Cosa è un isotopo
• Un elemento chimico, oltre al numero fisso
di protoni che lo caratterizza, può avere un
numero variabile di neutroni: in tal caso si
identificano diversi isotopi di uno stesso
elemento
• In natura esistono circa 90 elementi
(dall'idrogeno, il più leggero, all'uranio, il più
pesante) e circa 270 isotopi.
Cosa è un radioisotopo?
• Gli isotopi presenti in natura sono quasi tutti stabili.
Tuttavia, alcuni isotopi naturali, e quasi tutti gli isotopi
artificiali, presentano nuclei instabili, a causa di un eccesso
di protoni e/o di neutroni. Tale instabilità provoca la
trasformazione spontanea in altri isotopi, e questa
trasformazione si accompagna con l'emissione di
radiazioni ionizzanti per cui essi sono chiamati isotopi
radioattivi, o anche radioisotopi, o anche radionuclidi.
Cosa è la radioattività
• La trasformazione di un atomo radioattivo porta
alla produzione di un altro atomo, che può
essere anch'esso radioattivo oppure stabile. Essa
é chiamata disintegrazione o decadimento.
• Il fenomeno di emissione di particelle in seguito
al decadimento viene detto radioattività
I radiofarmaci
I radiofarmaci sono molecole in cui almeno un
atomo componente è costituito da un isotopo
radioattivo di qualche elemento scelto
opportunamente all’interno della Tabella
Periodica.
I Radiofarmaci
• I radiofarmaci sono farmaci che hanno la proprietà di interagire
specificatamente con il sistema biologico, inoltre nella loro
struttura chimica è inserito un atomo di un nuclide radioattivo.
• Per questa proprietà tracciante, questi tipi di medicinali sono
iniettati in vivo per essere costantemente monitorati dall’esterno.
• La strumentazione adeguata per rilevare questa attività consente
di costruire una mappa, una serie d’immagini, che descrivono la
distribuzione del farmaco nel corpo o nell’organo interessato.
Queste informazioni servono, in seguito, per eseguire una
diagnosi clinica.
In aggiunta, se il radiofarmaco ha la proprietà di legarsi in modo specifico,
ad esempio, nelle cellule tumorali, esso diventa anche terapeutico.
Esistono tre categorie di radiofarmaci
• Radiofarmaci per diagnostica
• Radiofarmaci per terapia
• Radiofarmaci per ricerca
Radiofarmaci per diagnostica
e per ricerca
• Sostanze marcate che vengono utilizzate come
sonde molecolari per l’indagine dei processi
biologici che avvengono all’interno delle cellule
bersaglio. Il radiofarmaco una volta introdotto
nell’organismo, penetra all’interno delle cellule
bersaglio e in virtù della sua struttura molecolare
interagisce con una componente sub-cellulare o
viene coinvolto in uno specifico processo
metabolico o recettoriale.
Radiofarmaci per diagnostica
e per ricerca (continua)
• In seguito a questa interazione, il radiofarmaco resta intrappolato
all’interno della cellula bersaglio per un tempo sufficiente a
consentire la misura della sua distribuzione nel tessuto in esame
eseguita attraverso la rivelazione della radioattività emessa dal
radionuclide presente.
• A scopo diagnostico vengono utilizzati soprattutto radionuclidi
che decadono producendo raggi gamma, molto penetranti,
capaci di uscire dall’organismo per essere captati all’esterno da
opportuni sistemi di rivelazione
• Le informazioni diagnostiche non sono di tipo anatomico, bensì
forniscono una informazione funzionale e metabolica
Radiofarmaci per terapia
• Viene utilizzata per indurre un effetto terapeutico sulle cellule
bersaglio.
• Tale effetto non è dovuto alla specie chimica di cui è composto il
farmaco, bensì è prodotto dall’emissione di radiazioni che
causano la distruzione delle cellule del tessuto in cui è localizzato
il radionuclide.
• Per la terapia, occorre utilizzare radioisotopi che emettono
particelle ‘massive’ e di elevata energia cinetica quali elettroni o
particelle alfa.
Terapia Radionuclidica
Introduzione nell’organismo per diverse vie di
radiofarmaci, dotati di particolari tropismi, che
permettono di
convogliare la sorgente di radiazioni in dosi
terapeutiche, nel “focolaio morboso”
risparmiando dall’azione lesiva i tessuti sani
circostanti
Radiofarmaci per diagnostica
e per terapia
• La struttura chimica del radiocomposto ha la
stessa funzione in diagnostica e in terapia:
fungere da carrier, vettore per il radioisotopo
Il Radiofarmaco
I radiofarmaci sono in genere piccole molecole con una attività
biologica in cui un atomo (o un gruppo di atomi) è stato sostituito
artificialmente con un nuclide radioattivo.
radioattivo.
Radionuclide
Molecola Vettore
Il Radiofarmaco (Il Radionuclide)
• Il radionuclide, a causa della sua instabilità
emetterà particelle ad onde elettromagnetiche ad
alta energia che interagiranno con la materia
innescasndo processi di ionizzazione e
eccitazione.
Produzione di radionuclidi
• Esiste una macchina che serve per generare
gli atomi radioattivi, il ciclotrone.
"Il ciclotrone produce i radionuclidi, ossia
gli isotopi di atomi organici come
l'ossigeno, il fluoro, l'azoto, il carbonio" "I
radionuclidi vengono quindi incorporati in
molecole di interesse biochimico, come il
glucosio: si ottengono così i radiofarmaci".
Il Radiofarmaco (Il Radionuclide)
• Decadimento Alfa : Le radiazioni alfa, per la loro natura, sono
poco penetranti e possono essere completamente bloccate da un
semplice foglio di carta
• Decadimento Beta: Le radiazioni beta sono più penetranti di
quelle alfa, ma possono essere completamente bloccate da piccoli
spessori di materiali metallici (ad esempio, pochi millimetri di
alluminio).
• Decadimento Gamma: Il nucleo non si trasforma ma passa
semplicemente in uno stato di energia inferiore ed emette un
fotone. La radiazione gamma accompagna solitamente una
radiazione alfa o una radiazione beta. Al contrario delle
radiazioni alfa e beta, le radiazioni gamma sono molto penetranti,
e per bloccarle occorrono materiali ad elevata densità come il
piombo.
Il Radiofarmaco (Il Radionuclide)
• Fra i diversi radioisotopi potenzialmente impiegabili
nella sintesi di un radiofarmaco, la scelta dipenderà:
• dalle proprietà dell’emissione nucleare
• dal tempo di dimezzamento
• dalle caratteristiche del decadimento
• dalla farmacocinetica in vivo del radiofarmaco
• dai costi e dalla facile reperibilità del radionuclide
Il Radiofarmaco: Il Radionuclide
Quale scegliere ?!
Criteri di scelta:
• Biochimici: deve essere possibile sostituire l’atomo
radioattivo con un atomo comune della molecole
biologiche senza variarne sensibilmente il comportamento
metabolico (o comunque sfruttando la variazione per
aumentare l’accumulo del tracciante nella zona di
interesse)
• Fisici: Tempo di emivita fisico compatibile con l’emivita
biologica della molecola vettore e con il tempo necessario
alla marcatura (unione del radionuclide con la molecola
stessa)
Il Radiofarmaco : La Molecola Vettore
Esistono una quantità infinita di molecole con attività biologica:
Metabolismo lipidico
Espressione di recettori
Quali scegliamo ?!?
Molecole
il
cui
metabolismo
è
sovraespresso nelle cellule neoplastiche
(traccianti metabolici)
Molecole che si vanno a legare
selettivamente a particolari recettori
espressi solo dalle cellule tumorali
(traccianti recettoriali)
Molecole marcatori specifici di alcuni
fenomeni cellulari
Sintesi del DNA
Metabolismo glucidico
Metabolismo degli AA
Preparazione del radiofarmaco
• La preparazione di un radiofarmaco" spiega Fabio Colombo, uno
dei maggiori esperti italiani in materia «è suddivisa in tre fasi:
dapprima il ciclotrone genera i radionuclidi, che sono poi
trasferiti al laboratorio di sintesi dove vengono incorporati in
determinate molecole per produrre i radiofarmaci.
• A questo punto interviene il laboratorio di controllo di qualità,
che deve verificare la purezza dei radiofarmaci. Questi infatti
devono essere scevri da contaminanti radioattivi, specie se con
emivita lunga e ad alta energia. Le preparazioni devono
naturalmente essere idonee alla somministrazione per via
endovenosa: per questo si controlla che siano apirogene e sterili».
Il Radiofarmaco: La sintesi
Radionuclide
Molecola Vettore
La sintesi è una serie di reazioni chimiche che da un precursore della
molecola vettore più il radionuclide ci porta alla formulazione del
radiofarmaco.
radiofarmaco.
Il Radiofarmaco: La sintesi
Il precursore è una molecola simile alla molecola finale ma con alcune parti
costruite in modo da accogliere il radionuclide e altre invece protette.
Il precursore
Il radionuclide stesso in uscita dal ciclotrone non è nella forma ottimale per
legarsi alla molecola
Il Radiofarmaco: La sintesi
Le reazioni chimiche se utilizziamo il radionuclide sono essenzialmente tre:
Attivazione del radionuclide:
1)
Marcatura (sostituzione nucleofila):
2)
Il Radiofarmaco: La sintesi
Deprotezione del precursore (idrolisi):
3)
Il Radiofarmaco !!
RADIOFARMACI
• Nel radiofarmaco sono sempre presenti quantità di atomi
inattivi che diminuiscono l’attività specifica del prodotto.
• L’attività specifica rappresenta la radioattività per unità di
massa dell’elemento, generalmente espressa in MBq o
GBq/grammo.
• L'unità di misura é il becquerel, con simbolo Bq.
(numero di disintegrazioni nell'unità di tempo di nuclei
radioattivi).
Il Radiofarmaco: La sintesi
A causa della notevole radioattività in gioco ed anche per avere una
maggiore riproducibilità, questa serie di reazioni viene effettuata
automaticamente da dei moduli di sintesi.
sintesi. L’operatore può guidare la
sintesi attraverso il computer.
computer.
RADIOFARMACI
• I "radiofarmaci" sono preparati "radioattivi"
con caratteristiche chimico-fisico-biologiche che
rispettano tutte le normative della
farmacopea
ufficiale
per
la
somministrazione nell'uomo. Il loro impiego
diagnostico o terapeutico deve quindi essere
preventivamente
autorizzato,
per
ogni
indicazione e modalità di somministrazione,
dalle Autorità Sanitarie, come qualunque altro
farmaco.
Terapia radionuclidica
• Esistono differenti meccanismi di
“targeting” per i vari radiofarmaci
disponibili per la terapia
• La conoscenza dei siti di deposizione del
radiofarmaco è essenziale per la scelta del
radionuclide appropriato
Terapia radionuclidica
Meccanismi di targeting dei radiofarmaci
o Incorporazione nel nucleo o nel citoplasma via
metabolismo
o Legame alla membrana cellulare via anticorpi
radiomarcati
o Legame alla membrana cellulare via radiofarmaci
recettoriali
o Legame di radiocomposti con la matrice osteoide
o Somministrazione regionale/locale di radiofarmaci
o Somministrazione diretta intratumorale
Terapia radionuclidica
Terapia radionuclidica
• La terapia radionuclidica necessita di un
opportuno approccio sul paziente
• E’ prevista la possibilità di un trattamento
in“outpatient”
• Può essere obbligatorio il trattamento
esclusivo “inpatient” (ricovero protetto)
D.L. 187, 2000, Allegato 1
Terapia radionuclidica
In tutti i casi devono essere fornite al paziente e
rese note ai suoi familiari :
1. Informazioni sui rischi dell’esposizione a
radiazioni ionizzanti
2. Istruzioni e norme di comportamento atte ad
evitare che vengano superati i limiti di dose per
coloro che assistono persone sottoposte ad
esposizioni mediche
3. Istruzioni per evitare che vengano superati i limiti
di dose per le persone del pubblico
Radiofarmaco: 131I-ioduro di sodio
Caratteristiche fisiche
• Prodotto per fissione dell’ 235Uranio
• Prodotto per bombardamento neutronico
del tellurio in reattore nucleare
• Decadimento con emissione di radiazioni:
ß- 0,61 MeV (megaelectron volt)
• Emivita : 8.04 giorni
Radiofarmaco: 131I-ioduro di sodio
Forma fisica
• Disponibile in soluzione salina per
somministrazione endovenosa od orale
• Disponibile in gelatina sotto forma di
capsule
Radiofarmaco: 131I-ioduro di sodio
Biodistribuzione
• Dopo somministrazione orale lo I è rapidamente
assorbito dal tratto gastrointestinale superiore (90%
in 60 min)
• Segue il metabolismo dello iodio stabile (trapping
tiroideo)
• Viene filtrato dai glomeruli renali e riassorbito dai
tubuli (70%)
• Si concentra anche nelle ghiandole salivari, nella
mucosa gastrica, nella mammella, nei plessi
corioidei
Radiofarmaco: 131I-ioduro di sodio
Meccanismo d’azione
• Legato alle radiazioni ß• “Range” di azione nel tessuto : ~ 0.5 mm
• Il range limitato confina l’esposizione alla
sede di concentrazione
Radiofarmaco: 131I-ioduro di sodio
Indicazioni terapeutiche
Patologie benigne della tiroide
1. Gozzo tossico diffuso (Malattia di Grave)
2. Gozzo tossico nodulare (Malattia di
Plummer)
3. Gozzo multinodulare
4. Gozzo non tossico
Radiofarmaco: 131I-ioduro di sodio
Indicazioni terapeutiche
Patologie maligne della tiroide
a) Ablazione del residuo tiroideo dopo
tiroidectomia totale per K differenziato della
tiroide
b) Trattamento delle recidive locali e delle
metastasi a distanza di K tiroideo
differenziato
Radiofarmaco: 131I-ioduro di sodio
Ranges medi di attività di dose impiegate in terapia
• Patologie benigne della tiroide: 185 - 550
MBq
• Patologie maligne della tiroide:
1. Ablazione del residuo tiroideo: 1110 - 3700
MBq
2. Trattamento recidive/metastasi: 3700
MBq ed oltre
Radiofarmaco: 131I-ioduro di sodio
Normative di legge nel trattamento
radiometabolico con 131 I-ioduro di sodio
• Non è necessario il ricovero protetto per
attività somministrata fino a 600 MBq
• I trattamenti delle patologie benigne della
tiroide possono essere condotte in
outpatients”
• E’ obbligatorio il ricovero protetto per tutte
le attività di dose somministrate nei casi di
patologie maligne della tiroide
Radiofarmaco: 89Stronzio cloruro
(89Sr)
Caratteristiche fisiche
• Prodotto in reattore nucleare per
bombardamento neutronico dello 99Sr stabile
• Decade emettendo radiazioni ß- di 1.46
MeV
• Emivita fisica : 50.5 gg
Radiofarmaco: 89Stronzio cloruro
(89Sr)
Forma fisica
• Soluzione acquosa per somministrazione
e.v. di cloruro di stronzio
Radiofarmaco: 89Stronzio cloruro
(89Sr)
Biodistribuzione
• Dopo somministrazione e.v. viene clearato
rapidamente dal sangue
• Lo Sr è un analogo del Ca e viene
accumulato nell’osso in funzione dell’attività
osteoblastica
• Subisce una clearance plasmatica renale
entro i primi 5 gg
Radiofarmaco: 89Stronzio cloruro
(89Sr)
Meccanismo d’azione
• Azione diretta, nei siti di concentrazione
elettiva, delle radiazioni ß
Radiofarmaco: 89Stronzio cloruro
(89Sr)
Indicazioni terapeutiche
• Palliazione del dolore da metastasi ossee
• Metastasi da carcinoma prostatico
• Pazienti selezionati sulla base della
preliminare scintigrafia ossea
Radiofarmaco: 89Stronzio cloruro
(89Sr)
Attività di dose
• Somministrazione e.v. di 150 MBq
• Eventuali ulteriori somministrazioni
trascorsi almeno 3 mesi
Radiofarmaco: 89Stronzio cloruro
(89Sr)
Normativa di legge
• Non è necessario il ricovero protetto per
l’attività di dose comunemente impiegata
(150 MBq)
• Limite di dose prevista per outpatient : 150
MBq
Radiofarmaco: 131I-meta-iodobenzilguanidina
(MIBG)
Caratteristiche fisiche
• Prodotto per fissione dell’ 235Uranio
• Prodotto per bombardamento neutronico
del tellurio in reattore nucleare
• Decadimento con emissione di radiazioni
ß- 0,61 MeV
• Emivita : 8.04 giorni
Radiofarmaco: 131I-meta-iodobenzilguanidina
(MIBG)
Forma fisica
• E’
disponibile
in
soluzione
somministrazione endovenosa
per
Radiofarmaco: 131I-meta-iodobenzilguanidina
(MIBG)
Biodistribuzione
• Il MIBG, dopo somministrazione i.v., è concentrato dal
tessuto adrenergico nella midollare del surrene e nel
sistema nervoso simpatico autonomo.
• E’ concentrato in tutti i processi tumorali derivati dai
tessuti citati.
•
Il meccanismo di concentrazione è legato sia a attivo
uptake sia a diffusione passiva della membrana cellulare e
successivo storage nei granuli neurosecretori presenti nel
citoplasma
Radiofarmaco: 131I-meta-iodobenzilguanidina
(MIBG)
Biodistribuzione
• Altri organi presentano un uptake non specifico:
fegato, tiroide, intestino, vescica urinaria
• La maggior parte dell’attività iniettata è escreta
con le urine (55% entro le prime 24 ore; fino al
90% entro 4 giorni)
• Dopo dose terapeutica si evidenzia un atteso
uptake nei tessuti con intensa innervazione
simpatica : ghiandole salivari, nasofaringe e
cuore.
Radiofarmaco: 131I-meta-iodobenzilguanidina
(MIBG)
Meccanismo d’azione
Irraggiamento ß- dei focolai siti di accumulo
specifico del MIBG
Radiofarmaco: 131I-meta-iodobenzilguanidina
(MIBG)
Indicazioni terapeutiche
• Tutti i tumori della cresta neurale con sufficiente
uptake del radiofarmaco evidenziato all’indagine
diagnostica:
1. Feocromocitoma maligno
2. Paraganglioma maligno
3. Neuroblastoma (III e IV)
4. Carcinoma midollare tiroideo
5. Metastasi carcinoidi
Radiofarmaco: 131I-meta-iodobenzilguanidina
(MIBG)
Attività di dose
• Dosi fisse da 3.7 GBq a 11.1 GBq
• Somministrazione e.v. per infusione lenta
da 30 min fino a 4 ore con opportuno
sistema infusivo schermato
• Possibile ripetizione del trattamento dopo
non meno di 4 settimane
Radiofarmaco: 131I-meta-iodobenzilguanidina
(MIBG)
Normativa di legge
• Evidente obbligatorietà di degenza protetta
per superamento della attività prevista dal
DL 187.
• Necessità di controllo dei possibili effetti
collaterali importanti
Radiofarmaco: sodio-32P-fosfato
(32P)
Caratteristiche fisiche
Prodotto da reattore nucleare
ß- emittente
Emivita fisica: 14.3 giorni
Energia di emissione delle particelle ß- :
energia massima: 1.71 MeV , energia media:
0.695 MeV
• Range nei tessuti: 3 - 8 mm
•
•
•
•
Radiofarmaco: sodio-32P-fosfato
(32P)
Forma fisica
• E’ confezionato in forma chimica di
ortofosfato di sodio (NaH2PO4 -) in
soluzione acquosa
Radiofarmaco: sodio-32P-fosfato
(32P)
Biodistribuzione
• Dopo la somministrazione e.v. il
radiofarmaco è clearato dal sangue secondo
un andamento biesponenziale: componente
veloce di ~ 1.7 gg e lenta di ~ 20 gg
• E’incorporato nelle cellule altamente
proliferanti e sintetizzanti proteine
• E’ incorporato nella corticale dell’osso
• Organi critici : midollo osseo, fegato, milza
Radiofarmaco: sodio-32P-fosfato
(32P)
Biodistribuzione
• Escrezione
urinaria
particolarmente
importante nei primi due giorni seguenti la
somministrazione.
• Particolare avvertenza per l’osservanza di
rigorose
regole
atte
ad
evitare
contaminazioni di gruppo (urine e feci !)
Radiofarmaco: sodio-32P-fosfato
(32P)
Meccanismo d’azione
• E’ attivamente incorporato negli acidi
nucleici delle cellule in rapida proliferazione
Radiofarmaco: sodio-32P-fosfato
(32P)
Indicazioni terapeutiche
Malattie mieloproliferative:
1. Policitemia rubra vera
2. Trombocitemia essenziale
Radiofarmaco: sodio-32P-fosfato
(32P)
Attività di dose
• Somministrazione e.v.
• Dose iniziale: 74 - 111 MBq /m2 di
superficie corporea (dose massima 185
MBq)
• Dosi ripetute dopo tre mesi (25% di
incremento di dose)
• Limite massimo di dose 260 MBq
Radiofarmaco: sodio-32P-fosfato
(32P)
Normativa di legge
• Non è obbligatorio il ricovero in ambiente
protetto.
• Limiti previsti per attività somministrata :
“fino a 260 MBq”
[18F]-FDG Il Radiofarmaco Principe
Il radiofarmaco più utilizzato in Medicina Nucleare PET (95% degli esami) è il
[18F]F]-FDG (Fluorodesossiglucosio).
Il [18F]F]-FDG è un analogo del glucosio a cui è stato sostituito un gruppo ossidrile
(- OH) con il fluoro radioattivo.
CH2OH
O
OH
OH
HO
F
FDG: FluoroDesossiGlucosio
Il fluorodesossiglucosio è un tracciante del metabolismo glucidico.
Il Metabolismo dei glucidi
I glucidi vengono metabolizzati dalle cellule (cioè convertiti in energia) attraverso
una serie di reazioni chimiche cicliche.
La Glicolisi
Il ciclo di Krebs
La catena di trasporto degli elettroni
Queste reazioni avvengono all’interno di ogni cellula del nostro corpo ma in
alcuni tessuti (o per ragioni fisiologiche o a causa di malattia) la richiesta di
energia è molto maggiore.
Cervello
Cuore
Tessuti Neoplastici
In queste cellule il fabbisogno e consumo di zuccheri risulta maggiorato rispetto
alla normalità
Il Metabolismo dei glucidi: Glucosio e
FDG a confronto
L’ FDG segue il metabolismo dei glucidi, inizia la glicolisi ma non è riconosciuto
dal secondo enzima del ciclo e rimane bloccato nelle cellule. In particolare le
cellule neoplastiche hanno una intensa attività glicolitica e quindi accumulano
maggiori quantità di farmaco.
Glucosio
FDG
X
X
Membrana
Cellulare
Esochinasi
FDGFDG-6P
GluGlu-6P
Isomerasi
Continua
il ciclo
FruFru-6P
X
Rimane nella
Cellula
Scintigrafia con indicatori positivi
• Indagini che prevedono l’impiego di
radionuclidi o di radiofarmaci che per la loro
intrinseca caratteristica di tropismo per
processi neoplastici o infiammatori rientrano
nella categoria degli “indicatori positivi” di
lesione (oncotropi e non).
Scintigrafia con 67Gallio
Indagine che mediante l’impiego del Gallio,
uno tra i più sperimentati “indicatori positivi”, è
mirata all’individuazione di siti di accumulo in
corso di patologie neoplastiche o infiammatorie
Scintigrafia con 67Gallio
•
•
•
•
Procedura di acquisizione
Indagine “total body” ed eventuali aggiuntive
rilevazioni segmentarie per particolari
Gamma camera ad ampio campo
Paziente a dieta priva di scorie nei giorni
precedenti l’indagine
Eventuale pulizia intestinale
Scintigrafia con 67Gallio
• Prima rilevazione : 24a ora dalla somministrazione del
radiofarmaco
• Verifica stato di pulizia intestinale
• Eventuale clistere nell’intervallo
• Seconda rilevazione : 48a ora
• Terza rilevazione : eventuale alla 72a ora
• Ogni rilevazione si intende “total body”
Scintigrafia con 67Gallio
In caso di indagine svolta per un quesito
inerente la localizzazione di un processo
infiammatorio, la I rilevazione può essere
anticipata alla 12a ora
