12. Tiroide e ormoni tiroidei

La Tiroide e gli Ormoni Tiroidei
Berne & Levy cap. 46
T4
T3
T3 inversa
Regolazione dell’espressione genica
Regolando l’espressione
genica delle cellule bersaglio,
gli ormoni tiroidei stimolano la
crescita, lo sviluppo e
il metabolismo dell’organismo
Accelerazione delle risposte metaboliche al digiuno
Tireoglobulina:
Proteina contenente oltre 100 residui di
Tyr. Può essere considerata una sorta di
impalcatura sulla quale
avviene la sintesi degli ormoni tiroidei.
Una volta rilasciata nella colloide assume
la struttura terziaria che permette
l’appaiamento di tirosine lontane nella
sequenza
La sintesi degli ormoni tiroidei
richiede la iodinazione dei
residui tirosinici della
tireoglobulina. Questo processo
richiede la presenza di iodio che
viene dal sangue circolante
sotto forma di ione I-.
Lo ioduro viene concentrato
nelle cellule epiteliali della
tiroide grazie ad un
meccanismo attivo Na+dipendente (trasporto attivo
secondario noto come “trappola
dello I-”) espresso sulla
membrana basolaterale.
Un carrier (permeasi) ne facilita
la diffusione attraverso la
membrana apicale nella
colloide.
Il trasporto dello ioduro tende a dissipare il
gradiente elettrochimico di Na+ che viene
continuamente ristabilito dalla Na+/K+ ATPasi
2K+
ATP ¨ ADP +Pi
3Na+
In corrispondenza della superficie apicale
delle cellule epiteliali i residui tirosinici della tireoglobulina
sono iodinati e residui iodotirosinici.
La reazione è catalizzata dalla perossidasi tiroidea,
enzima esposto sul lato della colloide.
La perossidasi catalizza
a) l’ossidazione I- ¨ I + eb) La sostituzione di uno ione idrogeno dell’anello
benzenico della Tyr con lo Iodio neoformato.
Dai processi di iodurazione catalizzati dalla Perossidasi si formano
Diiodotironina (DIT)
Monoiodotironina (MIT)
Infine, la stessa
perossidasi catalizza la
condensazione di due
tirosine iodate
La secrezione degli ormoni
tiroidei prevede
a) l’endocitosi delle vescicole
contenenti tireoglobulina dalla
superficie apicale delle cellule
follicolari.
b) La fusione delle vescicole
con i lisosomi con
conseguente digestione
proteolitica e taglio della
tireoglobulina.
c) La liberazione di T3 e T4
che diffondono attraverso le
membrane grazie alla loro
lipofililicità
Vene rilasciata una quantità
di T4 40 volte > rispetto a T3
T4sTBG
T4 + TBG
TBG= Thyroxine Binding Globulin
TBPA = Thyroxine Binding PreAlbumin
Alb =Albumin
[T4] [TBG]
[T4 s TBG]
=
Kd
1 : 40
Solo la frazione libera è quella biodisponibile
• T4 ha una maggiore emivita perché è
legata più strettamente alle proteine
METABOLISMO BASALE
Il Metabolismo Basale (MB) rappresenta la quantità di energia spesa (e quindi necessaria) per
mantenere in “attività” un soggetto, a digiuno da 12 ore, in stato di veglia, a riposo, in
condizioni di neutralità termica e in totale rilassamento psicologico e fisico.
L’”attività” si riferisce alle operazioni metaboliche biosintetiche e ossidative, allo stato di
eccitabilità neuronale e neuromuscolare, pompe ioniche, secrezioni endocrine, attività
cardiaca, renale etc.
Il Metabolismo Basale è attribuibile principalmente alla massa magra dell’organismo.
Fegato, cervello, reni, cuore, che assieme rappresentano solo il 6% del peso corporeo, sono
responsabili del 60-70% del Metabolismo Basale.
La massa muscolare, che rappresenta il 40-50% del peso corporeo, incide per il 18-20%.
Circostanze ambientali o endocrine possono innalzare o abbassare il metabolismo basale.
Aumento: tensione nervosa, ipertermia, diminuzione della temperatura
ambientale,iperalimentazione, IPERTIROIDISMO .
Diminuzione: aumento della temperatura ambientale, ipoalimentazione, IPOTIROIDISMO.
Effetti metabolici degli ormoni tiroidei
1) aumento del consumo di ossigeno – aumento del METABOLISMO BASALE
2) ossidazione degli acidi grassi
3) sintesi e degradazione proteica (turnover proteico)
4) glicogenolisi e gluconeogenesi epatiche
5) sintesi di colesterolo.
6) Aumentata sintesi di recettori β-adrenergici – potenziamento degli effetti del sistema
simpatico
Consumo di O2
Temperatura
Ipertiroideo
400 ml/min/soggetto
aumento
Normale
240 ml/min/ soggetto
37°C
Ipotiroideo
150 ml/min/soggetto
diminuzione
Aumento del consumo di ossigeno MECCANISMO
Nei tessuti bersaglio il complesso T3 –RECETTORE
stimola l’espressione della Na+/K+ ATPasi della
membrana plasmatica,
aumentando simultaneamente
a) La VMax di recupero dei gradienti elettrochimici
b) La produzione di ADP + Pi nel citosol
ADP e Pi sono i principali regolatori della RESPIRAZIONE MITOCONDRIALE
Gli ormoni tiroidei determinano un aumento dell’espressione di UCP (Proteina
disaccoppiante)
Ormoni tiroidei → h mRNA
H+
H+
H+
H+
H+
H+ H+
H+
H+
H+
H+
50g di Tessuto Adiposo Bruno, (meno dello 0.1% del peso corporeo) può
consumare fino al 20% delle calorie disponibili
Aumento del metabolismo basale
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
PRINCIPALI ORGANI BERSAGLIO
• Tessuto adiposo: stimolano gli enzimi lipolitici, disaccoppiano la fosforilazione
ossidativa, stimolano la termogenesi.
• Fegato: stimolano la glicogenolisi e la gluconeogenesi F aumento della glicemia :
supporto metabolico ai tessuti che ossidano attivamente substrati energetici per supplire
alla necessità di alimentare la catena respiratoria.
Sistema respiratorio: aumentano la frequenza respiratoria – compensa il consumo O2
dei tessuti
• Sistema cardiovascolare: aumentano la frequenza e la forza di contrazione (gittata) –
aumenta l’irrorazione dei tessuti – compensa il consumo di O2.
• Ipofisi: stimolano GH e inibiscono TSH.
•
Osso: attivano gli osteoblasti e gli
osteoclasti mediando la crescita e il
differenziamento – allungamento
osseo/marcato rimodellamento.
• Cervello: stimolano la crescita e lo
sviluppo assonale.
REGOLAZIONE DEL RILASCIO DI T3 E T4
Asse Ipotalamo – Ipofisi - Tiroide
temperatura
stato metabolico
stress/pericolo
Tireotrope
tireotropina
Azioni del TSH (tireotropina)
TSH (tireotropina) :ormone proteico secreto dalle cellule tireotrope dell’ipofisi
anteriore.
Recettore (TSHR): cellule follicolari delle tiroide. 7TM attiva cAMP-PKA.
L’attivazione del recettore del TSH stimola tutte le tappe della sintesi degli ormoni
tiroidei compresi
F l’uptake dello iodio e la sua organificazione,
F la sintesi della tireoglobulina,
F l’endocitosi della colloide e l’idrolisi di T3 e T4 con conseguente rilascio.
Patologie legate agli ormoni tiroidei
IPERFUNZIONALITA’
Quadro clinico dell’ipertiroidismo
Intolleranza al caldo, aumentata sudorazione,
dimagrimento più o meno marcato,
diarrea di vario grado,
debolezza muscolare,
tremore delle mani,
estrema affaticabilità,
nervosismo, insonnia, turbe psichiche.
IPOFUNZIONALITA’
Quadro clinico dell’ipotiroidismo
estrema sonnolenza (14-16 ore/die),
estremo torpore muscolare e mentale,
bradicardia,
riduzione della volemia,
stipsi, lenta crescita dei capelli,
desquamazione della cute,
aspetto edematoso diffuso.
Patologie di lungo termine
La carenza di iodio compromette la produzione di T3/T4
ma non influenza la sintesi di tireoglobulina la quale
viene secreta nei follicoli (colloide) a causa della
eccessiva stimolazione operata dal TSH, provocando il
gozzo endemico.
Bambino normale di 6 anni (sinistra) con un ragazzo di
17 anni (destra) affetto da ipotiroidismo congenito. Si
noti la bassa statura, l’obesità, le anomalie degli arti
inferiori e l’espressione ottusa indice del ritardo
mentale (cretinismo congenito ed endemico).
Ritardo nella crescita ossea: confronto tra
lo scheletro della mano di due 13enni, uno
sano (sn) e uno affetto da ipotiroidismo(dx)