRETTE (interazioni chimiche
e/o fisiche), che hanno come conseguenza la degradazione del/dei principio/i attivo/i, con una notevole diminuzione, fino alla scomparsa, dell’effetto farmacologico desiderato. Meno evidenti, ma non meno importanti, sono
le interazioni INDIRETTE (interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche), che si realizzano a carico del
meccanismo di azione dei singoli farmaci, come pure del
loro comportamento cinetico nell’organismo; in questi
casi la notevole diminuzione/assenza dell’azione farmacologica potrebbe essere accompagnata dalla comparsa
di effetti tossici più o meno importanti.
Interazioni chimico-fisiche
Di seguito si riportano alcuni esempi:
- per contatto tra due o più preparazioni liquide i cui solventi siano diversi (base acquosa e base oleosa),
- per cambiamenti del pH di ciascuna preparazione,
- per formazione di sali differenti dagli originari,
- per reazione chimica tra sostanze acide (penicilline, sulfamidici, ecc.) con molecole basiche (aminoglicosidi),
si può causare la precipitazione di uno o più principi
attivi. L’immediata conseguenza potrebbe essere un dosaggio non corretto dei farmaci per la loro alterata miscelazione nell’alimento, ancora e soprattutto quando si formino sali differenti, potrebbe risultare un’alterazione nella biodisponibilità per via orale delle molecole, quindi
nella loro entità e velocità di assorbimento (anche solo
per l’aumento del peso molecolare). Sali diversi dagli originari possono risultare anche completamente inattivi
(l’acido acetilsalicilico viene idrolizzato molto rapidamente dal carbonato di sodio, con formazione di salicilato che ha un’attività antinfiammatoria molto ridotta rispetto al composto progenitore12).
- La variazione del pH potrebbe avere come conseguenza anche la inattivazione di uno o più principi attivi
(ad esempio tutte le β-lattamine sono molto sensibili
all’acidità)13.
- Le interazioni potrebbero riguardare anche gli eccipienti della preparazione farmaceutica (veicoli, conservanti,
addensanti, disperdenti, emulsionanti, ecc.), le cui alterazioni di solito portano a modificazioni della biodisponibilità dei principi attivi contenuti13.
SUINI
mente inferiori, alcuni farmaci (es. insulina) perdono la
loro attività per temperature molto basse. È quindi buona norma conservare i medicinali alla temperatura riportata sulle confezioni ed in mancanza di indicazioni
riguardanti la conservazione, vanno mantenuti a temperatura ambiente, tra gli 8 ed i 25°C5, 6.
- Luce: può provocare alterazioni nella struttura della
molecola; un esempio comune è fornito dalle tetracicline che formano molto facilmente epimeri completamente inattivi5,6. Anche le vitamine K e B1 sono molecole molto sensibili alla luce e all’aria che ne determinano una degradazione molto rapida con perdita dell’attività7,8. Per i prodotti fotosensibili le confezioni dovranno essere scure ed andranno conservate rigorosamente chiuse. Anche in assenza di una fotolabilità dimostrata, è comunque sconsigliabile preparare con largo anticipo la dose di farmaco da somministrare
estraendola dal contenitore, soprattutto quando il medicinale sia somministrato con l’acqua di bevanda oppure con l’alimento: in entrambi i casi, non sarà consumato immediatamente ma potrà rimanere esposto alla
luce anche per tempi prolungati5,6.
- Umidità: facilita il rapido deterioramento dei medicinali, che vanno conservati in luoghi asciutti. Tetracicline e
penicilline sono tra gli antibatterici maggiormente sensibili all’umidità che ne comporta la perdita dell’attività
antibatterica (rispettivamente con la formazione di epimeri e con l’apertura dell’anello β-lattamico)5,6.
25
26
Efficacia di trattamenti farmacologici con la dieta nel suino: possibili interazioni tra farmaci e tra farmaci ed alimenti
Interazioni farmacodinamiche
Queste interazioni riguardano il meccanismo con cui il
farmaco esplica la sua azione terapeutica, o comunque gli
effetti che il farmaco promuove sull’organismo, come pure
su eventuali ospiti/parassiti di quest’ultimo.
Di seguito si riportano alcuni esempi “classici”, ma utili
per rendere idea delle conseguenze:
• associazione tra antibiotici batteriostatici e battericidi:
indipendentemente dal meccanismo con cui i singoli antimicrobici svolgono la loro attività, questi tipi di associazioni sono, in genere, fortemente sconsigliate in
quanto il batteriostatico, inibendo la replicazione cellulare, diminuisce notevolmente l’attività di un qualsiasi
battericida13;
• potenziamento degli effetti miorilassanti prodotti dagli
anestetici generali ad azione depressante e da alcuni depressanti del sistema nervoso centrale (soprattutto benzodiazepine) da parte di alcuni antibiotici (aminoglicosidi e polimixine). Entrambi i gruppi di farmaci provocano infatti il rilassamento della muscolatura scheletrica, i
primi con un’azione direttamente conseguente all’effetto
inibitorio esercitato sul sistema nervoso centrale (effetto
secondario); nel secondo caso gli antibatterici provocano
un’azione curaro-simile spiegata con ipotesi diverse
(azione sul mediatore chimico; interferenza con lo ione
calcio; ecc.) e che comunque rappresenta uno degli effetti collaterali di questi farmaci13.
Interazioni farmacocinetiche
Sono molto più frequenti e “subdole” di quello che si
possa pensare. Si possono realizzare a carico di tutti i processi che vanno a costituire la cinetica del farmaco, cioè
l’insieme di tutte quelle “azioni” che l’organismo compie
nei confronti del farmaco.
• Assorbimento. L’assorbimento delle sostanze può essere
alterato sia nell’entità che nella velocità con cui si realizza.
Come precedentemente riportato, e come si vedrà anche
più avanti, il processo di assorbimento può essere modificato dalle interazioni chimico-fisiche tra due o più farmaci diversi quando il loro attraversamento della parete gastro-intestinale avvenga prevalentemente per diffusione passiva.
Quando invece, siano implicati soprattutto i processi mediati da carriers, i due farmaci potrebbero “competere” per
lo stesso carrier saturandolo, quindi rallentando notevolmente la velocità di assorbimento13. Vanno sottolineati anche i casi in cui un farmaco alteri la motilità e/o le secrezioni gastro-intestinali come conseguenza di una sua azione irritante, oppure del suo meccanismo di azione (vedi parasimpaticomimetici/parasimpaticolitici).
• Legame con le proteine plasmatiche. Il legame tra farmaci
e proteine plasmatiche (soprattutto albumine) rappresenta
una specie di “serbatoio”: finché i farmaci sono legati alle
siero-proteine, non si possono distribuire ai tessuti e non
possono essere eliminati. È molto importante tenere in considerazione il fenomeno dello “spiazzamento” che si realizza
quando due sostanze hanno pari affinità per le albumine. Un
esempio comune è rappresentato dall’interazione tra i sulfamidici ad elevata percentuale di legame (es. sulfametazina,
sulfadimetossina, sulfametossazolo) ed il fenilbutazone, potente antinfiammatorio non steroideo caratterizzato da una
percentuale di legame alle proteine plasmatiche superiore al
95%. In questa particolare evenienza si può assistere ad alterazioni sia della cinetica di una delle due molecole e/o di entrambe (eliminazione più veloce), ma anche dell’azione terapeutica che comparirà più rapidamente, e degli effetti tossici
a causa degli aumentati livelli ematici dei farmaci. La tossicità si manifesta soprattutto a carico del fenilbutazone che,
rispetto ai sulfamidici, è caratterizzato da un indice terapeutico inferiore13. Altri esempi importanti di farmaci caratterizzati da una elevata percentuale di legame alle proteine plasmatiche sono tutti i farmaci del sistema nervoso centrale13.
• Metabolismo. Le interazioni tra farmaci che si realizzano a carico del metabolismo epatico assumono particolare
importanza poiché sono molto frequenti e generalmente
poco evidenti, o meglio, gli effetti che ne conseguono non
sono immediatamente riconducibili ad una “interazione
tra farmaci”. Il metabolismo è un insieme di reazioni chimiche (REAZIONI DI FASE I: ossidazioni, riduzioni,
idrolisi; REAZIONI DI FASE II: coniugazioni - Fig. 1)
che avvengono soprattutto a livello epatico e che servono a
rendere più facilmente eliminabili le molecole endogene
ed esogene che non hanno la polarità sufficiente per essere
escrete in forma inalterata.
Ogni tipo di reazione è catalizzato da enzimi specifici che
possono essere suscettibili di induzione (aumento della
quantità di enzima) e/o di inibizione (blocco degli enzimi),
con la conseguente modificazione dell’attività metabolizzante
del fegato in senso positivo (induzione, aumento del metabolismo) e/o negativo (inibizione, diminuzione del metabolismo)13. La sostanza che ha capacità inducente e/o inibente è
sempre una molecola esogena [farmaci utilizzati legalmente o
illegalmente (anabolizzanti), contaminanti di origine industriale (bifenili polialogenati, diossine, composti organoclorurati) o di origine naturale (micotossine)] in grado di alterare
prima di tutto le proprie vie metaboliche ed, in secondo luogo, il metabolismo di tutte quelle molecole endogene ed esogene che seguono le medesime vie biotrasformative dell’induttore/ inibitore. Quindi la induzione e la inibizione non riguardano tutte le possibili vie metaboliche, ma solo la via o le
vie che sono caratteristiche dell’induttore/inibitore. L’effetto
finale di questa modulazione del metabolismo epatico può es-
Xenobiotico
FARMACO 1
Fase I
Fase II
Composto
che interagisce
FARMACO 2
FIGURA 1 - Schema delle reazioni metaboliche.
Metabolita
Large Animal Review, Anno 12, n. 2, Aprile 2006
• Eliminazione. Le interferenze tra farmaci si evidenziano
quando sono implicati i processi di trasporto mediati da
carriers, sia che siano presenti a livello tubulare renale che
a livello biliare. L’interferenza si evidenzia con la saturazione dei carriers disponibili e quindi con il rallentamento
dell’escrezione delle molecole interessate13.
Quanto fino ad ora riportato sulle interazioni tra
farmaci deve fare emergere come “mescolare i farmaci”
vada evitato il più possibile, e come vada posta particolare attenzione ai cocktail di farmaci utilizzati illegalmente con finalità di promozione la crescita (β-agonisti, corticosteroidi, ormoni estrogenici ed androgenici).
Interazioni con costituenti della dieta
Le interazioni dei farmaci con l’alimento, oppure con i
costituenti della dieta, sono molto frequenti; generalmente
comportano effetti diretti sui principi attivi inattivandoli,
come pure alterazioni dell’assorbimento. In alcuni casi tuttavia si osservano anche effetti legati allo stato fisico delle
polveri che comportano disomogeneità della miscela, oppure un aumento della elettrostaticità delle polveri che
possono in tal modo rimanere maggiormente adese sulla
superficie degli alimentatori, sul pavimento e sulle pareti,
sulle attrezzature e nell’aria, facilitando la contaminazione
delle preparazioni successive. Per i sulfamidici in polvere
il rischio di cross-contaminazione e di carryover è molto
forte, infatti già di per sé sono prodotti caratterizzati da
una notevole elettrostaticità24,25.
Non tutti gli ingredienti che costituiscono la dieta finale
sono in grado di interferire con i farmaci che vengono addizionati; di seguito vengono riportati alcuni esempi.
Premix oligovitaminico. I costituenti di queste miscele che
maggiormente possono dare interferenze con i farmaci sono i
cationi bivalenti e trivalenti (soprattutto Ca, Mg, Fe). Sicuramente le tetracicline di vecchia generazione sono tra gli antibiotici maggiormente sensibili a questo effetto per la loro capacità di chelare questi ioni, formando composti inattivi ed inassorbibili26,27. Molto meno suscettibile è invece la doxiciclina,
che è caratterizzata da una bassa capacità di chelare gli ioni.
Carbonati. Come precedentemente segnalato, soprattutto
il carbonato di sodio idrolizza rapidamente l’acido acetilsalicilico a salicilato che presenta un’attività antinfiammatoria inferiore al composto progenitore12.
Lipidi vari. Elevate percentuali di lipidi nell’alimento possono aumentare sia la velocità che l’entità dell’assorbimento gastrointestinale di tutti i farmaci molto lipofili.
Probiotici (lieviti) ed adsorbenti (clinoptilolite). Al di là delle
loro ben note proprietà, anche i lieviti sono caratterizzati da
capacità adsorbente, quindi, analogamente alla clinoptilolite,
possono “sequestrare” in maniera aspecifica i farmaci eventualmente presenti nella dieta, impedendone l’assorbimento
gastroenterico. Tuttavia, Papaioannou et al.28, in uno studio
condotto per valutare gli effetti positivi conseguenti all’uso
della clinoptilolite nelle diete per suini di diverse categorie,
hanno evidenziato come questo adsorbente sia assolutamente compatibile con gli antibatterici enrofloxacin e salinomicina, il cui effetto risulterebbe addirittura potenziato.
Ulteriori inconvenienti che si possono incontrare somministrando il “farmaco” con l’alimento, sono ad esempio la
difficoltà nella miscelazione farmaco-alimento soprattutto
quando le polveri da miscelare abbiano peso specifico differente, oppure diversa consistenza, ancora una diversa
granulometria. Le conseguenze principali sono rappresentate dalla disomogeneità della preparazione finale e/o dalla
separazione delle polveri dopo un certo tempo, il risultato
finale per l’animale sarà l’assunzione del farmaco in dosaggi sbagliati. Per ridurre queste problematiche, per diminuire le possibilità di cross-contaminazione e per aumentare la
sicurezza degli operatori di allevamento, recentemente si
utilizzano farmaci (soprattutto antibatterici) sotto forma di
microgranulati; la molecola farmacologicamente attiva viene inclusa in matrici idrofobiche, solitamente grassi di origine vegetale, che, oltre a svolgere una azione di protezione
del farmaco dagli agenti esterni, ne migliora la miscelazione
con l’alimento e ne aumenta la biodisponibilità orale29.
CONCLUSIONI
In questa breve rassegna sono stati considerati alcuni fattori molto comuni, tanto da essere spesso trascurati, che
possono ridurre l’efficacia di un trattamento farmacologico
quando il farmaco sia somministrato insieme all’alimento.
Le principali conseguenze di una scarsa conoscenza di
questi fattori sono riassunte di seguito:
- minore o nulla efficacia del trattamento farmacologico
(quindi anche perdite economiche);
- comparsa di effetti collaterali e/o di episodi di tossicità
soprattutto quando si ricorra alle cosiddette associazioni
“estemporanee”;
SUINI
sere differente. Nel caso in cui venga alterato il metabolismo
di una sostanza endogena (es. corticosteroidi, ormoni steroidei, ormoni tiroidei) le conseguenze saranno riconducibili all’alterazione del normale turn over e quindi dei processi che
queste molecole regolano. Un esempio molto importante e
frequente dell’effetto inducente/inibente che si riscontra nella
somministrazione concomitante di farmaci diversi è quello
determinato dai macrolidi e soprattutto dalla tiamulina nei
confronti degli ionofori (monensin, salinomicina, virginiamicina, ecc.)14. I primi sono antibatterici di prima scelta nelle infezioni da Gram+ e da micoplasmi a carico dell’apparato respiratorio; i secondi hanno un impiego ristretto prevalentemente
al trattamento della coccidiosi. Per tutte le molecole citate la
via metabolica è la medesima ed è rappresentata dalla N-demetilazione operata da N-demetilasi citocromo P450-dipendenti (isoforma 3A del citocromo P450)13. I prodotti N-demetilati di tiamulina e di alcuni macrolidi hanno la capacità di
complessare il ferro bivalente del citocromo P450 inattivando
l’enzima, rendendolo così indisponibile alla N-demetilazione
degli ionofori15,16. La conseguenza diretta di questa interferenza è rappresentata dalla comparsa di sintomatologia tossica da
ionofori del tutto sovrapponibile a quella che si osserva con
un iperdosaggio di queste molecole. Altri esempi importanti
di antibatterici ad azione inibente sugli enzimi epatici citocromo P450-dipendenti sono i fluorochinoloni (enrofloxacin, ciprofloxacin, marbofloxacin)17-20 ed i sulfamidici (sulfametossazolo, sulfametazina, sulfadimetossina)21-23.
27
28
Efficacia di trattamenti farmacologici con la dieta nel suino: possibili interazioni tra farmaci e tra farmaci ed alimenti
- aumento/diffusione dell’antibiotico-resistenza quando,
come nella maggior parte dei casi, i farmaci somministrati siano antibatterici. Questo effetto predisponente
l’antibioticoresistenza, di fatto deriva dall’alterazione
(diminuzione) della biodisponibilità orale del farmaco;
- carryover e/o cross-contaminazione di alimenti non medicati e preparati successivamente;
- presenza di residui di farmaci “non somministrati” e
quindi rischi per la salute del consumatore di prodotti
di origine animale;
- inquinamento ambientale e problemi di ecotossicità;
- necessità di una pulizia molto più accurata;
- rischi per gli operatori di allevamento (ipersensibilizzazione ed allergia) a causa delle modificazioni nella polverulenza ed elettrostaticità delle polveri utilizzate.
Queste conseguenze possono essere notevolmente ridotte implementando le conoscenze del veterinario e dell’allevatore nella preparazione, nella conservazione e nella
distribuzione dell’alimento medicato e soprattutto nella
piena consapevolezza che “un farmaco è una sostanza che
in qualsiasi organismo induce delle modificazioni quantitative a carico delle strutture e dei processi con cui viene a
contatto”.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Parole chiave
Dieta, Farmaci, Suino, Interazioni.
Key words
19.
20.
21.
22.
23.
24.
In-feed administration, Drugs, Swine, Interactions.
Riferimenti bibliografici e siti di consultazione
1.
2.
Zaghini A. (2005). L’acqua come veicolo di farmaci per via orale nell’allevamento del suino: pregi e difetti. Large Animals Review, 11: 1-7.
European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (1997).
Position paper on premixes for medicated feeding stuffs for veterinary
use versus powders/granules for oral use or use in drinking water.
EMEA/CVMP/199/97-FINAL.
25.
26.
27.
28.
29.
Cevolani D. (2004). Prontuario degli alimenti per il suino. Ed agricole,
Bologna.
Ministero della Sanità - Commissione Permanente per la Revisione e
la Pubblicazione della Farmacopea Ufficiale (1985), Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana, IX Edizione, Istituto Poligrafico e Zecca
dello Stato, Libreria dello Stato, Roma.
La stabilità dei farmaci. http://www.galenotech.org/stabilit.htm. (visitato 21/04/2004).
Food and Drug Administration (FDA). http://www.fda.gov/default.htm.
(visitato 21/04/2004).
Centennials (1989). The Merck Index, 11th Ed, Merck and Co Inc.,
Rahway, N.J., U.S.A.
The Extra Pharmacopeia “Martindale”, 26th Edition. The Pharmaceutical Press, London.
Centennials (1989), The Merck Index, 11th Ed., Merck and Co. Inc.,
Rahway, N.J., U.S.A.
Doerschuk A., Bitler B., McCormack J. (1955), J. Amer. Chem. Soc.,
77:4687-4695.
McCormack J., Fox S., Smith L., Bitler B., Reichenthal J., Origoni V.,
Muller W., Winterbottom R., Doerschuck A. (1957), J. Amer. Chem.
Soc., 79:2849-2857.
Moiescu S., Antonescu V., Vanghelie L. (1975), Farmacia, 23:43-48.
Adams H.R. (1999). Farmacologia e terapeutica veterinaria, 2a Ed. italiana a cura di Beretta C., EMSI, Roma.
Ratz V., Laczay P., Mora Z.S., Csiko G.Y., Monostori K., Vereczkey L.,
Lehel J., Semjen G. (1997), J. Vet. Pharmacol. Ther., 20:415-418.
Carletti M., Gusson F., Zaghini A., Da Casto M., Marvasi L., Nebbia C.
(2003), Vet. Res., 34:405-411.
Witkamp R.F., Nijmeije S.M., Van Miert A.S.J.P.A.M. (1996), Antimicrob. Ag. Chemother., 40:50-54.
Hirt R.A., Teinfalt M., Dederichs D., van den Hoven R. (2003), J.Vet.
Med.A Physiol. Pathol.Clin.Med., 50:246-250.
Mizuki Y., Yamamoto K., Yamaguchi T., Fujii T., Miyazaki H., Ohmori H.
(1996), Xenobiotica, 26:1057-1066.
McLellan R.A., Drobitch R.K., Monshouwer M., Renton K.W. (1996),
Drug Metab. Dispos., 24:1134-1138.
Davis J.D., Aarons L., Houston J.B. (1995), Xenobiotica, 25:563-573.
Wen X., Wang J.S., Backman J.T. Laitila J., Neuvonen P.J. (2002),
Drug. Metab. Dispos., 30:631-635.
Kodam K.M., Adav S.S., Govindwar S.P. (1996), Toxicol. Lett., 87:25-30.
Ershow E., Belliche M., Hanji V., Soback S., Gips M., Weisman Y., Shlosberg A. (2000), Drug Metabol Drug Interact., 16:1-12.
Lawhorn B., Swine Pneumonia. http://www.admani.com/AllianceShowFeeds/TechBulletins/SwinePneumonia.htm. (visitato 22/04/2004).
Schneider P. (2003). The why’s and how’s of eliminate clinical Salmonella. London Swine Conference - Maintaining Your Competitive Edge,
9-10 April, 9-16.
Kunesh J., Anderson P., Runnels L., Larson R., Communications Specialist-Agriculture, Iowa State University. http://www.cam.org/-biology/water.html. (visitato 25/04/2004).
van Heugten E., Guidelines for water quality in pigs. http://
mark.asci.ncsu.edu/Publication/.(visitato 26/04/2004).
Papaioannou D.S., Kyriakis C.S., Alexopoulos C., Tzika E.D., Polizopoulou Z.S., Kyriakis S.C. (2004), Res. Vet. Sci., 76:19-29.
Anfossi P., Zaghini A., Grassigli G., Menotta S., Fedrizzi G. (2002), J.
Vet. Pharmacol. Ther., 25:329-334.